JP2021512635A - 腫瘍微小環境を標的とするキメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
この出願は、内容の全体が出典明示によりここに援用される、2018年2月12日出願の米国仮出願第62/629593号;2018年4月16日出願の米国仮出願第62/658307号;2018年4月16日出願の国際特許出願第PCT/US2018/027783号;及び2018年10月17日出願の米国仮出願第62/746895号の優先権を主張する。
ここに記載される技術は免疫療法に関する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が出典明示によりここに援用される配列表を含む。2019年2月12日に作成したASCIIコピーは、51295−013WO2_Sequence_Listing_2.12.19_ST25との名称が付され、190819バイトのサイズである。
別の態様では、本発明は、先の態様のCARポリペプチドとBiTEを特徴とする。
先のポリヌクレオチドの幾つかの実施態様では、ポリヌクレオチドは自殺遺伝子を更に含む。幾つかの実施態様では、ポリヌクレオチドは、一又は複数のシグナル配列をコードする配列を更に含む。
幾つかの実施態様では、CARは一又は複数の共刺激ドメインを更に含む。
所定の実施態様では、Treg関連抗原はGARP又はLAPである。
更に別の態様では、本発明は、一般に、先の態様の何れか一の、CARポリペプチドを含むポリペプチド、又はCARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、一般に、がんを有する患者を治療する方法であって、先の態様の何れか一の薬学的組成物を患者に投与することを含む方法を特徴とする。
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲において使用される幾つかの用語及び語句の意味を以下に示す。特に明記されていない限り、又は文脈から暗示されている場合を除き、次の用語及び語句には、以下に示す意味が含まれる。定義は特定の実施態様を説明するのを助けるために提供しており、技術的範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるため、請求項記載の技術を限定することは意図していない。特に定義されていない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、この技術が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有している。当該分野における用語の使用法とここに提供したその定義との間に明らかな矛盾がある場合、明細書において提供される定義が優先するものとする。
ここに記載の技術は、免疫療法で使用するための改善されたキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。次では、CARと様々な改善を検討する。
様々な実施態様では、ここに記載のCARは、細胞外標的結合ドメインとして抗体試薬又はその抗原結合ドメインを含む。
任意の細胞表面部分がCARによって標的化されうる。しばしば、標的は、T細胞応答に対して標的とすることを望む細胞上で差次的に又は優先的に発現されうる細胞表面ポリペプチドである。Tregを標的とするためには、抗体試薬は、例えば反復優位糖タンパク質A(GARP)、潜在関連ペプチド(LAP)、CD25、CTLA−4、ICOS、TNFR2、GITR、OX40、4−1BB、及びLAG−3を標的とすることができる。腫瘍又はがん細胞を標的とするために、抗体ドメインは、ここに記載されるように、例えば、EGFR又はEGFRvIIIを標的化されうる。腫瘍に特異的な腫瘍抗原又は腫瘍関連抗原を標的とするには、非腫瘍細胞又は組織への付随的損傷を回避又は少なくとも制限しながら、腫瘍細胞を標的にする手段を提供しうる。追加の腫瘍抗原、腫瘍関連抗原、又は他の目的の抗原の非限定的な例には、CD19、CD37、BCMA(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(TNFRSF17));NCBI遺伝子ID:608;NCBI参照配列:NP_001183.2及びmRNA(例えば、NCBI参照配列:NM_001192.2))、CEA、未熟ラミニン受容体、TAG−72、HPV E6及びE7、BING−4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、サイクリンB1、9D7、Ep−CAM、EphA3、her2/neu、テロメラーゼ、メソテリン、SAP−1、サバイビン、BAGEファミリー、CAGEファミリー、GAGEファミリー、MAGEファミリー、SAGEファミリー、XAGEファミリー、NY−ESO−1/LAGE−1、PRAME、SSX−2、Melan−A/MART−1、gp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP−1/−2、MC1R、BRCA1/2、CDK4、MART−2、p53、Ras、MUC1、TGF−βRII、IL−15、IL13Ra2、及びCSF1Rが含まれる。
ここに記載される各CARは、細胞外標的結合ドメインを細胞内シグナル伝達ドメインに結合する膜貫通ドメイン、例えば、ヒンジ/膜貫通ドメインを含む。
ここに記載の各CARは、場合によっては、一又は複数の共刺激分子の細胞内ドメイン又は共刺激ドメインを含む。ここで使用される場合、「共刺激ドメイン」という用語は、共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを意味する。共刺激分子は、抗原に結合するとTリンパ球の効率的な活性化と機能に必要とされる第二のシグナルを提供する抗原受容体又はFc受容体以外の細胞表面分子である。共刺激ドメインは、例えば、4−1BB、CD27、CD28、又はOX40の共刺激ドメインでありうる。一例では、4−1BB細胞内ドメイン(ICD)を使用することができる(例えば、以下及び配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、105、又はそれらのバリアントを参照)。そのような共刺激分子の追加の例示的な例には、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD137(4−1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD273(PD−L2)、CD274(PD−L1)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、及びZAP70が含まれる。一実施態様では、細胞内ドメインは、4−1BBの細胞内ドメインである。4−1BB(CD137;TNFRS9)は、活性化によって誘導される共刺激分子であり、免疫応答の重要な調節因子である。
ここに記載されるCARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、標的抗原への効果的なCAR結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝達して、エフェクター細胞機能、例えば活性化、サイトカイン産生、増殖及び細胞傷害性活性、例えばCARに結合した標的細胞への細胞傷害性因子の放出、又は細胞外CARドメインへの抗原結合後に誘発される他の細胞応答を誘発することに関与するCARポリペプチドの部分を意味する。様々な例では、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3ζに由来する(例えば、以下を参照)。当該技術において特に有用である免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含む細胞内シグナル伝達ドメインの更なる非限定的な例には、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3q、CD3δ、CD3η、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、及びCD66dに由来するものが含まれる。
上記のように、本発明のCAR T細胞は、場合によっては、治療剤、例えば、抗体試薬又は他の治療分子、例えばサイトカインを腫瘍(すなわち、腫瘍微小環境)に送達するために使用されうる。様々な実施態様では、治療剤は、CARと同じ核酸分子によってコードされ、従って、CARと治療剤、例えば、抗体試薬又はサイトカインの両方を発現するように、細胞(例えば、T細胞)の形質導入を促進する。そのような例では、治療剤(例えば、抗体試薬又はサイトカイン)は、例えば、切断可能なリンカー配列(例えば、2Aリンカー、例えば、P2A又はT2A;上記参照)によってCAR(及び場合によっては他のタンパク質、例えばマーカー)から分離されるように発現されうる。治療剤(例えば、抗体試薬又はサイトカイン)は、CARと同じプロモーターの制御下で(例えば、EF1αプロモーターにより)発現させることができ、構成的に発現させることができる。他の例では、治療剤(例えば、抗体試薬又はサイトカイン)は、誘導性プロモーター、例えば、T細胞活性化時に発現されるプロモーター(例えば、NFATプロモーター)の制御下で発現される。そのような誘導性プロモーターは、例えば、T細胞活性化時にのみ、よって、例えば、CAR T細胞が、そこでの抗体産生の限定が有利でありうる腫瘍微小環境内にある場合にのみ、抗体が発現されることを確実にするために使用されうる。当該技術分野において理解されているように、CARコード配列は、本発明内の様々なベクターデザインにおいて治療剤(例えば、抗体試薬又はサイトカイン)コード配列に対して5’又は3’でありうる。幾つかの実施態様では、治療薬はIgκシグナルペプチド、例えば、配列番号:32、41、50、54、又は62のアミノ酸配列に対応するか、又は配列番号:32、41、50、54、又は62のアミノ酸配列を含むか、又は配列番号:32、41、50、54、62、又は62の配列と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むIgκシグナルペプチドを含む。
幾つかの実施態様では、ここに記載されるCAR T細胞によって送達される治療剤は、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である。そのような分子は、T細胞抗原(例えば、CD3に結合することにより)並びに標的抗原、例えば、腫瘍抗原に結合することにより、T細胞を標的としうる。例示的な腫瘍抗原には、EGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、又はMUC16が含まれる(上記もまた参照)。BiTEは、例えば腫瘍微小環境におけるT細胞応答を増強するために使用できる。BiTEの二成分は、場合によってはここに記載されるリンカー(例えば、グリシン系リンカー)によって互いに分離され得、何れかの方向で、例えば、抗標的抗原成分に抗CD3成分のN末端が、又はその逆で、また連結されうる。BiTEの抗CD3成分又は抗標的抗原成分は、ここに記載される抗体試薬の何れかを含みうる。
ここに記載される(i)(例えば、配列番号:1、7、13、69、75、又は100の)CARポリペプチド又は(ii)(例えば、配列番号:19、26、35、44、53、又は61の)CARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質をコードする核酸コンストラクト及びベクターがまた提供される。様々な例では、本発明は、本発明のCAR T細胞において発現される複数のタンパク質の別個のコード配列をそれぞれ含むコンストラクトを提供する。これらの別個のコード配列は、ここに記載されるように、切断可能なリンカー配列によって互いに分離されうる。例えば、ウイルス2Aタンパク質(例えば、T2A及びP2A)をコードする配列は、別個の遺伝子間に配置され得、転写されると、生成されたポリタンパク質の切断を指示しうる。上記のように、本発明のコンストラクト及びベクターは、配列の多くの異なる組み合わせの何れかを含みうる。例えば、本発明のコンストラクト又はベクターは、ここに記載の一つのCARをコードする配列を、場合によってはここに記載される治療剤(例えば、抗体試薬(例えば、単鎖抗体、単一ドメイン抗体(例えば、カメリド)、又は二重特異性抗体(例えば、BiTE))又はサイトカイン)と組合せて、含みうる。
ここに記載される技術の一態様は、(場合によっては、別の治療剤(例えば、抗体試薬(例えば、scFv、カメリド抗体、又はBiTE)又はサイトカイン)と共に)ここに記載されるCARポリペプチドの何れかを含む哺乳動物細胞;又は(場合によっては、別の治療剤(例えば、抗体試薬(例えば、scFv、カメリド抗体、又はサイトカイン)と共に)ここに記載のCARポリペプチドの何れかをコードする核酸に関する。一実施態様では、哺乳動物細胞は、抗体、抗体試薬、その抗原結合部分、ここに記載のCARの何れか、又はサイトカイン、あるいはそのような抗体、抗体試薬、その抗原結合部分、ここに記載のCARの何れか、又はサイトカインをコードする核酸を含む。哺乳動物細胞又は組織は、ヒト、霊長類、ハムスター、ウサギ、げっ歯類、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、イヌ又はネコ由来でありうるが、任意の他の哺乳動物細胞が使用されうる。何れかの態様の好ましい実施態様では、哺乳動物細胞はヒトである。
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、がん、形質細胞疾患又は障害、又は自己免疫疾患又は障害を有しているか又は有していると診断された対象を、ここに記載のCARポリペプチド(及び任意選択的な抗体試薬又はサイトカイン)の何れか、あるいはここに記載のCARポリペプチド(及び任意選択的な抗体試薬又はサイトカイン)の何れかをコードする核酸を含む哺乳動物細胞で治療することに関する。ここに記載のCAR T細胞は、ここに記載のCARポリペプチド(及び任意選択的な抗体試薬又はサイトカイン)の何れか、又はここに記載のCARポリペプチド(及び任意選択的な抗体試薬又はサイトカイン)の何れかをコードする核酸を含む哺乳動物細胞を含む。ここで使用される場合、「病状」とは、がん、形質細胞疾患又は障害、又は自己免疫疾患又は障害を意味する。病状を有する対象は、病状を診断する本方法を使用して医師によって特定されうる。これらの病状を特徴付け、診断を助ける、病状の症状及び/又は合併症は、当該技術分野においてよく知られており、限定されないが、疲労、持続性感染、及び持続性出血が含まれる。例えば、病状の診断に役立ちうる試験には、限定されないが、血液検査及び骨髄検査があり、所与の病状に対して当該分野で知られている。病状の家族歴、又は病状の危険因子への曝露は、対象がその病状を持っている可能性が高いかどうかを判断したり、病状の診断を下したりするのにも役立ちうる。
ここで使用される「単位剤形」という用語は、適切な一回の投与のための投薬量を意味する。例として、単位剤形は、例えばシリンジ又は静脈内点滴バッグなどの送達デバイスに配されたある量の治療薬でありうる。一実施態様では、単位剤形は単回投与で投与される。別の実施態様では、一を超える単位剤形が同時に投与されうる。
ここに記載の活性化CAR T細胞は、場合によっては、当業者により適切であると決定されうるように、互いに、また他の既知の薬剤及び療法と組み合わせて、使用されうる。一例では、異なるTregマーカー(例えば、GARP、LAPなど)を標的とする二種以上のCAR T細胞を組み合わせて投与することができる。別の例では、異なるがん抗原を標的とする二種以上のCAR T細胞が組み合わせて投与される。更なる例では、Tregマーカー(例えば、GARP、LAPなど)を標的とする一又は複数のCAR T細胞と、一又は複数の腫瘍抗原を標的とする一又は複数のCAR T細胞とが組み合わせて投与される。
8770);及びO−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)カルボニル]−L−セリル−O−メチル−N−[(IIS’)−2−[(2R)−2−メチル−2−オキシラニル]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−L−セリンアミド(ONX−0912)が含まれる。
例えば、ここに記載される病状の治療における、又はここに記載される応答(例えば、がん細胞の減少)を誘導する、活性化CAR T細胞の有効性は、熟練した臨床医により決定されうる。しかし、治療は、ここに記載の方法による治療後に、ここに記載の病状の徴候又は症状の一又は複数が有益な形で変更され、他の臨床的に受け入れられる症状が改善され、寛解さえされ、又は所望の応答が、例えば少なくとも10%まで誘導されるならば、その用語がここで使用されているような「有効な治療」と考えられる。有効性は、例えば、ここに記載の方法によって治療される病状のマーカー、指標、症状、及び/又は発生率あるいは任意の他の適切な測定可能なパラメーターを測定することによって評価することができる。ここに記載の方法による治療は、病状のマーカー又は症状のレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%又は少なくとも90%以上低下させることができる。
CAR修飾T細胞は、毒性抗体を腫瘍微小環境に送達等するために使用できる。この実施例では、T細胞は、腫瘍微小環境の抑制性免疫細胞環境を改変することを目的として、抗体又はサイトカインを分泌するように遺伝子改変される。
(1)遺伝的にコードされた抗CTLA4 CAR−T細胞媒介性分泌。抗CTLA4チェックポイント阻害は、全身性に送達されると毒性を引き起こしうる。しかし、抗CTLA4の局所的分泌はチェックポイント阻害をもたらし、腫瘍微小環境において制御性T細胞を枯渇させることが期待される。
(2)局所腫瘍微小環境においてTregを枯渇させる、遺伝的にコードされた抗CD25(例えば、ダクリズマブ)。CAR T細胞は、不適な環境と血液脳関門にもかかわらず、腫瘍に移動することが示されている。新しいT細胞移民もまた腫瘍に浸潤するが、これらはチェックポイントとTregの活性化によって阻害されると仮定されている。抗CD25の局所性分泌は、Tregを枯渇させると予想される。しかし、薬理学的に投与されるダクリズマブは、全身性に投与されると毒性である。
(3)遺伝的にコードされた抗EGFR(例えば、セツキシマブ)。安全であるが異種性に発現する抗原(例えば、EGFRvIII)に向けられたCAR T細胞は、抗原が異種性に発現される場合、腫瘍を完全には排除しない。しかしながら、他の抗原は、腫瘍微小環境において高レベルで発現されうる(例えば、EGFR)。EGFRは脳内では脳腫瘍でのみ発現されるが、多くの他の上皮組織においても発現され、このことが、それをCAR T細胞の安全でない標的としている。しかしながら、EGFRvIIIに向けられたCAR T細胞は、CAR T細胞が移動する腫瘍微小環境における組織のみが高レベルの抗EGFRに曝露されるように、抗EGFRを分泌するようにデザインされうる。抗EGFRの場合、頭頸部がんや結腸がんなどの他のがんにおいて全身性に使用されることに鑑みると、抗体はそれほど毒性がないと予想される。しかし、CNSには浸透しないため、脳腫瘍には効果がない。CNSに向けられたCAR T細胞の形態の遺伝的にコードされた抗EGFRは、CNS及び脳腫瘍、例えば神経膠芽腫への抗EGFRの局所送達のための媒体としてT細胞を使用する能力を有している。
[材料及び方法]
匿名化された健康なドナーから得られた白血球アフェレーシス産物のT細胞を、Dynabeads Human T−Activator CD3/CD28をビーズ対細胞比3:1で用いて刺激し、完全RPMI1640培地で培養した。刺激とレンチウイルス形質導入の10日後、細胞を凍結させ、機能アッセイで使用するために保存した。CAR T細胞が標的細胞を死滅させる能力を、20時間のルシフェラーゼベースアッセイにおいて試験した。Treg抑制を、IncuCyte生細胞分析によって可視化した。
EGFRvIII CAR T細胞はインビトロで抗腫瘍活性を媒介する。
EGFRvIII CARをデザインして合成し、これをインビトロでの初期試験で使用した。このCARのインビトロでの特徴付けは、EGFRvIII CARがヒト神経膠腫U87vIII細胞株に対して有意かつ特異的な細胞傷害性を媒介することを証明している(図1;EGFRvIII CAR形質導入T細胞は、U87vIIIヒト神経膠腫細胞株に対して細胞傷害性を強力かつ特異的に媒介する)。この効果は、ヒトGBM異種移植片の皮下モデルにおいて観察され、そこでは、樹立された巨大腫瘍でさえもCART−EGFRvIIIに応答した(図2A及び2B;CART−EGFRvIIIは、ヒト神経膠腫の皮下モデルにおいてEGFRvIII発現腫瘍(U87vIII)を治療する)。マウスを生着後4日目にCART−EGFRvIIIで治療し(上段)、21日目までに治療に成功した(下段)。非形質導入細胞であるUTDが陰性対照となる)。
頭蓋内ヒト神経膠腫のマウスモデルにおいて、EGFRvIII CAR T細胞が腫瘍の増殖を遅らせ、生存期間を延長した(図3A及び3B;CART−EGFRvIIIは、ヒト神経膠腫の頭蓋内モデルにおいてEGFRvIII発現腫瘍(U87vIII)の増殖を遅くする。マウスは、生着後2日目にCART−EGFRvIIIで治療した)。腫瘍の増殖は抑制されたが、その効果は、皮下腫瘍に対して観察された効果ほど顕著ではなかった。脳腫瘍患者に対するCAR T細胞の移動に対する一つの重要な障壁は、よく特徴付けられた抑制性Tregの浸潤であった。
CAR T細胞と標的神経膠腫細胞株を用いた共培養実験において、制御性T細胞の存在がCAR T細胞のインビトロ抗腫瘍活性を抑制することが認められた。図5A〜5Dは、インビトロでのヒト神経膠腫細胞との18時間の共培養後のCAR T細胞の抗腫瘍活性のTreg抑制を定性的に(図5A〜5C)及び定量的(図5D)に証明している。図6A〜6Cは、CD4+CD25+CD127−のleukopakから選別され、IL−2の存在下で7日間CD3/CD28ビーズで増殖させたTregを示す。1日目に、GFPを発現するようにそれらに形質導入した。7日目にビーズを取り除いた後、増殖したTregを、凍結前に4日間休ませた。解凍後、Tregを、LAP及びGARP発現のために、一晩の休止(非活性化)又は抗CD3及び抗CD28による一晩の活性化後に染色した。同じドナー由来の非形質導入T細胞(CD4+及びCD8+)を、発現の対照として使用した。
図9A及び9Bに示されるように、CAR T細胞を、同じドナーから増殖された単離Tregと共培養し、GFPを発現するように形質導入した。Tregを抗CD3及び抗CD28で一晩活性化させ、死滅アッセイ前に一晩休ませた。ウェル当たり62500個のTregを蒔いた。CARを、上のグラフ中に表示されたTregに対する比率で添加した。細胞を300U/mLのIL−2の存在下で3日間培養した。フローを3日目に実行したところ、各ウェルから30000のイベントがあった。細胞傷害性パーセントを、Tregと共に行った非形質導入T細胞培養と比較して、失われたGFP+細胞のパーセントとして計算した。
これらのデータに基づいて、Treg上に見出された表面マーカーを標的とする新規のCARコンストラクトを開発した。これらのCAR T細胞の全体的なデザインを図8A〜8Dに示す。
最終的な目標は、ヒトGBMの前臨床マウスモデルにおいてCAR T細胞療法をデザインし、試験し、改善することである。CAR T細胞が、樹立された巨大腫瘍に対してさえもインビボで特異的かつ強力な効果を確かに媒介できることが、ここで証明された。加えて、制御性T細胞がこれらの免疫応答の抑制に重要な役割を果たす場合があることが示されている。Tregを標的とする新しい技法が、抗腫瘍効果を増強するために局所免疫環境を調節する方法を提供する可能性がある。
部分的にはEGFRvIIIは健康な組織には一般に存在せず、腫瘍組織で特異的に発現されるため、EGFRvIII抗原結合部分を含むCAR T細胞(例えば、CART−EGFRvIII細胞)は、細胞溶解性細胞を腫瘍微小環境に対して特異的に標的化するための有望な細胞療法となる。この実施例において、CART−EGFRvIII細胞を二種の動物モデルにおいてインビトロ及びインビボで試験した。
図6A〜6C、7A、及び7Bは、LAP及びGARPがヒト末梢血細胞上のTreg関連マーカーとして同定された実験の結果を示す。特に、エクスビボで活性化されなかったヒトTregのうち、およそ27%がLAPを発現し、およそ4%がLAPとGARPに対して二重陽性であった(図6B)。抗CD3、抗CD8、及びIL−2を使用してエクスビボで活性化すると、およそ30%がLAPを発現し、LAP/GARP二重陽性Tregの数が12.3%に増加した(図6C)。
(例えば、Tregによる免疫調節を克服するために)腫瘍微小環境内のCAR T細胞活性の有効性を高めるためのここで提供される別の機序は、BiTEなどの免疫調節抗体を分泌するCAR T細胞によるものである。理論に縛られることを望まないが、本発明者等は、CARをまたコードするコンストラクトからの免疫調節抗体(例えば、BiTE)の発現が抗腫瘍効果を更に増幅しうることを発見した。
共焦点顕微鏡を使用して、EGFRを標的としたBiTEが上清中に放出され、CD3(エフェクターアーム)を介して形質導入(mcherry+)及びバイスタンダー非形質導入(mcherry−)T細胞の両方に結合することを実証した。この実験では、CART−EGFR形質導入細胞(mcherry+)がビオチン化標的抗原に効果的に結合した(緑色、図28、上段);対照的に、非特異的BiTEを分泌するCART−EGFRvIIIは結合しなかった(図28、中段)。CAR.BiTEの培養物ではBiTEがクラスターで結合した(赤/緑の共局在)が、培養物中のバイスタンダー非形質導入T細胞(mcherry−)もまたビオチン化抗原に結合した(図28、下段)。
[研究デザイン]
この研究の全体的な目的は、CARとBiTEの両方のT細胞リダイレクト技術を組み合わせようとする新しい治療法の概念実証を提供することであった。CARデザインと統合されたCART.BiTEコンストラクトの両方を、幾つかの腫瘍モデル、技法、及びアプローチを使用して試験した。これらは、三種の同所性脳腫瘍並びに毒性評価を助ける生着したヒト皮膚を含む五種の異なる異種モデルを用いた。腫瘍成長はキャリパーと生物発光イメージングによって測定し、細胞傷害性の三通りの異なるインビトロアッセイを使用した。
各実験は、様々な正常なヒトドナー由来のT細胞を用いて複数回実施した。
NSGマウスはジャクソン研究所から購入し、MGHがん研究センターで無菌条件下で飼育した。全ての実験は、施設内動物管理及び使用委員会によって承認されたプロトコルに従って実施した。ヒト神経膠腫細胞株U87及びU251、並びに野生型の親K562は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から取得し、供給者が概説する条件下に維持した。幾つかの場合、細胞は、レンチウイルス形質導入によってEGFR、EGFRvIII、又はCD19を発現するように操作した。示されている場合、細胞株を形質導入して、コメツキムシ緑(CBG)ルシフェラーゼ又は高感度GFP(eGFP)を発現させ、BD FACSAriaでソートして、形質導入細胞のクローン集団を得た。患者由来のニューロスフェア培養物BT74は、Santosh Kesari博士からの親切な贈り物であり、以前に記載されているように(Pandita等, Genes Chromosomes Cancer. 39:29-36, 2004)無血清EF20培地で維持した。
二種の抗EGFRvIII CART.BiTEコンストラクトと三種の追加のCARコンストラクト(抗EGFR、抗EGFRvIII、及び抗CD19)を合成し、ヒトEF−1αプロモーターの制御下で第三世代レンチウイルスプラスミド骨格中にクローン化した。全てのCAR及びCART.BiTEコンストラクトは、細胞内4−1BB共刺激及びCD3zシグナル伝達ドメインとタンデムでCD8膜貫通ドメインを含んでいた。BiTEは、両方の配列にはIgκシグナルペプチドとポリヒスチジンタグ(Hisタグ)エレメントが隣接している野生型EGFRとCD19に対してデザインした。リボソームスキップ部位を適切な位置に組み込んだ。全てのコンストラクトは、形質導入効率の評価を助けるために、蛍光レポーターであるmCherryをコードする導入遺伝子をまた含んでいた。
ヒトT細胞を、IND免除プロトコルの下でMGH血液バンクから購入した匿名のヒト正常ドナー白血球除去産物(Stem Cell Technologies)から精製した。細胞に、様々な第二世代のCAR T細胞コンストラクトに対応するレンチウイルスを形質導入した。簡潔に言えば、CD3/CD28 Dynabeads(Life Technologies)を使用して0日目にバルクのヒトT細胞を活性化し、10%のFBSと20IU/mLの組換えヒトIL−2を補填したGlutaMAX及びHEPESを含むRPMI1640培地で培養した。細胞のレンチウイルス形質導入を1日目に実施し、特に明記しない限り、細胞は10日目まで増殖することを許容し、その後、機能アッセイ前に液体窒素中での貯蔵に移した。全ての機能アッセイにおいて、CAR T細胞とCART.BiTE細胞を、非形質導入であるが同じドナーと増殖からの培養及び活性化T細胞を使用して、形質導入効率について正規化した。所定の実験では、CAR T細胞をBD FACSAriaでソートし、10日目に形質導入されたmCherry陽性T細胞の純粋な集団を得た。
ジャーカット(NFAT−ルシフェラーゼ)レポーター細胞(Signosis)に、24時間の間、1:1のE:T比で腫瘍標的と共培養する前に、異なるCARコンストラクトを形質導入した。バイスタンダージャーカット活性化を、24時間、1:1:1のJ:E:T比の非形質導入ジャーカットレポーター細胞(J)並びに付随する一次ヒトT細胞及び腫瘍標的の共培養物で同様に評価した。次にルシフェラーゼ活性を、Synergy Neo2ルミネセンスマイクロプレートリーダー(Biotek)を使用して評価した。腫瘍標的と共培養されたレスポンダー細胞からの無細胞上清をまた、製造元の指示に従ってLuminexアレイ(Luminex Corp,FLEXMAP 3D)を使用してサイトカイン発現について分析した。活性化マーカーCD25及びCD69を評価した実験では、CAR T細胞及びCART.BiTE細胞を、E:Tが1:1の照射U87と共にインキュベートした。細胞を72時間共培養し、ついでフローサイトメトリー分析に供した。ソートした形質導入細胞の増殖アッセイでは、エフェクターを10日間増やし、ついでmCherry陽性イベントでソートした。次に、照射されたU87、U87vIII、又はU87−CD19を使用して細胞を刺激した。次に、UTD、ソートされたCART−EGFRvIII細胞、及びソートされたCART.BiTE細胞を、CAR単独(CART−EGFRvIII.BiTE−CD19及びU87vIII)、BiTE単独(CART−EGFRvIII.BiTE−CD19及びU87−CD19)、又はCARとBiTE(CART−EGFRvIII.BiTE−EGFR及びU87vIII)で刺激した。エフェクター及び標的細胞を、1:1のE:Tで蒔いた。細胞を7日毎に計数し、7日間隔で刺激を加えて再び蒔いた。
単一時点の細胞傷害性アッセイでは、CAR T細胞を、ルシフェラーゼ発現腫瘍標的と共に、示されたE:T比で18時間インキュベートした。その後、残存するルシフェラーゼ活性をSynergy Neo2ルミネセンスマイクロプレートリーダー(Biotek)で測定した。特異的溶解パーセントは次式で計算した:%=((標的細胞単独のRLU−全RLU)/(標的細胞単独のRLU))×100。接着細胞株に対するリアルタイム細胞傷害性アッセイでは、細胞指数を、xCELLigence RTCA SP機器(ACEA Biosciences,Inc.)を使用した細胞インピーダンスの測定値として記録した。特異的溶解パーセントは、次式を使用して計算した:%=((UTDの細胞指数−CAR T細胞の細胞指数)/UTDの細胞指数)×100。ACEA機器を使用するトランズウェル細胞傷害性アッセイでは、CARコンストラクトを形質導入したジャーカットレポーター細胞を、0.4μmのトランズウェルインサート(ACEA Biosciences)の上部ウェルで培養した。非形質導入T細胞を、示されたE:T比で腫瘍標的と共に下部ウェルで共培養した。時折、ACEA機器の故障によるあるウェルからの誤った読み取りが検閲されたが、データの解釈には影響しなかった。ニューロスフェアに対する試験では、細胞傷害性を、IncuCyte Live Cell Analysisによって記録された緑色の総平均面積で測定した。ニューロスフェアの形成を促進するエフェクターを添加する3日前にニューロスフェアを蒔いた。エフェクター細胞を3:1のE:Tで添加し、経時的にモニターし、ウェル当たり4画像を10分毎に得た。
HEK293T細胞にそれぞれのCARコンストラクトを形質導入し、コンフルエンスになるまで培養した。細胞からの上清を収集し、HisPur Ni−NTA樹脂(Thermo Fisher Scientific)と共に4℃において24〜48時間、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。ついで、上清・樹脂混合物をNi−NTA洗浄バッファー(50mMのTris(pH8.0)、500mMのNaCl、5%のグリセロール、25mMのイミダゾール)で洗浄した。ついで、Hisタグタンパク質をNi−NTA溶出バッファー(50mMのTris(pH8.0)、500mMのNaCl、5%のグリセロール、250mMのイミダゾール)で溶出させた。溶出後、製造元の指示に従ってSlide−A−Lyzerカセットフロートブイ(Thermo Fisher Scientific)を使用して、タンパク質をPBSにバッファー交換した。示されている場合、Amicon Ultra−15遠心フィルターユニット(EMD Millipore)を使用して、タンパク質の更なる濃縮を実施した。無細胞、BiTE含有溶液のタンパク質濃度を、HisタグELISA検出キット(GenScript)を使用して決定した。簡潔に述べると、BiTE産生細胞を2×105細胞/mLで播種した。細胞を2週間増殖させ、上清を収集し、断続的に分析した。示されている場合、サンプルを、UTDのみを含むウェルから得られた平均値に正規化した。
タンパク質サンプルをSDS−PAGEによって分離し、製造元のプロトコルに従ってNovex iBlot2ニトロセルローストランスファースタック(Invitrogen)及びiBlot2ゲルトランスファーデバイス(Invitrogen)を使用してニトロセルロース膜に移した。簡潔に言えば、膜をTBST(Santa Cruz Biotechnology)中の5%の脱脂粉乳(Bio−Rad)からなるブロッキングバッファーで1時間インキュベートした。膜をTBSTで1回洗浄し、抗Hisタグ抗体(1:2500、クローン3D5、Invitrogen)で4℃において一晩プローブした。膜をTBSTで5分間3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヒツジ抗マウスIgG抗体(1:5000、GE Healthcare)と共に1時間インキュベートした。次に、膜をTBSTでそれぞれ5分間3回洗浄し、Amersham ECL Primeウエスタンブロッティング検出試薬(GE Healthcare)で現像した。
それぞれの抗原を標的とする次の抗体クローンを、示されている場合、フローサイトメトリー分析に使用した:EGFR(AY13、BioLegend)、EGFRvIII(L8A4、Absolute Antibody)、Hisタグ(4E3D10H2/E3、Thermo Fischer)、CD25(2A3、BD Biosciences)、CD69(FN50、BioLegend)、CCR7(3D12、BD Bioscience)、CD45RO(UCHL1、BD Biosciences)、PD−1(EH12287、Biolegend)、TIM−3(F38−2E2、Biolegend)、LAG−3(3DS223H、Biolegend)。所定の実験では、精製したBiTE、又は可溶性BiTEを含む上清を、抗Hisタグ抗体での二次染色前に標的細胞と共にインキュベートした。一般に、細胞は室温において暗所で15分間染色し、分析前に2%のFBSを含むPBSで2回洗浄した。ライブとデッドの分離を確立するためにDAPIを添加した。免疫組織化学用の抗体クローンには次のものを含めた:EDTAベースの抗原回収後に、それぞれ1:200及び1:50に希釈した、EGFRvIII(D6T2Q、Cell Signaling)及びEGFR(D38B1、Cell Signaling)。ホルマリン固定パラフィン包埋検体は、実験から単離するか、市販の組織マイクロアレイ(GL805c、US Biomax、BNC17011a、US Biomax)の形で購入した。
T細胞の共焦点顕微鏡観察を、MGHがんセンター分子病理学共焦点コアのZeiss LSM710倒立共焦点顕微鏡で実施し、Fiji Is Just ImageJソフトウェアで分析した。簡潔に言えば、活性化させ10日間増殖させた形質導入T細胞を、濃度1μg/mLでビオチン化ヒトEGFR(Acro Biosystems)で40分間染色し、ついで顕微鏡分析の前に氷上で1μg/mLのストレプトアビジン(eBioscience)と共に15分間インキュベートした。それ以外の場合は、細胞培養を、EVOS細胞イメージングシステム(Thermo Fisher Scientific)を使用してまた視覚化させた。増殖を評価する実験においては、CAR T細胞とCART.BiTE細胞を、1:1のE:TでeGFPを発現する照射U87と1週間共培養した。
腫瘍細胞を対数増殖期に回収し、PBSで2回洗浄した後、25ゲージ針が取付けられた50μLのシリンジに入れた。定位フレームの補助下で、腫瘍細胞をブレグマの右側2mm、冠状縫合の頭蓋骨表面から4mmの深さに生着させた。腫瘍細胞の数は、細胞培養に応じて変化させた。側腹部腫瘍又はヒト皮膚毒性のマウスモデルでは、エフェクター細胞を100μLの容量で尾静脈注入により全身注入した。脳室内に送達される場合、細胞はブレグマの左2mm、前0.3mmに深さ3mmで注入した。エフェクター細胞集団は、全ての実験に対して注入当たり1×106細胞を含むように正規化した。ついで、腹腔内基質注射後、Ami HT光学イメージングシステム(Spectral Instruments)を使用して生物発光により、腫瘍の進行を長軸方向に評価した。毒性研究では、匿名化された過剰のヒト皮膚を、インフォームドコンセントと施設内審査委員会による承認の下で、腹壁形成術中に健康なドナーから得た。およそ1cm×1cmの皮膚サンプルをNSGマウスの背に縫合し、少なくとも6週間治癒させた。生着した皮膚を、切除と組織学的分析の前に、最大2週間毎日モニターした。
全ての分析は、GraphPad Prism7.0cソフトウェアで実施した。データは、図の説明文に示しているように、検定によって決定された統計的有意差と共に平均±標準偏差(SD)又は平均の標準誤差(SEM)として提示した。
神経膠芽腫(GBM)は最も一般的な悪性脳腫瘍であり、また最も致命的である。GBMの現在の治療法には、外科的切除、放射線療法、及びテモゾロミド化学療法が含まれるが、これらは徐々のベネフィットのみを提供し、全身毒性と正常脳への損傷によって制限される(Imperato等, Annals of Neurology 28:818-822, 1990)。2017年に、CD19を標的とするCAR T細胞が、B細胞性悪性疾患について米国食品医薬品局(FDA)によって承認され、それ以来、血液がんの治療に革命を起こした(Mullard等, Nat. Rev. Drug. Discov. 16:699, 2017)。GBMの最近の臨床試験では、幾つかの異なるCARが記載されており(O’Rourke等, Sci. Transl. Med. 9, 2017;Ahmed等, JAMA Oncol. 3:1094-1101, 2017;Brown等, N. Engl. J. Med. 375:2561-2569, 2016)、末梢注入されたCAR形質導入T細胞は脳腫瘍に限局し、少なくとも一例では、頭蓋内投与されたCAR T細胞が後期の多巣性の大きい疾患の退縮を媒介した(上掲のBrown等)。しかし、GBMに対する臨床反応は、大部分はこれらの腫瘍内での異種性抗原発現と、単一の標的に向けられたCAR T細胞による治療後の抗原エスケープの出現のため、一貫しておらず又は持続性がない。
どちらも、4−1BBとCD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む第二世代CART−EGFRvIII骨格に基づく、二種のCART.BiTEコンストラクトを産生した(図33A)。BiTEは、野生型EGFR又はCD19に対してデザインしたが、後者は、モデル抗原全体での我々の知見を一般化するための陰性対照と概念実証の両方となる。BiTEの配列の前にはIgκシグナルペプチドがあり、その後にポリヒスチジンタグ(Hisタグ)エレメントが続き、分泌産物の検出と精製に役立つ。BiTEを分泌しなかった対照CARは、同じ4−1BB及びCD3ζ骨格並びにEGFRvIII、EGFR、及びCD19を標的とする単鎖可変断片(scFv)から構成した。mCherry蛍光レポーター遺伝子を、形質導入効率の評価を容易にするために全てのベクターに含めた。初代ヒトT細胞へのCART.BiTEベクターの効率的な遺伝子導入は、レンチウイルスベクターで達成した(図33B)。
CARが形質導入されたT細胞を、BiTEの翻訳と分泌の両方を行うように操作できることを実証したので、抗腫瘍免疫応答の媒介におけるCART.BiTE細胞の機能的能力を次に決定した。最初に、候補コンストラクトを形質導入したジャーカットレポーターT細胞を産生し、インビトロでよく特徴付けられたEGFRvIII陰性、EGFR陽性神経膠腫細胞株に対する選択的活性化について評価した(図34A)。特に明記しない限り、全てのアッセイは三通り実施した(平均値±SEMが示される;独立t検定、***=p<0.001)。BiTEのみの抗CD3 scFvを介して又はEGFRvIII特異的CARを通してオフターゲットの活性化を制御するために、我々は、CART−EGFRvIII.BiTE−CD19が形質導入された細胞を使用した。実際、T細胞の活性化は、BiTE−CD19を分泌するUTD細胞又はCAR T細胞の何れかを含むウェルでは検出されなかった。対照的に、CART−EGFRvIII.BiTE−EGFRが形質導入されたT細胞は、GBMに対して有意で選択的な活性化を示した(図34B)。初代ヒトT細胞を使用する類似の実験において、CART−EGFRvIII.BiTE−EGFR細胞は、BiTE依存性で、EGFR特異的な形で神経膠腫細胞と培養すると、Th1炎症性サイトカインIFN−γ及びTNF−αを産生することがまた見出された(図34C)。
BT74でのEGFRvIIIの発現がマウスで変動することが判明したことから、CART−EGFRvIII.BiTE−EGFRのインビボでの有効性が、その同種抗原EGFRvIIIのCAR認識に依存性であったかどうか、又はCARエンゲージメントの非存在下で分泌されたBiTEがインビボで測定可能な抗腫瘍応答を検出するのに十分であったかを次に決定した。これを試験するために、ヒト神経膠腫細胞(U251)をNSGマウスに同所性に生着させ、処置を進めた(図40A)。U251は、そのEGFRvIII発現の欠如とEGFRの比較的低い表面発現(図36C)、並びにインビトロでのCART.BiTE細胞による細胞死に対するより大きな耐性を考慮すると、有効性を試験する最も厳しい神経膠腫モデルの一つと考えられる(図36A及び36B)。更に、他の細胞株と比較して、U251は、マウスに生着されたときのヒトGBMの顕著な病理生物学的特徴を最も密接に反映するその能力について特に引用されている(Radaelli等 Histol. Histopathol. 24:879-891, 2009)。この異種移植モデルを使用して、我々は、CART−EGFRvIII.BiTE−EGFR細胞を注入した後、5日樹立神経膠腫の持続性のある退縮を証明した(図40B及び40C)。逆に、CART−EGFRvIII及びBiTE−CD19を発現する細胞で処置されたマウスは、UTD対照を受けたマウスに匹敵する進行性の腫瘍量を示した。
患者において、GBM腫瘍にはベースラインで内因性T細胞が不定に浸潤し、これらの細胞の存在が、好ましい臨床転帰を予測することが示されている(Lohr等, Clin. Cancer Res. 17:4296-4308, 2011)。同様に、CART−EGFRvIII細胞を投与された患者の臨床試験では、腫瘍母地内の強力なバイスタンダーT細胞浸潤が実証された(上掲のO’Rourke等)。しかし、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)はしばしば腫瘍アゴニスト特異性を有し、がんとは全く無関係の広範なエピトープを認識する場合があることもまた示されている(Simoni等 Nature 557:575-579, 2018)。従って、これらの未修飾の内因性T細胞は、腫瘍特異的細胞傷害性キラーにリダイレクトされる可能性のある未開発のリソースである可能性がある(図32E)。
細胞の僅か10%においてEGFRvIIIを発現している異種性の脳腫瘍モデルにおいて、CART−EGFRvIII.BiTE−EGFR細胞を注入すると、全てのマウスにおいて完全かつ永続的な応答が得られた(図43A〜43C)。この設定では、CART.BiTE細胞は、そのCARと分泌された結合BiTEの両方によって活性化される可能性がある。CARとBiTEによる同時活性化の効果を理解するために、蛍光標識細胞分取(FACS)を使用して、97.5%を超える純度で幾つかのCAR T細胞培養物の形質導入されたmCherry陽性亜集団を単離した(図43D)。この工程は、後続の分析におけるCAR陰性バイスタンダー細胞の寄与を大部分において除外するために実施した。このアプローチを使用して、CARを発現するように形質導入されたT細胞は、BiTE媒介性の細胞傷害性を通じて標的腫瘍細胞を効率的に溶解する能力を維持していることが実証された(図43E)。これは、それぞれEGFR及びCD19を発現する対応する標的腫瘍株に対して試験した場合、BiTE−EGFR及びBiTE−CD19の両方に当てはまった。加えて、CARとBiTEの両方を介してリダイレクトされたCAR T細胞(例えば、EGFRvIIIとEGFRの両方を発現するU87vIIIに対するCART−EGFRvIII.BiTE−EGFR)は、CAR単独と比較して同等の細胞傷害性活性を示した(図43F)。これらのデータは、CARとBiTEが必ずしもプラットフォーム間で競合、逆効果、又は免疫優勢を生じることなく一緒にシグナル伝達できるかもしれないことの初期の証拠をもたらした。
異種性標的抗原発現と標的抗原を欠く腫瘍の増殖は、CARを発現するように操作された免疫細胞(例えば、T細胞)を使用する免疫療法に対するがんの応答性を制限する可能性がある。例えば、神経膠芽腫(GBM)は、EGFRvIII、IL13Rα2、EGFR、HER2、及びエフリンを含む、効果的な抗腫瘍免疫の標的とされうる表面抗原を発現することが知られている極めて予後不良のがんである。しかし、これまでに、EGFRvIII又はIL−13Rα2などの単一抗原に対するCAR T細胞へのGBMの応答は、部分的には抗原エスケープのために、限られている。
CD8シグナル配列(配列番号:1のアミノ酸1−21;配列番号:2);抗GARPカメリド(配列番号:1のアミノ酸22−128;配列番号:3);CD8ヒンジ/TMドメイン(配列番号:1のアミノ酸129−197;配列番号:4);4−1BB ICD(配列番号:1のアミノ酸198−239;配列番号:5);及びCD3ζ(配列番号:1のアミノ酸240−351;配列番号:6)を含む、抗GARP CAR−コンストラクト1:CD8シグナル配列−抗GARP−CD8ヒンジ+TM−4−1BB−CD3ζ(配列番号:1)
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METDTLLLWVLLLWVPGSTGD(配列番号:50)
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS(配列番号:51)
DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK(配列番号:52)
(NFAT応答エレメント)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGDDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH
(EF1aプロモーター)
EIQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGFNIEDYYIHWVRQMPGKGLEWMGRIDPENDETKYGPIFQGHVTISADTSINTVYLQWSSLKASDTAMYYCAFRGGVYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQKPGQPPKRLISLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCWQGTHFPGTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:53)
(注:上記の二つのポリペプチドは便宜上単一の配列識別子で示しているが、CAR及びBiTE成分は、二つの別個のプロモーターのため、別個に作製できることを理解すべきである;上記を参照のこと)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGD(配列番号:54)
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA(配列番号:55)
DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK(配列番号:56)
EIQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGFNIEDYYIHWVRQMPGKGLEWMGRIDPENDETKYGPIFQGHVTISADTSINTVYLQWSSLKASDTAMYYCAFRGGVYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQKPGQPPKRLISLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCWQGTHFPGTFGGGTKVEIK(配列番号:57)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(配列番号:58)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号:59)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:60)
(NFAT応答エレメント)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGDDIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH
(EF1aプロモーター)
EIQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGFNIEDYYIHWVRQMPGKGLEWMGRIDPENDETKYGPIFQGHVTISADTSINTVYLQWSSLKASDTAMYYCAFRGGVYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQKPGQPPKRLISLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCWQGTHFPGTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:61)
(注:上記の二つのポリペプチドは便宜上単一の配列識別子で示しているが、CAR及びBiTE成分は、二つの別個のプロモーターのため、別個に作製できることを理解すべきである;上記を参照のこと)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGD(配列番号:62)
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS(配列番号:63)
DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK(配列番号:64)
EIQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGFNIEDYYIHWVRQMPGKGLEWMGRIDPENDETKYGPIFQGHVTISADTSINTVYLQWSSLKASDTAMYYCAFRGGVYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQKPGQPPKRLISLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCWQGTHFPGTFGGGTKVEIK(配列番号:65)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(配列番号:66)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号:67)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:68)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVQPGAELRNSGASVKVSCKASGYRFTSYYIDWVRQAPGQGLEWMGRIDPEDGGTKYAQKFQGRVTFTADTSTSTAYVELSSLRSEDTAVYYCARNEWETVVVGDLMYEYEYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCQASQSISSYLAWYQQKPGQAPNILIYGASRLKTGVPSRFSGSGSGTSFTLTISGLEAEDAGTYYCQQYASVPVTFGQGTKVELKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:69)
MALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号:70)
EVQLVQPGAELRNSGASVKVSCKASGYRFTSYYIDWVRQAPGQGLEWMGRIDPEDGGTKYAQKFQGRVTFTADTSTSTAYVELSSLRSEDTAVYYCARNEWETVVVGDLMYEYEYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCQASQSISSYLAWYQQKPGQAPNILIYGASRLKTGVPSRFSGSGSGTSFTLTISGLEAEDAGTYYCQQYASVPVTFGQGTKVELK(配列番号:71)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(配列番号:72)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号:73)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:74)
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCQASQSISSYLAWYQQKPGQAPNILIYGASRLKTGVPSRFSGSGSGTSFTLTISGLEAEDAGTYYCQQYASVPVTFGQGTKVELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQPGAELRNSGASVKVSCKASGYRFTSYYIDWVRQAPGQGLEWMGRIDPEDGGTKYAQKFQGRVTFTADTSTSTAYVELSSLRSEDTAVYYCARNEWETVVVGDLMYEYEYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:75)
MALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号:76)
DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCQASQSISSYLAWYQQKPGQAPNILIYGASRLKTGVPSRFSGSGSGTSFTLTISGLEAEDAGTYYCQQYASVPVTFGQGTKVELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQPGAELRNSGASVKVSCKASGYRFTSYYIDWVRQAPGQGLEWMGRIDPEDGGTKYAQKFQGRVTFTADTSTSTAYVELSSLRSEDTAVYYCARNEWETVVVGDLMYEYEYWGQGTQVTVSS(配列番号:77)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(配列番号:78)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号:79)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:80)
GPVPPSTALRYLIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGFNIEDYYIHWVRQMPGKGLEWMGRIDPENDETKYGPIFQGHVTISADTSINTVYLQWSSLKASDTAMYYCAFRGGVYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQKPGQPPKRLISLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCWQGTHFPGTFGGGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:100)
GPVPPSTALRYLIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN(配列番号:101)
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号:102)
EIQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGFNIEDYYIHWVRQMPGKGLEWMGRIDPENDETKYGPIFQGHVTISADTSINTVYLQWSSLKASDTAMYYCAFRGGVYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQKPGQPPKRLISLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCWQGTHFPGTFGGGTKVEIK(配列番号:103)
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC(配列番号:104)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号:105)
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号:106)
1. (a)第一抗原に結合する第一抗原結合ドメインと第二抗原に結合する第二抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドと;
(b)二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)であって、標的抗原とT細胞抗原に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。
2. CARポリペプチドが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ1の免疫細胞。
3. CARポリペプチドが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ1又は2の免疫細胞。
4. 第一及び第二抗原が神経膠芽腫抗原である、パラグラフ1〜3の何れか一の免疫細胞。
5. 第一及び第二抗原が、上皮増殖因子受容体(EGFR)、上皮増殖因子受容体変異体III(EGFRvIII)、CD19、CD79b、CD37、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、インターロイキン13受容体アルファ2(IL−13Rα2)、エフリンA型受容体1(EphA1)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)、メソテリン、ムチン1,細胞表面関連(MUC1)、又はムチン16,細胞表面関連(MUC16)から独立して選択される、パラグラフ1〜4の何れか一の免疫細胞。
6. 第一抗原結合ドメイン及び/又は第二抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合断片を含む、パラグラフ1〜5の何れか一の免疫細胞。
7. 抗体の抗原結合断片が、単一ドメイン抗体又は単鎖可変断片(scFv)を含む、パラグラフ6の免疫細胞。
8. 第一抗原結合ドメイン及び/又は第二抗原結合ドメインが、第一及び/又は第二抗原のリガンドを含む、パラグラフ1〜7の何れか一の免疫細胞。
9. 細胞外ドメインが、第一抗原結合ドメインと第二抗原結合ドメインとの間にリンカーを含まない、パラグラフ1〜8の何れか一の免疫細胞。
10. 第一抗原結合ドメインが、リンカーによって第二抗原結合ドメインに連結されている、パラグラフ1〜8の何れか一の免疫細胞。
11. リンカーが、配列番号:102、107、108、109、又は110のリンカーと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸を含む、パラグラフ10の免疫細胞。
12. 膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ2〜11の何れか一の免疫細胞。
13. ヒンジ/膜貫通ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ12の免疫細胞。
14. 膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、又は104のアミノ酸配列、あるいは配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、又は104のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでいてもよい、CD8のヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ12又は13の免疫細胞。
15. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ2〜14の何れか一の免疫細胞。
16. 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、又は106のアミノ酸配列、あるいは配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、又は106のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでいてもよい、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ15の免疫細胞。
17. 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX−40の共刺激ドメインを含む、パラグラフ3〜16の何れか一の免疫細胞。
18. 共刺激ドメインが、配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、又は105のアミノ酸配列、あるいは配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、又は105のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでいてもよい、4−1BBの共刺激ドメインを含む、パラグラフ17の免疫細胞。
19. 第一抗原結合ドメインがIL−13Rα2結合ドメインを含む、パラグラフ1〜18の何れか一の免疫細胞。
20. 第二抗原結合ドメインがEGFRvIII結合ドメインを含む、パラグラフ1〜19の何れか一の免疫細胞。
21. IL−13Rα2結合ドメインが、抗IL−13Rα2scFv又はIL−13Rα2のリガンドを含む、パラグラフ19又は20の免疫細胞。
22. IL−13Rα2のリガンドが、IL−13又はIL−13ゼータカイン、又はその抗原結合断片を含む、パラグラフ21の免疫細胞。
23. IL−13Rα2結合ドメインが、配列番号:101のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ19〜22の何れか一の免疫細胞。
24. IL−13Rα2結合ドメインが配列番号:101のアミノ酸配列を含む、パラグラフ23の免疫細胞。
25. EGFRvIII結合ドメインが抗体の抗原結合断片を含む、パラグラフ20〜24の何れか一の免疫細胞。
26. EGFRvIII結合ドメインが抗EGFRvIII scFvを含む、パラグラフ20〜25の何れか一の免疫細胞。
27. 抗EGFRvIII scFvが、配列番号:111又は113のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)及び/又は配列番号:112又は114のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、パラグラフ26の免疫細胞。
28. VHが、配列番号:111又は113のアミノ酸配列を含み、及び/又はVLが、配列番号:112又は114のアミノ酸配列を含む、パラグラフ27の免疫細胞。
29. EGFRvIII結合ドメインが、配列番号:103のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ20〜28の何れか一の免疫細胞。
30. EGFRvIII結合ドメインが配列番号:103のアミノ酸配列を含む、パラグラフ29の免疫細胞。
31. CARポリペプチドが、配列番号:100のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ1〜30の何れか一の免疫細胞。
32. CARポリペプチドが配列番号:100のアミノ酸配列を含む、パラグラフ31の免疫細胞。
33. (i)配列番号:100のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)BiTEであって、標的抗原とT細胞抗原に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。
34. (i)配列番号:100のアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)BiTEであって、標的抗原とT細胞抗原に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。
35. 標的抗原が、EGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、HER2、メソテリン、MUC1、又はMUC16の一つから選択される神経膠芽腫関連抗原である、パラグラフ1〜34の何れか一の免疫細胞。
36. T細胞抗原がCD3である、パラグラフ1〜35の何れか一の免疫細胞。
37. 標的抗原がEGFRであり、T細胞抗原がCD3である、パラグラフ1〜36の何れか一の免疫細胞。
38. BiTEが、配列番号:98又は99のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ1〜37の何れか一の免疫細胞。
39. BiTEが配列番号:98又は99のアミノ酸配列を含む、パラグラフ38の免疫細胞。
40. 免疫細胞がT又はナチュラルキラー(NK)細胞である、パラグラフ1〜39の何れか一の免疫細胞。
41. 免疫細胞がヒト細胞である、パラグラフ1〜40の何れか一の免疫細胞。
42. パラグラフ1〜41の何れか一のCARポリペプチドとBiTEをコードするポリヌクレオチド。
43. ポリヌクレオチドが、CARポリペプチドコード配列とBiTEコード配列を含み、CARポリペプチドコード配列とBiTEコード配列が、リボソームスキッピング部分によって分離されている、パラグラフ42のポリヌクレオチド。
44. CARポリペプチド及び/又はBiTEが構成的プロモーター下で発現される、パラグラフ42又は43のポリヌクレオチド。
45. 構成的プロモーターが伸長因子1アルファ(EF1α)プロモーターを含む、パラグラフ44のポリヌクレオチド。
46. CARポリペプチド及び/又はBiTEが誘導性プロモーター下で発現される、パラグラフ42又は43のポリヌクレオチド。
47. 誘導性プロモーターが、T細胞受容体(TCR)又はCARシグナル伝達によって誘導可能である、パラグラフ46のポリヌクレオチド。
48. 誘導性プロモーターが活性化T細胞核内因子(NFAT)応答エレメントを含む、パラグラフ47のポリヌクレオチド。
49. CARポリペプチドとBiTEが、それぞれ構成的プロモーター下で発現される、パラグラフ42又は43のポリヌクレオチド。
50. CARポリペプチドが構成的プロモーター下で発現され、BiTEが誘導性プロモーター下で発現される、パラグラフ42又は43のポリヌクレオチド。
51. 自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ42から50の何れか一のポリヌクレオチド。
52. 一又は複数のシグナル配列をコードする配列を更に含む、パラグラフ42〜51の何れか一のポリヌクレオチド。
53. パラグラフ42〜52の何れか一のポリヌクレオチドを含むベクター。
54. ベクターがレンチウイルスベクターである、パラグラフ53のベクター。
55. パラグラフ1〜41の何れか一の免疫細胞、パラグラフ42〜52の何れか一のポリヌクレオチド、又はパラグラフ53又は54のベクターを含む薬学的組成物。
56. 治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、パラグラフ1〜41の何れか一の免疫細胞、パラグラフ42〜52の何れか一のポリヌクレオチド、パラグラフ53又は54のベクター、又はパラグラフ55の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
57. がんが、神経膠芽腫、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫であり、場合によっては、がんが、EGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、HER2、メソテリン、MUC1、及びMUC16からなる群の一又は複数を発現することを含む、パラグラフ56の方法。
58. 神経膠芽腫が、IL−13Rα2、EGFRvIII、EGFR、HER2、メソテリン、及びEphA1からなる群の一又は複数を発現する細胞を含む、パラグラフ57の方法。
59. 神経膠芽腫が、EGFRvIII発現が低下した細胞を含む、パラグラフ57又は58の方法。
60. (i)EGFR結合ドメインを含むCARポリペプチドであって、配列番号:117のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)配列番号:25のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗GARPカメリド
を発現するように操作された免疫細胞。
61. (i)EGFRvIII結合ドメインを含むCARポリペプチドであって、配列番号:115又は116のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)BiTEであって、配列番号:98又は99のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、EGFRとCD3に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。
62. パラグラフ60のCARポリペプチドと抗GARPカメリドをコードするポリヌクレオチド。
63. パラグラフ61のCARポリペプチドとBiTEをコードするポリヌクレオチド。
64. 自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ62又は63のポリヌクレオチド。
65. 一又は複数のシグナル配列をコードする配列を更に含む、パラグラフ62〜64の何れか一のポリヌクレオチド。
66. パラグラフ62〜65の何れか一のポリヌクレオチドを含むベクター。
67. ベクターがレンチウイルスベクターである、パラグラフ66のベクター。
68. パラグラフ60又は61の免疫細胞、パラグラフ62〜65の何れか一のポリヌクレオチド、又はパラグラフ66又は67のベクターを含む薬学的組成物。
69. 対象におけるEGFRvIII発現が低下した神経膠芽腫を治療する方法であって、(i)細胞外EGFRvIII結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作された免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、パラグラフ1〜41及び61の何れか一の免疫細胞から場合によっては選択される、方法。
70. 対象の腫瘍微小環境における免疫抑制を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARと;(ii)BiTEを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、パラグラフ1〜41、60、及び61の何れか一の免疫細胞から場合によっては選択される、方法。
71. 対象の腫瘍微小環境におけるT細胞消耗を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARと;(ii)BiTEを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、パラグラフ1〜41、60、及び61の何れか一の免疫細胞から場合によっては選択される、方法。
72. 対象における異種抗原発現を有するがんを治療する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARと;(ii)BiTEを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、パラグラフ1〜41、60、及び61の何れか一の免疫細胞から場合によっては選択される、方法。
73. がんが、神経膠芽腫、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫である、パラグラフ72の方法。
74. がんが、EGFR、EGFRvIII、CD19、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、及びMUC16からなる群の一又は複数を発現する細胞を含む、パラグラフ72又は73の方法。
75. 異種核酸分子を含むCAR T細胞であって、異種核酸分子が、
(a)細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARをコードする第一ポリヌクレオチドと;
(b)治療剤をコードする第二ポリヌクレオチド
を含む、CAR T細胞。
76. 治療剤が抗体試薬を含む、パラグラフ75のCAR T細胞。
77. 抗体試薬が単鎖抗体又は単一ドメイン抗体を含む、パラグラフ76のCAR T細胞。
78. 抗体試薬が二重特異性抗体試薬を含む、パラグラフ76のCAR T細胞。
79. 二重特異性抗体試薬がBiTEを含む、パラグラフ78のCAR T細胞。
80. 単一ドメイン抗体がカメリド抗体を含む、パラグラフ77のCAR T細胞。
81. 治療剤がサイトカインを含む、パラグラフ75のCAR T細胞。
82. CAR及び治療剤が別個のCAR及び治療剤分子として生成される、パラグラフ75〜81の何れか一のCAR T細胞。
83. CAR T細胞が、CARをコードする第一ポリヌクレオチドと治療剤をコードする第二ポリヌクレオチドとの間にリボソームスキッピング部分を含む、パラグラフ82のCAR T細胞。
84. リボソームスキッピング部分が2Aペプチドを含む、パラグラフ83のCAR T細胞。
85. 2AペプチドがP2A又はT2Aを含む、パラグラフ84のCAR T細胞。
86. CARと治療剤がそれぞれ構成的に発現される、パラグラフ75〜85の何れか一のCAR T細胞。
87. CARと治療剤の発現がEF1αプロモーターによって駆動される、パラグラフ75〜86の何れか一のCAR T細胞。
88. 治療剤が、T細胞受容体又はCARシグナル伝達によって場合によっては誘導可能な誘導性プロモーターの制御下で発現される、パラグラフ75〜85の何れか一のCAR T細胞。
89. 誘導性プロモーターがNFATプロモーターを含む、パラグラフ88のCAR T細胞。
90. CARが構成的プロモーターの制御下で発現され、治療剤が、T細胞受容体又はCARシグナル伝達によって場合によっては誘導可能な誘導性プロモーターの制御下で発現される、パラグラフ75〜89の何れか一のCAR T細胞。
91. CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ75〜90の何れか一のCAR T細胞。
92. CARの抗原結合ドメインが、抗体、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、又はリガンドを含む、パラグラフ75〜91の何れか一のCAR T細胞。
93. 膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ75〜92の何れか一のCAR T細胞。
94. ヒンジ/膜貫通ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ93のCAR T細胞。
95. CARの膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、及び104、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ75〜94の何れか一のCAR T細胞。
96. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ75〜95の何れか一のCAR T細胞。
97. 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、及び106、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ75〜96の何れか一のCAR T細胞。
98. 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX−40の共刺激ドメインを含む、パラグラフ91〜97の何れか一のCAR T細胞。
99. 共刺激ドメインが、配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、及び105、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、4−1BB共刺激ドメインを含む、パラグラフ91〜98の何れか一のCAR T細胞。
100. CAR抗原結合ドメインが腫瘍関連抗原又はTreg関連抗原に結合する、パラグラフ75〜99の何れか一のCAR T細胞。
101. カメリド抗体が、腫瘍関連抗原又はTreg関連抗原に結合する、パラグラフ80のCAR T細胞。
102. BiTEが、(i)腫瘍関連抗原又はTreg関連抗原と、(ii)T細胞抗原に結合する、パラグラフ79のCAR T細胞。
103. 腫瘍関連抗原が固形腫瘍関連抗原である、パラグラフ100〜102の何れか一のCAR T細胞。
104. 腫瘍関連抗原が、EGFRvIII、EGFR、CD19、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、又はMUC16を含み、場合によってはCAR抗原結合ドメイン又は治療剤が、配列番号:21、27、33、36、42、45、51、55、57、63、65、103、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含む、パラグラフ103のCAR T細胞。
105. Treg関連抗原が、反復優位糖タンパク質A(GARP)、潜在関連ペプチド(LAP)、CD25、及び細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)からなる群から選択され、場合によってはCAR抗原結合ドメイン又は治療剤が、配列番号:3、9、15、25、71、77、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含む、パラグラフ100〜102の何れか一のCAR T細胞。
106. 細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み;抗原結合ドメインがTreg関連抗原に結合する、CARポリペプチド。
107. Treg関連抗原が、GARP、LAP、CD25、及びCTLA−4からなる群から選択される、パラグラフ106のCARポリペプチド。
108. CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ106又は107のCARポリペプチド。
109. Treg関連抗原がGARP又はLAPである、パラグラフ106〜108の何れか一のCARポリペプチド。
110. CARの抗原結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:81のアミノ酸配列、又は配列番号:81の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:82のアミノ酸配列、又は配列番号:82の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:83のアミノ酸配列、又は配列番号:83の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの、及び/又は
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:84のアミノ酸配列、又は配列番号:84の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:85のアミノ酸配列、又は配列番号:85の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:86のアミノ酸配列、又は配列番号:86の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含む、パラグラフ106〜109の何れか一のCARポリペプチド。
111. VHが、配列番号:87のアミノ酸配列、又は配列番号:87のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又はVLが、配列番号:88のアミノ酸配列、又は配列番号:88のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ110のCARポリペプチド。
112. CARの抗原結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:89のアミノ酸配列、又は配列番号:89の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:90のアミノ酸配列、又は配列番号:90の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:91のアミノ酸配列、又は配列番号:91の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの、及び/又は
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:92のアミノ酸配列、又は配列番号:92の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:93のアミノ酸配列、又は配列番号:93の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:94のアミノ酸配列、又は配列番号:94の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含む、パラグラフ106〜109の何れか一のCARポリペプチド。
113. VHが、配列番号:95のアミノ酸配列、又は配列番号:95のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又はVLが、配列番号:96のアミノ酸配列、又は配列番号:96のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ112のCARポリペプチド。
114. VHがVLのN末端にある、パラグラフ110〜113の何れか一のCARポリペプチド。
115. VLがVHのN末端にある、パラグラフ110〜113の何れか一のCARポリペプチド。
116. CARの抗原結合ドメインが、配列番号:3、9、15、25、71、77、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含んでいてもよい、scFv又は単一ドメイン抗体を含む、パラグラフ106〜115の何れか一のCARポリペプチド。
117. 膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ106〜116の何れか一のCARポリペプチド。
118. ヒンジ/膜貫通ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ117のCARポリペプチド。
119. CARの膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、及び104、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ106〜118の何れか一のCARポリペプチド。
120. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ106〜119の何れか一のCARポリペプチド。
121. 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、及び106、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ106〜120の何れか一のCARポリペプチド。
122. 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX−40の共刺激ドメインを含む、パラグラフ108〜121の何れか一のCARポリペプチド。
123. 共刺激ドメインが、配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、及び105、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、4−1BB共刺激ドメインを含む、パラグラフ108〜122の何れか一のCARポリペプチド。
124. 配列番号:26、配列番号:35、配列番号:44、配列番号:53、配列番号:61、配列番号:19、配列番号:1、配列番号:7、配列番号:13、配列番号:69、配列番号:75、及び配列番号:100の何れか一のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチド。
125. 配列番号:26、配列番号:35、配列番号:44、配列番号:53、配列番号:61、配列番号:19、配列番号:1、配列番号:7、配列番号:13、配列番号:69、配列番号:75、及び配列番号:100の何れか一のアミノ酸配列を含む、パラグラフ124のCARポリペプチド。
126. パラグラフ75〜125の何れか一の、(i)CARポリペプチド、又は(ii)CARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質をコードする核酸分子。
127. 自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ126の核酸分子。
128. シグナル配列をコードする配列を更に含む、パラグラフ126又は127の核酸分子。
129. パラグラフ126〜128の何れか一の核酸分子を含むベクター。
130. ベクターがレンチウイルスベクターである、パラグラフ129のベクター。
131. パラグラフ75〜125の何れか一の、CARポリペプチドを含むポリペプチド、又はCARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質。
132. パラグラフ106〜125の何れか一のCARポリペプチド、パラグラフ126〜128の何れか一の核酸分子、パラグラフ129又は130のベクター、及び/又はパラグラフ131のポリペプチドを含む免疫細胞。
133. 免疫細胞がT又はNK細胞である、パラグラフ132の免疫細胞。
134. 免疫細胞がヒト細胞である、パラグラフ132又は133の免疫細胞。
135. パラグラフ75〜134の何れか一の一又は複数のCAR T細胞、核酸分子、CARポリペプチド、ポリタンパク質、又は免疫細胞を含む薬学的組成物。
136. がんを有する患者を治療する方法であって、パラグラフ135の薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法。
137. 腫瘍微小環境を標的とすることにより、全身毒性が低減される、パラグラフ136の方法。
138. がんが、一又は複数の固形腫瘍の存在によって特徴付けられる、パラグラフ136又は137の方法。
139. がんが腫瘍浸潤性Tregにより特徴付けられる、パラグラフ136〜138の何れか一の方法。
140. がんが神経膠芽腫である、パラグラフ136〜139の何れか一の方法。
141. がんを有する患者を治療する方法であって、腫瘍毒性抗体又はサイトカインを分泌するように遺伝子改変されたCAR T細胞産物を患者に投与することを含み、がん毒性を腫瘍微小環境に局所的に向けることにより、全身毒性が低減される、方法。
142. CAR T細胞が遺伝子改変されて、CTLA4、CD25、GARP、LAP、IL−15、CSF1R、又はEGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、又はMUC16に対する抗体、あるいは二重特異性抗体が腫瘍微小環境に送達される、パラグラフ141の方法。
143. 二重特異性抗体が、EGFR及びCD3に対するBiTEである、パラグラフ142の方法。
144. 疾患又は病状を治療するために患者の組織又は器官に治療剤を送達する方法であって、治療用抗体、毒素、又は薬剤を分泌するように遺伝子改変されたCAR T細胞を前記患者に投与することを含み、治療用抗体、毒素、又は薬剤は、それ自体では、組織又は器官に侵入又は浸透することができない、方法。
145. 組織又は器官が神経系にある、パラグラフ144の方法。
146. 神経系が中枢神経系である、パラグラフ145の方法。
147. 中枢神経系が脳である、パラグラフ146の方法。
148. 疾患又は病状ががんである、パラグラフ144〜147の何れか一の方法。
149. がんが、神経膠芽腫、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫である、パラグラフ148の方法。
150. 治療用抗体が抗EGFR又は抗EGFRvIIIである、パラグラフ144〜149の何れか一の方法。
151. 対象のEGFRvIII発現が低下した神経膠芽腫を治療する方法であって、(i)細胞外EGFRvIII結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、パラグラフ75〜105の何れか一のCAR T細胞から選択される、方法。
152. 対象の腫瘍微小環境における免疫抑制を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、パラグラフ75〜105の何れか一のCAR T細胞から選択される、方法。
153. 対象の腫瘍微小環境におけるT細胞消耗を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、ここで、CAR T細胞が、場合によっては、パラグラフ75〜105の何れか一のCAR T細胞から選択される、方法。
154. 対象の異種抗原発現を有するがんを治療する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、パラグラフ75〜105の何れか一のCAR T細胞から選択される、方法。
155. がんが、神経膠芽腫、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫である、パラグラフ154の方法。
156. がんが、EGFR、EGFRvIII、CD19、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、及びMUC16の一又は複数を発現する細胞を含む、パラグラフ154又は155の方法。
1. 異種核酸分子を含むキメラ抗原受容体(CAR)T細胞であって、異種核酸分子が、
(a)抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARをコードする第一ポリヌクレオチドと;
(b)治療剤をコードする第二ポリヌクレオチド
を含む、CAR T細胞。
2. 治療剤が抗体試薬を含む、パラグラフ1のCAR T細胞。
3. 抗体試薬が、単鎖抗体又は単一ドメイン抗体を含む、パラグラフ2のCAR T細胞。
4. 抗体試薬が、二重特異性抗体試薬を含む、パラグラフ2又は3のCAR T細胞。
5. 二重特異性抗体試薬が、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)を含む、パラグラフ4のCAR T細胞。
6. 単一ドメイン抗体がカメリド抗体を含む、パラグラフ3のCAR T細胞。
7. 治療剤がサイトカインを含む、パラグラフ1のCAR T細胞。
8. CARと治療剤が、切断されて別個のCAR及び治療剤分子を生成するポリタンパク質の形態で生成される、パラグラフ1〜7の何れか一のCAR T細胞。
9. ポリタンパク質が、CARと治療剤との間に切断可能な部分を含む、パラグラフ8のCAR T細胞。
10. 切断可能な部分が2Aペプチドを含む、パラグラフ9のCAR T細胞。
11. 2AペプチドがP2A又はT2Aを含む、パラグラフ10のCAR T細胞。
12. CARと治療剤が、それぞれ構成的に発現される、パラグラフ1〜11の何れか一のCAR T細胞。
13. CARと治療剤の発現が、伸長因子1アルファ(EF1α)プロモーターによって駆動される、パラグラフ1〜12の何れか一のCAR T細胞。
14. 治療剤が、場合によってはT細胞受容体又はCARシグナル伝達により誘導可能な誘導性プロモーターの制御下で発現される、パラグラフ1〜11の何れか一のCAR T細胞。
15. 誘導性プロモーターがNFATプロモーターを含む、パラグラフ14のCAR T細胞。
16. CARが構成的プロモーターの制御下で発現され、治療剤が、場合によってはT細胞受容体又はCARシグナル伝達により誘導可能な誘導性プロモーターの制御下で発現される、パラグラフ1〜11の何れか一のCAR T細胞。
17. CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ1〜16の何れか一のCAR T細胞。
18. CARの抗原結合ドメインが、抗体、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、又はリガンドを含む、パラグラフ1〜17の何れか一のCAR T細胞。
19. CARの膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、及び104、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ1〜18の何れか一のCAR T細胞。
20. 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、及び80、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ1〜19の何れか一のCAR T細胞。
21. 配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、及び79、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、4−1BB共刺激ドメインを含む、パラグラフ1〜20の何れか一のCAR T細胞。
22. CAR抗原結合ドメイン又は治療剤が、治療剤が抗体試薬を含む場合、腫瘍関連抗原に結合する、パラグラフ1〜21の何れか一のCAR T細胞。
23. CAR抗原結合ドメイン又は治療剤が結合する腫瘍関連抗原が、固形腫瘍関連抗原である、パラグラフ22のCAR T細胞。
24. CAR抗原結合ドメイン又は治療剤が結合する腫瘍関連抗原が、上皮増殖因子受容体変異体III(EGFRvIII)、上皮増殖因子受容体(EGFR)、CD19、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、又はIL−13受容体アルファ2(IL−13Rα2)、を含み、場合によってはCAR抗原結合ドメイン又は治療剤が、配列番号:21、27、33、36、42、45、51、55、57、63、65、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含む、パラグラフ22又は23のCAR T細胞。
25. CAR抗原結合ドメイン又は治療剤は、治療剤が抗体試薬を含む場合、Treg関連抗原に結合する、パラグラフ1〜21の何れか一のCAR T細胞。
26. CAR抗原結合ドメイン又は治療剤が結合するTreg関連抗原が、反復優位糖タンパク質A(GARP)、潜在関連ペプチド(LAP)、CD25、及び細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)からなる群から選択され、場合によってはCAR抗原結合ドメイン又は治療剤が、配列番号:3、9、15、25、71、77、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含む、パラグラフ25のCAR T細胞。
27. CARをコードするポリヌクレオチドを含むCAR T細胞であって、CARが抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み;かつ抗原結合ドメインがTreg関連抗原に結合する、CAR T細胞。
28. Treg関連抗原が、GARP、LAP、CD25、及びCTLA−4からなる群から選択される、パラグラフ27のCAR T細胞。
29. CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ27又は28のCAR T細胞。
30. Treg関連抗原がGARPである、パラグラフ27〜29の何れか一のCAR T細胞。
31. CARの抗原結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:81のアミノ酸配列、又は配列番号:81の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:82のアミノ酸配列、又は配列番号:82の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:83のアミノ酸配列、又は配列番号:83の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むものと、
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:84のアミノ酸配列、又は配列番号:84の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:85のアミノ酸配列、又は配列番号:85の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:86のアミノ酸配列、又は配列番号:86の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含む、パラグラフ27〜30の何れか一のCAR T細胞。
32. VHが、配列番号:87のアミノ酸配列、又は配列番号:87のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVLが、配列番号:88のアミノ酸配列、又は配列番号:88のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ31のCAR T細胞。
33. VHがVLのN末端である、パラグラフ31又は32のCAR T細胞。
34. VLがVHのN末端である、パラグラフ31又は32のCAR T細胞。
35. CARの抗原結合ドメインが、配列番号:3、9、15、25、71、77、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含んでいてもよい、scFv又は単一ドメイン抗体を含む、パラグラフ27〜34の何れか一のCAR T細胞。
36. 配列番号:26、配列番号:35、配列番号:44、配列番号:53、配列番号:61、配列番号:19、配列番号:1、配列番号:7、配列番号:13、配列番号:69、及び配列番号:75の何れか一のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする異種核酸分子を含むCAR T細胞。
37. 配列番号:26、配列番号:35、配列番号:44、配列番号:53、配列番号:61、配列番号:19、配列番号:1、配列番号:7、配列番号:13、配列番号:69、及び配列番号:75の何れか一のアミノ酸配列をコードする異種核酸分子を含む、パラグラフ36のCAR T細胞。
38. パラグラフ1〜37の何れか一の、(i)CARポリペプチド、又は(ii)CARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質をコードする核酸分子。
39. パラグラフ1〜37の何れか一の、CARポリペプチドを含むポリペプチド、又はCARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質。
40. パラグラフ1〜39の何れか一の、一又は複数のCAR T細胞、核酸分子、CARポリペプチド、又はポリタンパク質を含む薬学的組成物。
41. がんを有する患者を治療する方法であって、パラグラフ1〜37の何れか一の一又は複数のCAR T細胞を含む薬学的組成物又はパラグラフ40の薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法。
42. 腫瘍微小環境を標的とすることにより、全身毒性が低減される、パラグラフ41の方法。
43. がんが一又は複数の固形腫瘍の存在により特徴付けられる、パラグラフ41又は42の方法。
44. がんが腫瘍浸潤性Tregにより特徴付けられる、パラグラフ41〜43の何れか一の方法。
45. がんが神経膠芽腫である、パラグラフ41〜44の何れか一の方法。
46. がんを有する患者を治療する方法であって、腫瘍毒性抗体又はサイトカインを分泌するように遺伝子改変されたCAR T細胞産物を患者に投与することを含み、がん毒性を腫瘍微小環境に向けることによって、全身毒性が低減される、方法。
47. CAR T細胞が遺伝子改変されて、CTLA4、CD25、GARP、LAP、IL15、CSF1R、又はEGFRに対する抗体、又は二重特異性抗体を腫瘍微小環境に送達する、パラグラフ46の方法。
48. 二重特異性抗体がEGFRとCD3に対するものである、パラグラフ47の方法。
49. 患者の組織又は器官に治療剤を送達して疾患又は病状を治療する方法であって、治療用抗体、毒素、又は薬剤を分泌するように遺伝子改変されたCAR T細胞を前記患者に投与することを含み、治療用抗体、毒素、又は薬剤が、それ自体では、組織又は器官に侵入又は浸透することができない、方法。
50. 組織又は器官が神経系にある、パラグラフ49の方法。
51. 神経系が中枢神経系である、パラグラフ50の方法。
52. 中枢神経系が脳である、パラグラフ51の方法。
53. 疾患又は病状が神経膠芽腫である、パラグラフ49〜52の何れか一の方法。
54. 治療用抗体が、抗EGFR又は抗EGFRvIIIである、パラグラフ49〜53の方法。
55. CARをコードするポリヌクレオチドを含むCAR T細胞であって、CARが細胞外GARP結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、GARP結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:81のアミノ酸配列、又は配列番号:81の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:82のアミノ酸配列、又は配列番号:82の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:83のアミノ酸配列、又は配列番号:83の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むものと、
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:84のアミノ酸配列、又は配列番号:84の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:85のアミノ酸配列、又は配列番号:85の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:86のアミノ酸配列、又は配列番号:86の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含むCAR T細胞。
56. VHが、配列番号:87のアミノ酸配列、又は配列番号:87のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVLが、配列番号:88のアミノ酸配列、又は配列番号:88のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ55のCAR T細胞。
57. VHがVLのN末端である、パラグラフ55又は56のCAR T細胞。
58. VLがVHのN末端である、パラグラフ55又は56のCAR T細胞。
59. GARP結合ドメインが、配列番号:71又は77のアミノ酸配列、又は配列番号:71又は77のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、パラグラフ55〜58の何れか一のCAR T細胞。
60. CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ55〜59の何れか一のCAR T細胞。
61. CARの膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ55〜60の何れか一のCAR T細胞。
62. ヒンジ/膜貫通ドメインが、CD4、CD28、CD7、又はCD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ61の何れか一のCAR T細胞。
63. ヒンジ/膜貫通ドメインが、配列番号:72又は78のCD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ62のCAR T細胞。
64. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ55〜63の何れか一のCAR T細胞。
65. 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:74又は80のCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ64のCAR T細胞。
66. 共刺激ドメインが、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、ICAM、CD83、OX40、4−1BB、CD150、CTLA4、LAG3、CD270、PD−L2、PD−L1、ICOS、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、又はZAP70の共刺激ドメインを含む、パラグラフ55〜65の何れか一のCAR T細胞。
67. 共刺激ドメインが配列番号:73又は79の4−1BB共刺激ドメインを含む、パラグラフ66のCAR T細胞。
68. ポリヌクレオチドが、配列番号:69又は75のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARをコードするか、又はポリヌクレオチドが、配列番号:71〜74又は77〜80のアミノ酸配列の組み合わせと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARをコードする、パラグラフ55〜67の何れか一のCAR T細胞。
69. ポリヌクレオチドが、配列番号:69又は75のアミノ酸配列を含むCARをコードするか、又はポリヌクレオチドが、配列番号:71〜74又は77〜80のアミノ酸配列の組み合わせを含むCARをコードする、パラグラフ68のCAR T細胞。
70. パラグラフ55〜69の何れか一のCAR T細胞を含む薬学的組成物。
71. がんを有する患者を治療する方法であって、パラグラフ55〜69の何れか一のCAR T細胞、又はパラグラフ70の薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法。
72. 腫瘍微小環境を標的とすることにより、全身毒性が低減される、パラグラフ71の方法。
73. がんが一又は複数の固形腫瘍の存在によって特徴付けられる、パラグラフ71又は72の方法。
74. がんが、腫瘍浸潤性Tregによって特徴付けられる、パラグラフ71〜73の何れか一の方法。
75. がんが神経膠芽腫である、パラグラフ71〜74の何れか一の方法。
76. 異種核酸分子が自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ1〜26の何れか一のCAR T細胞。
77. ポリヌクレオチドが自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ27〜35の何れか一のCAR T細胞。
78. 異種核酸分子が自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ36又は37のCAR T細胞。
79. 自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ38の核酸分子。
80. ポリヌクレオチドが自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ55〜69の何れか一のCAR T細胞。
81. CARをコードするポリヌクレオチドを含むCAR T細胞であって、CARが細胞外LAP結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、LAP結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:89のアミノ酸配列、又は配列番号:89の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:90のアミノ酸配列、又は配列番号:90の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:91のアミノ酸配列、又は配列番号:91の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むものと、
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:92のアミノ酸配列、又は配列番号:92の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:93のアミノ酸配列、又は配列番号:93の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:94のアミノ酸配列、又は配列番号:94の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含む、CAR T細胞。
82. VHが、配列番号:95を含まず、及び/又はVLが、配列番号:96を含まない、パラグラフ81のCAR T細胞。
83. LAP結合ドメインが配列番号:9又は15を含まない、パラグラフ81又は82のCAR T細胞。
84. ポリヌクレオチドが、配列番号:7又は13のCARをコードしない、パラグラフ81〜83の何れか一のCAR T細胞。
85. CARが、配列番号:9〜12又は15〜18の組み合わせのアミノ酸配列を含まない、パラグラフ81〜84の何れか一のCAR T細胞。
86. CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、パラグラフ81〜85の何れか一のCAR T細胞。
87. CARの膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ81〜86の何れか一のCAR T細胞。
88. ヒンジ/膜貫通ドメインが、CD4、CD28、CD7、又はCD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、パラグラフ87のCAR T細胞。
89. 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、パラグラフ81〜88の何れか一のCAR T細胞。
90. 共刺激ドメインが、CARD11、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、ICAM、CD83、OX40、4−1BB、CD150、CTLA4、LAG3、CD270、PD−L2、PD−L1、ICOS、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、又はZAP70の共刺激ドメインを含む、パラグラフ81〜89の何れか一のCAR T細胞。
91. ポリヌクレオチドが自殺遺伝子を更に含む、パラグラフ81〜90の何れか一のCAR T細胞。
92. パラグラフ81〜91の何れか一のCAR T細胞を含む医薬品。
93. がんを有する患者を治療する方法であって、パラグラフ81〜91の何れか一のCAR T細胞、又はパラグラフ92の薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法。
94. 腫瘍微小環境を標的とすることにより、全身毒性が低減される、パラグラフ93の方法。
95. がんが、一又は複数の固形腫瘍の存在によって特徴付けられる、パラグラフ93又は94の方法。
96. がんが、腫瘍浸潤性Tregによって特徴付けられる、パラグラフ93〜95の何れか一の方法。
97. がんが神経膠芽腫である、パラグラフ93〜96の何れか一の方法。
Claims (156)
- (a)第一抗原に結合する第一抗原結合ドメインと第二抗原に結合する第二抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドと;
(b)二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)であって、標的抗原とT細胞抗原に結合するBiTE、
を発現するように操作された免疫細胞。 - CARポリペプチドが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- CARポリペプチドが、一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- 第一及び第二抗原が神経膠芽腫抗原である、請求項1に記載の免疫細胞。
- 第一及び第二抗原が、上皮増殖因子受容体(EGFR)、上皮増殖因子受容体変異体III(EGFRvIII)、CD19、CD79b、CD37、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、インターロイキン13受容体アルファ2(IL−13Rα2)、エフリンA型受容体1(EphA1)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)、メソテリン、ムチン1,細胞表面関連(MUC1)、又はムチン16,細胞表面関連(MUC16)から独立して選択される、請求項1に記載の免疫細胞。
- 第一抗原結合ドメイン及び/又は第二抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合断片を含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- 抗体の抗原結合断片が、単一ドメイン抗体又は単鎖可変断片(scFv)を含む、請求項6に記載の免疫細胞。
- 第一抗原結合ドメイン及び/又は第二抗原結合ドメインが、第一及び/又は第二抗原のリガンドを含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- 細胞外ドメインが、第一抗原結合ドメインと第二抗原結合ドメインの間にリンカーを含まない、請求項1に記載の免疫細胞。
- 第一抗原結合ドメインがリンカーによって第二抗原結合ドメインに連結されている、請求項1に記載の免疫細胞。
- リンカーが、配列番号:102、107、108、109、又は110のリンカーと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸を含む、請求項10に記載の免疫細胞。
- 膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項2に記載の免疫細胞。
- ヒンジ/膜貫通ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項12に記載の免疫細胞。
- 膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、もしくは104のアミノ酸配列、又は配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、もしくは104のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでいてもよい、CD8のヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項12に記載の免疫細胞。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項2に記載の免疫細胞。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、もしくは106のアミノ酸配列、又は配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、もしくは106のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでいてもよい、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項15に記載の免疫細胞。
- 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX−40の共刺激ドメインを含む、請求項3に記載の免疫細胞。
- 共刺激ドメインが、配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、もしくは105のアミノ酸配列、又は配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、もしくは105のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでいてもよい、4−1BBの共刺激ドメインを含む、請求項17に記載の免疫細胞。
- 第一抗原結合ドメインがIL−13Rα2結合ドメインを含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- 第二抗原結合ドメインがEGFRvIII結合ドメインを含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- IL−13Rα2結合ドメインが、抗IL−13Rα2scFv又はIL−13Rα2のリガンドを含む、請求項19に記載の免疫細胞。
- IL−13Rα2のリガンドが、IL−13又はIL−13ゼータカイン、又はその抗原結合断片を含む、請求項21に記載の免疫細胞。
- IL−13Rα2結合ドメインが、配列番号:101のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項19に記載の免疫細胞。
- IL−13Rα2結合ドメインが、配列番号:101のアミノ酸配列を含む、請求項23に記載の免疫細胞。
- EGFRvIII結合ドメインが、抗体の抗原結合断片を含む、請求項20に記載の免疫細胞。
- EGFRvIII結合ドメインが抗EGFRvIII scFvを含む、請求項20に記載の免疫細胞。
- 抗EGFRvIII scFvが、配列番号:111又は113のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)、及び/又は配列番号:112又は114のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項26に記載の免疫細胞。
- VHが配列番号:111又は113のアミノ酸配列を含み、かつ/又はVLが配列番号:112又は114のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の免疫細胞。
- EGFRvIII結合ドメインが、配列番号:103のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の免疫細胞。
- EGFRvIII結合ドメインが、配列番号:103のアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の免疫細胞。
- CARポリペプチドが、配列番号:100のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の免疫細胞。
- CARポリペプチドが、配列番号:100のアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の免疫細胞。
- (i)配列番号:100のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)BiTEであって、標的抗原とT細胞抗原に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。 - (i)配列番号:100のアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)BiTEであって、標的抗原とT細胞抗原に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。 - 標的抗原が、EGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、HER2、メソテリン、MUC1、又はMUC16の一つから選択される神経膠芽腫関連抗原である、請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞。
- T細胞抗原がCD3である、請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞。
- 標的抗原がEGFRであり、T細胞抗原がCD3である、請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞。
- BiTEが、配列番号:98又は99のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞。
- BiTEが、配列番号:98又は99のアミノ酸配列を含む、請求項38に記載の免疫細胞。
- 免疫細胞がT又はナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞。
- 免疫細胞がヒト細胞である、請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞。
- 請求項1、33、又は34に記載のCARポリペプチドとBiTEをコードするポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが、CARポリペプチドコード配列とBiTEコード配列を含み、CARポリペプチドコード配列とBiTEコード配列が、リボソームスキッピング部分により分離されている、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- CARポリペプチド及び/又はBiTEが構成的プロモーター下で発現される、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- 構成的プロモーターが伸長因子1アルファ(EF1α)プロモーターを含む、請求項44に記載のポリヌクレオチド。
- CARポリペプチド及び/又はBiTEが誘導性プロモーター下で発現される、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- 誘導性プロモーターが、T細胞受容体(TCR)又はCARシグナル伝達により誘導可能である、請求項46に記載のポリヌクレオチド。
- 誘導性プロモーターが、活性化T細胞核内因子(NFAT)応答エレメントを含む、請求項47に記載のポリヌクレオチド。
- CARポリペプチドとBiTEがそれぞれ構成的プロモーター下で発現される、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- CARポリペプチドが構成的プロモーター下で発現され、BiTEが誘導性プロモーター下で発現される、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- 自殺遺伝子を更に含む、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- 一又は複数のシグナル配列をコードする配列を更に含む、請求項42に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項42に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項53に記載のベクター。
- 請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞を含む薬学的組成物。
- 請求項1、33、又は34に記載の免疫細胞、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象のがんを治療する方法。
- がんが、神経膠芽腫、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫であり、場合によってはがんが、EGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、HER2、メソテリン、MUC1、及びMUC16からなる群の一又は複数を発現することを含む、請求項56に記載の方法。
- 神経膠芽腫が、IL−13Rα2、EGFRvIII、EGFR、HER2、メソテリン、及びEphA1からなる群の一又は複数を発現する細胞を含む、請求項57に記載の方法。
- 神経膠芽腫が、EGFRvIII発現が低下した細胞を含む、請求項57に記載の方法。
- (i)EGFR結合ドメインを含むCARポリペプチドであって、配列番号:117のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)配列番号:25のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗GARPカメリド
を発現するように操作された免疫細胞。 - (i)EGFRvIII結合ドメインを含むCARポリペプチドであって、配列番号:115又は116のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチドと;
(ii)BiTEであって、配列番号:98又は99のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、EGFRとCD3に結合するBiTE
を発現するように操作された免疫細胞。 - 請求項60に記載のCARポリペプチドと抗GARPカメリドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項61に記載のCARポリペプチドとBiTEをコードするポリヌクレオチド。
- 自殺遺伝子を更に含む、請求項62又は63に記載のポリヌクレオチド。
- 一又は複数のシグナル配列をコードする配列を更に含む、請求項62又は63に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項62又は63に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項66に記載のベクター。
- 請求項60又は61に記載の免疫細胞を含む薬学的組成物。
- 対象のEGFRvIII発現が低下した神経膠芽腫を治療する方法であって、(i)細胞外EGFRvIII結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作された免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、場合によっては、請求項1、33、34、60、及び61の何れか一項に記載の免疫細胞から選択される、方法。
- 対象の腫瘍微小環境における免疫抑制を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARと;(ii)BiTEを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、場合によっては、請求項1、33、34、60、及び61の何れか一項に記載の免疫細胞から選択される、方法。
- 対象の腫瘍微小環境におけるT細胞消耗を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARと;(ii)BiTEを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、場合によっては、請求項1、33、34、60、及び61の何れか一項に記載の免疫細胞から選択される、方法。
- 対象の異種抗原発現を有するがんを治療する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARと;(ii)BiTEを含む免疫細胞を対象に投与することを含み、免疫細胞が、場合によっては、請求項1、33、34、60、及び61の何れか一項に記載の免疫細胞から選択される、方法。
- がんが、神経膠芽腫、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫である、請求項72に記載の方法。
- がんが、EGFR、EGFRvIII、CD19、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、及びMUC16からなる群の一又は複数を発現する細胞を含む、請求項72に記載の方法。
- 異種核酸分子を含むCAR T細胞であって、異種核酸分子が、
(a)細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARをコードする第一ポリヌクレオチドと;
(b)治療剤をコードする第二ポリヌクレオチド
を含む、CAR T細胞。 - 治療剤が抗体試薬を含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 抗体試薬が単鎖抗体又は単一ドメイン抗体を含む、請求項76に記載のCAR T細胞。
- 抗体試薬が二重特異性抗体試薬を含む、請求項76に記載のCAR T細胞。
- 二重特異性抗体試薬がBiTEを含む、請求項78に記載のCAR T細胞。
- 単一ドメイン抗体がカメリド抗体を含む、請求項77に記載のCAR T細胞。
- 治療剤がサイトカインを含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- CAR及び治療剤が別個のCAR及び治療剤分子として生成される、請求項75に記載のCAR T細胞。
- CAR T細胞が、CARをコードする第一ポリヌクレオチドと治療剤をコードする第二ポリヌクレオチドとの間にリボソームスキッピング部分を含む、請求項82に記載のCAR T細胞。
- リボソームスキッピング部分が2Aペプチドを含む、請求項83に記載のCAR T細胞。
- 2AペプチドがP2A又はT2Aを含む、請求項84に記載のCAR T細胞。
- CARと治療剤がそれぞれ構成的に発現される、請求項75に記載のCAR T細胞。
- CARと治療剤の発現がEF1αプロモーターによって駆動される、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 治療剤が、T細胞受容体又はCARシグナル伝達により場合によっては誘導可能である誘導性プロモーターの制御下で発現される、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 誘導性プロモーターがNFATプロモーターを含む、請求項88に記載のCAR T細胞。
- CARが構成的プロモーターの制御下で発現され、治療剤が、T細胞受容体又はCARシグナル伝達により場合によっては誘導可能である誘導性プロモーターの制御下で発現される、請求項75に記載のCAR T細胞。
- CARが一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- CARの抗原結合ドメインが、抗体、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、又はリガンドを含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- ヒンジ/膜貫通ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項93に記載のCAR T細胞。
- CARの膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、及び104、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、及び106、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項75に記載のCAR T細胞。
- 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX−40の共刺激ドメインを含む、請求項91に記載のCAR T細胞。
- 共刺激ドメインが、配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、及び105、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、4−1BB共刺激ドメインを含む、請求項91に記載のCAR T細胞。
- CAR抗原結合ドメインが、腫瘍関連抗原又はTreg関連抗原に結合する、請求項75に記載のCAR T細胞。
- カメリド抗体が、腫瘍関連抗原又はTreg関連抗原に結合する、請求項80に記載のCAR T細胞。
- BiTEが、(i)腫瘍関連抗原又はTreg関連抗原と、(ii)T細胞抗原に結合する、請求項79に記載のCAR T細胞。
- 腫瘍関連抗原が固形腫瘍関連抗原である、請求項100から102の何れか一項に記載のCAR T細胞。
- 腫瘍関連抗原が、EGFRvIII、EGFR、CD19、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、又はMUC16を含み、場合によってはCAR抗原結合ドメイン又は治療剤は、配列番号:21、27、33、36、42、45、51、55、57、63、65、103、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含む、請求項103に記載のCAR T細胞。
- Treg関連抗原が、反復優位糖タンパク質A(GARP)、潜在関連ペプチド(LAP)、CD25、及び細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA−4)からなる群から選択され、場合によってはCAR抗原結合ドメイン又は治療剤は、配列番号:3、9、15、25、71、77、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含む、請求項100から102の何れか一項に記載のCAR T細胞。
- 細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み;抗原結合ドメインがTreg関連抗原に結合する、CARポリペプチド。
- Treg関連抗原が、GARP、LAP、CD25、及びCTLA−4からなる群から選択される、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- CARが、一又は複数の共刺激ドメインを更に含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- Treg関連抗原がGARP又はLAPである、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- CARの抗原結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:81のアミノ酸配列、又は配列番号:81の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:82のアミノ酸配列、又は配列番号:82の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:83のアミノ酸配列、又は配列番号:83の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの、及び/又は
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:84のアミノ酸配列、又は配列番号:84の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:85のアミノ酸配列、又は配列番号:85の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:86のアミノ酸配列、又は配列番号:86の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。 - VHが、配列番号:87のアミノ酸配列、又は配列番号:87のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ/又はVLが、配列番号:88のアミノ酸配列、又は配列番号:88のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項110に記載のCARポリペプチド。
- CARの抗原結合ドメインが、
(a)3つの相補性決定領域CDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)であって、CDR−H1が、配列番号:89のアミノ酸配列、又は配列番号:89の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−H2が、配列番号:90のアミノ酸配列、又は配列番号:90の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−H3が、配列番号:91のアミノ酸配列、又は配列番号:91の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの、及び/又は
(b)3つの相補性決定領域CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)であって、CDR−L1が、配列番号:92のアミノ酸配列、又は配列番号:92の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;CDR−L2が、配列番号:93のアミノ酸配列、又は配列番号:93の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含み;かつCDR−L3が、配列番号:94のアミノ酸配列、又は配列番号:94の1、2、又は3以下のアミノ酸置換を持つアミノ酸配列を含むもの
を含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。 - VHが、配列番号:95のアミノ酸配列、又は配列番号:95のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ/又はVLが、配列番号:96のアミノ酸配列、又は配列番号:96のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項112に記載のCARポリペプチド。
- VHがVLのN末端にある、請求項110又は112に記載のCARポリペプチド。
- VLがVHのN末端にある、請求項110又は112に記載のCARポリペプチド。
- CARの抗原結合ドメインが、配列番号:3、9、15、25、71、77、及びそれらのバリアントからなる群から選択される配列を含んでいてもよい、scFv又は単一ドメイン抗体を含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- 膜貫通ドメインがヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- ヒンジ/膜貫通ドメインが、免疫グロブリン様タンパク質、CD28、CD8、又は4−1BBのヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項117に記載のCARポリペプチド。
- CARの膜貫通ドメインが、配列番号:4、10、16、22、28、37、46、58、66、72、78、及び104、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD8ヒンジ/膜貫通ドメインを含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3θ、CD3ε、CD3η、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、又はCD66dの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号:6、12、18、24、30、39、48、60、68、74、80、及び106、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、CD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項106に記載のCARポリペプチド。
- 共刺激ドメインが、4−1BB、CD27、CD28、又はOX−40の共刺激ドメインを含む、請求項108に記載のCARポリペプチド。
- 共刺激ドメインが、配列番号:5、11、17、23、29、38、47、59、67、73、79、及び105、又はそれらのバリアントの何れか一の配列を含んでいてもよい、4−1BB共刺激ドメインを含む、請求項108に記載のCARポリペプチド。
- 配列番号:26、配列番号:35、配列番号:44、配列番号:53、配列番号:61、配列番号:19、配列番号:1、配列番号:7、配列番号:13、配列番号:69、配列番号:75、及び配列番号:100の何れか一のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCARポリペプチド。
- 配列番号:26、配列番号:35、配列番号:44、配列番号:53、配列番号:61、配列番号:19、配列番号:1、配列番号:7、配列番号:13、配列番号:69、配列番号:75、及び配列番号:100の何れか一のアミノ酸配列を含む、請求項124に記載のCARポリペプチド。
- 請求項75又は106に記載の、(i)CARポリペプチド、又は(ii)CARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質をコードする核酸分子。
- 自殺遺伝子を更に含む、請求項126に記載の核酸分子。
- シグナル配列をコードする配列を更に含む、請求項126に記載の核酸分子。
- 請求項126に記載の核酸分子を含むベクター。
- ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項129に記載のベクター。
- 請求項75又は106に記載の、CARポリペプチドを含むポリペプチド、又はCARポリペプチドと治療剤を含むポリタンパク質。
- 請求項106に記載のCARポリペプチドを含む免疫細胞。
- 免疫細胞がT又はNK細胞である、請求項132に記載の免疫細胞。
- 免疫細胞がヒト細胞である、請求項132に記載の免疫細胞。
- 請求項75又は106に記載の一又は複数のCAR T細胞、核酸分子、CARポリペプチド、ポリタンパク質、又は免疫細胞を含む薬学的組成物。
- がんを有する患者を治療する方法であって、請求項135に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法。
- 腫瘍微小環境を標的とすることにより、全身毒性が低減される、請求項136に記載の方法。
- がんが、一又は複数の固形腫瘍の存在によって特徴付けられる、請求項136に記載の方法。
- がんが腫瘍浸潤性Tregにより特徴付けられる、請求項136に記載の方法。
- がんが神経膠芽腫である、請求項136に記載の方法。
- がんを有する患者を治療する方法であって、腫瘍毒性抗体又はサイトカインを分泌するように遺伝子改変されたCAR T細胞産物を患者に投与することを含み、がん毒性を腫瘍微小環境に局所的に向けることにより、全身毒性が低減される、方法。
- CAR T細胞が遺伝子改変されて、CTLA4、CD25、GARP、LAP、IL−15、CSF1R、又はEGFR、EGFRvIII、CD19、CD79b、CD37、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、又はMUC16に対する抗体、あるいは二重特異性抗体が腫瘍微小環境に送達される、請求項141に記載の方法。
- 二重特異性抗体が、EGFR及びCD3に対するBiTEである、請求項142に記載の方法。
- 患者の組織又は器官に治療剤を送達して疾患又は病状を治療する方法であって、治療用抗体、毒素、又は薬剤を分泌するように遺伝子改変されたCAR T細胞を前記患者に投与することを含み、治療用抗体、毒素、又は薬剤が、それ自体では、組織又は器官に侵入又は浸透することができない、方法。
- 組織又は器官が神経系にある、請求項144に記載の方法。
- 神経系が中枢神経系である、請求項145に記載の方法。
- 中枢神経系が脳である、請求項146に記載の方法。
- 疾患又は病状ががんである、請求項144に記載の方法。
- がんが、神経膠芽腫、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫である、請求項148に記載の方法。
- 治療用抗体が抗EGFR又は抗EGFRvIIIである、請求項144に記載の方法。
- 対象のEGFRvIII発現が低下した神経膠芽腫を治療する方法であって、(i)細胞外EGFRvIII結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、請求項75に記載のCAR T細胞である、方法。
- 対象の腫瘍微小環境における免疫抑制を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、請求項75に記載のCAR T細胞である、方法。
- 対象の腫瘍微小環境におけるT細胞消耗を防止又は低減する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、請求項75に記載のCAR T細胞である、方法。
- 対象の異種抗原発現を有するがんを治療する方法であって、(i)細胞外標的結合ドメインを含むCARポリペプチドと;(ii)BiTEを発現するように操作されたCAR T細胞を対象に投与することを含み、CAR T細胞が、場合によっては、請求項75に記載のCAR T細胞である、方法。
- がんが神経膠芽腫、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、又は骨髄腫である、請求項154に記載の方法。
- がんが、EGFR、EGFRvIII、CD19、PSMA、PSCA、IL−13Rα2、EphA1、Her2、メソテリン、MUC1、及びMUC16の一又は複数を発現する細胞を含む、請求項154に記載の方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016102965A1 (en) * | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Ucl Business Plc | Cell |
WO2017040324A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3006459T3 (da) * | 2008-08-26 | 2021-12-06 | Hope City | Fremgangsmåde og sammensætninger til forbedring af t-cellers antitumoreffektorfunktion |
US20130280220A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Nabil Ahmed | Chimeric antigen receptor for bispecific activation and targeting of t lymphocytes |
MY190711A (en) * | 2013-02-20 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
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SG11201600741SA (en) * | 2013-08-01 | 2016-02-26 | Univ Catholique Louvain | Anti-garp protein and uses thereof |
US10647778B2 (en) * | 2015-02-09 | 2020-05-12 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Bi-specific chimeric antigen receptor and uses thereof |
US20190338015A1 (en) * | 2016-10-19 | 2019-11-07 | Cellectis | Cell death inducing chimeric antigen receptors |
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HEGDE, M., ET AL.: ""A bispecific chimeric antigen receptor molecule enhances T cell activation through dual immunologic", JOURNAL OF IMMUNOTHERAPY OF CANCER, vol. 3, no. 2, JPN6023003061, 4 November 2015 (2015-11-04), pages 3, XP021235104, ISSN: 0004977641, DOI: 10.1186/2051-1426-3-S2-O3 * |
ZAH, E., ET AL.: ""T cells expressing CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptors prevent antigen escape by malign", CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH, vol. 4, no. 6, JPN6023003060, June 2016 (2016-06-01), pages 498 - 508, XP055835189, ISSN: 0004977642, DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0231 * |
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