JP2020505356A - チエノピリミジン誘導体及び医薬におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの側面において、本明細書には、式(I)
(式中、
Hetは、−C(=O)NRaRb、−C(=NR)NRaRb、−NH−C(=NR)NRaRb、3〜10員のヘテロシクリル又は5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、3〜10員のヘテロシクリル及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、H、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、カルボキシ及び−C(=O)NH2で置換されていてもよく、
R1は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6ハロアルキルであり、
R2は、−OR又は−NRaRbであり、
R3及びR4の各々は、独立に、H、D、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−6ハロアルキルであり、
Lは、−O−、−O−メチレン−、−O−エチレン−、−S−又は−NH−であり、
R5は、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、C6−10アリール及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、1個、2個又は3個のR6で置換されていてもよく、ここで、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6シアノアルキル又はC1−6ヒドロキシアルキルであり、
Wは、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルであり、ここで、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルは、N、O又はSから独立に選択される、0個、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の6〜12員のシクリルであり、ここで、Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NRaRb、−C(=NR)NRaRb、−NH−C(=NR)NRaRb、−SO2R、−SO2NRaRb、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル及びC1−6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R、Ra及びRbの各々は、独立に、H、D、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクリルを形成し、ここで、3〜10員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ(=O)、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6ハロアルキルで置換されていてもよい)
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
R2は、−OR又は−NRaRbであり、
ここで、R、Ra及びRbの各々は、独立に、H、D、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜6員のヘテロシクリルを形成し、ここで、4〜6員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ及びC1−3ハロアルキルで置換されていてもよく、
R3及びR4の各々は、独立に、H、D、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル又はC1−3ハロアルキルである。
R2は、−OR又は−NRaRbであり、
ここで、R、Ra及びRbの各々は、独立に、H、D、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるか、又はRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、式(I−a)から(i−k):
によって表されるヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリルを形成し、
ここで、式(i−a)から(i−k)によって表されるヘテロシクリル基は、任意に、オキソ(=O)、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルで置換されていてもよく、
R3及びR4の各々は、独立に、H、D、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル又は2−フルオロエチルである。
のうち1つを有し、
X1、X2及びX3の各々は、独立に、結合、−CH2−、−O−、−S−又は−NH−であり、
Yは、CH又はNであり、
r、s、t及びnの各々は、独立に、0、1、2又は3であり、
各Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−SO2CH3、−SO2C2H5、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ハロアルキル、C1−3シアノアルキル及びC1−3ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよい。
のうち1つを有し、
各Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−SO2CH3、−SO2C2H5、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シアノメチル及びヒドロキシメチルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよい。
定義及び一般的な用語
ここに、本発明のある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式に例解されている。本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物をカバーすることを意図している。当業者は、本明細書に記載されたものと類似するか、又は等価の多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは、本発明の実施において使用することができるであろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び物質に限定されるものではまったくない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の1つ以上が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含んで、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が支配する。
本明細書に記載されるとき、環系内の1つの環の中心に接続する結合(式(b)に示す)は、環の何れかの妥当で結合可能な位置における結合が、分子の残りに接続できることを示す。式(b)は、オクタヒドロシクロペンテノ[c]ピロール環の何れかの妥当で結合可能な位置が、分子の残りと接続可能であることを示す。
更に、別段指示のない限り、語句「…の各々は独立に」は、語句「各…及び…は独立に」と互換可能に用いられる。同じ記号により表された具体的な選択肢が、異なる基においてそれぞれ独立しているか、又は同じ記号によって表される具体的な選択肢が同じ群において独立していることが広く理解されるべきである。
本発明は、化合物又はその医薬組成物を提供し、それはACC阻害剤であり得る。本発明は、更に、ACC活性を阻害して障害又は疾患を治療するための医薬の製造における、化合物又はその組成物の使用に関する。本発明は、化合物の合成方法を更に記載する。本発明の化合物は、良好な生体活性及び薬物動態学的特性を示す。
(式中、Het、R1、R2、R3、R4、R5、L及びWは、本明細書に定義したとおりである)
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
によって表されるヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリルを形成し、
ここで、式(i−a)から(i−k)によって表されるヘテロシクリル基は、任意に、オキソ(=O)、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルで置換されていてもよい。
のうち1つを有し、
X1、X2及びX3の各々は、独立に、結合、−CH2−、−O−、−S−又は−NH−であり、
Yは、CH又はNであり、
r、s、t及びnの各々は、独立に、0、1、2又は3であり、
各Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−SO2CH3、−SO2C2H5、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ハロアルキル、C1−3シアノアルキル及びC1−3ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよい。
のうち1つを有し、
各Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−SO2CH3、−SO2C2H5、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シアノメチル及びヒドロキシメチルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよい。
のうち1つを有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、水和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供されるが、これらの化合物に限定されるものではない。
本発明の医薬組成物の特徴は、式(I)で表される化合物及び本明細書に掲げた化合物、並びに薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又は賦形剤を含む。本発明の組成物における化合物の量は、ACCによって制御される疾患を効果的且つ検出可能に治療し又は低減し得る。
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって調製され得、置換基は、さらに明記される場合を除いて、上記式(I)で定義したとおりである。以下の幾つかの非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために示される。
化合物の純度は、Agilent 1100 Series高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、210nm及び254nmにおけるUV検出(Zorbax SB−C18、2.1×30mm、4ミクロン、10min、0.6mL/min流速、(H2O中の0.1%ギ酸)中の5から95%(CH3CN中の0.1%ギ酸))で評価した。カラムは40℃で操作した。
CDC13 クロロホルム−d
CD3OD メチルアルコール−d4
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
DCM ジクロロメタン
EA、EtOAc 酢酸エチル
g グラム
H2O 水
HCl 塩化水素/塩酸
PE 石油エーテル
Pd/C、Pd−C パラジウム−活性炭素
mg ミリグラム
M モル/リットル
MeOH メタノール
mol モル
mmol ミリモル
MPa メガパスカル
mL ミリリットル
NaOH 水酸化ナトリウム
THF テトラヒドロフラン
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBS tert−ブチルジメチルシリル
μL マイクロリットル。
本発明の開示された化合物を調製するための典型的な合成手順を以下の合成スキームに示す。別段指定しない限り,Het、R1、R2、R3、R4、R5、L及びWは、本明細書に定義したとおりである。
Xは、限定されるものではないが、ハロ原子、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシ等を含む脱離基であり、化合物Qは、化合物M及び化合物Pの光延反応により得られ得る。化合物(I)は、化合物Qのカップリング反応により得られ得る。
化合物M3は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物M1、化合物M2及び硫黄華の環化反応によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、モルホリンを含み、溶媒は、限定されるものではないが、エタノールを含む。
化合物P2は、適切な溶媒中で触媒存在下、化合物P1及びN−ブロモスクシンイミドのフリーラジカル反応によって得られ得る。触媒は、限定されるものではないが、アゾジイソブチロニトリルを含み、溶媒は、限定されるものではないが、テトラクロロメタンを含む。
例1:2−[1−[2−[[(3aS,6aR)−5−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロパン酸
工程1)5−アミノ−3−メチル−チオフェン−2,4−ジカルボン酸ジエチル
シアノ酢酸エチル(30.00g、260.0mmol)、アセト酢酸エチル(33.83g、260.0mmol)及び硫黄華(8.36g、260.0mmol)を無水エタノール(60mL)にrtで溶解した。溶液を45℃まで加熱し、次いで、モルホリン(34.0mL、390mmol)をゆっくりと滴下した。滴下の後、得られた混合物を60℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応を水(360mL)でクエンチし、混合物を撹拌しながらrtまで冷却した。多量の固体が沈殿した後、混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークを30%エタノール水溶液(100mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(54.10g、80.9%)。
5−アミノ−3−メチル−チオフェン−2,4−ジカルボン酸ジエチル(20.00g、77.73mmol)を、DCM(160mL)にrtで溶解し、次いで、トリエチルアミン(43.2mL、311mmol)及びN,N’−カルボニルジイミダゾール(25.72g、155.4mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、次いで、2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル塩酸塩(16.30g、81.63mmol)を一部ずつ添加した。得られた混合物を更に5時間撹拌した。反応を水(300mL)でクエンチした。得られた混合物を分配した。有機層を水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をPE及び酢酸エチル(V/V=15/1)ですりつぶして、標題化合物を淡黄色の固体として得た(29.10g、84.6%)。
5−[(2−t−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキサ−エチル)アミノホルムアミド]−3−メチル−チオフェン−2,4−ジカルボン酸ジエチル(58.00g、131.1mmol)を無水エタノール(550mL)に溶解し、次いで、ナトリウムエトキシド(36.41g、524.3mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分に、水(600mL)を添加した。得られた混合物を希塩酸(2N)で約pH5に調節した。多量の固体が沈殿した。混合物を30分間撹拌し、吸引濾過により濾過した。濾過ケークを水(100mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た(51.97g、100%)。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
3−(2−t−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキサ−エチル)−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−ギ酸エチル(51.97g、131.1mmol)をメタノール(250mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)にrtで溶解し、次いで、水(120mL)中の水酸化ナトリウム溶液(21.40g、524.3mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(4.23g、13.1mmol)を添加した。混合物を65℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分に、水(600mL)を添加した。得られた混合物を希塩酸(2N)で約pH3に調節した。多量の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークを水(100mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を灰色の固体として得た(46.74g、96.8%)。
3−(2−t−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキサ−エチル)−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−ギ酸(48.80g、132.5mmol)をN−メチルピロリドン(900mL)にrtで溶解し、次いで、炭酸カリウム(22.00g、159.2mmol)及び酢酸銀(27.07g、158.9mmol)を添加した。混合物を110℃まで加熱し、2時間撹拌した。得られた混合物をrtまで冷却し吸引濾過により濾過した。濾液を水(2L)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)及び飽和含水NaCl(200mL)で順に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をPE及び酢酸エチル(V/V=10/1)ですりつぶして、標題化合物を灰色固体として得た(20.54g、47.8%)。
2−メチル−2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)プロピオン酸t−ブチル(20.54g、63.32mmol)及び酢酸ナトリウム三水和物(18.96g、139.3mmol)を氷酢酸(300mL)に溶解し、次いで、臭素(3.57mL、69.7mmol)をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtで1時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチした。多量の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークを酢酸エチル(500mL)に溶解した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)及び飽和含水NaCl(200mL)で順に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をPE及び酢酸エチル(V/V=10/1)ですりつぶして、標題化合物を白色固体として得た(25.00g、92.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.66(s,1H)、2.39(s,3H)、1.81(s,6H)、1.48(s,9H)。
無水メタノール(40mL)中の(3aR,6aS)−5’,5’−ジメチルスピロ[1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−5,2’−1,3−ジオキサン]−2−オン(24.50g、109.2mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.78g、150.0mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下、添加した。混合物を氷浴上で2時間撹拌した。混合物を水(50mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(18.00g、72.8%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサンl−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン]−2’−オール(3.09g、13.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.95g、48.8mmol)を氷浴上でN2下、一部ずつ添加した。氷浴上で15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(3.00g、12.2mmol)の溶液を混合物にゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtに移し、更に4時間撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた水層を希塩酸(2N)でpH約3に調節し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(2.20g、46.0%)。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(2.20g、5.63mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.44g、11.0mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物を水(0.44mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム溶液(0.44mL、15%)及び水(1.32mL)を順に添加した。得られた混合物をrtで更に15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(1.30g、61.3%)。
2−(6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.45g、3.60mmol)、2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(1.30g、3.45mmol)、トリフェニルホスフィン(1.80g、6.79mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)にrtで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.40g、6.79mmol)を混合物にN2下で添加し、得られた混合物をrtで12時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.70g、64.6%)。
2−[1−[2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.70g、2.23mmol)及び2−トリブチルスタンニルオキサゾール(4.00g、11.2mmol)をトルエン(20mL)にrt、N2下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−(トリフェニルホスフィン)(1.30g、1.12mmol)を添加した。混合物を110℃で8時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.75g、45.0%)。
2−[1−[2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.75g、1.0mmol)をDCM(10mL)にrtで溶解し、次いで、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(0.500g、82.0%)。
無水メタノール(10mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−オキサ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロパン酸(0.500g、0.82mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.6mmol)を氷浴上でN2下、一部ずつ添加した。混合物をrtで6時間撹拌した。混合物を水(10mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.43g、86.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.54(d,J=6.4Hz、1H)、7.32(t,J=6.8Hz、1H)、7.25(s,1H)、7.04(t,J=7.4Hz、1H)、6.90(d,J=8.2Hz、1H)、5.34−5.29(m,1H)、4.34−4.26(m,1H)、4.25−4.20(m,1H)、4.01−3.95(m,1H)、3.93(s,3H)、3.84−3.80(m,1H)、2.86(s,3H)、2.33−2.25(m,2H)、2.06−1.92(m,4H)、1.89(s,3H)、1.84(s,3H)、1.75−1.68(m,1H)、1.60−1.56(m,1H)、1.55−1.50(m,2H)。
2−[1−[2−[[(3aS,6aR)−5−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−フェニル−エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロパン酸を2−ブロモ−2−フェニル酢酸(0.800g、3.72mmol)から例1に記載の方法に従って調製した。標題化合物を白色固体として得た(0.22g、95.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=0.5Hz、1H)、7.47−7.44(m,2H)、7.43−7.37(m,2H)、7.36−7.31(m,1H)、7.22(d,J=0.6Hz、1H)、4.98−4.92(m,1H)、4.15−4.05(m,2H)、3.96−3.89(m,1H)、3.84−3.76(m,1H)、2.84(s,3H)、2.30−2.18(m,2H)、2.03−1.91(m,2H)、1.89(s,3H)、1.85(s,3H)、1.83−1.76(m,2H)、1.66−1.59(m,1H)、1.58−1.51(m,1H)、1.39−1.31(m,2H)。
工程1)2−(2−メトキシフェニル)−2−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−オキシ)酢酸
無水テトラヒドロフラン(22mL)中の6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−オール(0.86g、7.5mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.10g、27.5mmol)を氷浴上でN2下、一部ずつ添加した。30分間氷浴上で撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(5mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(1.68g、6.86mmol)の溶液を混合物に滴下した。滴下の後、混合物をrtに移し、更に4時間撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた水層を希塩酸(1N)でpH約3に調節し、次いで、イソプロピルエーテル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.91g、100%)。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
無水テトラヒドロフラン(30mL)中の2−(2−メトキシフェニル)−2−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−オキシ)酢酸(1.91g、6.86mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.39g、10mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、40分間撹拌した。混合物を水(10mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.700g、38.6%)。
2−[6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.12g、2.78mmol)、2−(2−メトキシフェニル)−2−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−オキシ)エタノール(0.610g、2.31mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.24g、4.63mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、系内の空気をN2に置換した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.95mL、4.7mmol)を混合物に滴下した。得られた混合物をrtで22.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.05g、70.0%)。
2−[6−ブロモ−1−[2−(2−メトキシフェニル)−2−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−オキシ)エチル]−5−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.05g、1.62mmol)及び2−トリブチルスタンニルオキサゾール(1.16g、3.24mmol)をトルエン(10mL)にrt、N2下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−(トリフェニルホスフィン)(0.56g、0.48mmol)を添加した。混合物を110℃で23.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=5/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.470g、46.0%)。
2−[1−[2−(2−メトキシフェニル)−2−(6−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−2−オキシ)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.270g、0.423mmol)をDCM(12mL)にrtで溶解し、次いで、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.050g、20.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.50−7.46(m,1H)、7.33−7.28(m,1H)、7.25(s,1H)、7.02(t,J=7.4Hz、1H)、6.86(d,J=8.2Hz、1H)、5.18−5.12(m,1H)、4.61−4.51(m,4H)、4.21−4.12(m,1H)、4.12−4.03(m,1H)、3.86(s,3H)、3.77−3.68(m,1H)、2.87(s,3H)、2.48−2.37(m,2H)、2.12−2.06(m,1H)、1.95−1.89(m,1H)、1.87(s,3H)、1.84(s,3H)。
工程1)(3S,6S)−6−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール
DCM(20mL)中の(3S,6S)−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3,6−ジオール(4.00g、27.4mmol)の溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(4.60g、30.5mmol)をゆっくりとN2下で添加し、次いで、イミダゾール(2.90g、42.2mmol)を添加した。混合物をrtで22時間撹拌した。混合物を水(100mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=5/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(3.20g、47.8%)。
無水テトラヒドロフラン(25mL)中の(3S,6S)−6−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−オール(2.00g、7.68mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.30g、30.7mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下で添加した。15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ−2−フェニル酢酸(1.85g、8.45mmol)の溶液を混合物に滴下した。滴下の後、混合物をrtに移し、更に12時間撹拌した。混合物を水(20mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。併せた水層を希塩酸(2N)でpH約5に調節し、次いで、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.80g、59.4%)。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[[(3S,6S)−6−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラ−3−イル]オキシ]−2−フェニル−酢酸(2.48g、6.29mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.50g、13.0mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物を水(0.50mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL、15%)及び水(1.50mL)を順に添加した。得られた混合物をrtで更に15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.60g、25.0%)。
2−(6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.58g、1.4mmol)、2−[[(3S,6S)−6−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラ−3−イル]オキシ]−2−フェニル−エタノール(0.53g、1.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.75g、2.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)にrtで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.56g、2.7mmol)を混合物にN2下で添加し、得られた混合物をrtで12時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.71g、67.0%)。
2−[6−ブロモ−1−[2−[[(3S,6S)−6−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラ−3−イル]オキシ]−2−フェニル−エチル]−5−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.17g、0.22mmol)及び2−トリブチルスタンニルオキサゾール(0.29g、0.67mmol)をトルエン(10mL)にrt、N2下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−(トリフェニルホスフィン)(0.12g、0.11mmol)を添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.10g、60.0%)。
2−[1−[2−[[(3S,6S)−6−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラ−3−イル]オキシ]−2−フェニル−エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.42g、0.56mmol)をDCM(8mL)にrtで溶解し、次いで、2,2,2−トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(0.22g、68.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H)、7.50−7.35(m,5H)、7.25(s,1H)、5.15−5.10(m,1H)、4.45(t,J=4.8Hz、1H)、4.35(t,J=5.1Hz、1H)、4.25(d,J=14.4Hz、1H)、4.18−4.11(m,1H)、4.04−3.96(m,1H)、3.95−3.87(m,1H)、3.86−3.82(m,1H)、3.82−3.77(m,1H)、3.47(t,J=8.2Hz、1H)、3.04(t,J=8.4Hz、1H)、2.87(s,3H)、1.90(s,3H)、1.87(s,3H)。
2−[1−[2−[[(3S,6S)−3−ヒドロキシ−2,3,3a,5,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン6−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロパン酸を2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(1.35g、5.51mmol)から例4に記載の方法に従って調製した。標題化合物を淡黄色の固体として得た(0.45g、74.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.52−7.45(m,1H)、7.37−7.31(m,1H)、7.25(s,1H)、7.04(t,J=7.5Hz、1H)、6.93(d,J=8.2Hz、1H)、5.55−5.46(m,1H)、4.45(t,J=4.7Hz、1H)、4.36(t,J=5.1Hz、1H)、4.22−4.06(m,3H)、4.01−3.93(m,2H)、3.92(s,3H)、3.84−3.78(m,1H)、3.55(t,J=8.0Hz、1H)、3.24(t,J=8.1Hz、1H)、2.87(s,3H)、1.88(s,3H)、1.87(s,3H)。
工程1)(3aR,6aS)−5’,5’−ジメチルスピロ[1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−5,2’−1,3−ジオキサン]−2−オン
1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−2,5−ジオン(20.00g、144.8mmol)及び2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(16.00g、153.6mmol)をトルエン(100.00mL)に溶解し、次いで、p−トルエンスルホン酸(2.50g、14.4mmol)を添加した。混合物を115℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(13.60g、41.89%)。
無水メタノール(40mL)中の(3aR,6aS)−5’,5’−ジメチルスピロ[1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−5,2’−1,3−ジオキサン]−2−オン(24.50g、109.2mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.78g、150.0mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下、添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を水(50mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(18.00g、72.8%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−オール(3.09g、13.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.95g、48.8mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下、添加した。15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(3.00g、12.2mmol)の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をrtに移し、更に4時間撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた水層を希塩酸(2N)でpH約3に調節し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(2.20g、46.0%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(2.20g、5.63mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.44g、11.0mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物に、水(0.44mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.44mL、10%)及び水(1.32mL)を順に氷浴上でゆっくりと滴下した。得られた混合物をrtで更に15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(1.30g、61.3%)。
2−(6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.45g、3.60mmol)(例1の工程6に記載の方法に従って調製した)、2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(1.30g、3.45mmol)、トリフェニルホスフィン(1.80g、6.79mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)にrtで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.40g、6.79mmol)を混合物にN2下で添加し、得られた混合物をrtで12時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.70g、64.6%)。
2−[1−[2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.70g、2.23mmol)及び2−トリブチルスタンニルオキサゾール(4.00g、11.2mmol)をトルエン(20mL)にrtでN2下、溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−(トリフェニルホスフィン)(1.30g、1.12mmol)を添加した。混合物を110℃で8時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.75g、45.0%)。
2−[1−[2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.75g、1.0mmol)をDCM(10mL)にrtで溶解し、次いで、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(0.500g、82.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H)、7.49(d,J=6.9Hz、1H)、7.34−7.28(m,1H)、7.23(s,1H)、7.05(d,J=7.1Hz、1H)、6.85(d,J=7.7Hz、1H)、5.31(t,J=5.5Hz、1H)、4.18−4.03(m,2H)、3.96−3.90(m,1H)、3.82(s,3H)、2.86(s,3H)、2.70−2.58(m,2H)、2.50−2.33(m,2H)、2.27−2.09(m,2H)、2.06−1.98(m,2H)、1.89(s,3H)、1.84(s,3H)、1.64−1.52(m,2H)。
工程1)(3aR,6aS)−3a,5’,5’,6a−テトラメチルスピロ[1,3,4,6−テトラヒドロペンタレニル−5,2’−1,3−ジオキサン]−2−オン
3a,6a−ジメチル−1,3,4,6−テトラヒドロペンタレニル−2,5−ジオン(3.00g、18.0mmol)、2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(1.90g、18.2mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.40g、2.3mmol)をトルエン(20mL)にN2下、溶解した。混合物を115℃まで加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(3.00g、65.9%)。
無水メタノール(15mL)中の(3aR,6aS)−3a,5’,5’,6a−テトラメチルスピロ[1,3,4,6−テトラヒドロペンタレニル−5,2’−1,3−ジオキサン]−2−オン(3.00g、11.9mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.60g、16.0mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下で添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を水(50mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(2.26g、74.7%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の(3’aR,6’aS)−3’a,5,5,6’a−テトラメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ペンタレン]−2’−オール(2.30g、9.04mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.20g、30.0mmol、60%)を一部ずつ氷浴上でN2下で添加した。15分間氷浴上で撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(1.80g、7.34mmol)の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をrtに移し、更に4時間撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた水層を希塩酸(2N)でpH約3に調節し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.60g、52.1%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[(3’aS,6’aR)−3’a,5,5,6’a−テトラメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(1.90g、4.54mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.45g、12.0mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物を水(0.45mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(0.45mL、15%)及び水(1.35mL)を順に添加した。得られた混合物をrtで更に15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.55g、30.1%)。
2−(6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.60g、1.5mmol)、2−[(3’aS,6’aR)−3’a,5,5,6’a−テトラメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(0.54g、1.3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.75g、2.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)にrt、N2下、溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.56g、2.7mmol)を混合物にN2下で添加し、得られた混合物をrtで12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.10g、99.0%)。
2−[1−[2−[(3’aS,6’aR)−3’a,5,5,6’a−テトラメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(1.10g、1.39mmol)及び2−トリブチルスタンニルオキサゾール(1.50g、4.19mmol)をトルエン(20mL)にrt、N2下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−(トリフェニルホスフィン)(0.80g、0.69mmol)を添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.61g、56.0%)。
2−[1−[2−[(3’aS,6’aR)−3’a,5,5,6’a−テトラメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.61g、0.78mmol)をDCM(15mL)にrtで溶解し、次いで、2,2,2−トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(0.36g、72.0%)。
無水メタノール(10mL)中の2−[1−[2−[[(3aS,6aR)−3a,6a−ジメチル−5−オキサ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロパン酸(0.36g、0.57mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.08g、2.0mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下で添加した。混合物をrtで5時間撹拌した。混合物を水(10mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.32g、89.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.52(d,J=6.7Hz、1H)、7.33−7.29(m,1H)、7.25(s,1H)、7.03(t,J=7.4Hz、1H)、6.87(d,J=8.2Hz、1H)、5.29−5.22(m,1H)、4.22−4.01(s,3H)、3.87(s,3H)、3.75−3.69(m,1H)、2.85(s,3H)、1.90(s,3H)、1.85(s,3H)、1.83−1.76(m,2H)、1.76−1.68(m,2H)、1.53−1.51(m,1H)、1.43−1.35(m,3H)、0.98(s,3H)、0.96(s,3H)。
工程1)2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−オキサ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル−2−イル)オキシ]エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル
2−[1−[2−[(3’aR,6’aS)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル]−2’−イル]オキシ−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(300mg、0.40mmol)(例6に従って調製した)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、次いで、塩酸水溶液(6.0mL、2N)をrtで添加した。混合物を24時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(30mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(260mg、97.9%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−オキサ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル−2−イル)オキシ]エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(260mg、0.39mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.78mmol)を一部ずつ添加した。混合物を0℃で10分間、次いでrtで30分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム(0.5mL)でクエンチした。混合物に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た(246mg、94.3%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(240mg、0.36mmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却した。次いで、メチルスルホニルクロリド(62mg、0.54mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(5.0mL)でクエンチし、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をDCM(10.0mL)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=7/3)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(220mg、82.0%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−メチルスルホニルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(220mg、0.30mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解し、次いで、アジ化ナトリウム(23mg、0.35mmol)を添加した。混合物を60℃で23時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をDCM(20mL)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=7/3)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(200mg、97.9%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−アジド−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(200mg、0.29mmol)をメタノール(5.0mL)に溶解し、次いで、パラジウム炭素(20mg、0.19mmol、10%)を添加した。混合物をrtでH2下、1.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た(165mg、85.7%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−アミノ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(165mg、0.25mmol)を酢酸エチル(5.0mL)中の塩化水素の溶液に溶解した。混合物をrtで10時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(7.0mg、4.4%)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.98(s,1H)、7.46(d,J=7.3Hz、1H)、7.29(d,J=11.9Hz、2H)、7.08−6.89(m,2H)、5.36−5.29(m,1H)、4.25−3.85(m,2H)、3.82(s,3H)、3.80−3.72(m,1H)、3.56−3.43(m,1H)、2.79(s,3H)、2.65−2.50(m,2H)、1.95(m,2H)、1.81(s,3H)、1.77(s,3H)、1.77−1.54(m,5H)。
工程1)5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル
無水メタノール(15mL)中の5−オキソ−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル(2.50g、11.1mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.56g、15.0mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下、添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を水(50mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(2.50g、99.1%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル(2.50g、11.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.00g、25.0mmol、60%)を一部ずつ氷浴上でN2下で添加した。15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(2.00g、8.16mmol)の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をrtに移し、更に4時間撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた水層を希塩酸(2N)でpH約5に調節し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(2.80g、87.6%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[(2−t−ブチルオキシカルボリル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−5−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(1.00g、2.55mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.17g、4.3mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物を水(0.17mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム溶液(0.17mL、15%)及び水(0.51mL)を順に添加した。得られた混合物をrtで更に15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.32g、33.1%)。
2−(6−ブロモ−5−メチル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.95g、2.4mmol)、5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル(0.80g、2.1mmol)、トリフェニルホスフィン(1.10g、4.15mmol)を無水テトラヒドロフラン(25mL)にrtでN2下、溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.90g、4.4mmol)を混合物にN2下で添加し、得られた混合物をrtで12時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.78g、48.0%)。
5−[2−[3−(2−t−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−1−イル]−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル(0.78g、1.0mmol)及び2−トリブチルスタンニルオキサゾール(1.10g、3.07mmol)をトルエン(20mL)にrt、N2下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−(トリフェニルホスフィン)(0.60g、0.52mmol)を添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.31g、40.0%)。
5−[2−[3−(2−t−ブトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−1−イル]−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル(0.27g、1.0mmol)を酢酸エチル(5mL)にrtでに溶解し、次いで、EtOAc中のHClの溶液(5mL)を添加した。混合物をrtで4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.21g、98.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H)、7.72(s,1H)、7.39−7.33(m,2H)、7.22(s,1H)、7.06−6.94(m,2H)、5.25(m,1H)、4.80(m,1H)、3.98(s,3H)、3.85(m,1H)、3.78(m,1H)、3.59(m,1H)、3.45(s,1H)、2.94(m,2H)、2.85(s,3H)、1.96(s,3H)、1.85(s,3H)、1.77(m,2H)、1.60(m,1H)、1.28−1.22(m,3H)。
工程1)5−ベンジルオキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル
5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチル(2.60g、11.4mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.686g、17.15mmol、60%)を一部ずつ添加した。添加の後、混合物をrtに移し、30分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル(2.54g、14.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を黄色の油として得た(2.63g、72.4%)。
5−ベンジルオキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−2−カルボン酸t−ブチルを、EtOAc中のHClの溶液(15mL)に溶解した。混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAc(3mL×3)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た(1.20g、100%)。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロシクロペンテノ[c]ピロール塩酸塩(1.52g、6.99mmol)をDCM(30mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(2.95mL、0.70mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却した。次いで、メチルスルホニルクロリド(1.20g、10.49mmol)を滴下した。混合物をrtで2.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をDCM(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(1.76g、85.2%)。
5−ベンジルオキシ−2−メチルスルホニル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール(1.76g、5.96mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、次いで、水酸化パラジウム(176mg、1.25mmol)及び氷酢酸(2.0mL)を添加した。系を水素ガスで3回置換し、混合物をrtで4.0Mpaの水素圧下、24時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.16g、94.8%)。
2−メチルスルホニル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−5−オール(1.16g、5.65mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。混合物をN2下、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(678mg、16.95mmol、60%)を添加した。混合物を10分間撹拌し、更にrtで30分間撹拌し、次いで、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(1.52g、6.22mmol)を添加した。得られた混合物をrtで18時間撹拌した。混合物を氷水(50g)に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸(1N)でpH約2に調節し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.96g、93.9%)。
2−(2−メトキシフェニル)−2−[(2−メチルスルホニル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−5−イル)オキシ]酢酸(1.96g、5.31mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。混合物をN2下で−5℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.519g、13.26mmol)を一部ずつ添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物に、水(0.3mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL、10%)及び水(1.0mL)をゆっくりと順に滴下した。次いで、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物をrtで30分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAc(10mL×4)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(0.340g、18.0%)。
2−(2−メトキシフェニル)−2−[(2−メチルスルホニル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−5−イル)オキシ]エタノール(130mg、0.36mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(143mg、0.69mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(200mg、0.34mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィン(184mg、0.69mmol)をN2下で一部ずつ添加した。混合物をrtで13時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=15/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(300mg、94.4%)。
2−[1−[2−(2−メトキシフェニル)−2−[(2−メチルスルホニル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]ピロール−5−イル)オキシ]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(300mg、0.33mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、0.45mL、0.45mmol)を添加した。混合物をrtで20分間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(51mg、23.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=16.2Hz、1H)、7.47−7.28(m,2H)、7.04−6.94(m,1H)、6.90−6.85(m,1H)、4.58−4.55(m,1H)、3.92−3.86(m,3H)、3.85(s,3H)、3.38−3.29(m,2H)、3.25−3.18(m,2H)、2.95−2.91(m,3H)、2.90−2.61(m,3H)、2.59−2.55(m,2H)、2.24−1.98(m,2H)、1.91(s,3H)、1.81(s,3H)、1.69−1.52(m,2H)。
工程1)2−ヒドロキシ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸t−ブチル
2−オキソ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸t−ブチル(2.00g、9.47mmol)をEtOAc(40mL)に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(548mg、14.19mmol)を一部ずつ添加し、混合物を10分間0℃で撹拌し、次いで、更にrtで30分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム(2.0mL)でクエンチした。混合物を30分間撹拌し、水(20mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た(1.80g、89.2%)。
2−ヒドロキシ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸t−ブチル(1.80g、8.44mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(1.01g、25.3mmol、60%)を添加した。混合物を10分間撹拌し、更にrtで30分間撹拌し、次いで、2−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(1.86g、7.59mmol)を添加した。得られた混合物をrtで18時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム(0.5mL)でクエンチした。混合物を30分間撹拌し、水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸(1N)でpH約3に調節し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を赤色の油として得た(2.9g、90.9%)。
2−[(6−t−ブトキシカルボニル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(1.00g、2.65mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(207mg、5.29mmol)を一部ずつ添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物に、水(0.3mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL、10%)及び水(1.0mL)をゆっくりと順に滴下した。次いで、混合物をrtで撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を更にrtで30分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAc(10mL×4)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=7/3)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(416mg、43.1%)。
2−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸t−ブチル(209mg、0.57mmol)、トリフェニルホスフィン(278mg、1.05mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(300mg、0.52mmol)(WO2013071169A1に記載の化合物95.4の方法に従って調製した)をテトラヒドロフラン(6mL)に添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(216mg、1.05mmol)をN2下で滴下した。混合物をrtで15時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=79/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(244mg、50.7%)。
2−[2−[3−[2−t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−1,1−ジメチル−2−オキサ−エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−1−イル]−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸t−ブチル(244mg、1.0mmol)をEtOAc中のHClの溶液(5.0mL)に溶解した。混合物をrtで1時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(54mg、32.9%)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.98(s,1H)、7.46−7.41(m,1H)、7.32−7.25(m,2H)、7.01(t,J=7.4Hz、1H)、6.94(d,J=8.2Hz、1H)、5.21−5.15(m,1H)、4.11−4.06(m,1H)、4.05−4.02(m,1H)、3.95(s,2H)、3.92(d,J=2.5Hz、2H)、3.86−3.80(m,4H)、2.79(s,3H)、2.53−2.41(m,2H)、2.18−2.11(m,1H)、2.07−2.00(m,1H)、1.80(s,3H)、1.77(s,3H)。
工程1)2−(2−メトキシフェニル)−2−[(6−メチル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]エタノール
2−[(6−t−ブトキシカルボニル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(800mg、2.12mmol)(例11の工程2に従って調製した)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(248mg、6.34mmol)を一部ずつ添加した。混合物を40℃で30分間撹拌した。混合物に、水(0.3mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL、10%)及び水(1.0mL)をゆっくりと順に滴下した。次いで、混合物をrtで撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を更にrtで30分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAc(10mL×4)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(MeOH/DCM(V/V)=1/9)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(330mg、56.1%)。
2−(2−メトキシフェニル)−2−[(6−メチル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]エタノール(265mg、0.95mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(260mg、1.74mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(500mg、0.87mmol)(WO2013071169A1に記載の化合物95.4の調製方法に従って調製した)をテトラヒドロフラン(20.0mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン(3.0mL)中のトリフェニルホスフィン(462mg、1.74mmol)の溶液をN2下で滴下した。混合物をrtで4時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分を(メタノール/ジクロロメタン(V/V)=1/9)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(500mg、68.8%)。
2−[1−[2−(2−メトキシフェニル)−2−[(6−メチル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(500mg、0.60mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。混合物にを添加しテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mmol/L、3.6mL、3.60mmol)。混合物をrtで3時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(120mg、33.6%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.22(s,1H)、7.44−7.34(m,2H)、7.32−7.25(m,1H)、7.30−6.96(m,2H)、5.08−4.96(m,1H)、4.12−4.03(m,1H)、4.02−3.92(m,1H)、3.77(s,3H)、3.75−3.70(m,1H)、3.69−3.66(m,2H)、3.65−3.60(m,2H)、2.74(s,3H)、2.51(s,3H)、2.35−2.29(m,2H)、1.95−1.91(m,1H)、1.83−1.78(m,1H)、1.67(s,3H)、1.64(s,3H)。
工程1)4−オキソシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチル
メタノール(150mL)中の4−オキソシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸(20.00g、58.09mmol)の溶液に、塩化チオニル(25.3mL、349mmol)をrtで滴下した。混合物を66℃で2時間撹拌した。混合物をrtまで冷却し水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(300mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)及び塩化ナトリウム溶液(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た(23.26g、100%)。
メタノール(50mL)中の4−オキソシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(10.00g、49.95mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.32g、60.1mmol)を−5℃で添加した。添加の後、混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチした。次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークをEtOAc(10mL×2)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(6.14g、60.77%)。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(6.13g、30.3mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.82g、45.5mmol、60%)を一部ずつ氷浴上でを添加した。混合物をrtで30分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル(7.2mL、61mmol)をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を水(40mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(3.84g、43.3%)。
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の4−ベンジルオキシシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(3.84g、13.1mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.00g、51mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物をrtに移し、一晩撹拌した。混合物を水(100mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を塩酸(4N)でpH約3に調節し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/2)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.60g、52%)。
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の[4−ベンジルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メタノール(1.54g、6.52mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.9mL、7.3mmol、2.5mol/L)を−20℃でN2下、ゆっくりと滴下した。混合物を30分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン(10mL)中のp−トルエンスルホクロリド(1.38g、7.17mmol)の溶液を添加した。混合物をrtに移し、1時間撹拌した。混合物を−20℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(2.9mL、7.3mmol、2.5mol/L)をゆっくりと滴下した。得られた混合物を10分間撹拌し、70℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を水(50mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=5/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(1.22g、85.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41−7.28(m,5H)、4.55(dd,J=13.2、6.6Hz、1H)、4.50(s,2H)、3.90(dt,J=11.3、6.9Hz、2H)、3.38(dd,J=10.9、7.1Hz、1H)、3.30(dd,J=10.9、7.1Hz、1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.29(dt,J=12.6、6.5Hz、1H)、2.04−1.88(m,2H)、1.55(td,J=12.7、7.7Hz、1H)、1.44(td,J=12.3、5.5Hz、1H)。
5−ベンジルオキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]フラン(1.22g、5.59mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解し、氷酢酸(6mL)及びPd/C(0.15g、10%)を添加した。混合物を5Mpaの水素圧下、rtで3時間撹拌した。反応を停止し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を酢酸エチル(50mL)に溶解した。混合物を飽和塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.60g、83.8%)。
3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]フラン−5−オール(0.60g、4.68mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.75g、19mmol、60%)を添加した。混合物を10分間撹拌し、更にrtで30分間撹拌し、次いで、2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(1.15g、4.69mmol)を添加した。得られた混合物をrtで4.5時間撹拌した。混合物を氷水(50g)に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル(40mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸(4N)でpH約2に調節し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(1.29g、94.3%)。
2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]フラン−5−オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(1.29g、4.41mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。混合物をN2下で−5℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.34g、9.0mmol)を一部ずつ添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を水(30mL)を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を塩酸(4N)でpH約2に調節し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(0.566g、46.1%)。
2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]フラン−5−オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(0.212g、0.762mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.2mL、1.0mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.350g、0.61mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィン(0.245mg、0.915mmol)を一部ずつN2下で添加した。混合物をrtで18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(0.390g、76.6%)。
2−[1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンテノ[c]フラン−5−オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.190g、0.228mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、0.35mL、0.35mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.071g、52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.53(t,J=7.4Hz、1H)、7.34−7.29(m,1H)、7.24(s,1H)、7.05(t,J=7.4Hz、1H)、6.88(d,J=8.2Hz、1H)、5.26(dd,J=13.1、6.0Hz、1H)、4.34−4.26(m,1H)、4.24−4.04(m,2H)、3.88(s,3H)、3.85−3.78(m,2H)、3.31−3.24(m,1H)、3.20(dd,J=10.9、7.1Hz、1H)、2.86(s,3H)、2.28−2.19(m,2H)、1.88(s,3H)、1.84(s,3H)、1.81−1.75(m,1H)、1.61(dd,J=13.1、6.2Hz、1H)、1.43−1.34(m,1H)、1.19−1.06(m,1H)。
工程1)(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール
(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(300mg、1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)にN2下で溶解した。混合物を−10℃まで冷却し、エチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液(3mL、9mmol、3mol/L)を滴下した。滴下の後、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を飽和含水塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残分に、水(30mL)及びEtOAc(40mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc(V/V=1/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(180mg、57%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−メチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(180mg、0.59mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(280mg、0.49mmol)及びトリフェニルホスフィン(310mg、1.18mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.24mL、1.2mmol)0℃でN2下、ゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を14時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(148mg、29%)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(145mg、0.17mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.5mL、1mol/L)を添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を得た(30mg、27.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H)、7.51(dd,J=7.5、1.3Hz、1H)、7.31−7.27(m,1H)、7.24(s,1H)、7.01(t,J=7.4Hz、1H)、6.87(d,J=8.2Hz、1H)、5.29(dd,J=8.8、4.0Hz、1H)、4.32−4.24(m,1H)、4.01−3.96(m,1H)、3.89(s,3H)、3.81−3.71(m,1H)、2.83(s,3H)、2.28−2.37(m,2H)、1.99−1.89(m,2H)、1.86(s,3H)、1.83(s,3H)、1.80−1.75(m,2H)、1.73−1.68(m,1H)、1.66−1.63(m,2H)、1.58−1.50(m,1H)、1.24(s,3H)。
工程1)2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−シアノ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−オキサ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレニル−2−イル)オキシ]エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(例8の工程1に従って調製した)(0.47g、0.71mmol)、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(0.32g、1.8mmol)及びエタノール(0.20mL、3.4mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)に溶解した。次いで、カリウムt−ブトキシド(0.25g、2.2mmol)を一部ずつ添加した。混合物をrtで4時間撹拌し、反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.15g、31.2%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−シアノ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(0.25g、0.37mmol)をEtOAc(5mL)にrtで溶解し、酢酸エチル中の塩化水素の溶液(10mL)を添加した。混合物を6時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.21g、92.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H)、7.49(d,J=6.6Hz、1H)、7.34−7.29(m,1H)、7.24(s,1H)、7.04(t,J=7.7Hz、1H)、6.87(d,J=8.0Hz、1H)、5.33−5.26(m,1H)、4.13−4.02(m,2H)、3.85(s,3H)、3.75−3.70(m,1H)、2.87(s,3H)、2.85−2.76(m,1H)、2.52−2.50(m,2H)、2.00−1.92(m,5H)、1.88(s,3H)、1.86(s,3H)、1.77−1.70(m,3H)。
工程1)[2−[[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−t−ブチルジメチルシラン
[2−[[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル)オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(1.00g、2.61mmol)をDCM(20mL)に溶解し、次いで、イミダゾール(360mg、5.23mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却した。次いで、t−ブチルジメチルシリルクロリド(591mg、3.92mmol)を滴下した。混合物を0℃で35分間撹拌した。混合物に水(10mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をDCM(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(EtOAc/PE(V/V)=1/12)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(1.23g、94.7%)。
[2−[[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−t−ブチルジメチルシラン(1.23g、2.48mmol)をメタノール(20.0mL)に溶解し、次いで、パラジウム炭素(123mg、0.12mmol、10%)を添加した。混合物をrtでH2下、3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール(20.0mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(V/V)=1/12)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(0.88g、87.4%)。
(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−オール(200mg、0.49mmol)をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(24mg、0.60mmol、60%)を一部ずつ添加した。混合物を0.5時間撹拌した。混合物にヨードメタン(77.2mg、0.54mmol)ゆっくりと滴下し、混合物をrtで24時間撹拌した。次いで、混合物に水(10mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をDCM(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=15/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(178mg、86.0%)。
2−[[(3aR,6aS)−5−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−t−ブチルジメチルシラン(178mg、0.42mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.3mL、1.30mmol)を添加した。混合物をrtで3時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(125mg、96.4%)。
2−[[(3aR,6aS)−5−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(337mg、1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(555mg、2.09mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(600mg、1.05mmol)をテトラヒドロフラン(20.0mL)に添加した。混合物をN2下、5分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(432mg、2.09mmol)を滴下した。混合物をrtで3.5時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(450mg、49.9%)。
2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−メトキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル)−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(450mg、0.52mmol)をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、3.2mL、3.20mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(30mg、9.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H)、7.59−7.52(m,1H)、7.29−7.25(m,1H)、7.21(s,1H)、7.00(t,J=7.4Hz、1H)、6.86(d,J=8.2Hz、1H)、5.17−5.15(m,1H)、4.63−4.59(m,1H)、4.50−4.47(m,1H)、3.85(s,3H)、3.83−3.76(m,2H)、3.31(s,3H)、2.84(s,3H)、2.38−2.26(m,2H)、2.11−2.07(m,1H)、2.01−1.95(m,2H)、1.90−1.86(m,5H)、1.76(s,3H)、1.73−1.68(m,2H)。
工程1)(3’aS,6’aR)−2’−フルオロ−5,5−ジメチル−スピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン]
DCM(10mL)中の(3a’R,6a’S)−5,5−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン]−5’−オール(2.0g、8.8mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.3mL、18mmol)をゆっくりと0℃で滴下した。混合物をrtに移し、17時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れ、反応をクエンチし、次いで、DCM(50mL)で抽出し、次いで、真空濃縮して、標題化合物を黒色の油として得た(2.0g、99%)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の(3’aS,6’aR)−2’−フルオロ−5,5−ジメチル−スピロ[1,3−ジオキサン−2,5’−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン](2.0g、8.8mmol)の溶液に、濃塩酸(2mL、36%)をrtで添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層をpH約中性に調節し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た(0.77g、62%)。
メタノール(5mL)中の(3aS,6aR)−5−フルオロ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(0.77g、5.4mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、8.2mmol)を0℃で添加した。混合物を30分間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチした。混合物を濃縮した。残分に、水(40mL)及びEtOAc(40mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=10/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(530mg、68%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−オール(300mg、2.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(340mg、60%)を0℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン(5mL)中の2−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(510mg、2.1mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtに移し、16時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(5mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、残分に、水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加し、得られた混合物を分配した。併せた水層を塩酸(4N)でpH約2に調節し、次いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(350mg、54.56%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[[(3aR,6aS)−5−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(350mg、1.14mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(26mg、0.68mmol)を0℃で添加した。添加の後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し水(1mL)でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、塩酸(100mL、4N)を添加し、混合物を5分間撹拌し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(210mg、62.83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J=7.5、1.4Hz、1H)、7.26(dd,J=15.7、1.7Hz、1H)、6.97(t,J=7.4Hz、1H)、6.87(d,J=8.2Hz、1H)、5.20(d,J=53.0Hz、1H)、4.94(dd,J=7.9、3.3Hz、1H)、3.95−3.85(m,1H)、3.82(s,3H)、3.66−3.53(m,1H)、3.52−3.47(m,1H)、2.68−2.47(m,2H)、2.25−2.15(m,2H)、2.15−2.06(m,2H)、2.04−1.95(m,1H)、1.77−1.69(m,1H)、1.52−1.40(m,2H)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[[(3aR,6aS)−5−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(130mg、0.44mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(250mg、0.43mmol)及びトリフェニルホスフィン(230mg、0.88mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.18mL、0.91mmol)ゆっくりと0℃、N2下で滴下した。滴下の後、混合物をrtで12時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=5/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(235mg、62.6%)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル)−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(235mg、0.28mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.3mL、1mol/L)をrtで添加した。混合物を1.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(109mg、33.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H)、7.48(dd,J=7.5、1.3Hz、1H)、7.30−7.27(m,1H)、7.22(s,1H)、7.02(t,J=7.4Hz、1H)、6.85(d,J=8.2Hz、1H)、5.35−5.29(m,1H)、4.90(d,J=53.1Hz、1H)、4.19−4.10(m,1H)、3.99−3.90(m,1H)、3.84(s,3H)、3.82−3.79(m,1H)、2.84(s,3H)、2.61−2.46(m,2H)、2.16−1.95(m,2H)、1.86(s,3H)、1.83(s,3H)、1.83−1.76(m,2H)、1.51−1.37(m,4H)。
工程1)(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−(トリフルオロメチル)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール
テトラヒドロフラン(50mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(100mg、0.34mmol)の溶液に、トリフルオロメチルトリエチルシラン(0.15mL、1.0mmol)をrtでN2下添加した。混合物を0℃まで冷却し、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0mL、1mol/L)の溶液を添加した。添加の後、混合物を12時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(30mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=3/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(88mg、71%)。
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−(トリフルオロメチル)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(85mg、0.24mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(150mg、0.26mmol)及びトリフェニルホスフィン(125mg、0.47mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.1mL、0.5mmol)ゆっくりと0℃、N2下で滴下した。滴下の後、混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(140mg、65%)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(140mg、0.15mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.5mL、1mol/L)をrtで添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(21mg、20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H)、7.52(d,J=6.8Hz、1H)、7.29−7.31(m,1H)、7.21(s,1H)、7.01(t,J=7.4Hz、1H)、6.89(d,J=8.2Hz、1H)、5.28−5.32(m,1H)、4.30−4.36(m,1H)、3.98−4.01(m 、1H)、3.93(s,3H)、3.75−3.80(m,1H)、2.81(s,3H)、2.46−2.38(m,2H)、2.17−1.90(m,6H)、1.81(s,3H)、1.79(s,3H)、1.63−1.69(m,2H)。
工程1)(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−エチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(230mg、0.57mmol)の溶液に、エチルエーテル中の臭化エチルマグネシウム(3.4mL、3.4mmol、1mol/L)の溶液をN2下、氷浴上で滴下した。滴下の後、混合物をrtで1時間撹拌した。反応物を水(2mL)により氷浴上でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水(30mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色のシロップとして得た(240mg、97.12%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−エチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(240mg、0.55mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)の溶液(1.2mL、3mol/L)をrtで添加した。添加の後、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=2/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(110mg、62%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−2−エチル−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(110mg、0.34mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(200mg、0.35mmol)及びトリフェニルホスフィン(180mg、0.69mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.15mL、0.76mmol)ゆっくりとN2下で滴下した。滴下の後、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(240mg、80%)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−エチル−5−ヒドロキシ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(240mg、0.27mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(2.0mL、1mol/L)をrtで添加した。混合物を1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。混合物に水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を飽和塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(59mg、27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H)、7.53(d,J=6.5Hz、1H)、7.30(d,J=7.1Hz、1H)、7.22(s,1H)、7.02(t,J=7.5Hz、1H)、6.88(d,J=8.2Hz、1H)、5.27−5.30(m,1H)、4.30−4.34(m,1H)、3.91(s,3H)、3.90−3.83(m,1H)、3.78−3.68(m,1H)、2.85(s,3H)、2.32−2.28(m,2H)、2.00−1.95(m,2H)、1.88(s,3H)、1.83(s,3H)、1.82−1.71(m,4H)、1.58−1.61(m,2H)、1.47−1.53(m,2H)、0.89(t、3H)。
標題化合物を例1に記載の方法に従って2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(165mg、0.84mmol)から調製した。標題化合物を灰白色の固体として得た(30mg、23.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H)、7.55(t,J=6.8Hz、1H)、7.34−7.29(m,6.8Hz、1H)、7.24−7.18(m,2H)、7.07(t,J=9.2Hz、1H)、5.28(t,J=6.4Hz、1H)、4.16−4.11(m,3H)、3.83−3.74(m,1H)、2.84(s,3H)、2.28−2.23(m,2H)、2.07−1.91(m,4H)、1.87(s,3H)、1.83(s,3H)、1.68−1.61(m,2H)、1.60−1.53(m,2H)。
工程1)(3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−5’,5’−ジメチル−スピロ[1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−2,2’−1,3−ジオキサン]
DCM(10mL)中の(3aR,6aS)−5’,5’−ジメチルスピロ[1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−5,2’−1,3−ジオキサン]−2−オン(2.0g、8.9mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.0mL、31mmol)をゆっくりと0℃で滴下した。混合物をrtに移し、16時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、DCM(50mL)で抽出し、次いで、真空濃縮して、標題化合物を黒色の油として得た(2.1g、96%)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の(3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−5’,5’−ジメチル−スピロ[1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレニル−2,2’−1,3−ジオキサン](2.1g、8.5mmol)の溶液に、濃塩酸(2mL、36%)をrtで添加した。混合物をrtで1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層をpH約中性に調節し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た(0.96g、70%)。
メタノール(10mL)中の(3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロペンタレン−2−オン(0.96g、6.0mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.35g、9.3mmol)を0℃で添加した。混合物を15分間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残分に、水(40mL)及びEtOAc(40mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(360mg、37%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(350mg、2.16mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(340mg、8.5mmol、60%)を0℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン(5mL)中の2−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(530mg、2.16mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtに移し、17時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(5mL)でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去し、残分に、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加し、得られた混合物を分配した。併せた水層を塩酸(4N)でpH約2に調節し、次いで、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を飽和塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(610mg、86.6%)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[[(3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(610mg、1.87mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(280mg、7.38mmol)を0℃で添加した。添加の後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチした。混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残分に、塩酸(50mL、4N)を添加し、混合物を5分間撹拌し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(320mg、55%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[[(3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(320mg、1.0mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(580mg、1.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(540mg、2.06mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.40mL、2.0mmol)0℃、N2下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtで15時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=5/1)で精製して、標題化合物を淡黄色のシロップとして得た(736mg、83%)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[1−[2−[[3aR,6aS)−5,5−ジフルオロ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(736mg、0.85mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(2.5mL、1mol/L)をrtで添加した。混合物をrtで1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水(100mL)及びEtOAc(100mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(118mg、22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H)、7.50(d,J=6.4Hz、1H)、7.30−7.23(m,1H)、7.21(s,1H)、7.02(t,J=7.4Hz、1H)、6.84(d,J=8.2Hz、1H)、5.33−5.28(m,1H)、4.16−4.11(m,1H)、4.04−4.00(m,1H)、3.82(s,3H)、3.83−3.78(m,1H)、2.83(s,3H)、2.49−2.41(m,2H)、2.23−2.03(m,6H)、1.87(s,3H)、1.83(s,3H)、1.55−1.46(m,2H)。
工程1)[2−[[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−t−ブチル−ジメチルシラン
DCM(30mL)中の2−[[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(2.60g、6.80mmol)の溶液に、イミダゾール(1.17g、17.0mmol)及びt−ブチルジメチルシリルクロリド(2.09g、13.6mmol)を順に氷浴上で添加した。系が安定した後、混合物をrtに移し、2時間撹拌した。反応を停止し、吸引濾過により濾過し、濾過ケークをDCM(10mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(3.20g、94.8%)。
[2−[[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−t−ブチルジメチルシラン(3.20g、6.44mmol)をメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、次いで、パラジウム炭素(0.32g、10%)を添加した。混合物をrtでH2下、2時間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色の油として得た(2.62g、100%)。
アセトン(30mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−オール(2.62g、6.44mmol)及びトリエチルアミン(3mL、21.4mmol)の溶液に、メチルスルホニルクロリド(1mL、12.9mmol)をゆっくりと氷浴上で滴下した。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過し、濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(1.884g、60.3%)。
トルエン(20mL)中の[(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]メシレート(1.88g、3.88mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(1.2mL、12.9mmol)ゆっくりとrtで滴下した。混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をrtまで冷却し、希塩酸(2N)でpH約5に調節し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を水(100mL)及び飽和塩水(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.693g、46.0%)。
[2−[[(2S,3aR,6aS)−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−t−ブチル−ジメチルシラン(0.693g、1.78mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、次いで、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mmol/L)の溶液(2.7mL、2.7mmol)を添加した。混合物をrtで3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.334g、68.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J=7.5、1.4Hz、1H)、7.30−7.24(m,1H)、6.99(t,J=7.4Hz、1H)、6.87(d,J=8.2Hz、1H)、5.79−5.74(m,1H)、5.68−5.64(m,1H)、4.92(dd,J=9.0、3.1Hz、1H)、3.90−3.85(m,1H)、3.84(s,3H)、3.66−3.59(m,1H)、3.43−3.34(m,1H)、3.22−3.15(m,1H)、2.78−2.64(m,2H)、2.64−2.55(m,1H)、2.41−2.33(m,1H)、2.00−1.90(m,1H)、1.89−1.82(m,1H)、1.79−1.71(m,1H)、1.69−1.65(m,1H)。
無水テトラヒドロフラン(6mL)中の2−[[(2S,3aR,6aS)−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(0.147g、0.536mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.338g、0.589mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.287g、1.07mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.22mL、1.10mmol)をN2下、ゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=9/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.346g、77.8%)。
DCM(6mL)中の2−[1−[2−[[(2S,3aR,6aS)−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル)−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.346g、0.417mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.089g、0.44mmol)をrtで添加した。混合物を6時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和含水塩化ナトリウム(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=5/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.276g、78.3%)。
テトラヒドロフラン(4mL)中の2−(1−(2−(2−メトキシフェニル)−2−(((1bS,3S,4aS)−オクタヒドロペンタレン[1,2−b]エポキシビン−3−イル)オキシ)エチル)−5−メチル−6−(オキサゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミド−3(4H)−イル)−2−メチルプロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.276g、0.326mmol)の溶液に、希硫酸(1.2mL、3mol/L)をrtで添加した。混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残分に、水を添加した。固体が沈殿した。混合物を吸引濾過により濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄しpre−HPLCで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.035g、17%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.38(s,1H)、8.21(s,1H)、7.41(d,J=7.5Hz、1H)、7.38(s,1H)、7.34−7.27(m,1H)、7.07−6.96(m,2H)、5.20−5.13(m,1H)、4.54−4.44(m,2H)、3.83(s,3H)、3.80−3.75(m,1H)、3.69−3.63(m,1H)、3.62−3.58(m,1H)、2.76(s,3H)、2.25−2.15(m,1H)、2.04−1.95(m,2H)、1.93−1.86(m,1H)、1.85−1.76(m,1H)、1.74−1.70(m,1H)、1.68(s,3H)、1.64(s,3H)、1.49−1.37(m,2H)、1.37−1.26(m,2H)。
工程1)(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−シクロプロピル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(400mg、0.99mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミド(3.0mL、3.0mmol、1mol/L)の溶液をN2下、氷浴上で滴下した。滴下の後、混合物をrtで21時間撹拌した。混合物を水(2mL)により氷浴上でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(198mg、44.8%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−シクロプロピル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(198mg、0.44mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)の溶液(0.9mL、0.9mmol)をrtで添加した。添加の後、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水(50mL)を添加して反応をクエンチし、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=3/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(125mg、84.8%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−2−シクロプロピル−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(121mg、0.36mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(200mg、0.35mmol)及びトリフェニルホスフィン(184mg、0.69mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(143mg、0.69mmol)N2下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を21時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(245mg、97.1%)。
テトラヒドロフラン(2.0mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(245mg、0.27mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.8mL、0.8mmol、1mol/L)をrtで添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。得られた混合物を分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(52mg、29.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H)、7.54−7.52(m,1H)、7.31−7.26(m,1H)、7.21(s,1H)、7.01(t,J=7.4Hz、1H)、6.87(d,J=8.2Hz、1H)、5.29−5.26(m,1H)、4.32−4.26(m,1H)、3.99−3.93(m,1H)、3.89(s,3H)、3.76−3.68(m,1H)、2.84(s,3H)、2.31−2.27(m,2H)、2.02−1.91(m,2H)、1.86(s,3H)、1.83(s,3H)、1.77−1.66(m,3H)、1.57−1.51(m,3H)、1.00−0.93(m,1H)、0.37−0.31(m,2H)、0.28−0.25(m,2H)。
例1に記載の方法に従って2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(3.00g、14.8mmol)から標題化合物を調製した。標題化合物を灰色の固体として得た(0.80g、8.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=5.9Hz、1H)、7.62(d,J=6.1Hz、1H)、7.35(t,J=9.5Hz、1H)、7.31(t,J=8.1Hz、1H)、7.24(s,1H)、7.19(d,J=7.7Hz、1H)、6.71(d,J=2.2Hz、1H)、5.32−5.28(m,1H)、4.25−4.16(m,2H)、4.07(d,J=12.9Hz、1H)、3.81−3.77(m,1H)、2.86(s,3H)、2.30−2.20(m,2H)、1.94−1.90(m,2H)、1.85(s,3H)、1.81(s,3H)、1.71−1.64(m,2H)、1.64−1.56(m,2H)、1.52−1.50(m,1H)、1.49−1.47(m,1H)。
工程1)2−[(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イリデン]アセトニトリル
テトラヒドロフラン(20.0mL)中のシアノメチルリン酸ジメチル(197mg、1.11mmol)の溶液をN2下で−20℃まで冷却した。溶液にn−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(0.9mL、2.0mmol、2.5mol/L)を滴下した。滴下の後、混合物をrtで30分間撹拌した。溶液にテトラヒドロフラン(1.0mL)中の(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(300mg、0.74mmol)の溶液を0℃で滴下した。滴下の後、混合物をrtで21時間撹拌した。混合物を水(10.0mL)によって0℃でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(310mg、97.8%)。
2−[(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イリデン]アセトニトリル(310mg、0.72mmol)をメタノール(10.0mL)に溶解し、次いで、パラジウム炭素(31mg、0.29mmol、10%)を添加した。系のガスをH2で3回置換し、混合物をrtでH2下、30分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをメタノール(10mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(310mg、99.5%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]アセトニトリル(310mg、0.72mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(2.1mL、2.0mmol,1.0mol/L)をrtで添加した。添加の後、混合物を30分間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(120mg、80.7%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[(3aS,6aR)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]アセトニトリル(115mg、0.36mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(200mg、0.35mmol)及びトリフェニルホスフィン(184mg、0.69mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(144mg、0.69mmol)N2下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(200mg、65.8%)。
2−[1−[2−[[(3aS,6aR)−5−(シアノメチル)−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(200mg、0.23mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、0.7mL、0.7mmol)をrtで添加した。混合物をrtで1.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(12mg、8.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H)、7.50(d,J=7.3Hz、1H)、7.28−7.22(m,2H)、7.01(t,J=7.4Hz、1H)、6.82(d,J=8.2Hz、1H)、5.30−5.27(m,1H)、4.09−4.04(m,2H)、3.86−3.82(m,1H)、3.80(s,3H)、2.84(s,3H)、2.37−2.29(m,2H)、2.25−2.20(m,1H)、2.09−1.98(m,3H)、1.93−1.86(m,2H)、1.84(s,3H)、1.81(s,3H)、1.41−1.33(m,2H)、1.17−1.04(m,3H)。
工程1)(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(1.00g、2.50mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)の溶液(3.7mL、3.70mmol)をrtで添加した。添加の後、混合物を40分間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残分に、水(100mL)及びEtOAc(100mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(V/V=10/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.52g、70%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(900mg、3.10mmol)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(0.85mL、6.2mmol)及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(6.0mL、6.0mmol、1mol/L)を順にN2下、rtで添加した。添加の後、混合物をrtで15時間撹拌した。反応物を希塩酸(1mL、2N)でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水(20mL)及びEtOAc(20mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V=3/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(190mg、19.32%)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.31−7.35(m,1H)、7.28−7.21(m,1H)、6.91−6.98(m,2H)、3.96−3.89(m,1H)、3.84(m,3H)、3.56−3.43(m,2H)、2.87−2.71(m,2H)、2.63−2.46(m,2H)、2.41−2.32(m,1H)、2.23−2.27(m,1H)、2.10−1.95(m,2H)、1.80−1.84(m,1H)、1.67−1.58(m,1H)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−2−ヒドロキシ−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−カルボニトリル(91mg、0.29mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(150mg、0.26mmol)及びトリフェニルホスフィン(105mg、0.39mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.08mL、0.40mmol)をN2下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(228mg、99.9%)。
テトラヒドロフラン(6mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−シアノ−5−ヒドロキシ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(228mg、0.26mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.4mL、0.4mmol、1mol/L)をrtで添加した。混合物を30分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分を(DCM/MeOH(V/V)=8/1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(40mg、24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H)、7.49(d,J=7.4Hz、1H)、7.32−7.25(m,1H)、7.23(s,1H)、7.04(t,J=7.4Hz、1H)、6.84(d,J=8.1Hz、1H)、5.31(dd,J=8.8、4.6Hz、1H)、4.12−4.06(m,2H)、4.00−3.88(m,1H)、3.82(s,3H)、2.86(s,3H)、2.68−2.59(m,2H)、2.50−2.42(m,1H)、2.41−2.33(m,1H)、2.20−2.11(m,1H)、2.09−1.97(m,3H)、1.88(s,3H)、1.84(s,3H)、1.64−1.59(m,1H)、1.58−1.52(m,1H)。
工程1)2−[(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]アセトニトリル
アセトニトリル(5.0mL)をN2下で−78℃まで冷却した。溶液に、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(0.3mL、0.8mmol、2.5mol/L)を滴下した。滴下の後、混合物を10分間撹拌し、更にrtで30分間撹拌した。系に、アセトニトリル(1.0mL)中の(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(100mg、0.25mmol)の溶液を−78℃で滴下した。滴下の後、混合物をrtで19時間撹拌した。混合物を水(10.0mL)によって−10℃でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(35mg、31.8%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]アセトニトリル(200mg、0.45mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)の溶液(1.4mL、1.4mol/L)をrtで添加した。添加の後、混合物を17時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(120mg、80.7%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の、2−[(3aS,6aR)−2−ヒドロキシ−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]アセトニトリル(120mg、0.36mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(200mg、0.35mmol)及びトリフェニルホスフィン(184mg、0.69mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(143mg、0.69mmol)N2下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(240mg、77.6%)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−[1−[2−[[(3aS,6aR)−5−(シアノメチル)−5−ヒドロキシ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(240mg、0.27mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.8mL、0.8mmol,1mol/L)をrtでを添加した。混合物を4.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(59mg、27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H)、7.46(d,J=6.5Hz、1H)、7.31−7.26(m,2H)、7.00(t,J=7.4Hz、1H)、6.87(d,J=8.2Hz、1H)、5.31−5.28(m,1H)、4.37−4.23(m,1H)、4.07−4.01(m,1H)、3.89(s,3H)、3.83−3.76(m,1H)、2.82(s,3H)、2.54(s,2H)、2.46−2.34(m,2H)、2.02−1.97(m,1H)、1.94−1.89(m,2H)、1.87−1.83(m,2H)、1.81(s,3H)、1.80(s,3H)、1.78−1.57(m,3H)。
工程1)(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−エチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の(3aS,6aR)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オン(650mg、1.607mmol)の溶液に、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.2mL、3.0mmol、2.5mol/L)をN2下、氷浴上で滴下した。滴下の後、混合物を4時間撹拌した。反応物を飽和含水塩化アンモニウム(3mL)でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色の油として得た(410mg、55.16%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−[2−[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−2−エチル−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(410mg、0.886mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)の溶液(1.0mL、1.0mmol)をrtで添加した。添加の後、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(V/V=10/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(230mg、74.48%)。
無水テトラヒドロフラン(6mL)中の(3aR,6aS)−2−ブチル−5−[2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−オール(107mg、0.307mmol)、2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(160mg、0.279mmol)及びトリフェニルホスフィン(150mg、0.56mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.12mL、0.56mmol)をN2下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を19時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(252mg、100%)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−ブチル−5−ヒドロキシ−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ペンタレン−2−イル)オキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(252mg、0.279mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.42mL、0.42mmol、1mol/L)をrtでを加した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(35mg、19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.56(d,J=6.6Hz、1H)、7.33−7.29(m,1H)、7.23(s,1H)、7.04(t,J=7.4Hz、1H)、6.90(d,J=8.2Hz、1H)、5.30(dd,J=9.1、3.5Hz、1H)、4.36−4.29(m,1H)、3.94(s,3H)、3.86−3.80(m,1H)、3.78−3.70(m,1H)、2.87(s,3H)、2.34−2.30(m,2H)、2.05−1.95(m,4H)、1.91(s,3H)、1.85(s,3H)、1.82−1.73(m,3H)、1.68−1.55(m,4H)、1.53−1.41(m,3H)、0.91(t,J=6.5Hz、3H)。
工程1)[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]メシレート
アセトン(60mL)中の(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−オール(4.00g、17.2mmol)及びトリエチルアミン(4.9mL、35mmol)の溶液に、メチルスルホニルクロリド(1.73mL、22.4mmol)ゆっくりと氷浴上で滴下した。混合物をrtで3時間撹拌した。反応物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を酢酸エチル(80mL)に溶解した。混合物を水(50mL)及び飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を黄褐色の油として得た(5.34g、100%)。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の[(3aR,6aS)−5−ベンジルオキシ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]メシレート(5.34g、17.2mmol)の溶液に、無水メチルメルカプタンナトリウム(1.52g、20.6mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、次いで、rtまで冷却し、水(200mmol)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を水(100mL)及び飽和塩水(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(2.00g、44.3%)。
DCM(20mL)中の(3aR,6aS)−2−ベンジルオキシ−5−メチルチオ−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン(1.70g、6.48mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(4.50g、25.8mmol)を一部ずつ氷浴上でN2下、添加した。混合物をrtで8時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)を滴下することによってクエンチし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を更に添加した。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(1.80g、94.4%)。
無水メタノール(15mL)中の(3aR,6aS)−2−ベンジルオキシ−5−メチルスルホニル−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン(0.80g、2.7mmol)の溶液に、パラジウム炭素(0.10g、10%)をrtで添加した。混合物をH2下、8時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過により濾過し、濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.40g、72.0%)。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aR,6aS)−5−メチルスルホニル−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−オール(0.40g、2.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.30g、7.5mmol、60%)をN2下、一部ずつ氷浴上で添加した。15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(0.50g、2.0mmol)の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をrtに移し、更に8時間撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。併せた水層を希塩酸(2N)でpH約3に調節し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(0.70g、97.0%)。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[[(3aR,6aS)−5−メチルスルホニル−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(2.20g、5.63mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.15g、4.0mmol)を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をrtに移し、4時間撹拌した。混合物を水(0.15mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム溶液(0.15mL、15%)及び水(0.45mL)を順に添加した。得られた混合物をrtで更に15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.30g、45.0%)。
2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾリル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.25g、0.44mmol)、2−[[(3aR,6aS)−5−メチルスルホニル−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(0.16g、0.45mmol)、トリフェニルホスフィン(0.25g、0.95mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)にrtで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.21g、0.20mmol)を混合物にN2下で添加し、得られた混合物をrtで12時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を黄色の油として得た(0.15g、37.0%)。
テトラヒドロフラン(4mL)中の2−[1−[2−[[(3aR,6aS)−5−メチルスルホニル−1,2,3,3a,4,5,6,6a−オクタヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.11g、0.12mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(4mL、1mol/L)をrtで添加した。混合物を1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、標題化合物を淡赤色の固体として得た(0.060g、74.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.56−7.49(m,1H)、7.35(t,J=7.0Hz 1H)、7.24(d,J=6.2Hz 1H)、7.05(t,J=7.5Hz、1H)、6.89(d,J=8.0Hz、1H)、5.32−5.24(m,1H)、4.20−4.12(m,1H)、4.08−4.06(m,1H)、3.89(s,3H)、3.77−3.71(m,1H)、3.59−3.52(m,1H)、2.87(s,3H)、2.86(s,3H)、2.54−2.48(m,2H)、2.14−2.01(m,4H)、1.88(s,3H)、1.88(s,3H)、1.85−1.65(m,4H)。
工程1)2−(2−メトキシフェニル)−2−[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルノルボルン−2−イル]オキシ−酢酸
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の2−ノルネオール(3.90g、12.2mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.96g、49.0mmol)をN2下、一部ずつ氷浴上で添加した。1時間rtで撹拌した後、無水テトラヒドロフラン(50mL)中の2−ブロモ−2−(メトキシフェニル)酢酸(3.00g、12.2mmol)の溶液を混合物に滴下した。滴下の後、混合物をrtに移し、更に8時間撹拌した。混合物を水(40mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を濃縮して溶媒の大半を除去し、水相を酢酸エチル(40mL×2)で洗浄した。併せた水層を希塩酸(4N)でpH約3に調節し、次いで、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。併せた有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た(3.90g、100%)。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
2−(2−メトキシフェニル)−2−[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルノルボルン−2−イル]オキシ−酢酸(3.90g、12.2mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.93g、25.0mmol)を一部ずつ添加した。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を水(30mL)を氷浴上で滴下することによってクエンチした。得られた混合物を塩酸(4N)でpH約2に調節し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=6/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.100g、2.68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47−7.39(m,1H)、7.30−7.24(m,1H)、7.02−6.96(m,1H)、6.90−6.85(m,1H)、4.97−4.89(m,1H)、3.84(d,J=1.1Hz、3H)、3.77−3.69(m,1H)、3.68−3.61(m,1H)、3.60−3.48(m,1H)、2.33−2.29(m,1H)、2.20−2.10(m,1H)、1.81−1.67(m,2H)、1.37−1.23(m,3H)、1.00(s,1H)、0.94−0.90(m,1H)、0.89−0.87(m,2H)、0.86(d,J=2.6Hz、3H)、0.77(d,J=19.0Hz、3H)。
2−(2−メトキシフェニル)−2−[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルノルボルン−2−イル]オキシ−エタノール(0.14g、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(0.25mg、0.92mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.29g、0.51mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.19mL、0.95mmol)を混合物にN2下で滴下した。混合物をrtで一晩撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、標題化合物を無色の油として得た(0.38g、96.3%)。
2−[1−[2−(2−メトキシフェニル)−2[(1S,2S,4S)−1,7,7−トリメチルノルボルン−2−イル]オキシ−エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(0.38g、0.44mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、0.70mL、0.67mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(0.90mg、31.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H)、7.59−7.54(m,1H)、7.34−7.29(m,1H)、7.24(s,1H)、7.04(t,J=7.5Hz、1H)、6.90(d,J=8.2Hz、1H)、5.31−5.26(m,1H)、4.23−3.90(m,2H)、3.91(s,3H)、3.50(d,J=8.3Hz、1H)、2.87(s,3H)、2.04−1.95(m,1H)、1.92(s,3H)、1.87(s,3H)、1.83−1.74(m,1H)、1.66−1.57(m,1H)、1.13−1.03(m,1H)、0.92−0.84(m,2H)、0.81(s,3H)、0.75(s,3H)、0.65(s,3H)、0.64−0.58(m,1H)。
工程1)2−(1−アダマンチルメトキシ)−2−(2−メトキシフェニル)酢酸
1−アダマンタンメタノール(1.00g、6.01mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(722mg、18.05mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、更にrtで30分間撹拌し、次いで、2−ブロモ−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(1.40g、5.70mmol)を添加した。得られた混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(50mL)でクエンチした。混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸(1N)でpH約3に調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を赤色の油として得た(1.30g、65.3%)。
2−(1−アダマンチルメトキシ)−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(500mg、1.51mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(118mg、3.02mmol)を一部ずつ添加した。混合物をrtで9時間撹拌した。混合物に、水(0.1mL)、水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL、10%)及び水(0.3mL)をゆっくりと順に滴下して反応をクエンチした。次いで、混合物をrtで15分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を更にrtで30分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAc(10mL×4)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=7/3)で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た(60mg、12.5%)。
2−(1−アダマンチルメトキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(169mg、0.53mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(202mg、0.98mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(280mg、0.49mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に添加した。テトラヒドロフラン(1.0mL)中のトリフェニルホスフィン(295mg、0.98mmol)の溶液を混合物にN2下で滴下した。混合物をrtで22時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=15/1)で精製して、標題化合物を灰白色の油として得た(292mg、68.6%)。
2−[1−[2−(1−アダマンチルメトキシ)−2−(2−メトキシフェニル)エチル]−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(280mg、0.32mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。混合物に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mmol/L、2.0mL、2.00mmol)を添加した。混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(78mg、38.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=8.1Hz、1H)、7.46−7.44(m,1H)、7.31−7.27(m,1H)、7.22(s,1H)、7.03−6.99(m,1H)、6.90−6.85(m,1H)、5.19−5.15(m,1H)、4.20−1.16(m,1H)、4.07−3.95(m,1H)、3.85(s,3H)、3.06−3.00(m,1H)、2.83(s,3H)、2.66(d,J=9.0Hz、1H)、1.90−1.87(m,3H)、1.86−1.80(m,6H)、1.63−1.56(m,4H)、1.52−1.47(m,2H)、1.43−1.38(m,3H)、1.36−1.30(m,3H)。
工程1)[(1R,2S,3S,4R,5R)−3−ヒドロキシ−4−(p−トリルスルホニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル]−4−メチルベンゼンスルホン酸
ピリミジン(18mL)中の(1R,2S,3S,4R,5R)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール(3.00g、18.5mmol)の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(7.84g、40.7mmol)を−10℃でN2下で添加した。混合物を−10℃で一晩撹拌した。混合物を水(300mL)でクエンチし、20分間撹拌し、濃縮して水を取り除いた。残分をEtOAc(150mL)に溶解した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)及び飽和塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(7.31g、84.0%)。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.79(dd,J=8.2、4.8Hz、4H)、7.49(dd,J=8.2、3.0Hz、5H)、6.05(d,J=4.2Hz、1H)、5.27(s,1H)、4.54(d,J=5.3Hz、1H)、4.32(s,1H)、4.04(s,1H)、4.02(d,J=4.9Hz、1H)、3.59−3.52(m,2H)、2.46(d,J=4.7Hz、1H)、2.43(s,6H)。
無水テトラヒドロフラン(50mL)中の[(1R,2S,3S,4R,5R)−3−ヒドロキシ−4−(p−トリルスルホニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル]−4−メチルベンゼンスルホン酸(6.74g、14.32mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(5.60g、143mmol)を一部ずつ添加した。系が安定した後、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水(2mL)により−10℃でクエンチし、EtOAc(50mL)及び無水硫酸ナトリウム(10g)を添加し、混合物を10分間撹拌し吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(0.364g、19.5%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ5.42(s,1H)、4.44(s,1H)、4.22(d,J=6.2Hz、1H)、3.89(t,J=5.1Hz、1H)、3.54−3.48(m,1H)、3.40(s,1H)、2.04−1.98(m,1H)、1.81−1.75(m,1H)、1.73−1.64(m,2H)。
(1S,3S,5R)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(0.364g、2.80mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.29g、7.3mmol、60%)を添加した。混合物を10分間撹拌し、更にrtで1時間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン(4mL)中の2−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(0.600g、2.45mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を氷水(50g)に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル(10mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸(1N)でpH約2に調節し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。併せた有機相を飽和含水NaCl(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡い黄褐色の油として得た(0.721g、100%)。
2−[[(1S,3S,5R)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(0.721g、2.45mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。混合物をN2下で0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.19g、5.0mmol)を一部ずつ添加した。混合物を4.5時間撹拌した。混合物を水(2mL)により0℃でクエンチした。次いで、EtOAc(50mL)及び無水硫酸ナトリウム(5g)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製し標題化合物を得た(0.435g、63.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J=7.5、1.1Hz、1H)、7.30−7.24(m,1H)、6.98(t,J=7.4Hz、1H)、6.86(d,J=8.2Hz、1H)、5.66(s,1H)、4.93(dd,J=9.4、2.5Hz、1H)、4.59(s,1H)、4.53(d,J=6.5Hz、1H)、3.90−3.85(m,1H)、3.83(s,3H)、3.79(t,J=5.3Hz、1H)、3.73(d,J=10.2Hz、1H)、3.67(s,1H)、3.43(dd,J=10.9、9.6Hz、1H)、2.38(d,J=15.0Hz、1H)、2.27−2.21(m,1H)、2.01(d,J=14.6Hz、1H)、1.76−1.69(m,1H)。
2−[[(1S,3S,5R)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エタノール(81mg、0.29mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.08mL、0.40mmol)及び2−メチル−2−(5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−1H−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル)−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(150mg、0.261mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィン(105mg、0.392mmol)を一部ずつN2下で添加した。混合物をrtで10時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た(219mg、100%)。
2−[1−[2−[[(1S,3S,5R)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(219mg、0.262mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、0.52mL、0.52mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分を(DCM/MeOH(V/V)=8/1)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た、81mg、52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H)、7.50(dd,J=7.5、1.1Hz、1H)、7.35−7.30(m,1H)、7.24(s,1H)、7.04(t,J=7.4Hz、1H)、6.91(d,J=8.2Hz、1H)、5.48(dd,J=9.7、4.3Hz、1H)、5.40(s,1H)、4.38−4.30(m,1H)、4.29−4.23(m,1H)、3.91(s,3H)、3.75−3.65(m,1H)、3.51−3.45(m,)、3.44−3.38(m,1H)、2.89(s,3H)、2.12−2.05(m,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.92(s,3H)、1.91(s,3H)、1.88−1.76(m,2H)、1.62−1.57(m,1H)。
2−[1−[2−[[(2S,3aR,6aS)−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロペンタレン−2−イル]オキシ]−2−(2−メトキシフェニル)エチル)−5−メチル−6−オキサゾール−2−イル−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミド−3−イル]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチル(ジフェニル)シリル(230mg、0.27mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0mol/L、2.3mL、2.3mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。混合物に水(10mL)及び酢酸エチル(20mL×2)を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をpre−HPLCで精製して、標題化合物を白色の固体として得た(49mg、29.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H)、7.52(d,J=7.5Hz、1H)、7.28−7.24(m,2H)、7.22(s,1H)、7.03−6.99(m,1H)、6.83(d,J=8.2Hz、1H)、5.58−5.33(m,2H)、5.32−5.25(m,1H)、4.13−3.96(m,2H)、3.83(s,3H)、3.73−3.66(m,1H)、2.95−2.86(m,1H)、2.84(s,3H)、2.50−2.36(m,2H)、2.06−1.90(m,3H)、1.86(s,3H)、1.83(s,3H)、1.35−1.26(m,2H)。
1.インビトロにおけるアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害活性アッセイ
1)試験方法
プロメガ社のADP−Clo(登録商標)キナーゼアッセイキットを用いて、ACC1又はACC2に対する化合物の阻害作用を決定した。ADP−Glo(登録商標)キナーゼアッセイは、酵素反応中に精製したADPを定量することによって酵素活性を測定する発光性ADP検出アッセイである。アッセイは、2つの工程で実行され、第1に酵素反応後、同量のADP−Glo(登録商標)試薬を添加して反応を停止させ、残っているATPを枯渇させる。第2に、キナーゼ検出試薬を添加して、同時にADPをATPに変換し、新規に合成されたATPをルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いて測定する。発光は、ATP対ADP変換曲線を用いることによってADPの濃度と相関し得る。
a.4.5μL/ウェルのACC1/ACC2ワーキング溶液(2.22nM)を384−ウェル反応プレート(パーキンエルマー社、6007290)に添加した。
b.化合物(10mM)を100%DMSOにより500倍、20μMに希釈し、希釈化合物溶液を引き続いて1:3に384−ウェル希釈プレート(3657、コーニング社)に希釈し、20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.082、0.027、0.009、0.003、0.001、0μMの濃度勾配とした。
c.0.5μL/ウェルの化合物溶液(工程bで調製した)を384−ウェル反応プレート(工程aで調製した)に添加し、プレートを1000rpmで遠心し、25℃で15分間インキュベートした。
d.0.5μL/ウェルの基質混合物(ATP(10mM)、アセチルCoA(2mM)、NaHCO3(1000mM))を384−ウェル反応プレートに移し、プレートを1000rpmで遠心し、25℃で30分間インキュベートした。反応系における化合物の最終濃度勾配は、1000、333.3、111.1、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15、0.05、0nMであった。DMSO最終濃度は5%、ACC1/ACC2の最終濃度は1nMであった。
e.10μL/ウェルのADP−Glo溶液を384−ウェル反応プレートに移し、プレートを1000rpmで遠心し、25℃で40分間インキュベートした。
f.20μL/ウェルのキナーゼ検出試薬を384−ウェル反応プレートに移し、プレートを1000rpmで遠心し、25℃で40分間インキュベートした。
g.相対発光量(RLU)は、エンビジョンマルチファンクションプレートリーダー上で読み取った。信号の強度はACC1/ACC2キナーゼ活性のレベルを表す。
本発明の化合物のインビトロにおけるACC1及びACC2阻害アッセイの結果を表2に示す。
アッセイの結果は、本発明の化合物がACC1及び/又はACC2に良好な阻害活性を有することを示している。
1)試験方法
実験動物:6匹の健康的なオスのSDラット(Hunan SJA Laboratory Animal Co.;Ltdから購入した)をランダムに2群、各群に3匹、に分け、静脈内注射又は強制飼養によって投与した。
ラットの本発明の化合物の血漿濃度及び暴露レベルは、本発明の化合物の経口投与の後高まり、クリアレートは低く、良好な生体利用効率であった。本発明の化合物は、良好な薬物動態学的特徴を有していた。
Claims (24)
- 式(I)
(式中、
Hetは、−C(=O)NRaRb、−C(=NR)NRaRb、−NH−C(=NR)NRaRb、3〜10員のヘテロシクリル又は5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、3〜10員のヘテロシクリル及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、H、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、カルボキシ及び−C(=O)NH2で置換されていてもよく、
R1は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC1−6ハロアルキルであり、
R2は、−OR又は−NRaRbであり、
R3及びR4の各々は、独立に、H、D、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−6ハロアルキルであり、
Lは、−O−、−O−メチレン−、−O−エチレン−、−S−又は−NH−であり、
R5は、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、C6−10アリール及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、1個、2個又は3個のR6で置換されていてもよく、ここで、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6シアノアルキル又はC1−6ヒドロキシアルキルであり、
Wは、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルであり、ここで、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルは、N、O又はSから独立に選択される、0個、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の6〜12員のシクリルであり、ここで、Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OR、−C(=O)NRaRb、−C(=NR)NRaRb、−NH−C(=NR)NRaRb、−SO2R、−SO2NRaRb、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ハロアルキル、C1−6シアノアルキル及びC1−6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R、Ra及びRbの各々は、独立に、H、D、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はC3−8シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、3〜10員のヘテロシクリルを形成し、ここで、3〜10員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ(=O)、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6ハロアルキルで置換されていてもよい)
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。 - Hetは、5〜6員のヘテロシクリル又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、5〜6員のヘテロシクリル及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、H、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、カルボキシ及び−C(=O)NH2で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Hetは、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、ここで、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルの各々は、独立に及び任意に、H、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、カルボキシ及び−C(=O)NH2で置換されていてもよい、請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物。
- R1は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ又はC1−3ハロアルキルであり、
R2は、−OR又は−NRaRbであり、
ここで、R、Ra及びRbの各々は、独立に、H、D、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、4〜6員のヘテロシクリルを形成し、ここで、4〜6員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ(=O)、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ及びC1−3ハロアルキルで置換されていてもよく、
R3及びR4の各々は、独立に、H、D、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル又はC1−3ハロアルキルである、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。 - R1は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり、
R2は、−OR又は−NRaRbであり、
ここで、R、Ra及びRbの各々は、独立に、H、D、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるか、又はRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に、式(i−a)から(i−k):
によって表されるヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリルを形成し、
ここで、式(i−a)から(i−k)によって表されるヘテロシクリル基は、任意に、オキソ(=O)、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルで置換されていてもよく、
R3及びR4の各々は、独立に、H、D、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル又は2−フルオロエチルである、
請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。 - R5は、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、1個、2個又は3個のR6で置換されていてもよく、ここで、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−3シアノアルキル又はC1−3ヒドロキシアルキルである、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
- R5は、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル又はピリダジニルであり、ここで、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル及びピリダジニルの各々は、独立に及び任意に、1個、2個又は3個のR6で置換されていてもよく、ここで、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル又はシアノエチルである、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
- Wは、次の構造:
のうち1つを有し、
X1、X2及びX3の各々は、独立に、結合、−CH2−、−O−、−S−又は−NH−であり、
Yは、CH又はNであり、
r、s、t及びnの各々は、独立に、0、1、2又は3であり、
各Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−SO2CH3、−SO2C2H5、C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ハロアルキル、C1−3シアノアルキル及びC1−3ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。 - Wは、次の構造:
のうち1つを有し、
各Wは、任意に、D、オキソ(=O)、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−SO2CH3、−SO2C2H5、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シアノメチル及びヒドロキシメチルから独立に選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造における、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は請求項11又は12に記載の医薬組成物の使用。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である請求項13に記載の使用。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、II型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項13に記載の使用。
- 前記新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む、請求項14に記載の使用。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減することにおける使用のための、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である、請求項17に記載の化合物又は医薬組成物。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、II型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項17に記載の化合物又は医薬組成物。
- 前記新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む、請求項18に記載の化合物又は医薬組成物。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は請求項11又は12に記載の医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む、罹患体におけるアセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する方法。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である、請求項21に記載の方法。
- 前記アセチルCoAカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、II型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む、請求項22に記載の方法。
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