JP2020507331A - アデノ随伴ウイルスを生産するための哺乳動物細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
[0012]いくつかの実施形態では、本開示は、(i)少なくとも4つの別個の組換え標的部位(RTS)と、(ii)E1A、E1B又はそれらの組み合わせを含むアデノウイルス(Ad)遺伝子と、(iii)Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターとを含み、RTS、Ad遺伝子及びプロモーターが染色体に組み込まれている哺乳動物細胞を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、マウス細胞、ヒト細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、CHO−K1細胞、CHO−DXB11細胞、CHO−DG44細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV(商標)細胞(Lonza, Slough, UK)、すべてのバリアントを含むCHOK1SV GS−KO(商標)(グルタミン合成酵素ノックアウト)細胞(Lonza, Slough, UK)、付着適応及び懸濁適応バリアントを含むHEK293細胞、ヒーラ細胞又はHT1080細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は4つのRTSを含む。いくつかの実施形態では、細胞は6つのRTSを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのRTSは、配列番号1〜30からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのRTS、Ad遺伝子及びプロモーターは、単一の染色体座位に組み込まれている。いくつかの実施形態では、染色体座位は、Fer1L4、ROSA26、HGPRT、DHFR、COSMC、LDHa、MGAT1、GRIK1、NL1、NL2、X染色体上のMID1の第1イントロン、又は発現増強及び安定性領域(Enhanced Expression and stability regions)である(EESYR、例えば米国特許第7,771,997号明細書を参照)。いくつかの実施形態では、細胞は、部位特異的リコンビナーゼ遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、部位特異的リコンビナーゼ遺伝子は、染色体に組み込まれる。いくつかの実施形態では、細胞は第2のAd遺伝子を含み、第2のAd遺伝子は染色体に組み込まれる。いくつかの実施形態では、第2のAd遺伝子は、E1A、E1B、E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第2のAd遺伝子は、Ad5由来である。いくつかの実施形態では、第2のAd遺伝子は、2つのRTSの間に位置する。いくつかの実施形態では、細胞はアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子を更に含み、AAV遺伝子は染色体に組み込まれる。いくつかの実施形態では、AAV遺伝子は、Rep、Cap又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、AAV遺伝子は、アデノ随伴ウイルス2型由来である。いくつかの実施形態では、AAV遺伝子は、2つのRTSの間に位置する。いくつかの実施形態では、細胞はAAVベクターカセットを更に含み、AAVベクターカセットは染色体に組み込まれる。いくつかの実施形態では、AAVベクターカセットは、レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、AAVベクターカセットは、2つのRTSの間に位置する。いくつかの実施形態では、細胞は、ヘルパーウイルスを実質的に含まない。
[0040]単語「1つの(a)」又は「1つの(an)」の使用は、特許請求の範囲及び/又は明細書中の「含む」という用語との関係で用いられるときは、「1つ」を意味する場合もあるが、また「1つ又は複数」、「少なくとも1つ」及び「1つ又は複数以上」を意味することとも整合する。
局所)、L−19ベースの放射性免疫治療剤(癌)、Re−188 P−2045、AMG−386、DC/1540/KLHワクチン(癌)、VX−001、AVE−9633、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン(ペプチド)、NA17.A2ペプチド、黒色腫ワクチン(治療的なパルス化抗原)、前立腺癌ワクチン、CBP−501、組換えヒトラクトフェリン(ドライアイ)、FX−06、AP−214、WAP−8294A(注射可能)、ACP−HIP、SUN−11031、ペプチドYY[3−36](肥満、鼻腔)、FGLL、アタシセプト(atacicept)、BR3−Fc、BN−003、BA−058、ヒト上皮小体ホルモン1−34(鼻、骨粗鬆症)、F−18−CCR1、AT−1100(セリアック病/糖尿病)、JPD−003、PTH(7−34)リポソームクリーム(ノバソーム)、デュラマイシン(眼、ドライアイ)、CAB−2、CTCE−0214、グリコPEG化エリスロポイエチン、EPO−Fc、CNTO−528、AMG−114、JR−013、因子XIII、アミノカンジン(aminocandin)、PN−951、716155、SUN−E7001、TH−0318、BAY−73−7977、テベレリックス(即時放出)、EP−51216、hGH(放出制御、バイオスフィア)、OGP−I、シフビルチド(sifuvirtide)、TV4710、ALG−889、Org−41259、rhCC10、F−991、チモペンチン(肺疾患)、r(m)CRP、肝選択インスリン、スバリン(subalin)、L19−IL−2融合タンパク質、エラフィン、NMK−150、ALTU−139、EN−122004、rhTPO、トロンボポエチン受容体アゴニスト(血小板減少障害)、AL−108、AL−208、神経成長因子アンタゴニスト(痛み)、SLV−317、CGX−1007、INNO−105、経口テリパラチド(エリゲン)、GEM−OS1、AC−162352、PRX−302、LFn−p24融合ワクチン(テラポア(Therapore))、EP−1043、小児S肺炎ワクチン、マラリアワクチン、髄膜炎菌グループBワクチン、新生児のグループB溶連菌ワクチン、炭疽菌ワクチン、HCVワクチン(gpE1+gpE2+MF−59)、中耳炎治療、HCVワクチン(コア抗原+イスコマトリックス(ISCOMATRIX))、hPTH(1−34)(経皮、ViaDerm)、768974、SYN−101、PGN−0052、アビスクミン、BIM−23190、結核ワクチン、マルチエピトープチロシナーゼペプチド、癌ワクチン、エンカスチム(enkastim)、APC−8024、GI−5005、ACC−001、TTS−CD3、血管標的化TNF(固形腫瘍)(デスモプレシン)(頬、徐放性)、オネルセプト及びTP−9201が挙げられる。
[00139]CHOK1SV GS−KO(商標)(Lonza社、Slough、英国)細胞が、生物学的にrAAVベクタータンパク質を生産し、組立てることができるか否かを決定するため、野生型Ad5ウイルス(カタログ番号:ATCC(登録商標)VR−1516(商標)、ATCC、Manassas、米国)の存在下で、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞を、2つのプラスミド、pRC2−mi342(6234、Clontech社)及びpAAV−GFP(AAV−400、Cell Biolabs社)コントロールベクター(カタログ番号:AAV−400 Cell Biolabs、サンディエゴ、米国)(図6)によってトランスフェクトした。天然条件では、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞は、それがウイルス受容体を欠いているため、アデノウイルスを受容しないが、カチオン性トランスフェクション試薬(lipofectamine又はPEI)の存在下では、負に荷電するアデノウイルス5が、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞に入ることが可能となるため、すべてのヘルパーエレメントが提供される。このコンセプトは、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞がすべてのエレメント(トランスフェクションによるRep−Cap及びGOI、及び感染によるAd5エレメント)を提供される本評価実験を設計する際に用いられた。細胞をトランスフェクション/感染後72時間において回収し、4回の凍結/解凍サイクルを繰り返して溶解させ、続いてベンゾナーゼ処置を行う、あらゆるプラスミドDNAを消化させた。ライセートを用い、AAV力価についてqPCRによって試験し、また導入遺伝子(緑色蛍光タンパク質:GFP)の発現についてHEK293へのトランスダクション効率によって試験した。本実験のコントロールとして、付着HEK293細胞を用い、3重トランスフェクション(pHelper(6234、Clontech社)、pRC2−mi342(6234、Clontech社)、pAAV−GFP(AAV−400、Cell Biolabs社)(図6))したHEK293からの細胞ライセートを、pRC2−mi342(6234、Clontech社)(pAAV−GFP)をトランスフェクトし、野生型Ad5を感染させたCHOK1SV GS−KO(商標)細胞と同様に解析した。実験の概略及び本実験の結果を図1に示す。トランスフェクション後、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞において緑色の蛍光が検出され、トランスフェクションが成功したことを示す(図1B、左パネル)。トランスフェクション後のCHOK1SV GS−KO(商標)細胞のライセートを用い、HEK293細胞の形質導入を行ったが、低い緑色の蛍光がHEK293細胞において検出されるのみであり(図1B、右パネル)、AAVの低レベルの生産を示唆するものであった。qPCRデータは、6.8E+09vg/mLのAAV力価を示す(図1C)。ポジティブコントロールである、3重トランスフェクトしたHEK293では、予想どおり、1.8e+12の高いAAV力価を生産し、一方陰性対照(HEK293 GFPトランスフェクション)においてはAAVは生産されなかった。要約すると、これは、AAVのパッケージングに必要とされるすべての公知のゲノムエレメントを提供されるとき、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞がAAVを生産することができることを初めて示す実験である。
[00140]CHOK1SV GS−KO(商標)細胞が、野生型Ad5ウイルスがない場合にrAAVを生産できるか否か決定するため、Howe et al.,2005に類似のアプローチにより、Ad5 E1A及びE1Bを発現する細胞を作製した。TETオンプロモーター(pMF30、図2)の制御下でE1Aを、構成的ヒトCMVプロモーター(pMF23、図3)及びAd5 E1A−E1Bのオープンリーディングフレーム(pXC17.4_17AV5PerProKZ、図4)の制御下でE1Bを発現するプラスミド構築物を構築した。pMF30をトランスフェクトし、50μMのL−MSXを補充したグルタミンフリー培地において生存可能である細胞を選択することによって、CHOK1SV GS−KO(商標)由来のプールを構築した(図5A)。次に、このCHOK1SV GS−KO(商標)E1AをpMF23によってトランスフェクトし、50μMのL−MSX及び10μg/mLのピューロマイシンを補充したグルタミンフリー培地において生存可能である細胞を選択した(図5A)。水コントロールをゲノムDNA PCRの全てにおいて混在させたが、E1AのPCR産物がHEK293F及びHEK293L細胞及びpXC17.4_17AV5PerProKZにおいて増幅されたことは明白である(図1B)。CHOK1SV GS−KO(商標)MOCK(MOCK)及びCHOK1SV GS−KO(商標)E1A E1B(E1A E1B)プールをドキシサイクリン(2μg/ml)で0(未処理)、2、3、4及び7日間処理し、TETプロモーター及びE1A転写を活性化し、次に、E1A(図1D)及びE1B(図1E)のためのプライマーを使用した逆転写PCRのために、mRNAを単離した。その結果、ドキシサイクリンによって処理したCHOK1SV GS−KO(商標)E1A E1Bプール及びHEK293L細胞において、E1A 243R及びE1A 171Rのレベルが高いことが示された。E1B mRNA産物の量は、ドキシサイクリン処理の後で変化しなかったが、HEK293L細胞では顕著に高かった。E1Aタンパク質は、7日間ドキシサイクリンで処理したCHOK1SV GS−KO(商標)E1A E1Bプールにおいて検出された(E1A E1B)が、CHOK1SV GS−KO(商標)MOCK(MOCK)タンパク質ライセートにおいては検出できなかった(図5F)。次に、このCHOK1SV GS−KO(商標)E1A_E1Bプールを用いて、ドキシサイクリン(2μg/ml)の有無におけるrAAVの生産能力を試験した。E1A及びE1Bタンパク質の高発現を確実にするため、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞へのE1A−E1Bプラスミド(pXC17.4_17AV5PerProKZ、図4)の一過性トランスフェクションも行った。これらのデータは、E1Aタンパク質発現が、野生型Ad感染の必要なくCHOにおいて達成できることを示す。E1Bの組込み及び発現を確認することはより困難であった。
[00141]組換えCHOK1SV(商標)細胞株から同定される座位として、次のRMCEに適するランディングパッドを、CHOK1SV GS−KO(商標)及びHEK293ゲノムに組込みした(Fer1L4、NL1、2、3、4、5及び6、国際公開第2013/190032A1号パンフレット及び欧州特許出願公開第2711428A1号明細書参照)。これらのランディングパッド内のエレメントの配置の概略図を図7A、B及びCに示す。SV40Eプロモーターと選択マーカーとの間のFrt部位の配置により、次のRMCEのラウンドにおけるその使用が可能となる。適合しないFrt部位(A、B、C、D、E及びF)及び異なるレポーター/選択マーカーの使用により、これらの部位の独立した同定を確実にする。図8は、RMCE後の、CHO及びHEK293由来のSSI細胞株におけるAAV、Ad5及びGOI遺伝子の各種の配置を示し、1(図8A)、2(図8B)及び3(図8C)の配置が存在する。
[00143]哺乳類の生来の免疫系は、ウイルスのシグネーチャーを認識することによってウイルス感染を感知し、抗ウイルス反応(例えばRIG−1 IFNα反応)を活性化する。RNAサイレンシング又はRNA干渉(RNAi)が哺乳動物細胞の抗ウイルス機構として有用であるという証拠が多く存在する。哺乳動物のウイルスは、IFNアンタゴニスト(例えばインフルエンザNS1タンパク質及びワクチニアウイルスE3Lタンパク質)をコードし(例えばde Vries et al, Gene Ther., 15:545−52(2008)を参照)、それらはPKRを阻害し、またワクチニアウイルスによりコードされる可溶性のIFN−α/β受容体おとりは、感染細胞のIFN反応に逆作用する。IFNアンタゴニストの同時発現は、実施例2及び3において観察される低いAd5及びAAV遺伝子発現を克服する、考えられるアプローチとして検討することができる。
セクション1:二重ランディングパッドCHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主の構築
[00144]2つのランディングパッドをCHOK1SV GS−KO(商標)宿主のゲノムに挿入することによって、CHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主を作製した(図9)。ランディングパッドAは、Fer1L4遺伝子に位置し(表10を参照)、SV40初期プロモーター(SV40E)、ハイグロマイシンホスホトランスフェラーゼ−eGFP融合遺伝子(Hpt−eGFP)及びSV40ポリアデニル化配列(pA)から構成される。Hpt−eGFP遺伝子及びSV40 pAに対し、適合しないFrt部位(それぞれFrt_5及びFrt_wt)を隣接させ、CHOK1SV GS−KO(商標)ゲノムへの組換え遺伝子のRMCEを促進にする。ランディングパッドBは、NL1座位(表Aを参照)に位置し、SV40初期プロモーター(SV40E)、ピューロマイシンN−アセチルトランスフェラーゼ−DsRed融合遺伝子(PAC−DsRed)及びSV40ポリアデニル化配列(pA)から構成される。PAC−DsRed遺伝子及びSV40 pAには、適合しないFrt部位(それぞれFrt14及びFrt15)が隣接する。両方のランディングパッドにおいて、SV40Eプロモーター及び選択マーカーの間にFrt部位を配置することにより、次のRMCEのラウンドにおけるその使用が可能となる。CHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主のRMCEのために設計されたターゲッティングベクターは、目的のランディングパッドと互換性を有するFrt部位の3’のすぐ横に配置される陽性選択マーカー(例えばGS)を含む(図9)。ベクターの残りの部分は、ランディングパッドの第2のFrt部位と互換性を有するFrt部位が続くGOIのための転写単位を含む。ターゲッティングベクターDNA(図10)を、Flpリコンビナーゼを発現するベクターとコトランスフェクトする。トランスフェクション細胞を24時間インキュベートし、次に選択圧を適用する(例えば培地からのグルタミンの除去)。RMCEの成功は、Hpt−eGFP又はPAC−DsRed遺伝子の喪失及び陽性選択マーカー遺伝子による置換によって示される。細胞は、蛍光顕微鏡下又はフローサイトメーター分析によると暗くみえる。陽性選択において復帰した非交換細胞は、FACSにより容易に除去される。
[00145]Rep−Cap及びGOI遺伝子を発現するCHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主由来のプールを生成するため(図9)、5つのベクターを設計した(pLMC31〜35、図10A〜E)。pLMC31(図10A)は、CHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主のGOI(eGFP)生産細胞株を作製するための標的ベクターである。eGFPの転写は、hCMV主要中間体初期遺伝子1(hCMV)のプロモーターにより活性化され、β−グロビンポリアデニル化(pA)配列を使用する。全ての転写カセットは、ウイルスの複製及びパッケージングのために必要な唯一のシス活性エレメントである逆向き末端リピート(ITR)が隣接する。ネオマイシンホスホトランスフェラーゼI(nptI)遺伝子は、Frt14のすぐ3’側に配置され、NL1座位のランディングパッドに位置するSV40EプロモーターによりRMCEの転写が良好に活性化される。pLMC32〜35(図10B〜E)は、AAV Rep−Capを生産するCHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主(図10B〜E)細胞株を作製するための、AAV p5プロモーターの高次構造が異なり、Rep−Cap発現カセットを含む標的ベクターである。野生型p5プロモーターにより生じる通常のRep78発現は、AAV生産を阻害することが示されている。異なる高次構造を採用する目的は、Rep78発現を低減させる一方で、Cap発現を維持してAAV生産を最大にすることである。グルタミン合成酵素(GS)cDNAをFrt5の3’側に隣接して配置し、Fer1L4座位のランディングパッドに位置するSV40Eプロモーターにより、好適なRMCE転写を行わせた。pLMC32(図10B)は、2つのエンハンサーエレメントを除かれた最小のp5(白い四角)を含む。Cap遺伝子の3’に位置する完全なp5(白黒の四角)は、Cap発現を強化する。pLMC33(図10C)もまた、最小のp5プロモーター(白い四角)(pLMC32と同様)を有するが、Cap遺伝子の3’のp5mutプロモーター(黒及び灰色の四角)は変異(GGGGGGG)TATAボックスを含む。pLMC34(図10D)は、Repの5’にp5プロモーター(白黒の四角)を含み、GGGGGGGに変異したTATAボックスを有するp5mutプロモーター(黒及び灰色の四角)は、Capの3’末端に位置する。pLMC35(図10E)は、両方のp5プロモーター(黒及び灰色の四角)にTATA変異を有する。pLMC32〜35は、GS cDNA選択マーカーを使用する。
[00146]GOI(pLMC31)及びRep−Cap(pLMC32〜35)発現ベクターの、野生型Ad5ウイルスと共感染したCHOK1SV GS−KO(商標)又はpHelper(6234、Clontech社)ベクターと共トランスフェクトしたHEK293における、rAAV生産を維持する能力を検討した。ウエスタンブロット解析において、E1Aタンパク質発現(図11A)によってCHOK1SV GS−KO(商標)細胞への野生型Ad5のトランスダクションを確認し、またHEK293細胞におけるpLMC31〜35ベクターによる高レベルのRep及びCapタンパク質の発現、Repタンパク質の低レベルの発現、またCapタンパク質がCHOK1SV GS−KO(商標)細胞(図11B及び11C)において検出できないことを確認した。TaqMan−qPCR分析では、HEK293細胞においては、Clontech社製のオリジナルのプラスミド(5#、pRC2−mi342(6234、Clontech社)及びpAAV−GFP)と比較し、これらのpLMC32〜35ベクターでは3〜5倍AAV力価が増加した一方で、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞においては、生産レベルは低かった(図20)。感染性アッセイによりqPCR力価を確認し、HEK293サンプルへの高レベルでのウイルストランスダクション及びCHOK1SV GS−KO(商標)サンプルへの低レベルでの感染が示された(図12)。要約すると、これらのデータはHEK293及びCHO細胞におけるAAV生産のための、pLMC32〜35ベクターの機能性を確認するものであり、それらが安定に発現される場合にはCHO細胞においてrAAV生産が可能となることを示唆するものである。
[00147]GOI及びRep/Capが安定的に組み込まれたCHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主がrAAV生産を維持できるか否かを決定するため、GOI(pLMC31)及び各Rep−Capベクター(pLMC32〜35)を、CHOK1SV GS−KO(商標)SSI宿主に、FLPリコンビナーゼ発現ベクター(pMF4)と共にトランスフェクトした。Rep−Cap及びGOIの同時又は順次の組込みによって、2セットのプールを生成した(図13)。Rep−Cap、Fer1Lランディングパッド、GOI又はNL1ランディングパッドのいずれにもアニーリングするよう設計したプライマーを用いたPCR分析により(図14)、大多数のプールにおいて、Fer1L4遺伝子に位置するランディングパッドへのRep/Capの良好な組込みが示された(図15A)。プール中の2つ(「A」プールの18及び19)を除いて、残余のFer1L4ランディングパッドのPCR産物を全部において検出した結果、これらのプールにおける完全なSSIが示された(図15B)。しかしながら、GOIは、順次ターゲッティングによって生成したプール(「B」プール)のNL1座位にあるランディングパッドにのみ組み込まれ(図16A)、残りのランディングパッドはプールの全てにおいて検出された(図16B)。ウエスタンブロット解析はRepを安定発現する5つのプールを同定した一方で、Capタンパク質発現は検出できなかった(図17)。CHOK1SV GS−KO(商標)細胞におけるRep−Cap発現を実証するため、Rep及びCapの異なるアイソフォームを検出するためのプライマーを使用して、これらの遺伝子のmRNA発現を、TaqMan−qPCRアッセイにより解析した(図18及び図21)。Rep−Cap2、GOI及びpHelper(6234、Clontech社)ベクターでトランスフェクトしたCHOK1SV GS−KO(商標)細胞は、GOI(pLMC31)及びRep−Cap(pLMC32〜35)ベクター(図19A〜C)と比較し、〜5倍高いRepのmRNAレベル(図19A〜C)、並びに〜7倍のRep及びCapのmRNAレベル(図19D)を誘導した。E1A、E1B、E2A、E4及びVA I mRNAレベルは、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞をRep−Cap2、GOI及びpHelper(6234、Clontech社)によってトランスフェクトしたときにのみ検出可能であり、GOI(pLMC31)及びRep−Cap(pLMC32〜35)によってトランスフェクトしたときでは不可能であった(図19E〜J)。VA IIのmRNAレベルは、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞において検出できなかった(図19K)。観察された全てのmRNAレベルは、E4を除き、HEK293細胞と比較し、CHOK1SV GS−KO(商標)において低かった(図19A〜K)。これらのデータは、Rep−CapのmRNA誘導及び発現が、HEK293細胞と比較し、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞において低かったことを示す。要約すると、CHOK1SV GS−KO(商標)細胞はAd5ヘルパー遺伝子及びRep−Capを発現することができるが、これらの遺伝子の発現レベルは更に最適化される必要がある。
Claims (74)
- (i)少なくとも4つの別個の組換え標的部位(RTS)と、(ii)E1A、E1B又はそれらの組み合わせを含むアデノウイルス(Ad)遺伝子と、(iii)前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターとを含み、前記RTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが染色体に組み込まれている哺乳動物細胞。
- マウス細胞、ヒト細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、CHO−K1細胞、CHO−DXB11細胞、CHO−DG44細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV(商標)細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV GS−KO(商標)(グルタミン合成酵素ノックアウト)細胞、付着適応及び懸濁適応バリアントを含むHEK293細胞、ヒーラ細胞又はHT1080細胞である、請求項1に記載の細胞。
- 4つのRTSを含む、請求項1又は2に記載の細胞。
- 6つのRTSを含む、請求項1又は2に記載の細胞。
- 少なくとも1つのRTSが、配列番号1〜30からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞。
- 少なくとも1つのRTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが、単一の染色体座位に組み込まれている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記染色体座位が、Fer1L4、ROSA26、HGPRT、DHFR、COSMC、LDHa、MGAT1、GRIK1、NL1、NL2、X染色体上のMID1の第1イントロン、又は発現増強及び安定性領域である、請求項6に記載の細胞。
- 部位特異的リコンビナーゼ遺伝子を更に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記部位特異的リコンビナーゼ遺伝子が、染色体に組み込まれている、請求項8に記載の細胞。
- 第2のAd遺伝子を更に含み、前記第2のAd遺伝子が染色体に組み込まれている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記第2のAd遺伝子が、E1A、E1B、E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせを含む、請求項10に記載の細胞。
- 前記第2のAd遺伝子が、アデノウイルス5型由来である、請求項11に記載の細胞。
- 前記第2のAd遺伝子が、2つの前記RTSの間に位置する、請求項10〜12のいずれか一項に記載の細胞。
- アデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子を更に含み、前記AAV遺伝子が染色体に組み込まれている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、Rep、Cap又はそれらの組み合わせを含む、請求項14に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、アデノ随伴ウイルス2型由来である、請求項16に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、2つの前記RTSの間に位置する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の細胞。
- AAVベクターカセットを更に含み、前記AAVベクターカセットが染色体に組み込まれている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記AAVベクターカセットが、レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含む、請求項18に記載の細胞。
- 前記AAVベクターカセットが、2つの前記RTSの間に位置する、請求項18又は19に記載の細胞。
- ヘルパーウイルスを実質的に含まない、請求項1〜20のいずれか一項に記載の細胞。
- (i)少なくとも4つの別個の組換え標的部位(RTS)と、(ii)アデノウイルス(Ad)遺伝子E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせと、(iii)前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターとを含み、前記RTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが染色体に組み込まれている哺乳動物細胞。
- マウス細胞、ヒト細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、CHO−K1細胞、CHO−DXB11細胞、CHO−DG44細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV(商標)細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV GS−KO(商標)(グルタミン合成酵素ノックアウト)細胞、付着適応及び懸濁適応バリアントを含むHEK293細胞、ヒーラ細胞又はHT1080細胞である、請求項22に記載の細胞。
- 4つのRTSを含む、請求項22又は23に記載の細胞。
- 6つのRTSを含む、請求項22又は23に記載の細胞。
- 少なくとも1つのRTSが、配列番号1〜30からなる群から選択される、請求項22〜25のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記RTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが、単一の染色体座位に組み込まれている、請求項22〜26のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記染色体座位が、Fer1L4、ROSA26、HGPRT、DHFR、COSMC、LDHa、MGAT1、GRIK1、NL1、NL2、X染色体上のMID1の第1イントロン、又は発現増強及び安定性領域である、請求項27に記載の細胞。
- 部位特異的リコンビナーゼ遺伝子を更に含む、請求項22〜27のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記部位特異的リコンビナーゼ遺伝子が、染色体に組み込まれている、請求項29に記載の細胞。
- 第2のAd遺伝子を更に含み、前記第2のAd遺伝子が染色体に組み込まれている、請求項22〜30のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記第2のAd遺伝子が、E1A、E1B、E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせを含む、請求項31に記載の細胞。
- 前記第2のAd遺伝子が、アデノウイルス5型由来である、請求項32に記載の細胞。
- 前記第2のAd遺伝子が、2つの前記RTSの間に位置する、請求項31〜33のいずれか一項に記載の細胞。
- アデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子を更に含み、前記AAV遺伝子が染色体に組み込まれている、請求項22〜34のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、Rep、Cap又はそれらの組み合わせを含む、請求項35に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、アデノ随伴ウイルス2型由来である、請求項36に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、2つの前記RTSの間に位置する、請求項35〜37のいずれか一項に記載の細胞。
- AAVベクターカセットを更に含み、前記AAVベクターカセットが染色体に組み込まれている、請求項22〜38のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記AAVベクターカセットが、レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含む、請求項39に記載の細胞。
- 前記AAVベクターカセットが、2つの前記RTSの間に位置する、請求項39又は40に記載の細胞。
- ヘルパーウイルスを実質的に含まない、請求項20〜41のいずれか一項に記載の細胞。
- (i)少なくとも4つの別個の組換え標的部位(RTS)と、(ii)Rep、Cap又はそれらの組み合わせを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子とを含み、前記RTS及び前記AAV遺伝子が染色体に組み込まれている哺乳動物細胞。
- 前記AAV遺伝子が、アデノ随伴ウイルス2型由来である、請求項43に記載の細胞。
- マウス細胞、ヒト細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、CHO−K1細胞、CHO−DXB11細胞、CHO−DG44細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV(商標)細胞、すべてのバリアントを含むCHOK1SV GS−KO(商標)(グルタミン合成酵素ノックアウト)細胞、付着適応及び懸濁適応バリアントを含むHEK293細胞、ヒーラ細胞又はHT1080細胞である、請求項43又は44に記載の細胞。
- 4つのRTSを含む、請求項43〜45のいずれか一項に記載の細胞。
- 6つのRTSを含む、請求項43〜45のいずれか一項に記載の細胞。
- 少なくとも1つのRTSが、配列番号1〜30からなる群から選択される、請求項43〜47のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記RTS及び前記AAV遺伝子が、単一の染色体座位に組み込まれている、請求項43〜48のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記染色体座位が、Fer1L4、ROSA26、HGPRT、DHFR、COSMC、LDHa、MGAT1、GRIK1、NL1、NL2、X染色体上のMID1の第1イントロン、又は発現増強及び安定性領域である、請求項49に記載の細胞。
- 部位特異的リコンビナーゼ遺伝子を更に含む、請求項43〜50のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記部位特異的リコンビナーゼ遺伝子が、染色体に組み込まれている、請求項51に記載の細胞。
- Ad遺伝子と、前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターとを更に含み、それにより、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが染色体に組み込まれる、請求項43〜52のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記Ad遺伝子が、E1A、E1B、E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせを含む、請求項53に記載の細胞。
- 前記Ad遺伝子が、アデノウイルス5型由来である、請求項54に記載の細胞。
- 前記AAV遺伝子が、2つの前記RTSの間に位置する、請求項43〜55のいずれか一項に記載の細胞。
- AAVベクターカセットを更に含む、請求項43〜56のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記AAVベクターカセットが、レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含む、請求項57に記載の細胞。
- 前記目的遺伝子が、2つの前記RTSの間に位置する、請求項57又は58に記載の細胞。
- ヘルパーウイルスを実質的に含まない、請求項43〜59のいずれか一項に記載の細胞。
- a.6つの別個の組換え標的部位(RTS)と、
b.E1A及びE1Bを含むアデノウイルス(Ad)遺伝子と、
c.前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターであって、前記RTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが染色体に組み込まれている、前記プロモーターと、
d.E2A、E4、VA及びMIR342を含む第2のAd遺伝子であって、2つの前記RTSの間に位置する、前記第2のAd遺伝子と、
e.Rep及びCapを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子であって、2つの前記RTSの間に位置する、前記AAV遺伝子と、
f.レポーター遺伝子、選択遺伝子又は治療目的遺伝子を含み、2つの前記RTSの間に位置する、AAVベクターカセットと
を含む、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞。 - E1A及びE1Bを含むアデノウイルス(Ad)遺伝子及び前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターと、E2A、E4、VA及びMIR342を含む第2のAd遺伝子と、Rep及びCapを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子と、レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含むAAVベクターカセットとを含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)プロデューサー細胞を生産する方法であって、
a.少なくとも4つの別個の組換え標的部位(RTS)と、E1A、E1B又はそれらの組み合わせを含むアデノウイルス(Ad)遺伝子と、前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターとを含み、前記RTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが染色体に組み込まれている細胞を用意するステップと、
b.(a)で用意された前記細胞に、アデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子、第2のAd遺伝子、AAVベクターカセット又はそれらの組み合わせをコードする交換可能なカセットを含むベクターをトランスフェクトするステップと、
c.染色体に前記交換可能なカセットを組み込むステップと、
d.前記染色体に組み込まれた前記交換可能なカセットを有するrAAVプロデューサー細胞を選択するステップと
を含む方法。 - 前記トランスフェクション(b)が、前記第2のAd遺伝子及び前記AAV遺伝子を含む交換可能なカセットを含む第1のベクターと、前記AAVベクターカセットを含む交換可能なカセットを含む第2のベクターとの2つのベクターによりなされる、請求項63に記載の方法。
- 前記トランスフェクション(b)が、前記第2のAd遺伝子を含む交換可能なカセットを含む第1のベクターと、前記AAV遺伝子を含む交換可能なカセットを含む第2のベクターとの2つのベクターによりなされる、請求項63に記載の方法。
- 前記トランスフェクション(b)が、前記第2のAd遺伝子を含む交換可能なカセットを含む第1のベクターと、前記AAV遺伝子を含む交換可能なカセットを含む第2のベクターと、前記AAVベクターカセットを含む交換可能なカセットを含む第3のベクターとの3つのベクターによりなされる、請求項63に記載の方法。
- 各交換可能なカセットが、前記細胞の2つの前記RTSにマッチングする2つのRTSを更に含む、請求項63〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のAd遺伝子が、E1A、E1B、E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせを含む、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAV遺伝子が、Rep、Cap又はそれらの組み合わせを含む、請求項63〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAVベクターカセットが、レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含む、請求項63〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を生産する方法であって、(i)宿主細胞にrAAVを感染させるステップと、(ii)AAVベクターカセットでパッケージングされたrAAVを生産するステップと、(iii)前記パッケージングされたrAAVを精製するステップとを含み、前記宿主細胞が、
a.少なくとも4つの別個の組換え標的部位(RTS)と、
b.E1A、E1B又はそれらの組み合わせを含むアデノウイルス(Ad)遺伝子と、
c.前記Ad遺伝子に作動可能に連結されるプロモーターであって、前記RTS、前記Ad遺伝子及び前記プロモーターが染色体に組み込まれている、前記プロモーターと、
d.E1A、E1B、E2A、E4、VA、MIR342又はそれらの組み合わせを含む第2のAd遺伝子と、
e.Rep、Cap又はそれらの組み合わせを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)遺伝子と、
f.レポーター遺伝子、選択遺伝子、治療目的遺伝子又はそれらの組み合わせを含むAAVベクターカセットと
を含む、方法。 - 生きている野生型ヘルパーウイルスが、rAAVの生産及びパッケージングに必要とされない、請求項71に記載の方法。
- E1Aの発現が、rAAVの生産に必要とされない、請求項71又は72に記載の方法。
- 最小限で1.0×109vg/mlの活性rAAVが、精製後に得られる、請求項71〜73のいずれか一項に記載の方法。
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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