JP2020516248A - 前立腺特異的膜抗原(psma)またはその改変型を発現する操作された細胞および関連方法 - Google Patents
前立腺特異的膜抗原(psma)またはその改変型を発現する操作された細胞および関連方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、「ENGINEERED CELLS EXPRESSING PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) OR A MODIFIED FORM THEREOF AND RELATED METHODS」と題する2017年4月7日に出願された米国特許仮出願第62/483,313号、「ENGINEERED CELLS EXPRESSING PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) OR A MODIFIED FORM THEREOF AND RELATED METHODS」と題する2017年8月30日に出願された米国特許仮出願第62/552,354号、「ENGINEERED CELLS EXPRESSING PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) OR A MODIFIED FORM THEREOF AND RELATED METHODS」と題する2017年9月7日に出願された米国特許仮出願第62/555,635号、「ENGINEERED CELLS EXPRESSING PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) OR A MODIFIED FORM THEREOF AND RELATED METHODS」と題する2017年11月7日に出願された米国特許仮出願第62/582,913号、および「ENGINEERED CELLS EXPRESSING PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) OR A MODIFIED FORM THEREOF AND RELATED METHODS」と題する2018年1月19日に出願された米国特許仮出願第62/619,724号の優先権を主張し、その内容は全体が参照により組み入れられる。
本出願は、電子形式の配列表と共に提出されている。配列表は、サイズが59.3キロバイトである、2018年4月6日に作成された735042010640SeqList.txtと題するファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面において、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、典型的には改変PSMAを発現する操作された細胞、例えば操作されたT細胞に関する。細胞は、抗原に特異的に結合する遺伝子操作された組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体をさらに含有する。本開示はまた、例えば、養子細胞療法の方法を含む、対象へのPSMAを発現する細胞の投与に関連した、または操作された細胞を製造する方法に関連した、PSMAを発現する細胞を検出する、同定する、選択する、または標的とする方法も提供する。
細胞療法の施与を含む、様々な戦略が、がんまたは腫瘍などの疾患または状態の処置のために利用可能である。さらに、遺伝子操作された組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように免疫細胞を操作するため、およびそのような細胞を含有する組成物を対象に投与するために、戦略が利用可能である。例えば、対象への投与時にそのような治療法に関連した、操作された細胞をモニターする、検出する、または調節する能力を改善するために、改善された戦略が必要とされる。そのような必要を満たす組成物、細胞、および方法が提供される。
前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型;および組換え受容体を含む操作された細胞が、本明細書において提供される。また、前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする核酸;および組換え受容体をコードする核酸を含む操作された細胞も、本明細書において提供される。提供される態様のいずれかのうちのいくつかにおいて、組換え受容体は、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)である。
前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型、例えば、バリアントPSMA、および組換え受容体などの組換え分子、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する操作された細胞が、本明細書において提供される。また、治療法および組成物を含む、関連した方法および組成物が提供される。いくつかの態様において、操作された細胞はまた、組換え受容体、例えば、組換え抗原受容体および/またはキメラ受容体も発現する。いくつかの態様において、操作された細胞は、PSMA、典型的には改変PSMA、および組換え受容体(例えばCAR)を共発現する。また、PSMAターゲティング剤またはPSMAターゲティング分子を用いた、そのような細胞の検出および/またはターゲティングを含む方法も提供される。方法の中には、検出法およびイメージング法、ならびに、例えば、操作された細胞および追加の治療剤の併用療法のための方法がある。
前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型、例えば、PSMAのバリアントを発現する操作された細胞、ならびに、細胞の投与およびPSMAターゲティング剤または分子でのその検出、結合、またはターゲティングを含むものを含む、関連した組成物、製造物品、組み合わせ、方法、および使用が、本明細書において提供される。操作された細胞は、概してまた、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)などの組換え分子も発現する。いくつかの態様において、方法、組成物、および使用は、提供される操作された細胞に関連している。
いくつかの態様において、前立腺特異的膜抗原(PSMA;グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2または葉酸ヒドロラーゼ1としても知られる)またはその改変型は、操作された細胞、例えば、組換え受容体、例えばCARでも操作された細胞を含む、免疫細胞、例えばT細胞などの初代細胞において発現される。いくつかの態様において、PSMAはヒトPSMAである。
いくつかの態様において、組換え受容体およびPSMAまたは改変PSMAを発現する操作された細胞、例えば、T細胞などの免疫細胞が提供される。受容体の中には、抗原受容体、およびその1つまたは複数の構成要素を含有する受容体がある。組換え受容体は、キメラ受容体、例えばリガンド結合ドメインまたはその結合断片および細胞内シグナル伝達ドメインを含有するもの、機能的非TCR抗原受容体、キメラ抗原受容体(CAR)、およびT細胞受容体(TCR)、例えばトランスジェニックTCR、ならびに前述のいずれかの構成要素を含んでもよい。いくつかの態様において、提供される操作された細胞は、組換え受容体およびPSMAまたはその改変型、典型的には組換えPSMAまたは改変PSMAを発現する。CARなどのキメラ受容体は概して、いくつかの局面においてはリンカーおよび/または膜貫通ドメインを介して1つまたは複数の細胞内シグナル伝達構成要素に連結された、細胞外抗原(またはリガンド)結合ドメインを含む。
いくつかの態様において、特定の抗原(またはマーカーまたはリガンド)、例えば、特定の細胞型の表面上に発現される抗原に対して特異性を有するCARを発現する操作された細胞、例えばT細胞が提供される。いくつかの態様において、抗原はポリペプチドである。いくつかの態様において、抗原は、糖質または他の分子である。いくつかの態様において、抗原は、正常のまたは非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞上に選択的に発現されるか、または過剰発現される。他の態様において、抗原は、正常細胞上に発現され、かつ/または操作された細胞上に発現される。
(i)順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み、かつ任意で、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含み;
(ii)順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み;または
(iii)順番に、抗原に特異的なscFv、スペーサー、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み;かつ:
スペーサーは、任意で、(a)免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部分を含むかまたはそれからなり、または約15アミノ酸以下を含み、かつCD28 細胞外領域もしくはCD8細胞外領域を含まない、(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなり、かつ/または約15アミノ酸以下を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、または(c)12アミノ酸もしくは約12アミノ酸の長さであり、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる;または(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントによってコードされる配列を有するかまたはそれからなる、または(e)式X1PPX2P(SEQ ID NO:66)を含むかまたはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはスレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり;かつ/または
共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み;かつ/または
一次シグナル伝達ドメインは、それに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15を含み;かつ/または
scFvは、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:59)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:60)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:61)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO:62)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:63)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:64)のCDRH3配列を含み、または、scFvは、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/または FMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくはそれと結合について競合し、かつ任意で、scFvは、順番に、VH、任意でSEQ ID NO:65を含むリンカー, およびVLを含み、かつ/または、scFv は、フレキシブルリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、腫瘍の抗原、ウイルスまたは自己免疫タンパク質などの標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合部分を発現する操作された細胞、例えばT細胞が提供される。
いくつかの態様において、組換え受容体はキメラ自己抗体受容体(CAAR)である。いくつかの態様において、CAARは、自己抗体に特異的である。いくつかの態様において、CAARを発現する細胞、例えば、CAARを発現するように操作されたT細胞を、正常な抗体発現細胞には特異的に結合せず、死滅させないが、自己抗体発現細胞に特異的に結合して死滅させるために用いることができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞を、自己免疫疾患などの自己抗原の発現に関連する自己免疫疾患を処置するために用いることができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、最終的に自己抗体を産生して、その細胞表面上に自己抗体を提示するB細胞を標的とし、これらのB細胞を治療的介入のための疾患特異的標的としてマークすることができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞を、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を用いて疾患を引き起こすB細胞をターゲティングすることによって、自己免疫疾患における病原性B細胞を効率的にターゲティングし、死滅させるために用いることができる。いくつかの態様において、組換え受容体は、CAAR、例えば、米国特許出願公開第2017/0051035号に記載されているいずれかである。
いくつかの態様において、細胞および方法は、マルチターゲティング戦略、例えば、各々が同じかまたは異なる抗原を認識し、典型的には各々が異なる細胞内シグナル伝達構成要素を含む、2つ以上の遺伝子操作された受容体の細胞上での発現を含む。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば、国際特許出願公開番号WO 2014055668 A1(例えば、オフターゲット、例えば正常細胞上では個別に存在するが、処置されるべき疾患または状態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原をターゲティングする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載している)、ならびにFedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215)(2013年12月)(活性化CARおよび阻害性CARを発現する細胞、例えば、活性化CARが、正常または非罹患細胞、および処置されるべき疾患または状態の細胞の両方上で発現される1つの抗原に結合し、阻害性CARが、正常細胞または処置されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものを記載している)に記載されている。
また、PSMAもしくはその改変型および/または組換え受容体をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチド(例えば核酸分子)、そのようなPSMAまたはその改変型および受容体を発現するように細胞を遺伝子操作するためのベクター、ならびに操作された細胞を作製するための方法も提供される。
(i)順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み、かつ任意で、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含み;
(ii)順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み;または
(iii)順番に、抗原に特異的なscFv、スペーサー、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、および、任意でCD3ζシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインを含み;かつ:
スペーサーは、任意で、(a)免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなり、または約15アミノ酸以下を含み、かつCD28 細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなり、かつ/または約15アミノ酸以下を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、または(c)12アミノ酸もしくは約12アミノ酸の長さであり、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる;または(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントによってコードされる配列を有するかまたはそれからなる、または(e)式X1PPX2P(SEQ ID NO:66)を含むかまたはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはスレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり;かつ/または
共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み;かつ/または
一次シグナル伝達ドメインは、それに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15を含み;かつ/または
scFvは、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:59)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:60)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:61)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO:62)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:63)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:64)のCDRH3配列を含み、または、scFvは、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/または FMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくはそれと結合について競合し、かつ任意で、scFVは、順番に、VH、任意でSEQ ID NO:65を含むリンカー, およびVLを含み、かつ/または、scFv は、フレキシブルリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO:65に示されるアミノ酸配列を含む。
PSMAもしくはその改変型および/または組換え受容体を含有する操作された細胞などの細胞が、本明細書において提供される。また、例えば、PSMAもしくはその改変型および/または組換え受容体、例えばキメラ受容体を発現する細胞が、組成物中の全細胞、またはT細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞などのある特定のタイプの細胞の少なくとも50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99以上の%を占める、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するかつ/またはそのような細胞が濃縮された組成物も提供される。組成物の中には、養子細胞療法のためなどの、投与のための薬学的組成物および製剤がある。また、そのような細胞を操作する、作製する、または生成するための方法、細胞および組成物を対象、例えば患者に投与するための治療法、ならびに、そのような細胞を検出する、選択する、単離する、または分離するための方法も提供される。
遺伝子操作された構成要素、例えば、PSMAまたはその改変型および組換え受容体、例えば、CARまたはTCRの導入のための様々な方法が、周知であり、提供される方法および組成物と共に用いられてもよい。例示的な方法には、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスもしくはレンチウイルス、非ウイルスベクター、またはトランスポゾン、例えばSleeping Beautyトランスポゾンシステムを介してのものを含む、ポリペプチドまたは受容体をコードする核酸の移入のためのものが含まれる。遺伝子移入の方法には、形質導入、エレクトロポレーション、または細胞中への遺伝子移入を結果としてもたらす他の方法が含まれ得る。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、本明細書において提供される操作された細胞、例えば、PSMAもしくはその改変型および/または組換え受容体、例えばCARを発現する操作された細胞と関連して、ならびに/または本明細書において提供される方法において用いられる。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、PSMAもしくはその改変型に結合することができるか、またはPSMAもしくはその改変型に結合することができる一部分を含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、1つもしくは複数の治療剤、および/またはシグナルを提供するかもしくは検出可能であるシグナルを誘導する1つもしくは複数の部分、例えば検出可能な部分であるかまたはそれも含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、PSMAもしくはその改変型に結合することができる一部分、および治療剤、および/またはシグナルを提供するかもしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分、例えば検出可能な部分を含む。
1. 小分子
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、リガンドおよび/または小分子であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、リガンドおよび/または小分子であるかまたはそれを含む、PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、PSMAの活性部位または基質結合部位に結合することができる小分子であるかまたはそれを含む。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子またはその一部分は、PSMAの細胞外部分の一部に結合することができる抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子またはその一部分は、抗体またはその抗原結合断片、ならびに治療剤および/または検出可能な部分であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、抗体-薬物コンジュゲートおよび/または放射標識抗体である。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、アプタマーであるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、アプタマーであるかまたはそれを含む、PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子またはその一部分は、PSMAの細胞外部分の一部に結合することができるアプタマーであるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子またはその一部分は、アプタマー、ならびに治療剤および/または検出可能な部分であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、抗体-薬物コンジュゲートおよび/または放射標識抗体である。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、ペプチドであるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、ペプチドであるかまたはそれを含む、PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子またはその一部分は、PSMAの細胞外部分の一部に結合することができるペプチドであるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子またはその一部分は、ペプチド、ならびに治療剤および/または検出可能な部分であるかまたはそれを含む。
が含まれる(例えば、US 8258256を参照されたい)。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、1つまたは複数の治療剤であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、治療剤は、疾患または障害または状態、例えば腫瘍の処置に関連して用いられるものである。いくつかの態様において、治療剤は、養子細胞療法、例えば、PSMAまたはその改変型を発現する操作された細胞の投与での処置の効果を強化するかまたは増強することができる。いくつかの態様において、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子またはその一部分は、治療剤を、疾患または障害または状態、例えば腫瘍の部位に方向付けるかまたはターゲティングさせることができる。いくつかの態様において、治療剤は、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、放射線治療剤、および/または光増感剤である。
いくつかの態様において、治療剤は、免疫調節剤(本明細書において「免疫調節物質」とも呼ばれる)である。いくつかの局面において、免疫調節剤は、身体の免疫応答を直接または間接的に、抑制するかまたは活性化するかいずれかの物質である。例えば、腫瘍および/または病原体に対する免疫応答を刺激する免疫調節剤が、操作された細胞と組み合わせて用いられてもよい。
いくつかの態様において、治療剤は細胞傷害剤である。いくつかの態様において、治療剤は、特異的な細胞、例えば、PSMAターゲティング分子によって標的とされる細胞、または操作された細胞および/もしくはPSMAターゲティング分子によって標的とされる微小環境中の細胞を死滅させることができる。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、操作された細胞のうちの1つまたは複数の、および/または、組換え受容体によって特異的に認識される対象中に存在する細胞もしくは組織、例えば、腫瘍細胞もしくはがん細胞の、死滅または破壊を誘導する。
いくつかの態様において、治療剤は抗がん剤である。いくつかの態様において、抗がん剤は、その使用が対象においてがんを低減させる、停止する、または阻止することができる任意の剤を含むことができる。いくつかの態様において、抗がん剤は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて用いられた場合に、腫瘍およびがんに関連する臨床症状または診断マーカーを緩和する、低減させる、改善する、阻止する、またはそれらの寛解の状態に置くかもしくは維持することができる任意の剤を含み、本明細書において提供される組み合わせおよび組成物において用いることができる。いくつかの態様において、抗がん剤は、その治療効果が概して、腫瘍微小環境または腫瘍空間中への抗がん剤の透過または送達に関連しているものである。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、放射線治療剤であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、治療剤は、放射線治療剤であり、かつ/または放射性同位体、放射性金属、および/もしくは放射性核種を含有する。いくつかの態様において、放射性同位体、放射性金属、および/または放射性核種を含有する治療剤はまた、診断および放射線療法にも用いることができる。例示的な放射性同位体、放射性金属、および/または放射性核種には、103Pd、105Rh、108Ag、111In、117mSn、11C、123I、124I、125I、131I、131Cs、133Xe、137Cs、149Pm、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、177Yb、186Re、188Re、18F、192Ir、201T1、210Po、211At、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、47Sc、51Cr、55Co、60Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、67Cu、67Ga、68Ga、68Ge、75Se、82Rb、86Y、87Y、89Sr、89Zr、90Y、および99mTcが含まれる。
いくつかの態様において、治療剤は光増感剤を含む。光増感剤には、特異的な波長の光によって励起され得る化学化合物が含まれる。いくつかの態様において、光増感剤である治療剤を含むPSMAターゲティング分子の結合の効によって、光増感剤の効果および光線力学療法(PDT)を、特定の細胞、部位、場所、または微小環境に方向付けるかまたはターゲティングさせることができる。いくつかの態様において、光増感剤は、ピロフェオホルビド-a(Ppa)またはYC-9を含む(例えば、Chen et al. (2016) J Photochem Photobiol B 167:111-116;Liu et al. (2010) Cancer Lett, 296(1): 106-112;Liu et al. (2009) The Prostate 69(6): 585-594;Liu et al. (2010) Int J Oncol, 36(4):777-784を参照されたい)。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、シグナルを提供するかまたは検出可能であるシグナルを誘導する、1つまたは複数の部分であるかまたはそれを含む。例えば、いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、検出可能な部分であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、シグナルを提供するかまたは検出可能であるシグナルを誘導する1つまたは複数の部分、例えば、検出可能な部分に結合することができる。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、検出可能な部分に連結されているか、または検出可能なシグナルを生じることができる。いくつかの態様において、部分を含むPSMAターゲティング分子は、PSMAもしくはその改変型の結合時に切断されることができるか、または腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つもしくは複数の条件もしくは要因の存在下で切断されることができ、その切断は、部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらし、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分、ならびに治療剤、および/またはシグナルを提供するかもしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分、例えば、検出可能な部分を含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、治療剤をさらに含み、該治療剤は、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子またはその一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、シグナルを提供するかまたは検出可能であるシグナルを誘導する部分をさらに含み、該部分は、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子またはその一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、プロドラッグであるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、治療剤であるかまたは治療剤を含むかまたは治療剤への変換もしくは治療剤のアンマスキングができ、かつ/または、PSMAターゲティング分子は、PSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断は、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす。いくつかの態様において、切断は、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす。
いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片であるPSMAターゲティング分子は、治療剤または薬物に直接または間接的に、コンジュゲートされているかまたは連結されている。いくつかの態様において、ADC中の治療剤は、細胞傷害剤、毒素、または抗がん剤を含む。いくつかの態様において、治療剤は免疫調節剤である。いくつかの態様において、ADCの治療剤は、細胞傷害剤、毒素、または抗がん剤、例えば、モノメチルアウリスタチンE、メイタンシノイドDM1、シュードモナス外毒素A(PE40)、またはα-アマニチンである。
PSMAまたはその改変型および組換え受容体、例えばCARを含有する操作された細胞などの細胞を含む、投与のための組成物が提供される。提供される態様の中には、本明細書において記載されるような、PSMAターゲティング分子を含有する組成物を伴うもの、例えば、本明細書において提供されるような操作された細胞ならびにそのような組成物と細胞療法との組み合わせの投与に関連する方法およびその使用も含まれる。いくつかの局面において、薬学的組成物および製剤は、所与の用量またはその分割量での投与のための細胞の数を含む単位用量形態組成物として提供される。いくつかの局面において、薬学的組成物および製剤は、所与の用量またはその分割量での投与のためのPSMAターゲティング分子の用量を含む単位用量形態組成物として提供される。いくつかの態様において、提供される組成物は、本明細書に記載される方法のいずれか、例えば、処置の方法、検出の方法および/または選択の方法に関連して用いることができる。薬学的組成物および製剤は概して、1つまたは複数の任意の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも1つの追加の治療剤を含む。
組換え受容体(例えば、CAR)によって認識される抗原が発現している疾患、状態、および障害の処置における細胞および組成物、例えば操作された細胞を含有する組成物などを使用する方法およびそれらの使用もまた提供される。いくつかの態様において、処置の方法は、PSMAまたはその改変型を発現する操作された細胞の投与を伴う。いくつかの態様において、投与される細胞は、組換え受容体、例えばCARも発現する。いくつかの態様において、処置の方法は、本明細書において提供される操作された細胞のいずれかまたは本明細書において提供される組成物のいずれかを対象に投与する工程を伴う。いくつかの態様において、方法は、本明細書に記載されたPSMAターゲティング分子のいずれかを対象に投与する工程も伴う。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、PSMAまたはその改変型に結合する能力を有し、そのために、治療のために特定の細胞または微少環境を標的とする、または治療剤を特定の細胞または微少環境に送達するために用いることができる。いくつかの態様において、そのような方法には、診断および予後判定の方法ならびに、いくつかの場合において、操作された細胞の自殺または除去の方法が含まれる。そのような方法の中には、例えば養子細胞療法に関連して、投与された操作された細胞をモニターする方法および操作された細胞を調節する方法が含まれる。
いくつかの態様において、例えば、対象における投与された細胞の存在、数、または位置を決定または評価するために、対象に投与された操作された細胞をモニターする、例えば検出または特定するための方法が提供される。いくつかの態様において、検出はインビボで行われる、インビボで実施される。いくつかの態様において、検出は、対象由来の試料からインビトロまたはエクスビボで行われる。操作された細胞によって発現されるPSMAまたはその改変型の認識による、細胞および組成物、例えば操作された細胞を含有するものなどの特定、検出、または選択のための方法および使用もまた提供される。
いくつかの態様において、検出、特定および/またはモニタリングの方法は、PSMAまたはその改変型に結合することができかつシグナルを提供するか検出可能であるシグナルを誘導する1つまたは複数の部分を含むPSMAターゲティング分子を対象に投与することによってインビボで実施される。いくつかの態様において、PSMAターゲティング分子は、シグナルを提供するか、または検出可能であるシグナルを誘導するか、またはシグナルを提供するもしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分に結合することができる;および/またはPSMAターゲティング分子は、シグナルを提供するかまたは検出可能であるシグナルを誘導する部分であるかまたはそれを含む。いくつかの態様において、リアルタイムでの細胞、例えばPSMAもしくはその改変型および/または組換え受容体を発現する細胞のイメージングは、形質導入された細胞のインビボでの位置を明らかにする。いくつかの態様において、検出の方法は、PSMAターゲティング分子を投与された、操作された細胞の生物学的分布をモニターする、または操作された細胞の毒性または免疫原性に関連する転帰を診断もしくは評価するために用いることができる。
いくつかの態様において、モニターする方法は、インビトロまたはエクスビボで実施され、PSMAまたはその改変型を発現するまたは発現する可能性がある細胞を含有する組成物を、PSMAまたはその改変型を認識するかまたはそれに結合することができるPSMAターゲティング分子と接触させることによって、PSMAまたはその改変型を発現する細胞を検出する工程を含む。いくつかの局面において、生体試料は、対象から得られ、本明細書に記載されるいずれかを含むPSMAターゲティング分子、例えば小分子、リガンド、抗体またはその抗原結合断片と接触される。生体試料には、これらに限定されないが、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗などの体液、組織および器官に由来する処理された試料を含む組織および器官試料が含まれる。
PSMAまたはその改変型を発現する細胞、例えば本明細書において提供される操作された細胞のいずれかなどを選択、単離、または分離する方法が提供される。方法のいくつかの態様において、特定の細胞、例えばPSMAまたはその改変型および組換え受容体を発現するように操作された細胞が、複数の細胞または細胞の混合物から選択、単離および/または分離される。いくつかの態様において、方法は、遺伝子改変された細胞の製造、例えば調製および処理に関連して用いることができる。いくつかの態様において、PSMAまたはその改変型を発現する操作された細胞およびPSMAターゲティング分子が、PSMAまたはその改変型を形質導入された細胞を検出、選択もしくは単離および/または特定するために用いることができる。
PSMAまたはその改変型および組換え受容体を発現する提供される操作された細胞、および1つもしくは複数のPSMAターゲティング分子、および/またはそれら組成物を含有するキットおよび製造物品も提供される。本明細書において製造物品も提供される。いくつかの態様において、製造物品には、本明細書において提供される、操作された細胞、組成物、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、ポリヌクレオチドのセットを含有する組成物、ベクター、ベクターのセット、ベクターのセットを含有する組成物、キット、および/またはPSMAターゲティング分子のいずれかが含まれる。
別途定義される場合を除き、本明細書において使用するすべての専門用語、表記法、ならびに他の技術用語および科学用語または用語法は、特許請求の範囲に記載された対象が関係する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合において、通常理解されている意味を有する用語が、明快さのために、かつ/または即座の参照のために本明細書において定義されており、そのような定義が本明細書に含まれることは、当技術分野において一般に理解されていることを超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されるべきではない。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖方向性に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族;Trp、Tyr、Phe。
特に、提供される態様は以下である:
1. 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型、ならびに
キメラ受容体および/または組換え抗原受容体
を含む、操作された細胞。
2. 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする核酸、ならびに
キメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸
を含む、操作された細胞。
3. PSMAまたはその改変型が、細胞の表面上に発現される、態様1または態様2の操作された細胞。
4. PSMAまたはその改変型が、細胞外部分および膜貫通ドメインを含む、態様1〜3のいずれかの操作された細胞。
5. PSMAまたはその改変型、任意で細胞外部分が、PSMAターゲティング分子またはその一部分によって認識されることができる、態様1〜4のいずれかの操作された細胞。
6. 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
態様5の操作された細胞。
7. PSMAまたはその改変型が、
N-アセチル化-α-結合型酸性ジペプチダーゼ(NAALADアーゼ)ドメイン
を含む、かつ/または、
任意で、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699、および/または700の残基である、1個または複数個の活性部位残基ならびに/またはPSMA基質結合および/もしくはPSMA触媒活性に関与する残基
を含む、
態様1〜6のいずれかの操作された細胞。
8. PSMAまたはその改変型が、ヒトPSMAまたはその改変型である、態様1〜7のいずれかの操作された細胞。
9. PSMAまたはその改変型が、野生型PSMA、任意で野生型ヒトPSMAである、態様1〜8のいずれかの操作された細胞。
10. PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメイン、または、
SEQ ID NO:23またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメインに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列
を含む、態様1〜9のいずれかの操作された細胞。
11. PSMAまたはその改変型が、野生型または非改変PSMAと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変を含む改変PSMAである、態様1〜8および10のいずれかの操作された細胞。
12. 前記野生型または非改変PSMAが、
ヒトPSMAである、かつ/または、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
態様11の操作された細胞。
13. 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、および/または挿入を含む、態様11または態様12の操作された細胞。
14. 改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、(i)低減した内在性シグナル伝達を示す、(ii)増加した細胞表面発現を示す、かつ/または(iii)低減した細胞内部移行を示す、態様11〜13のいずれかの操作された細胞。
15. 改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、W2Gに対応する少なくとも1つのアミノ酸置換を含むか、またはW2を含まないか、または位置2にいかなる残基も含まない、態様1〜8および10〜14のいずれかの操作された細胞。
16. 改変PSMAが、
SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:24またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、アミノ酸配列
を含む、態様15の操作された細胞。
17. 改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、細胞内部分内に1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、態様1〜8および10〜16のいずれかの操作された細胞。
18. 改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、最大で2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、態様17の操作された細胞。
19. 改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、野生型または非改変PSMAと比較して、位置2、3、4、または5の残基から開始しかつ位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19までのN末端の連続したアミノ酸配列の欠失を含む、態様1〜8および10〜18のいずれかの操作された細胞。
20. PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:25もしくは52に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:25もしくは52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ、1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含み、かつ任意でメチオニン開始コドンを含有する、アミノ酸配列
を含む、態様1〜8および10〜19のいずれかの操作された細胞。
21. PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:26もしくは53に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:26もしくは53またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、態様1〜20のいずれかの操作された細胞。
22. PSMAまたはその改変型が、
CpGを含まないように改変されている、かつ/またはコドン最適化されている、核酸配列
によってコードされる、態様1〜21のいずれかの操作された細胞。
23. PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:27に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:27またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、態様22の操作された細胞。
24. 改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインのすべてもしくは実質的にすべてを含む、または
改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインと同じ数もしくは少なくとも同じ数のアミノ酸を有する膜貫通ドメインを含む、
態様1〜8および10〜23のいずれかの操作された細胞。
25. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様5〜24のいずれかの操作された細胞。
26. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、態様5〜25のいずれかの操作された細胞。
27. 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、態様26の操作された細胞。
28. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様27の操作された細胞。
29. 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、態様5〜25のいずれかの操作された細胞。
30. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様29の操作された細胞。
31. 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様5〜25のいずれかの操作された細胞。
32. 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、態様31の操作された細胞。
33. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、
疾患、障害、もしくは状態に関連する、疾患、障害、もしくは状態に特異的である、かつ/または疾患、障害、もしくは状態の細胞もしくは組織上に発現される、標的抗原
に結合することができる、態様1〜32のいずれかの操作された細胞。
34. 前記疾患、障害、または状態が、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、態様33の操作された細胞。
35. 前記標的抗原が腫瘍抗原である、態様33または態様34の操作された細胞。
36. 前記標的抗原が、αvβ6インテグリン(avb6インテグリン)、B細胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9(CA9;CAIXまたはG250としても知られる)、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B(CTAG;NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる)、がん胎児性抗原(CEA)、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、上皮成長因子タンパク質(EGFR)、切断型上皮成長因子タンパク質(tEGFR)、III型上皮成長因子受容体変異(EGFR vIII)、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、エフリンB2、エフリン受容体A2(EPHa2)、エストロゲン受容体、Fc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる)、胎児アセチルコリン受容体(胎児AchR)、葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2(OGD2)、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100(gp100)、グリピカン-3(GPC3)、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1(HLA-A1)、ヒト白血球抗原A2(HLA-A2)、IL-22受容体α(IL-22Rα)、IL-13受容体α2(IL-13Rα2)、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、L1細胞接着分子(L1-CAM)、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA(LRRC8A)、ルイスY、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン(MSLN)、c-Met、マウスサイトメガロウイルス(CMV)、ムチン1(MUC1)、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD(NKG2D)リガンド、メランA(MART-1)、神経細胞接着分子(NCAM)、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、サバイビン、栄養膜糖タンパク質(TPBG;5T4としても知られる)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP1;TYRP1またはgp75としても知られる)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP2;ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても知られる)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、態様33〜35のいずれかの操作された細胞。
37. 前記標的抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸アンヒドラーゼ9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGE A1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化 GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異的抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、態様33〜36のいずれかの操作された細胞。
38. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様1〜37のいずれかの操作された細胞。
39. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様1〜38のいずれかの操作された細胞。
40. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、態様1〜39のいずれかの操作された細胞。
41. 前記抗原結合ドメインが、
抗体、または、任意で一本鎖断片である、その抗体断片
であるかまたはそれを含む、態様40の操作された細胞。
42. 前記断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、態様41の操作された細胞。
43. 前記断片がscFvを含む、態様41または態様42の操作された細胞。
44. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む、態様1〜43のいずれかの操作された細胞。
45. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、態様1〜44のいずれかの操作された細胞。
46. 前記細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様45の操作された細胞。
47. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成要素のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、態様46の操作された細胞。
48. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖の、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の、細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、態様47の操作された細胞。
49. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、態様45〜48のいずれかの操作された細胞。
50. 前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様45〜49のいずれかの操作された細胞。
51. 前記共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、態様50の操作された細胞。
52. 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、態様50または態様51の操作された細胞。
53. 前記共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、態様50〜52のいずれかの操作された細胞。
54. PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、細胞に含まれる1つまたは複数のポリヌクレオチド内に含まれる、態様2〜53のいずれかの操作された細胞。
55. 前記1つまたは複数のポリヌクレオチドが1つのポリヌクレオチドであり、PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、同じプロモーターに機能的に連結され、かつ、内部リボソーム進入部位(IRES)によって、または任意でT2A、P2A、E2A、もしくはF2Aである、自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって任意で分離されている、態様54の操作された細胞。
56. PSMAまたはその改変型をコードする核酸およびCARをコードする核酸が、細胞に含まれる1つのポリヌクレオチド内に含まれ、該ポリヌクレオチドが、5'から3'への順序で以下を含む、態様39〜55のいずれかの操作された細胞:
i)シグナルペプチドをコードする核酸、
ii)CARをコードする核酸であって、該CARが、scFv;スペーサー;膜貫通ドメイン;共刺激シグナル伝達領域と、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分とを含む、細胞内領域を含む、核酸、
iii)任意でT2A、P2A、E2A、またはF2Aである、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸配列、ならびに
iv)SEQ ID NO:52に示されるアミノ酸配列またはその断片、あるいは、
SEQ ID NO:52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、アミノ酸配列
を任意で含む、PSMAまたはその改変型をコードする核酸。
57. PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、2つの異なるプロモーターに機能的に連結されている、態様55または56の操作された細胞。
58. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、PSMAまたはその改変型をコードする核酸の下流に存在する、態様55〜57のいずれかの操作された細胞。
59. 前記1つまたは複数のポリヌクレオチドが、2つの異なるポリヌクレオチドを含み、PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、2つの異なるプロモーターに機能的に連結されている、かつ/または、PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、細胞のゲノム内の異なる場所に存在するかまたは挿入されている、態様54〜58のいずれかの操作された細胞。
60. 免疫細胞である、
CD4+ T細胞およびそのサブタイプならびにCD8+ T細胞およびそのサブタイプからなる群より任意で選択される、T細胞である、
NK細胞である、かつ/または
任意でiPSCである、多分化能もしくは多能性細胞に由来する、
態様1〜59のいずれかの操作された細胞。
61. セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、幹セントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択されるT細胞である、かつ/または
多数の細胞を含み、該多数が、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、幹セントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団を少なくとも50%含む、
態様60の操作された細胞。
62. 制御性T細胞である、態様61の操作された細胞。
63. 組換えFOXP3またはそのバリアントをさらに含む、態様60〜62のいずれかの操作された細胞。
64. 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする第1の核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする第2の核酸を含む、ポリヌクレオチド。
65. PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、同じプロモーターに機能的に連結され、かつ、内部リボソーム進入部位(IRES)によって、または任意でT2A、P2A、E2A、もしくはF2Aである、自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって任意で分離されている、態様64のポリヌクレオチド。
66. PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、2つの異なるプロモーターに機能的に連結されている、態様64のポリヌクレオチド。
67. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、PSMAまたはその改変型をコードする核酸の下流に存在する、態様64〜66のいずれかのポリヌクレオチド。
68. 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする核酸を含む第1のポリヌクレオチド、ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸を含む第2のポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドのセット。
69. 態様68のポリヌクレオチドのセットを含む、組成物。
70. PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、各々独立して、プロモーターに機能的に連結されている、態様64〜69のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
71. コードされるPSMAまたはその改変型が、細胞の表面上に発現されることができる、態様64〜70のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
72. コードされるPSMAまたはその改変型が、細胞外部分および膜貫通ドメインを含む、態様64〜71のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
73. PSMAまたはその改変型、任意で細胞外部分が、PSMAターゲティング分子またはその一部分によって認識されることができる、態様64〜72のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
74. 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
態様73のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
75. コードされるPSMAまたはその改変型が、
N-アセチル化-α-結合型酸性ジペプチダーゼ(NAALADアーゼ)ドメイン
を含む、かつ/または、
任意で、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699、および/または700の残基である、1個または複数個の活性部位残基ならびに/またはPSMA基質結合および/もしくはPSMA触媒活性に関与する残基
を含む、
態様64〜74のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
76. コードされるPSMAまたはその改変型が、ヒトPSMAまたはその改変型である、態様64〜75のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
77. コードされるPSMAまたはその改変型が、野生型PSMA、任意で野生型ヒトPSMAである、態様64〜76のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
78. コードされるPSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメイン、または、
SEQ ID NO:23またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメインに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列
を含む、態様64〜77のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
79. コードされるPSMAまたはその改変型が、野生型または非改変PSMAと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変を含む改変PSMAである、態様64〜76および78のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
80. 前記野生型または非改変PSMAが、
ヒトPSMAである、かつ/または、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
態様79のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
81. 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、および/または挿入を含む、態様79または態様80のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
82. コードされる改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、(i)低減した内在性シグナル伝達を示す、(ii)増加した細胞表面発現を示す、かつ/または(iii)低減した細胞内部移行を示す、態様79〜81のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
83. コードされる改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、W2Gに対応する少なくとも1つのアミノ酸置換を含むか、またはW2を含まないか、または位置2にいかなる残基も含まない、態様64〜76および78〜82のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
84. コードされる改変PSMAが、
SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:24またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、アミノ酸配列
を含む、態様83のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
85. コードされる改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、細胞内部分内に1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、態様64〜76および78〜84のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
86. コードされる改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、最大で2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、態様85のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
87. コードされる改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、位置2、3、4、または5の残基から開始しかつ位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19までのN末端の連続したアミノ酸配列の欠失を含む、態様64〜76および78〜86のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
88. コードされるPSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:25もしくは52に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:25もしくは52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ、1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含み、かつ任意でメチオニン開始コドンを含有する、アミノ酸配列
を含む、態様64〜76および78〜87のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
89. PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:26もしくは53に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:26もしくは53またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、態様64〜88のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
90. PSMAまたはその改変型が、
CpGを含まないように改変されている、かつ/またはコドン最適化されている、核酸配列
によってコードされる、態様64〜89のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
91. PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:27に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:27またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、態様90の操作された細胞。
92. コードされる改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインのすべてもしくは実質的にすべてを含む、または
コードされる改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインと同じ数もしくは少なくとも同じ数のアミノ酸を有する膜貫通ドメインを含む、
態様64〜76および78〜91のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
93. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様73〜91のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
94. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、態様73〜93のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
95. 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、態様94のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
96. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様95のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
97. 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、態様73〜93のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
98. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様97のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
99. 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様73〜93のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
100. 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、態様99のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
101. コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、
疾患、障害、もしくは状態に関連する、疾患、障害、もしくは状態に特異的である、かつ/または疾患、障害、もしくは状態の細胞もしくは組織上に発現される、標的抗原
に結合することができる、態様64〜100のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
102. 前記疾患、障害、または状態が、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、態様101のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
103. 前記標的抗原が腫瘍抗原である、態様101または態様102のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
104. 前記標的抗原が、αvβ6インテグリン(avb6インテグリン)、B細胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9(CA9;CAIXまたはG250としても知られる)、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B(CTAG;NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる)、がん胎児性抗原(CEA)、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、上皮成長因子タンパク質(EGFR)、切断型上皮成長因子タンパク質(tEGFR)、III型上皮成長因子受容体変異(EGFR vIII)、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、エフリンB2、エフリン受容体A2(EPHa2)、エストロゲン受容体、Fc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる)、胎児アセチルコリン受容体(胎児AchR)、葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2(OGD2)、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100(gp100)、グリピカン-3(GPC3)、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1(HLA-A1)、ヒト白血球抗原A2(HLA-A2)、IL-22受容体α(IL-22Rα)、IL-13受容体α2(IL-13Rα2)、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、L1細胞接着分子(L1-CAM)、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA(LRRC8A)、ルイスY、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン(MSLN)、c-Met、マウスサイトメガロウイルス(CMV)、ムチン1(MUC1)、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD(NKG2D)リガンド、メランA(MART-1)、神経細胞接着分子(NCAM)、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、サバイビン、栄養膜糖タンパク質(TPBG;5T4としても知られる)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP1;TYRP1またはgp75としても知られる)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP2;ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても知られる)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、態様101〜103のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
105. 前記標的抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸アンヒドラーゼ9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGE A1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化 GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異的抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、態様101〜104のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
106. コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様64〜104のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
107. コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様64〜106のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
108. コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、態様64〜107のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
109. 前記抗原結合ドメインが、
抗体、または、任意で一本鎖断片である、その抗体断片
であるかまたはそれを含む、態様108のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
110. 前記断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、態様109のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
111. 前記断片がscFvを含む、態様109または態様110のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
112. コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む、態様64〜111のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
113. コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、態様64〜112のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
114. 前記細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様113のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
115. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成要素のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、態様114のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物細胞。
116. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖の、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の、細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、態様115のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
117. キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、態様113〜116のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
118. 前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様113〜117のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
119. 前記共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、態様118のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
120. 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、態様118または態様119のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
121. 前記共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、態様118〜120のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
122. 5'から3'への順序で以下を含む、態様107〜121のいずれかのポリヌクレオチド:
i)シグナルペプチドをコードする核酸、
ii)CARをコードする核酸であって、該CARが、scFv;スペーサー;膜貫通ドメイン;共刺激シグナル伝達領域と、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分とを含む、細胞内領域を含む、核酸、
iii)任意でT2A、P2A、E2A、またはF2Aである、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸配列、ならびに
iv)SEQ ID NO:52に示されるアミノ酸配列またはその断片、あるいは、
SEQ ID NO:52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、アミノ酸配列
を任意で含む、PSMAまたはその改変型をコードする核酸。
123. 態様66〜67および70〜122のいずれかのポリヌクレオチドを含む、ベクター。
124. ウイルスベクターである、態様123のベクター。
125. レトロウイルスベクターである、態様123または態様124のベクター。
126. レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、態様123〜125のいずれかのベクター。
127. 第1のベクターおよび第2のベクターを含むベクターのセットであって、第1のベクターが、態様66〜122のいずれかの第1のポリヌクレオチドを含み、かつ第2のベクターが、態様66〜122のいずれかの第2のポリヌクレオチドを含む、ベクターのセット。
128. 態様127のベクターのセットを含む、組成物。
129. 態様64〜121のいずれかのポリヌクレオチド、もしくはポリヌクレオチドのセットのポリヌクレオチド、もしくは組成物中のポリヌクレオチド、または態様123〜128のいずれかのベクター、もしくはベクターのセットのベクター、もしくは組成物中のベクターを細胞に導入する工程を含む、操作された細胞を作製する方法。
130. 態様129の方法によって作製される、操作された細胞。
131. 態様64〜122のいずれかのポリヌクレオチド、もしくはポリヌクレオチドのセットのポリヌクレオチド、もしくは組成物中のポリヌクレオチド、または態様123〜128のいずれかのベクター、もしくはベクターのセットのベクター、もしくは組成物中のベクターを含む、操作された細胞。
132. 免疫細胞である、
CD4+ T細胞およびそのサブタイプならびにCD8+ T細胞およびそのサブタイプからなる群より任意で選択される、T細胞である、
NK細胞である、かつ/または
任意でiPSCである、多分化能もしくは多能性細胞に由来する、
態様130および131の操作された細胞。
133. 態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞を含む、組成物。
134. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様133の組成物。
135. PSMAターゲティング分子をさらに含む、態様133または態様134の組成物。
136. 態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞または態様133〜135のいずれかの組成物を対象に投与する工程を含む、処置の方法。
137. 前記対象に、
PSMAターゲティング分子、または
PSMAターゲティング分子を含む組成物
を投与する工程をさらに含む、態様136の方法。
138. 前記PSMAターゲティング分子が、治療剤であるかもしくは治療剤を含む、または治療剤をさらに含む、態様137の方法。
139. 対象に、
(a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞、または
態様133〜135のいずれかの組成物、および
(b)治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含む、PSMAターゲティング分子、または
治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含むPSMAターゲティング分子を含む、組成物
を投与する工程を含む、処置の方法。
140. 態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞または態様133〜135のいずれかの組成物を投与されている対象に、
治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含む、PSMAターゲティング分子、または
治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含むPSMAターゲティング分子を含む、組成物
を投与する工程を含む、処置の方法。
141. 前記PSMAターゲティング分子または前記PSMAターゲティング分子を含む組成物が、前記操作された細胞または前記操作された細胞を含む組成物の投与と同時に、または逐次的に任意の順序で投与される、態様137〜140のいずれかの方法。
142. 前記PSMAターゲティング分子または前記PSMAターゲティング分子を含む組成物が、前記操作された細胞または前記操作された細胞を含む組成物の投与と同時に、任意で同じまたは異なる組成物において投与される、態様137〜141のいずれかの方法。
143. 前記PSMAターゲティング分子または前記PSMAターゲティング分子を含む組成物が、前記操作された細胞または前記操作された細胞を含む組成物の投与と逐次的に任意の順序で投与される、態様137〜141のいずれかの方法。
144. 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
態様137〜143のいずれかの方法。
145. PSMAまたはその改変型が、前記操作された細胞のうちの1つまたは複数の上に発現される、態様136〜144のいずれかの方法。
146. 前記対象が、疾患、障害、または状態、任意で、がん、腫瘍、自己免疫性の疾患、障害、もしくは状態、または感染性疾患を有する、態様136〜145のいずれかの方法。
147. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様137〜146のいずれかの方法。
148. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、態様137〜147のいずれかの方法。
149. 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、態様148の方法。
150. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様149の方法。
151. 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、態様137〜147のいずれかの方法。
152. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様151の方法。
153. 前記PSMAターゲティング分子が、
任意でA9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、アプタマーまたはそのコンジュゲート
であるかまたはそれを含む、態様137〜152のいずれかの方法。
154. 前記治療剤が、腫瘍微小環境(TME)を調節することができるか、または腫瘍に対して細胞傷害性である、態様138〜153のいずれかの方法。
155. 前記治療剤が、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、または放射線治療薬である、態様138〜154のいずれかの方法。
156. 前記PSMAターゲティング分子が、
治療剤であるか、または治療剤を含むか、または治療剤への変換もしくは治療剤のアンマスキングができる、プロドラッグ
であるかまたはそれを含む、かつ/または、
前記PSMAターゲティング分子が、PSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断が、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、
態様138〜155のいずれかの方法。
157. 前記PSMAターゲティング分子が、ミプサガルギン(G-202、(8-O-(12-アミノドデカノイル)-8-O-デブタノイルタプシガルギン)-Asp-γ-Glu-γ-Glu-γ-GluGluOH)であるかまたはそれを含む、態様156の方法。
158. 前記PSMAターゲティング分子が、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である、態様138〜155のいずれかの方法。
159. 前記PSMAターゲティング分子が、治療剤をさらに含み、該治療剤が、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子の一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている、態様138〜158のいずれかの方法。
160. 前記リンカーが、ペプチドもしくはポリペプチドであるか、または化学的リンカーである、態様159の方法。
161. 前記リンカーが、放出可能リンカーまたは切断可能リンカーである、態様159または態様160の方法。
162. 前記リンカーが、前記PSMAターゲティング分子によるPSMAまたはその改変型の結合時に切断されることができ、その切断が、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、態様159〜161のいずれかの方法。
163. 前記放出可能リンカーまたは切断可能リンカーが、腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因の存在下で放出されるかまたは切断され、その切断が、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、態様161または態様162の方法。
164. 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、態様163の方法。
165. 前記PSMAターゲティング分子が、前記操作された細胞のうちの1つまたは複数の、ならびに/または前記キメラ受容体および/もしくは組換え抗原受容体によって特異的に認識される対象中に存在する細胞もしくは組織の、死滅または破壊を誘導する、態様138〜164のいずれかの方法。
166. 前記治療剤が細胞傷害剤を含む、態様138〜165のいずれかの方法。
167. 前記細胞傷害剤が、毒素であるかまたはそれを含む、態様166の方法。
168. 前記毒素が、ペプチド毒素、リシンA鎖毒素、アブリンA鎖、ジフテリア毒素(DT)A鎖、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素、志賀毒素A鎖、ゲロニン、モモルジン、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、サポリン、トリコサンチン、プロアエロリジン、またはオオムギ毒素である、態様167の方法。
169. 前記治療剤が、
任意でピロフェオホルビド-a(Ppa)またはYC-9であるかまたはそれを含む、光増感剤
を含む、態様138〜168のいずれかの方法。
170. 前記PSMAターゲティング分子の投与が、健常組織または健常細胞の、前記操作された細胞を含有しないかつ/または前記抗原を発現しない細胞または組織の、死滅または破壊を誘導しないか、または実質的に誘導しない、態様138〜169のいずれかの方法。
171. 前記治療剤が免疫調節剤である、態様138〜157および159〜165のいずれかの方法。
172. 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤もしくは調節物質、またはサイトカインである、態様171の方法。
173. 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント分子の機能または免疫チェックポイント分子を含むシグナル伝達経路を阻害または遮断することができる免疫チェックポイント阻害剤である、態様172の方法。
174. 前記免疫チェックポイント分子が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン受容体または細胞外アデノシン、任意で、アデノシン2A受容体(A2AR)もしくはアデノシン2B受容体(A2BR)、またはアデノシン、または前述のいずれかを含む経路の中から選択される、態様173の方法。
175. PSMAもしくはその改変型を発現する細胞を検出する工程、ならびに/または、PSMAもしくはその改変型へのPSMAターゲティング分子の結合および/もしくはPSMAターゲティング分子の存在を検出する工程をさらに含む、態様136〜174のいずれかの方法。
176. 前記検出する工程が、インビボで行われる、かつ/または前記検出が、インビボイメージングを介して実施される、態様175の方法。
177. (a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞または態様133もしくは態様134の組成物を、PSMAターゲティング分子と接触させる工程、ならびに
(b)PSMAもしくはその改変型および/または操作された細胞へのまたはそれらを伴う、該PSMAターゲティング分子の結合および/または該PSMAターゲティング分子の存在を検出する工程
を含む、操作された細胞を検出する方法。
178. 前記接触させる工程が、前記操作された細胞を投与されている対象へのPSMAターゲティング分子の投与を含む、態様177の方法。
179. (a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞または態様133〜135のいずれかの組成物を以前に投与されている対象に、PSMAターゲティング分子を投与する工程であって、該操作された細胞が、対象においてキメラ受容体および/または組換え抗原受容体ならびにPSMAまたはその改変型を発現する、工程、ならびに
(b)対象における、PSMAもしくはその改変型への、および/または操作された細胞へのPSMAターゲティング分子の結合、ならびに/または、PSMAターゲティング分子の存在を検出する工程
を含む、対象における、操作された細胞の存在または非存在を検出する方法。
180. 前記検出が、インビボイメージングを介して実施される、態様179の方法。
181. 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
態様177〜180のいずれかの方法。
182. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様177〜181のいずれかの方法。
183. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、態様177〜182のいずれかの方法。
184. 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、態様183の方法。
185. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様184の方法。
186. 前記PSMAターゲティング分子が、抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様177〜182のいずれかの方法。
187. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、164-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様186の方法。
188. 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様177〜182のいずれかの方法。
189. 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、態様188の方法。
190. 前記検出する工程が、対象における、または対象由来の試料からの、シグナルの同定を含み、
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する、または
検出可能であるシグナルを誘導する、または
シグナルを提供する部分もしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分に、結合することができる、かつ/または
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する部分または検出可能であるシグナルを誘導する部分であるかまたはそれを含む、
態様156〜189のいずれかの方法。
191. 前記部分が、放射性同位体、生物発光化合物、化学発光化合物、蛍光化合物、発色性化合物、量子ドット、ナノ粒子、金属キレート、または酵素を含む、態様190の方法。
192. 前記PSMAターゲティング分子が、
任意で放射性リガンドである、イメージングプローブまたは検出試薬
であるかまたはそれを含む、態様190または態様191の方法。
193. 前記PSMAターゲティング分子が、前記部分であるかまたはそれを含む、かつ/または、
前記PSMAターゲティング分子が、PSMAまたはその改変型との結合時に切断されることができ、その切断が、前記部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である、
態様190〜192のいずれかの方法。
194. 前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する部分または検出可能であるシグナルを誘導する部分
をさらに含み、該部分が、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子の一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている、態様190〜193のいずれかの方法。
195. 前記リンカーが、放出可能リンカーまたは切断可能リンカーである、態様194の方法。
196. 前記リンカーが、PSMAまたはその改変型との結合時に切断されることができ、その切断が、前記部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である、態様194または態様195の方法。
197. 前記放出可能リンカーまたは切断可能リンカーが、腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因の存在下で放出されるかまたは切断され、その切断が、前記部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である、態様195または態様196の方法。
198. 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、態様197の方法。
199. 放射線治療薬、放射性同位体、放射性リガンド、または放射性切断産物が、11C、18F、64Cu、68Ga、68Ge、86Y、89Zr、90Y、99mTc、111In、123I、125I、177Lu、および/または213Biを含む、態様156および191〜198のいずれかの方法。
200. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(18F-DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-[18F]フルオロベンジル-L-システイン(18F-DCFBC)である、態様199の方法。
201. 前記接触させる工程および/または前記検出する工程が、インビボで行われる、かつ/または前記検出が、インビボイメージングを介して実施される、態様177〜200のいずれかの方法。
202. 前記インビボイメージングが、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射コンピュータ断層撮影法(SPECT)、コンピュータ断層撮影法(CT)、コンピュータ体軸断層撮影法(CAT)、電子ビームコンピュータ断層撮影法(EBCT)、高解像度コンピュータ断層撮影法(HRCT)、下環状断層撮影法、陽電子放射断層撮影法(PET)、シンチグラフィー、ガンマカメラ、β+検出器、γ検出器、蛍光イメージング、低照度イメージング、X線、生物発光イメージング、および近赤外(NIR)光断層撮影法の中から選択される、態様176および180〜201のいずれかの方法。
203. 前記インビボイメージングが、任意でコンピュータ断層撮影法(CT)と連結された、陽電子放射断層撮影法(PET)である、態様176および180〜202のいずれかの方法。
204. 4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、またはおよそ4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、または、指定された体積中に存在するおよそ4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞を検出することができる、態様175および177〜203のいずれかの方法。
205. 前記指定された体積が、液体の、試料の、および/または器官もしくは組織の体積である、かつ/または、10〜100μLまたは約10〜約100μLである、態様204の方法。
206. 前記接触させる工程および/または前記検出する工程が、インビトロまたはエクスビボで行われる、態様177〜200のいずれかの方法。
207. 前記接触させる工程および/または前記検出する工程が、免疫組織化学(IHC)、免疫細胞化学、またはフローサイトメトリーを含む、態様177〜200および206のいずれかの方法。
208. 2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、またはおよそ2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、または、指定された体積中に存在するおよそ2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞を検出することができる、態様177〜200、206、および207のいずれかの方法。
209. 前記指定された体積が、液体の、試料の、および/または器官もしくは組織の体積である、かつ/または、10〜100μLまたは約10〜約100μLである、態様208の方法。
210. 対象における、投与された前記操作された細胞の、数または濃度を決定する工程をさらに含む、態様190〜209のいずれかの方法。
211. 前記決定する工程が、シグナルと標準曲線との比較を含む、態様210の方法。
212. 前記標準曲線が、PSMAまたはその改変型を発現する定義された数の細胞を含有する多数の対照試料由来のシグナルの検出から生成され、該多数の対照試料は、PSMAターゲティング分子と接触している、態様211の方法。
213. 前記インビボイメージングが、任意でコンピュータ断層撮影法(CT)と連結された、陽電子放射断層撮影法(PET)であり、かつ前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(18F-DCFPyL)である、態様176、および180〜185、192、199〜205、および210〜212のいずれかの方法。
214. (a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞を含む多数の細胞を、PSMAターゲティング分子と接触させる工程、ならびに
(b)PSMAターゲティング分子によって認識されるかまたは結合される細胞を選択する、単離する、または分離する工程
を含む、PSMAまたはその改変型を発現する細胞を選択する、単離する、または分離する方法。
215. PSMAターゲティング分子によって認識されるかまたは結合される細胞を、PSMAターゲティング分子と接触させた態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞を含む多数の細胞から選択する、単離する、または分離する工程を含む、PSMAまたはその改変型を発現する細胞を選択する、単離する、または分離する方法。
216. 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
態様214または態様215の方法。
217. 前記多数の細胞が、態様58〜110のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、もしくは組成物、または態様111〜116のいずれかのベクター、ベクターのセット、もしくは組成物を含む操作された細胞を含む、態様214〜216のいずれかの方法。
218. 前記操作された細胞を含む多数の細胞が、態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞または態様133〜135のいずれかの組成物を投与されている対象由来の末梢血白血球を含む、態様214〜218のいずれかの方法。
219. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様214〜218のいずれかの方法。
220. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、態様214〜219のいずれかの方法。
221. 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、態様220の方法。
222. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様221の方法。
223. 前記PSMAターゲティング分子が、抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様214〜219のいずれかの方法。
224. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、196-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様223の方法。
225. 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様214〜219のいずれかの方法。
226. 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、態様225の方法。
227. 前記PSMAターゲティング分子が、マトリックス中に含まれるか、または固体支持体上に固定化される、態様224〜226のいずれかの方法。
228. 前記固体支持体が磁性粒子を含む、態様227の方法。
229. (a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞の治療的有効量を含む組成物、ならびに
(b)PSMAターゲティング分子を含む組成物
を含む、キット。
230. 前記検出する工程が、対象における、または対象由来の試料からの、シグナルの同定を含み、
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する、または
検出可能であるシグナルを誘導する、または
シグナルを提供する部分もしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分に、結合することができる、かつ/または
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する部分または検出可能であるシグナルを誘導する部分であるかまたはそれを含む、
態様229のキット。
231. 疾患または状態を処置するための対象に、該疾患または該状態を処置するための併用療法において前記操作された細胞および前記PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
をさらに含む、態様229または態様230のキット。
232. 前記操作された細胞を受けているかまたは投与されている対象に、前記操作された細胞を検出するために前記PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
をさらに含む、態様229または態様230のキット。
233. (a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞の治療的有効量を含む組成物、ならびに
(b)該操作された細胞を受けているかまたは投与されている対象に、該操作された細胞を検出するためにPSMAターゲティング分子を投与するための説明書
を含む、キット。
234. (a)PSMAターゲティング分子を含む組成物、ならびに
(b)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞の治療的有効量を受けているかまたは投与されている対象に、該操作された細胞を検出するために該PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
を含む、キット。
235. 前記説明書が、対象における、投与された前記操作された細胞の、数または濃度を決定する工程をさらに指定する、態様232〜234のいずれかのキット。
236. 前記説明書が、前記決定する工程がシグナルと標準曲線との比較を含むことをさらに指定する、態様235のキット。
237. 前記説明書が、
前記検出する工程が、任意でコンピュータ断層撮影法(CT)と連結された、陽電子放射断層撮影法(PET)を介して実施され、かつ前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(18F-DCFPyL)であること
を指定する、態様232〜236のいずれかのキット。
238. (a)態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞の治療的有効量を含む組成物、ならびに
(b)疾患または状態を処置するための対象に、PSMAターゲティング分子との併用療法において該操作された細胞を投与するための説明書であって、該PSMAターゲティング分子が、該疾患または該状態を処置するための治療剤であるかまたはそれを含むかまたはそれをさらに含む、説明書
を含む、キット。
239. 前記PSMAターゲティング分子または治療剤が、腫瘍微小環境(TME)を調節することができるか、または腫瘍に対して細胞傷害性である、態様238のキット。
240. 前記治療剤が、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、または放射線治療薬である、態様230、238、および239のいずれかのキット。
241. (a)PSMAターゲティング分子を含む組成物、ならびに
(b)疾患または状態を処置するための対象に、該疾患または該状態を処置するための態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞の治療的有効量との併用療法において該PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
を含む、キット。
242. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様229〜241のいずれかのキット。
243. 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、態様229〜242のいずれかのキット。
244. 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、態様243のキット。
245. 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様244のキット。
246. 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、態様229〜242のいずれかのキット。
247. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様246のキット。
248. 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様229〜242のいずれかのキット。
249. 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、態様248のキット。
250. PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含むPSMAターゲティング分子であって、免疫調節剤であるかまたは免疫調節剤をさらに含む、PSMAターゲティング分子。
251. 前記免疫調節剤が、免疫細胞の活性もしくは免疫応答を調節する、任意で増加させることができる、かつ/または腫瘍微小環境(TME)を調節することができる、態様250のPSMAターゲティング分子。
252. 免疫調節剤であるか、または免疫調節剤を含むか、または免疫調節剤への変換もしくは免疫調節剤のアンマスキングができる、プロドラッグ
であるかまたはそれを含む、かつ/または、
PSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断が、免疫調節剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、
態様250または態様251のPSMAターゲティング分子。
253. 前記免疫調節剤が、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子の一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている、態様250〜252のいずれかのPSMAターゲティング分子。
254. 前記リンカーが、ペプチドもしくはポリペプチドであるか、または化学的リンカーである、態様253のPSMAターゲティング分子。
255. 前記リンカーが、放出可能リンカーまたは切断可能リンカーである、態様253または態様254のPSMAターゲティング分子。
256. 前記リンカーが、結合分子によるPSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断が、免疫調節剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、態様253〜255のいずれかのPSMAターゲティング分子。
257. 前記放出可能リンカーまたは切断可能リンカーが、腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因の存在下で放出されるかまたは切断され、その切断が、免疫調節剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、態様255または態様256のPSMAターゲティング分子。
258. 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、態様257のPSMAターゲティング分子。
259. 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤もしくは調節物質、またはサイトカインである、態様250〜258のいずれかのPSMAターゲティング分子。
260. 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント分子の機能または免疫チェックポイント分子を含むシグナル伝達経路を阻害または遮断することができる免疫チェックポイント阻害剤である、態様250〜259のいずれかのPSMAターゲティング分子。
261. 前記免疫チェックポイント分子が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン受容体または細胞外アデノシン、任意で、アデノシン2A受容体(A2AR)もしくはアデノシン2B受容体(A2BR)、またはアデノシン、または前述のいずれかを含む経路の中から選択される、態様260のPSMAターゲティング分子。
262. PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含むPSMAターゲティング分子であって、該PSMAターゲティング分子は、腫瘍微小環境(TME)を調節することができる治療剤であるかまたはそれをさらに含み、該治療剤は、TME中に存在する1つまたは複数の条件または要因に応答性の放出可能または切断可能リンカーによって該PSMAターゲティング分子の該一部分に連結されている、PSMAターゲティング分子。
263. 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、態様262のPSMAターゲティング分子。
264. 前記治療剤が、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、または放射線治療薬である、態様262または態様263のPSMAターゲティング分子。
265. 抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である、態様250〜264のいずれかのPSMAターゲティング分子。
266. PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
態様250〜265のいずれかのPSMAターゲティング分子。
267. 小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様250〜264および266のいずれかのPSMAターゲティング分子。
268. 2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される小分子であるかまたはそれを含む、態様250〜264、266、および267のいずれかのPSMAターゲティング分子。
269. 2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、態様268のPSMAターゲティング分子。
270. 抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様250〜267のいずれかのPSMAターゲティング分子。
271. 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
態様270のPSMAターゲティング分子。
272. アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、態様250〜264、266、および267のいずれかのPSMAターゲティング分子。
273. 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、態様272のPSMAターゲティング分子。
274. 態様250〜273のいずれかのPSMAターゲティング分子を対象に投与する工程を含む、処置の方法。
275. 態様1〜63および130〜132のいずれかの操作された細胞、態様133〜135のいずれかの組成物、態様64〜122のいずれかのポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、もしくは組成物、または態様123〜128のいずれかのベクター、ベクターのセット、もしくは組成物、態様229〜249のいずれかのキット、または態様250〜273のいずれかのPSMAターゲティング分子を含む、製造物品。
以下の実施例は、例示のみを目的として含まれるものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
キメラ抗原受容体(CAR)および野生型ヒト前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変バリアントをコードする核酸構築物を作製した。操作される細胞における単一のプロモーターの制御下で、PSMAまたは改変バリアントおよびCARの共発現のために、自己切断T2A配列をコードする配列によって、PSMAまたは改変バリアントをコードする核酸を、CARをコードする核酸から分離した。
実施例1に記載のように作製した、抗CD19 CARおよび/またはPSMAもしくはそのN末端改変バリアントを発現する操作されたヒト T細胞をインビトロで評価した。
CD19発現標的細胞(CD19を形質導入したK562細胞、K562-CD19と名付ける)をNucLight Red(NLR)で標識し、4:1、2:1、1:1および1:2のエフェクター対標的(E:T)比で実施例1に記載のように作製した種々の操作されたT細胞と一緒に3連でインキュベートした。
サイトカインレベルを、CD19発現標的細胞(K562-CD19)と実施例1に記載したように作製された種々の操作されたT細胞との共培養後の上清において評価した。具体的には、サイトカイン(IL-2、IFN-γ、TNF-α)の蓄積量(pg/mL)を、およそ22〜24時間の標的細胞と操作された細胞の種々の集団とのインキュベーション後に評価した。そのようなアッセイは、用量中のCAR+細胞当たりの抗原特異的サイトカイン分泌の基準を提供した。他のアッセイにおいて、CD19発現標的細胞に対する細胞溶解活性を、T細胞とのインキュベーション後に評価した。
腫瘍異種移植マウスモデルを、NOD/Scid/gc-/-(NSG)マウスにCD19+ Nalm-6播種性腫瘍株の細胞を注入することによって作製した。具体的には、0日目に、NSGマウスに、緑色蛍光タンパク質およびホタルルシフェラーゼをトランスフェクトした5×105個のNalm6ヒト前駆B細胞白血病細胞株(Nalm6-GFP-ffluc)を静脈内に(i.v.)注入した。腫瘍の生着が4日間で生じ、生物発光イメージングを用いて検証した。4日目に、マウスを、以下のように実施例1に記載されたように作製される、操作された細胞の準最適用量(1×106個のCAR+ T細胞)の単回静脈内(i.v.)注入を受ける2つの試験群にグループ分けした:(1)抗CD19 CAR/PSMA(N9del)によって操作されたT細胞または(2)抗CD19 CAR/EGFRtによって操作されたT細胞。2つ追加の試験群、具体的には、マウスにいかなる細胞も注入しない試験群(処置なし)およびマウスにCARを発現しない1×106個のT細胞を注入した試験群(モック試験群)を対照として加えた。
様々な数のPSMA(N9del)を発現する抗CD19 CAR+T細胞を、マウス腫瘍モデルに注入し、陽電子放射断層撮影法-コンピュータ断層撮影法(PET/CT)をインビボで用いる改変PSMA発現CAR+T細胞のインビボ検出のための放射標識PSMA特異的(陽電子放射断層撮影法)PET試薬を用いて画像化した。
原発性および転移性腫瘍部位における操作された細胞の検出を評価するために、播種性腫瘍モデルを開発し、CARおよびPSMAバリアントを発現するT細胞を投与した。NSGマウスに、5×106個のNalm6-GFP-ffluc腫瘍細胞を皮下(s.c.)移植した(n=8/群)。Nalm6皮下移植マウスモデルは、いくつかの局面において、脾臓、肝臓、および骨髄において自然転移性病巣を発症することができる。腫瘍移植後15日目に、マウスは、2.5×106個の操作された初代ヒト抗CD19 CAR/PSMA(N9del)発現T細胞または抗CD19 CAR/EGFRt T細胞の単回静脈内(i.v.)注入を受けた。対照として、いかなる細胞も注入しなかったマウス(T細胞なし)またはCARを発現しない2.5×106個のT細胞を注入したマウス(モック試験群)を用いた。
PSMA発現細胞を、PSMAターゲティング放射標識剤([18F]DCFPyL)を用いてインビトロで検出した。様々な数の操作された抗CD19 CAR/PSMA(N9del)発現T細胞、40,000(40K)、20,000(20K)、10,000(10K)、8,000(8K)、6,000(6K)、4,000(4K)、2,000(2K)、1,000(1K)、800(0.8K)、600(0.6K)、400(0.4K)、または200(0.2K)個いずれかの細胞を、20 μL PBSで、384ウェル細胞培養プレートの個別のウェルに添加した。飽和用量(37 MBq)の[18F]DCFPyLをプレートの各ウェルに添加し、1時間後、各ウェル中の細胞をPETによって画像化した。
自然転移が生じる播種性異種移植モデルを作製するために、NSGマウスに1×106個のNalm6-GFP-ffluc腫瘍細胞を皮下に(s.c.)移植した。腫瘍移植後21日目に、マウスは、そのうち2×106個の細胞が抗CD19 CAR/PSMA(N9del)を発現するように操作されたT細胞である、5×106個の初代ヒトT細胞の単回静脈内(i.v.)注入を受けた。対照として、マウスがいかなる細胞も注入されていない(T細胞なし)マウスまたはCARを発現しない5×106個の T細胞を注入したマウス(モック試験群)の群を用いた。マウスの生存率を各群について経時的にモニターし、腫瘍細胞およびCAR+T細胞の検出をそれぞれ、概して実施例3および4に記載されているように、生物発光イメージング(BLI)およびPET/CTによって評価した。
各群におけるマウスの生存率を、CD19+ Nalm-6細胞の注入後最大で100日間モニターした。結果を図8に示す。示すように、抗CD19 CAR/PSMA(N9del)T細胞の養子移入を受けている全マウスにおける生存率は、モック形質導入細胞を投与したまたは未処置のままであるマウスにおいて観察されたものと比較して改善された。
生物発光イメージングを、CAR+T細胞の注入後0および11日目にマウスに対して行い、[18F]DCFPyL PSMAターゲティング放射標識剤を用いるPET/CTイメージングを、CAR+T細胞の注入後5および12日目に行った。
腫瘍移植後のマウスから得られた腫瘍試料を、免疫組織化学に供し、腫瘍内でのCAR発現細胞の位置を決定した。得られた腫瘍試料を薄片にし、T細胞を検出するために抗CD3抗体(図10に示さず)、Nalm6-GFP-ffluc腫瘍細胞を検出するために抗GFP抗体(図10でのα-GFP)、または抗CD19 CAR/PSMA(N9del)T細胞を検出するために抗PSMA抗体(図10でのα-PSMA)で染色した。図10に示すように、結果は、CAR発現T細胞は、抗CD19 CAR/PSMA(N9del)T細胞の養子移入を受ける播種性腫瘍を有するマウスにおける腫瘍部位内に存在するという知見と一致する。
マウス異種移植腫瘍モデルにおける腫瘍、末梢血、および骨髄中の投与されたPSMA発現CAR+T細胞の薬物動態を、PET/CTイメージングおよびフローサイトメトリーによって決定した。
概して実施例7において記載されたように作製された、Nalm6-GFP-ffluc異種移植腫瘍モデルマウスに、抗CD19 CAR/PSMA(N9del)を発現するように操作された2×106個のT細胞を、0日目のマウスの初回生物発光イメージング(BLI)の1日後に投与した。初回BLI後4、5、6、7、8、9、10、11および12日目に、マウスを、14.8 MBq(400 μCi)の [18F]DCFPyLの注入後のPET/CT、およびBLIによって評価した。腫瘍内に位置するCAR+T細胞の総数(百万単位で)を、図11Aに図示する標準曲線と比較したPET画像のシグナル強度を内挿することによって計算した。標準曲線を、対応する細胞数に対する、インビトロファントムイメージング実験からのPET画像(n=8)に由来する総ボクセル(三次元空間での画像情報の単位)をプロットすることによって決定した。その結果生じる一次回帰式は、y=5×10-6x+0.0122(R2=0.9989)であった。図11Aにおけるエラーバーは標準偏差を示す。末梢血(PPB)または骨髄(BM)試料中の生細胞内の腫瘍細胞(GFPシグナルによる)およびCAR+T細胞(抗PSMA抗体染色による)のパーセンテージをフローサイトメトリーにより決定した。
投与後6〜13日の間に得られた腫瘍生検試料中に存在する投与されたCAR+T細胞の密度を、抗PSMA抗体で染色したPSMA+細胞の数を計数することによって決定した。図12に示すように、腫瘍中のCAR+T細胞密度は、CAR+T細胞の投与後のヒト腫瘍生検試料から得られたものと同様の範囲内であった。結果は、腫瘍中のCAR+T細胞密度の定量化のための代替マーカーとしてのPSMAバリアントの有用性と一致する。
CAR+T細胞の投与後4日目から11日目の間のマウスから得られた腫瘍試料を免疫組織化学に供し、腫瘍内のCAR発現細胞の存在を決定した。得られた腫瘍試料を薄片にした。Nalm6-GFP-ffluc腫瘍細胞を検出するための抗GFP抗体(図13A〜13Bでのα-GFP)、または抗CD19 CAR/PSMA(N9del)T細胞を検出するための抗PSMA抗体(図13A〜13Bでのα-PSMA)。結果は、抗PSMA抗体を用いる免疫組織化学による、投与されたCAR+T細胞の検出のための、代替マーカーとしてのPSMAバリアントの有用性に一致する。
末梢血および骨髄中に存在するCAR+T細胞の数ならびに腫瘍に局在するCAR+T細胞の数を、PET/CTおよびフローサイトメトリーを用いて決定した。
Claims (275)
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型、ならびに
キメラ受容体および/または組換え抗原受容体
を含む、操作された細胞。 - 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする核酸、ならびに
キメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸
を含む、操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、細胞の表面上に発現される、請求項1または請求項2に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型が、細胞外部分および膜貫通ドメインを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型、任意で細胞外部分が、PSMAターゲティング分子またはその一部分によって認識されることができる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
請求項5に記載の操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、
N-アセチル化-α-結合型酸性ジペプチダーゼ(NAALADアーゼ)ドメイン
を含む、かつ/または、
任意で、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699、および/または700の残基である、1個または複数個の活性部位残基ならびに/またはPSMA基質結合および/もしくはPSMA触媒活性に関与する残基
を含む、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、ヒトPSMAまたはその改変型である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型が、野生型PSMA、任意で野生型ヒトPSMAである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメイン、または、
SEQ ID NO:23またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメインに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、野生型または非改変PSMAと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変を含む改変PSMAである、請求項1〜8および10のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記野生型または非改変PSMAが、
ヒトPSMAである、かつ/または、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
請求項11に記載の操作された細胞。 - 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、および/または挿入を含む、請求項11または請求項12に記載の操作された細胞。
- 改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、(i)低減した内在性シグナル伝達を示す、(ii)増加した細胞表面発現を示す、かつ/または(iii)低減した細胞内部移行を示す、請求項11〜13のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、W2Gに対応する少なくとも1つのアミノ酸置換を含むか、またはW2を含まないか、または位置2にいかなる残基も含まない、請求項1〜8および10〜14のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 改変PSMAが、
SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:24またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、アミノ酸配列
を含む、請求項15に記載の操作された細胞。 - 改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、細胞内部分内に1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、請求項1〜8および10〜16のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、最大で2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、請求項17に記載の操作された細胞。
- 改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、野生型または非改変PSMAと比較して、位置2、3、4、または5の残基から開始しかつ位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19までのN末端の連続したアミノ酸配列の欠失を含む、請求項1〜8および10〜18のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:25もしくは52に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:25もしくは52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ、1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含み、かつ任意でメチオニン開始コドンを含有する、アミノ酸配列
を含む、請求項1〜8および10〜19のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:26もしくは53に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:26もしくは53またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、
CpGを含まないように改変されている、かつ/またはコドン最適化されている、核酸配列
によってコードされる、請求項1〜21のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:27に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:27またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、請求項22に記載の操作された細胞。 - 改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインのすべてもしくは実質的にすべてを含む、または
改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインと同じ数もしくは少なくとも同じ数のアミノ酸を有する膜貫通ドメインを含む、
請求項1〜8および10〜23のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項5〜24のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、請求項5〜25のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、請求項26に記載の操作された細胞。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項27に記載の操作された細胞。
- 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、請求項5〜25のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項29に記載の操作された細胞。 - 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項5〜25のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、請求項31に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、
疾患、障害、もしくは状態に関連する、疾患、障害、もしくは状態に特異的である、かつ/または疾患、障害、もしくは状態の細胞もしくは組織上に発現される、標的抗原
に結合することができる、請求項1〜32のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - 前記疾患、障害、または状態が、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項33に記載の操作された細胞。
- 前記標的抗原が腫瘍抗原である、請求項33または請求項34に記載の操作された細胞。
- 前記標的抗原が、αvβ6インテグリン(avb6インテグリン)、B細胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9(CA9;CAIXまたはG250としても知られる)、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B(CTAG;NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる)、がん胎児性抗原(CEA)、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、上皮成長因子タンパク質(EGFR)、切断型上皮成長因子タンパク質(tEGFR)、III型上皮成長因子受容体変異(EGFR vIII)、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、エフリンB2、エフリン受容体A2(EPHa2)、エストロゲン受容体、Fc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる)、胎児アセチルコリン受容体(胎児AchR)、葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2(OGD2)、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100(gp100)、グリピカン-3(GPC3)、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1(HLA-A1)、ヒト白血球抗原A2(HLA-A2)、IL-22受容体α(IL-22Rα)、IL-13受容体α2(IL-13Rα2)、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、L1細胞接着分子(L1-CAM)、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA(LRRC8A)、ルイスY、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン(MSLN)、c-Met、マウスサイトメガロウイルス(CMV)、ムチン1(MUC1)、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD(NKG2D)リガンド、メランA(MART-1)、神経細胞接着分子(NCAM)、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、サバイビン、栄養膜糖タンパク質(TPBG;5T4としても知られる)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP1;TYRP1またはgp75としても知られる)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP2;ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても知られる)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、請求項33〜35のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記標的抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸アンヒドラーゼ9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGE A1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化 GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異的抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記抗原結合ドメインが、
抗体、または、任意で一本鎖断片である、その抗体断片
であるかまたはそれを含む、請求項40に記載の操作された細胞。 - 前記断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、請求項41に記載の操作された細胞。
- 前記断片がscFvを含む、請求項41または請求項42に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項45に記載の操作された細胞。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成要素のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、請求項46に記載の操作された細胞。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖の、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の、細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、請求項47に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項45〜48のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項45〜49のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項50に記載の操作された細胞。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項50または請求項51に記載の操作された細胞。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、請求項50〜52のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、細胞に含まれる1つまたは複数のポリヌクレオチド内に含まれる、請求項2〜53のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記1つまたは複数のポリヌクレオチドが1つのポリヌクレオチドであり、PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、同じプロモーターに機能的に連結され、かつ、内部リボソーム進入部位(IRES)によって、または任意でT2A、P2A、E2A、もしくはF2Aである、自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって任意で分離されている、請求項54に記載の操作された細胞。
- PSMAまたはその改変型をコードする核酸およびCARをコードする核酸が、細胞に含まれる1つのポリヌクレオチド内に含まれ、該ポリヌクレオチドが、5'から3'への順序で以下を含む、請求項39〜55のいずれか一項に記載の操作された細胞:
i)シグナルペプチドをコードする核酸、
ii)CARをコードする核酸であって、該CARが、scFv;スペーサー;膜貫通ドメイン;共刺激シグナル伝達領域と、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分とを含む、細胞内領域を含む、核酸、
iii)任意でT2A、P2A、E2A、またはF2Aである、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸配列、ならびに
iv)SEQ ID NO:52に示されるアミノ酸配列またはその断片、あるいは、
SEQ ID NO:52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、アミノ酸配列
を任意で含む、PSMAまたはその改変型をコードする核酸。 - PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、2つの異なるプロモーターに機能的に連結されている、請求項55または56に記載の操作された細胞。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、PSMAまたはその改変型をコードする核酸の下流に存在する、請求項55〜57のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前記1つまたは複数のポリヌクレオチドが、2つの異なるポリヌクレオチドを含み、PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、2つの異なるプロモーターに機能的に連結されている、かつ/または、PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、細胞のゲノム内の異なる場所に存在するかまたは挿入されている、請求項54〜58のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 免疫細胞である、
CD4+ T細胞およびそのサブタイプならびにCD8+ T細胞およびそのサブタイプからなる群より任意で選択される、T細胞である、
NK細胞である、かつ/または
任意でiPSCである、多分化能もしくは多能性細胞に由来する、
請求項1〜59のいずれか一項に記載の操作された細胞。 - セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、幹セントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択されるT細胞である、かつ/または
多数の細胞を含み、該多数が、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、幹セントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団を少なくとも50%含む、
請求項60に記載の操作された細胞。 - 制御性T細胞である、請求項61に記載の操作された細胞。
- 組換えFOXP3またはそのバリアントをさらに含む、請求項60〜62のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする第1の核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする第2の核酸を含む、ポリヌクレオチド。
- PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、同じプロモーターに機能的に連結され、かつ、内部リボソーム進入部位(IRES)によって、または任意でT2A、P2A、E2A、もしくはF2Aである、自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって任意で分離されている、請求項64に記載のポリヌクレオチド。
- PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、2つの異なるプロモーターに機能的に連結されている、請求項64に記載のポリヌクレオチド。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、PSMAまたはその改変型をコードする核酸の下流に存在する、請求項64〜66のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)またはその改変型をコードする核酸を含む第1のポリヌクレオチド、ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸を含む第2のポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドのセット。
- 請求項68に記載のポリヌクレオチドのセットを含む、組成物。
- PSMAまたはその改変型をコードする核酸ならびにキメラ受容体および/または組換え抗原受容体をコードする核酸が、各々独立して、プロモーターに機能的に連結されている、請求項64〜69のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるPSMAまたはその改変型が、細胞の表面上に発現されることができる、請求項64〜70のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるPSMAまたはその改変型が、細胞外部分および膜貫通ドメインを含む、請求項64〜71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- PSMAまたはその改変型、任意で細胞外部分が、PSMAターゲティング分子またはその一部分によって認識されることができる、請求項64〜72のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
請求項73に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - コードされるPSMAまたはその改変型が、
N-アセチル化-α-結合型酸性ジペプチダーゼ(NAALADアーゼ)ドメイン
を含む、かつ/または、
任意で、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、位置210、257、269、272、377、387、387、424、424、425、433、436、453、517、518、519、552、553、534、535、536、552、553、628、666、689、699、および/または700の残基である、1個または複数個の活性部位残基ならびに/またはPSMA基質結合および/もしくはPSMA触媒活性に関与する残基
を含む、
請求項64〜74のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - コードされるPSMAまたはその改変型が、ヒトPSMAまたはその改変型である、請求項64〜75のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるPSMAまたはその改変型が、野生型PSMA、任意で野生型ヒトPSMAである、請求項64〜76のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるPSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメイン、または、
SEQ ID NO:23またはその細胞外および/もしくは膜貫通ドメインに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列
を含む、請求項64〜77のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - コードされるPSMAまたはその改変型が、野生型または非改変PSMAと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変を含む改変PSMAである、請求項64〜76および78のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記野生型または非改変PSMAが、
ヒトPSMAである、かつ/または、
SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
請求項79に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、および/または挿入を含む、請求項79または請求項80に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされる改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、(i)低減した内在性シグナル伝達を示す、(ii)増加した細胞表面発現を示す、かつ/または(iii)低減した細胞内部移行を示す、請求項79〜81のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされる改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、W2Gに対応する少なくとも1つのアミノ酸置換を含むか、またはW2を含まないか、または位置2にいかなる残基も含まない、請求項64〜76および78〜82のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされる改変PSMAが、
SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:24またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、アミノ酸配列
を含む、請求項83に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - コードされる改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、細胞内部分内に1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、請求項64〜76および78〜84のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされる改変PSMAが、野生型または非改変PSMAと比較して、最大で2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、請求項85に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされる改変PSMAが、SEQ ID NO:23に示されるアミノ酸配列における位置に関して、位置2、3、4、または5の残基から開始しかつ位置6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19までのN末端の連続したアミノ酸配列の欠失を含む、請求項64〜76および78〜86のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるPSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:25もしくは52に示されるアミノ酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:25もしくは52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ、1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含み、かつ任意でメチオニン開始コドンを含有する、アミノ酸配列
を含む、請求項64〜76および78〜87のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:26もしくは53に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:26もしくは53またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、請求項64〜88のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - PSMAまたはその改変型が、
CpGを含まないように改変されている、かつ/またはコドン最適化されている、核酸配列
によってコードされる、請求項64〜89のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - PSMAまたはその改変型が、
SEQ ID NO:27に示される核酸配列またはその断片、または、
SEQ ID NO:27またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ任意で、メチオニン開始コドンをコードする核酸を含有する、核酸配列
によってコードされる、請求項90に記載の操作された細胞。 - コードされる改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインのすべてもしくは実質的にすべてを含む、または
コードされる改変PSMAが、野生型もしくは非改変PSMAの膜貫通ドメインと同じ数もしくは少なくとも同じ数のアミノ酸を有する膜貫通ドメインを含む、
請求項64〜76および78〜91のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項73〜91のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、請求項73〜93のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、請求項94に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項95に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、請求項73〜93のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項97に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項73〜93のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、請求項99に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、
疾患、障害、もしくは状態に関連する、疾患、障害、もしくは状態に特異的である、かつ/または疾患、障害、もしくは状態の細胞もしくは組織上に発現される、標的抗原
に結合することができる、請求項64〜100のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - 前記疾患、障害、または状態が、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項101に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記標的抗原が腫瘍抗原である、請求項101または請求項102に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記標的抗原が、αvβ6インテグリン(avb6インテグリン)、B細胞成熟抗原(BCMA)、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9(CA9;CAIXまたはG250としても知られる)、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B(CTAG;NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる)、がん胎児性抗原(CEA)、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1(CCL-1)、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSPG4)、上皮成長因子タンパク質(EGFR)、切断型上皮成長因子タンパク質(tEGFR)、III型上皮成長因子受容体変異(EGFR vIII)、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、エフリンB2、エフリン受容体A2(EPHa2)、エストロゲン受容体、Fc受容体様5(FCRL5;Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる)、胎児アセチルコリン受容体(胎児AchR)、葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2(OGD2)、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100(gp100)、グリピカン-3(GPC3)、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerb-B2)、Her3(erb-B3)、Her4(erb-B4)、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1(HLA-A1)、ヒト白血球抗原A2(HLA-A2)、IL-22受容体α(IL-22Rα)、IL-13受容体α2(IL-13Rα2)、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、L1細胞接着分子(L1-CAM)、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA(LRRC8A)、ルイスY、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン(MSLN)、c-Met、マウスサイトメガロウイルス(CMV)、ムチン1(MUC1)、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD(NKG2D)リガンド、メランA(MART-1)、神経細胞接着分子(NCAM)、胎児腫瘍性抗原、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、サバイビン、栄養膜糖タンパク質(TPBG;5T4としても知られる)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP1;TYRP1またはgp75としても知られる)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP2;ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタイソメラーゼ、またはDCTとしても知られる)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、請求項101〜103のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記標的抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸アンヒドラーゼ9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫の優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-A1、MAGE A1、HLA-A2、NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん-精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化 GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異的抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、請求項101〜104のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項64〜104のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項64〜106のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、請求項64〜107のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記抗原結合ドメインが、
抗体、または、任意で一本鎖断片である、その抗体断片
であるかまたはそれを含む、請求項108に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。 - 前記断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、請求項109に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記断片がscFvを含む、請求項109または請求項110に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む、請求項64〜111のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- コードされるキメラ受容体および/またはコードされる組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項64〜112のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項113に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成要素のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、請求項114に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物細胞。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖の、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の、細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、請求項115に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- キメラ受容体および/または組換え抗原受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項113〜116のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項113〜117のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項118に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、請求項118または請求項119に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 前記共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、請求項118〜120のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、または組成物。
- 5'から3'への順序で以下を含む、請求項107〜121のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド:
i)シグナルペプチドをコードする核酸、
ii)CARをコードする核酸であって、該CARが、scFv;スペーサー;膜貫通ドメイン;共刺激シグナル伝達領域と、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分とを含む、細胞内領域を含む、核酸、
iii)任意でT2A、P2A、E2A、またはF2Aである、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸配列、ならびに
iv)SEQ ID NO:52に示されるアミノ酸配列またはその断片、あるいは、
SEQ ID NO:52またはその断片に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれ以上、もしくは少なくとも約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくはそれ以上の配列同一性を示し、かつ1個または複数個のN末端アミノ酸残基の欠失を含む、アミノ酸配列
を任意で含む、PSMAまたはその改変型をコードする核酸。 - 請求項66〜67および70〜122のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- ウイルスベクターである、請求項123に記載のベクター。
- レトロウイルスベクターである、請求項123または請求項124に記載のベクター。
- レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、請求項123〜125のいずれか一項に記載のベクター。
- 第1のベクターおよび第2のベクターを含むベクターのセットであって、第1のベクターが、請求項66〜122のいずれか一項に記載の第1のポリヌクレオチドを含み、かつ第2のベクターが、請求項66〜122のいずれか一項に記載の第2のポリヌクレオチドを含む、ベクターのセット。
- 請求項127に記載のベクターのセットを含む、組成物。
- 請求項64〜121のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、もしくはポリヌクレオチドのセットのポリヌクレオチド、もしくは組成物中のポリヌクレオチド、または請求項123〜128のいずれか一項に記載のベクター、もしくはベクターのセットのベクター、もしくは組成物中のベクターを細胞に導入する工程を含む、操作された細胞を作製する方法。
- 請求項129に記載の方法によって作製される、操作された細胞。
- 請求項64〜122のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、もしくはポリヌクレオチドのセットのポリヌクレオチド、もしくは組成物中のポリヌクレオチド、または請求項123〜128のいずれか一項に記載のベクター、もしくはベクターのセットのベクター、もしくは組成物中のベクターを含む、操作された細胞。
- 免疫細胞である、
CD4+ T細胞およびそのサブタイプならびにCD8+ T細胞およびそのサブタイプからなる群より任意で選択される、T細胞である、
NK細胞である、かつ/または
任意でiPSCである、多分化能もしくは多能性細胞に由来する、
請求項130および131に記載の操作された細胞。 - 請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞を含む、組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項133に記載の組成物。
- PSMAターゲティング分子をさらに含む、請求項133または請求項134に記載の組成物。
- 請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞または請求項133〜135のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与する工程を含む、処置の方法。
- 前記対象に、
PSMAターゲティング分子、または
PSMAターゲティング分子を含む組成物
を投与する工程をさらに含む、請求項136に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、治療剤であるかもしくは治療剤を含む、または治療剤をさらに含む、請求項137に記載の方法。
- 対象に、
(a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞、または
請求項133〜135のいずれか一項に記載の組成物、および
(b)治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含む、PSMAターゲティング分子、または
治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含むPSMAターゲティング分子を含む、組成物
を投与する工程を含む、処置の方法。 - 請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞または請求項133〜135のいずれか一項に記載の組成物を投与されている対象に、
治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含む、PSMAターゲティング分子、または
治療剤であるかもしくは治療剤を含むかもしくは治療剤をさらに含むPSMAターゲティング分子を含む、組成物
を投与する工程を含む、処置の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子または前記PSMAターゲティング分子を含む組成物が、前記操作された細胞または前記操作された細胞を含む組成物の投与と同時に、または逐次的に任意の順序で投与される、請求項137〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子または前記PSMAターゲティング分子を含む組成物が、前記操作された細胞または前記操作された細胞を含む組成物の投与と同時に、任意で同じまたは異なる組成物において投与される、請求項137〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子または前記PSMAターゲティング分子を含む組成物が、前記操作された細胞または前記操作された細胞を含む組成物の投与と逐次的に任意の順序で投与される、請求項137〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
請求項137〜143のいずれか一項に記載の方法。 - PSMAまたはその改変型が、前記操作された細胞のうちの1つまたは複数の上に発現される、請求項136〜144のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、疾患、障害、または状態、任意で、がん、腫瘍、自己免疫性の疾患、障害、もしくは状態、または感染性疾患を有する、請求項136〜145のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項137〜146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、請求項137〜147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、請求項148に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項149に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、請求項137〜147のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項151に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、
任意でA9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、アプタマーまたはそのコンジュゲート
であるかまたはそれを含む、請求項137〜152のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療剤が、腫瘍微小環境(TME)を調節することができるか、または腫瘍に対して細胞傷害性である、請求項138〜153のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤が、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、または放射線治療薬である、請求項138〜154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、
治療剤であるか、または治療剤を含むか、または治療剤への変換もしくは治療剤のアンマスキングができる、プロドラッグ
であるかまたはそれを含む、かつ/または、
前記PSMAターゲティング分子が、PSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断が、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、
請求項138〜155のいずれか一項に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、ミプサガルギン(G-202、(8-O-(12-アミノドデカノイル)-8-O-デブタノイルタプシガルギン)-Asp-γ-Glu-γ-Glu-γ-GluGluOH)であるかまたはそれを含む、請求項156に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である、請求項138〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、治療剤をさらに含み、該治療剤が、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子の一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている、請求項138〜158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが、ペプチドもしくはポリペプチドであるか、または化学的リンカーである、請求項159に記載の方法。
- 前記リンカーが、放出可能リンカーまたは切断可能リンカーである、請求項159または請求項160に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記PSMAターゲティング分子によるPSMAまたはその改変型の結合時に切断されることができ、その切断が、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、請求項159〜161のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放出可能リンカーまたは切断可能リンカーが、腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因の存在下で放出されるかまたは切断され、その切断が、治療剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、請求項161または請求項162に記載の方法。
- 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、請求項163に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、前記操作された細胞のうちの1つまたは複数の、ならびに/または前記キメラ受容体および/もしくは組換え抗原受容体によって特異的に認識される対象中に存在する細胞もしくは組織の、死滅または破壊を誘導する、請求項138〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤が細胞傷害剤を含む、請求項138〜165のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞傷害剤が、毒素であるかまたはそれを含む、請求項166に記載の方法。
- 前記毒素が、ペプチド毒素、リシンA鎖毒素、アブリンA鎖、ジフテリア毒素(DT)A鎖、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素、志賀毒素A鎖、ゲロニン、モモルジン、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、サポリン、トリコサンチン、プロアエロリジン、またはオオムギ毒素である、請求項167に記載の方法。
- 前記治療剤が、
任意でピロフェオホルビド-a(Ppa)またはYC-9であるかまたはそれを含む、光増感剤
を含む、請求項138〜168のいずれか一項に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子の投与が、健常組織または健常細胞の、前記操作された細胞を含有しないかつ/または前記抗原を発現しない細胞または組織の、死滅または破壊を誘導しないか、または実質的に誘導しない、請求項138〜169のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤が免疫調節剤である、請求項138〜157および159〜165のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤もしくは調節物質、またはサイトカインである、請求項171に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント分子の機能または免疫チェックポイント分子を含むシグナル伝達経路を阻害または遮断することができる免疫チェックポイント阻害剤である、請求項172に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント分子が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン受容体または細胞外アデノシン、任意で、アデノシン2A受容体(A2AR)もしくはアデノシン2B受容体(A2BR)、またはアデノシン、または前述のいずれかを含む経路の中から選択される、請求項173に記載の方法。
- PSMAもしくはその改変型を発現する細胞を検出する工程、ならびに/または、PSMAもしくはその改変型へのPSMAターゲティング分子の結合および/もしくはPSMAターゲティング分子の存在を検出する工程をさらに含む、請求項136〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出する工程が、インビボで行われる、かつ/または前記検出が、インビボイメージングを介して実施される、請求項175に記載の方法。
- (a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞または請求項133もしくは請求項134に記載の組成物を、PSMAターゲティング分子と接触させる工程、ならびに
(b)PSMAもしくはその改変型および/または操作された細胞へのまたはそれらを伴う、該PSMAターゲティング分子の結合および/または該PSMAターゲティング分子の存在を検出する工程
を含む、操作された細胞を検出する方法。 - 前記接触させる工程が、前記操作された細胞を投与されている対象へのPSMAターゲティング分子の投与を含む、請求項177に記載の方法。
- (a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞または請求項133〜135のいずれか一項に記載の組成物を以前に投与されている対象に、PSMAターゲティング分子を投与する工程であって、該操作された細胞が、対象においてキメラ受容体および/または組換え抗原受容体ならびにPSMAまたはその改変型を発現する、工程、ならびに
(b)対象における、PSMAもしくはその改変型への、および/または操作された細胞へのPSMAターゲティング分子の結合、ならびに/または、PSMAターゲティング分子の存在を検出する工程
を含む、対象における、操作された細胞の存在または非存在を検出する方法。 - 前記検出が、インビボイメージングを介して実施される、請求項179に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
請求項177〜180のいずれか一項に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項177〜181のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、請求項177〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、請求項183に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項184に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項177〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、164-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項186に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項177〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、請求項188に記載の方法。
- 前記検出する工程が、対象における、または対象由来の試料からの、シグナルの同定を含み、
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する、または
検出可能であるシグナルを誘導する、または
シグナルを提供する部分もしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分に、結合することができる、かつ/または
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する部分または検出可能であるシグナルを誘導する部分であるかまたはそれを含む、
請求項156〜189のいずれか一項に記載の方法。 - 前記部分が、放射性同位体、生物発光化合物、化学発光化合物、蛍光化合物、発色性化合物、量子ドット、ナノ粒子、金属キレート、または酵素を含む、請求項190に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、
任意で放射性リガンドである、イメージングプローブまたは検出試薬
であるかまたはそれを含む、請求項190または請求項191に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、前記部分であるかまたはそれを含む、かつ/または、
前記PSMAターゲティング分子が、PSMAまたはその改変型との結合時に切断されることができ、その切断が、前記部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である、
請求項190〜192のいずれか一項に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する部分または検出可能であるシグナルを誘導する部分
をさらに含み、該部分が、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子の一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている、請求項190〜193のいずれか一項に記載の方法。 - 前記リンカーが、放出可能リンカーまたは切断可能リンカーである、請求項194に記載の方法。
- 前記リンカーが、PSMAまたはその改変型との結合時に切断されることができ、その切断が、前記部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である、請求項194または請求項195に記載の方法。
- 前記放出可能リンカーまたは切断可能リンカーが、腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因の存在下で放出されるかまたは切断され、その切断が、前記部分を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、かつ/または蛍光性および/もしくは放射性である、請求項195または請求項196に記載の方法。
- 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、請求項197に記載の方法。
- 放射線治療薬、放射性同位体、放射性リガンド、または放射性切断産物が、11C、18F、64Cu、68Ga、68Ge、86Y、89Zr、90Y、99mTc、111In、123I、125I、177Lu、および/または213Biを含む、請求項156および191〜198のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(18F-DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-[18F]フルオロベンジル-L-システイン(18F-DCFBC)である、請求項199に記載の方法。
- 前記接触させる工程および/または前記検出する工程が、インビボで行われる、かつ/または前記検出が、インビボイメージングを介して実施される、請求項177〜200のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インビボイメージングが、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射コンピュータ断層撮影法(SPECT)、コンピュータ断層撮影法(CT)、コンピュータ体軸断層撮影法(CAT)、電子ビームコンピュータ断層撮影法(EBCT)、高解像度コンピュータ断層撮影法(HRCT)、下環状断層撮影法、陽電子放射断層撮影法(PET)、シンチグラフィー、ガンマカメラ、β+検出器、γ検出器、蛍光イメージング、低照度イメージング、X線、生物発光イメージング、および近赤外(NIR)光断層撮影法の中から選択される、請求項176および180〜201のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インビボイメージングが、任意でコンピュータ断層撮影法(CT)と連結された、陽電子放射断層撮影法(PET)である、請求項176および180〜202のいずれか一項に記載の方法。
- 4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、またはおよそ4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、または、指定された体積中に存在するおよそ4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞を検出することができる、請求項175および177〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記指定された体積が、液体の、試料の、および/または器官もしくは組織の体積である、かつ/または、10〜100μLまたは約10〜約100μLである、請求項204に記載の方法。
- 前記接触させる工程および/または前記検出する工程が、インビトロまたはエクスビボで行われる、請求項177〜200のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触させる工程および/または前記検出する工程が、免疫組織化学(IHC)、免疫細胞化学、またはフローサイトメトリーを含む、請求項177〜200および206のいずれか一項に記載の方法。
- 2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、またはおよそ2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞、または、指定された体積中に存在するおよそ2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、もしくは10,000個の低量もしくは少量の細胞を検出することができる、請求項177〜200、206、および207のいずれか一項に記載の方法。
- 前記指定された体積が、液体の、試料の、および/または器官もしくは組織の体積である、かつ/または、10〜100μLまたは約10〜約100μLである、請求項208に記載の方法。
- 対象における、投与された前記操作された細胞の、数または濃度を決定する工程をさらに含む、請求項190〜209のいずれか一項に記載の方法。
- 前記決定する工程が、シグナルと標準曲線との比較を含む、請求項210に記載の方法。
- 前記標準曲線が、PSMAまたはその改変型を発現する定義された数の細胞を含有する多数の対照試料由来のシグナルの検出から生成され、該多数の対照試料は、PSMAターゲティング分子と接触している、請求項211に記載の方法。
- 前記インビボイメージングが、任意でコンピュータ断層撮影法(CT)と連結された、陽電子放射断層撮影法(PET)であり、かつ前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(18F-DCFPyL)である、請求項176、および180〜185、192、199〜205、および210〜212のいずれか一項に記載の方法。
- (a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞を含む多数の細胞を、PSMAターゲティング分子と接触させる工程、ならびに
(b)PSMAターゲティング分子によって認識されるかまたは結合される細胞を選択する、単離する、または分離する工程
を含む、PSMAまたはその改変型を発現する細胞を選択する、単離する、または分離する方法。 - PSMAターゲティング分子によって認識されるかまたは結合される細胞を、PSMAターゲティング分子と接触させた請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞を含む多数の細胞から選択する、単離する、または分離する工程を含む、PSMAまたはその改変型を発現する細胞を選択する、単離する、または分離する方法。
- 前記PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
請求項214または請求項215に記載の方法。 - 前記多数の細胞が、請求項58〜110のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、もしくは組成物、または請求項111〜116のいずれか一項に記載のベクター、ベクターのセット、もしくは組成物を含む操作された細胞を含む、請求項214〜216のいずれか一項に記載の方法。
- 前記操作された細胞を含む多数の細胞が、請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞または請求項133〜135のいずれか一項に記載の組成物を投与されている対象由来の末梢血白血球を含む、請求項214〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項214〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、請求項214〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、請求項220に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項221に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項214〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、196-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項223に記載の方法。 - 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項214〜219のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、請求項225に記載の方法。
- 前記PSMAターゲティング分子が、マトリックス中に含まれるか、または固体支持体上に固定化される、請求項224〜226のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体支持体が磁性粒子を含む、請求項227に記載の方法。
- (a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞の治療的有効量を含む組成物、ならびに
(b)PSMAターゲティング分子を含む組成物
を含む、キット。 - 前記検出する工程が、対象における、または対象由来の試料からの、シグナルの同定を含み、
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する、または
検出可能であるシグナルを誘導する、または
シグナルを提供する部分もしくは検出可能であるシグナルを誘導する部分に、結合することができる、かつ/または
前記PSMAターゲティング分子が、
シグナルを提供する部分または検出可能であるシグナルを誘導する部分であるかまたはそれを含む、
請求項229に記載のキット。 - 疾患または状態を処置するための対象に、該疾患または該状態を処置するための併用療法において前記操作された細胞および前記PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
をさらに含む、請求項229または請求項230に記載のキット。 - 前記操作された細胞を受けているかまたは投与されている対象に、前記操作された細胞を検出するために前記PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
をさらに含む、請求項229または請求項230に記載のキット。 - (a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞の治療的有効量を含む組成物、ならびに
(b)該操作された細胞を受けているかまたは投与されている対象に、該操作された細胞を検出するためにPSMAターゲティング分子を投与するための説明書
を含む、キット。 - (a)PSMAターゲティング分子を含む組成物、ならびに
(b)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞の治療的有効量を受けているかまたは投与されている対象に、該操作された細胞を検出するために該PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
を含む、キット。 - 前記説明書が、対象における、投与された前記操作された細胞の、数または濃度を決定する工程をさらに指定する、請求項232〜234のいずれか一項に記載のキット。
- 前記説明書が、前記決定する工程がシグナルと標準曲線との比較を含むことをさらに指定する、請求項235に記載のキット。
- 前記説明書が、
前記検出する工程が、任意でコンピュータ断層撮影法(CT)と連結された、陽電子放射断層撮影法(PET)を介して実施され、かつ前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(18F-DCFPyL)であること
を指定する、請求項232〜236のいずれか一項に記載のキット。 - (a)請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞の治療的有効量を含む組成物、ならびに
(b)疾患または状態を処置するための対象に、PSMAターゲティング分子との併用療法において該操作された細胞を投与するための説明書であって、該PSMAターゲティング分子が、該疾患または該状態を処置するための治療剤であるかまたはそれを含むかまたはそれをさらに含む、説明書
を含む、キット。 - 前記PSMAターゲティング分子または治療剤が、腫瘍微小環境(TME)を調節することができるか、または腫瘍に対して細胞傷害性である、請求項238に記載のキット。
- 前記治療剤が、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、または放射線治療薬である、請求項230、238、および239のいずれか一項に記載のキット。
- (a)PSMAターゲティング分子を含む組成物、ならびに
(b)疾患または状態を処置するための対象に、該疾患または該状態を処置するための請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞の治療的有効量との併用療法において該PSMAターゲティング分子を投与するための説明書
を含む、キット。 - 前記PSMAターゲティング分子が、小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項229〜241のいずれか一項に記載のキット。
- 前記PSMAターゲティング分子が、小分子であるかまたはそれを含む、請求項229〜242のいずれか一項に記載のキット。
- 前記小分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される、請求項243に記載のキット。
- 前記PSMAターゲティング分子が、2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項244に記載のキット。
- 前記PSMAターゲティング分子が、
PSMAに特異的に結合する結合部位を任意で有する、抗体またはその抗原結合断片
であるかまたはそれを含む、請求項229〜242のいずれか一項に記載のキット。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項246に記載のキット。 - 前記PSMAターゲティング分子が、アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項229〜242のいずれか一項に記載のキット。
- 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、請求項248に記載のキット。
- PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含むPSMAターゲティング分子であって、免疫調節剤であるかまたは免疫調節剤をさらに含む、PSMAターゲティング分子。
- 前記免疫調節剤が、免疫細胞の活性もしくは免疫応答を調節する、任意で増加させることができる、かつ/または腫瘍微小環境(TME)を調節することができる、請求項250に記載のPSMAターゲティング分子。
- 免疫調節剤であるか、または免疫調節剤を含むか、または免疫調節剤への変換もしくは免疫調節剤のアンマスキングができる、プロドラッグ
であるかまたはそれを含む、かつ/または、
PSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断が、免疫調節剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、
請求項250または請求項251に記載のPSMAターゲティング分子。 - 前記免疫調節剤が、PSMAまたはその改変型に結合することができるPSMAターゲティング分子の一部分に、直接または間接的に、任意でリンカーを介して連結されている、請求項250〜252のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記リンカーが、ペプチドもしくはポリペプチドであるか、または化学的リンカーである、請求項253に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記リンカーが、放出可能リンカーまたは切断可能リンカーである、請求項253または請求項254に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記リンカーが、結合分子によるPSMAまたはその改変型への結合時に切断されることができ、その切断が、免疫調節剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、請求項253〜255のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記放出可能リンカーまたは切断可能リンカーが、腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因の存在下で放出されるかまたは切断され、その切断が、免疫調節剤を含む少なくとも1つの切断産物を結果としてもたらす、請求項255または請求項256に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、請求項257に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤もしくは調節物質、またはサイトカインである、請求項250〜258のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント分子の機能または免疫チェックポイント分子を含むシグナル伝達経路を阻害または遮断することができる免疫チェックポイント阻害剤である、請求項250〜259のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記免疫チェックポイント分子が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン受容体または細胞外アデノシン、任意で、アデノシン2A受容体(A2AR)もしくはアデノシン2B受容体(A2BR)、またはアデノシン、または前述のいずれかを含む経路の中から選択される、請求項260に記載のPSMAターゲティング分子。
- PSMAまたはその改変型に結合することができる一部分を含むPSMAターゲティング分子であって、該PSMAターゲティング分子は、腫瘍微小環境(TME)を調節することができる治療剤であるかまたはそれをさらに含み、該治療剤は、TME中に存在する1つまたは複数の条件または要因に応答性の放出可能または切断可能リンカーによって該PSMAターゲティング分子の該一部分に連結されている、PSMAターゲティング分子。
- 前記腫瘍微小環境(TME)中に存在する1つまたは複数の条件または要因が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、低酸素条件、または酸性条件を含む、請求項262に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記治療剤が、免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤、または放射線治療薬である、請求項262または請求項263に記載のPSMAターゲティング分子。
- 抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である、請求項250〜264のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- PSMAターゲティング分子またはその一部分が、
PSMAおよび/もしくはその改変型に結合することができる、かつ/または
PSMAの活性部位および/もしくはPSMAの改変型の活性部位に結合することができる、かつ/または
PSMAによっておよび/もしくはPSMAの改変型によって切断されることができる、かつ/または
PSMAのおよび/もしくはその改変型の、アンタゴニスト、選択的アンタゴニスト、インバースアゴニスト、選択的インバースアゴニスト、アゴニスト、選択的アゴニスト、阻害剤、および/もしくは選択的阻害剤である、
請求項250〜265のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。 - 小分子、リガンド、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、ペプチド、またはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項250〜264および266のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)、(アミノスチリル)ピリジニウム(ASP)色素、2-(3-[1-カルボキシ-5-[(5-ヨード-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル]-ウレイド)-ペンタン二酸(YC-VI-11)、2-[3-[1-カルボキシ-5-(4-ヨード-ベンゾイルアミノ)-ペンチル]-ウレイド]-ペンタン二酸(DCIBzLまたはYC-7)、1-(3-カルボキシ-4-(3-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-キサンテン-9-イル)フェニルアミノ)-9,16,24-トリオキソ-1-チオキソ-2,8,17,23,25-ペンタアザオクタコサン-7,22,26,28-テトラカルボン酸(YC-36)、Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(PSMA-HBED-CC)、9-(4-フルオロ-3-[ヒドロキシメチル]ブチル)グアニン(FHBG)、Glu-尿素-Lys-(Ahx)-[(HBED-CC)](PSMA-11)、PSMA-617、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、2-PMPA、フルオロベンゾイルホスホルアミダート、(2S, 4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸(BAY1075553)、N-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-S-メチル-L-システイン(-DCMC)、EuK-Subkff-DOTAGA、2-[3-(1,3-ジカルボキシプロピル)ウレイド]ペンタン二酸(DUPA)、PSMAN、N'-ビス[2-ヒドロキシ-5-(カルボキシエチル)ベンジル]エチレンジアミン-N, N'-二酢酸、MIP-1072、MIP-1095、MIP-1404、MIP-1405、およびN-[[[(1S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-L-グルタミン酸(ZJ43)、(S)-2-(4-ヨードベンジルホスホノメチル)-ペンタン二酸(GPI-18431)、2-[(3-{4-[(2-アミノ-4-ヒドロキシ-プテリジン-6-イルメチル)-アミノ]-ベンゾイルアミノ}-3-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシ-ホスフィノイルメチル]-ペンタン二酸(MPE)、(2S,3'S)-{[(3'-アミノ-3'-カルボキシ-プロピル)-ヒドロキシホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(EPE)、および(2S)-2-{[(2-カルボキシ-エチル)-ヒドロキシ-ホスフィノイル]メチル}-ペンタン二酸(SPE)の中から選択される小分子であるかまたはそれを含む、請求項250〜264、266、および267のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 2-(3-{1-カルボキシ-5-[(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸(DCFPyL)またはN-[N-[(S)-1,3-ジカルボキシプロピル]カルバモイル]-4-フルオロベンジル-L-システイン(DCFBC)であるかまたはそれを含む、請求項268に記載のPSMAターゲティング分子。
- 抗体またはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項250〜267のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、
J591、DFO-J591、CYT-356、J415、3/A12、3/F11、3/E7、D2B、107-1A4、YPSMA-1、YPSMA-2、3E6、2G7、24.4E6、GCP-02、GCP-04、GCP-05、J533、E99、1G9、3C6、4.40、026、D7-Fc、D7-CH3、4D4、A5、ならびにその抗原結合断片および誘導体の中から選択される、または
CDR3、VHおよび/もしくはVLを含む、かつ/または
PSMAに対する結合について競合する、または
前述のいずれかと同じPSMAエピトープに結合する、
請求項270に記載のPSMAターゲティング分子。 - アプタマーまたはそのコンジュゲートであるかまたはそれを含む、請求項250〜264、266、および267のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子。
- 前記アプタマーが、A9、A10、A10g、A10-3.2、もしくはSZT101、またはそのコンジュゲートを含む、請求項272に記載のPSMAターゲティング分子。
- 請求項250〜273のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子を対象に投与する工程を含む、処置の方法。
- 請求項1〜63および130〜132のいずれか一項に記載の操作された細胞、請求項133〜135のいずれか一項に記載の組成物、請求項64〜122のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドのセット、もしくは組成物、または請求項123〜128のいずれか一項に記載のベクター、ベクターのセット、もしくは組成物、請求項229〜249のいずれか一項に記載のキット、または請求項250〜273のいずれか一項に記載のPSMAターゲティング分子を含む、製造物品。
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