JP2020502053A - 融合タンパク質を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願発明の目的は、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物を提供することである。
本願発明の1つの目的にしたがって、有効な成分として、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)変異体タンパク質を含む融合タンパク質;および免疫グロブリンのFc領域を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物であって、FGF21変異体タンパク質は、以下の変異(1)から(7):
(1)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置98から101でのアミノ酸の、EIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)での置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)での置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)での置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置174でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(6)上記(1)から(5)の1つ以上の変異と共に、野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置180でのアミノ酸の、アミノ酸Eでの置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10アミノ酸の変異
からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む、医薬組成物を提供する。
(1)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置98から101でのアミノ酸の、EIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)での置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)での置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)での置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置174でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(6)上記(1)から(5)の1つ以上の変異と共に、野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置180でのアミノ酸の、アミノ酸Eでの置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10アミノ酸の変異
からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む、医薬組成物を提供する。
有効な成分として、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)変異体タンパク質を含む融合タンパク質;および免疫グロブリンのFc領域を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための本願発明の医薬組成物は、炎症性細胞および繊維芽細胞の増殖を阻害する効果を有し、したがって肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための組成物として有効に使用することができる。
(1)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置98から101でのアミノ酸の、EIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)での置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)での置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)での置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置174でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(6)上記(1)から(5)の1つ以上の変異と共に、野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置180でのアミノ酸の、アミノ酸Eでの置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10アミノ酸の変異
からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む。
(1)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置98から101でのアミノ酸の、EIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)での置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)での置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)での置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置174でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(6)上記(1)から(5)の1つ以上の変異と共に、野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置180でのアミノ酸の、アミノ酸Eでの置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10アミノ酸の変異
からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む。
以下、本願発明の例示的な態様は、実施例を基準にして詳細に記載されている。しかしながら、本願発明によるこれらの実施例は、多くの異なる形態において修飾することができ、本願発明の範囲は、ここに記載の実施例に限定されると解釈されるべきでない。
Fc−FGF21構造においてFGF21の安定性、活性および薬物動態学プロフィールを改良するために、FGF21の変異試験を行った。
発現のために使用される大量のプラスミドDNAを得るために、大腸菌を調製実施例1−1において構築された発現ベクターの各々で形質転換した。細胞壁が弱められた大腸菌細胞を、熱ショックを介して各発現ベクターで形質転換し、コロニーを得るために形質転換体をLBプレート上に置いた。このように得られたコロニーをLB培地に植菌し、37℃で16時間培養し、各発現ベクターを含む各大腸菌培養物を100mLの容量において得た。このように得られた大腸菌を培養培地を除去するために遠心し、次にP1、P2、P3溶液(QIAGEN、Cat No.:12963)を細胞壁を破壊するために加え、それによりタンパク質およびDNAが分離されたDNA懸濁液を得た。プラスミドDNAを、Qiagen DNA 精製カラムを使用することによってこのように得られたDNA懸濁液から精製した。溶出したプラスミドDNAをアガロースゲル電気泳動を介して同定し、濃度および純度をナノドロップデバイス(Thermo scientific、Nanodrop Lite)を使用することによって測定した。このように得られたDNAを、発現のために使用した。
ヒト細胞系を、調製実施例1−2において得られた各プラスミドDNA型でトランスフェクトした。各プラスミドDNA型を、PEI溶液(Polyplus、Cat. No.:101−10N)を使用することによって、PEM培地(Life technologies)において培養されていたCAP−T細胞(CEVEC)に形質導入した。DNAおよびPEI溶液の混合溶液をFreestyle293発現培地(Invitrogen)を使用することによって細胞懸濁液と混合し、37℃で5時間培養し、PEM培地を加えた。37℃で5−7日間培養後、培養物を細胞を除去するために遠心し、FGF21変異体融合タンパク質を含む上清を得た。
大腸菌株BL21(DE3)を、DFD6(大腸菌)およびRGE(Amgen)融合タンパク質を発現する各プラスミドDNAで形質転換した。各融合タンパク質を発現する形質転換された大腸菌を20mlのLB培地に植菌し、37℃で15時間震盪しながら培養し、次に培養培地の一部を100mlのLB培地に植菌し、37℃で16時間震盪しながら培養した。培養完了後、培養物を大腸菌ペレットを得るために遠心し、次に細胞を高圧細胞破砕機を使用して破壊し、封入体を得た。
Protein A アフィニティークロマトグラフィーカラム(GE Healthcare)を1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で平衡にした。調製実施例1−3において得られた各FGF21変異体融合タンパク質を含む培養上清を0.2μmフィルターで濾過し、次に、Protein A アフィニティークロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で洗浄し、次に、100mM グリシンバッファー溶液(pH3.0)を使用してタンパク質を溶出した。アフィニティークロマトグラフィーによって得られた融合タンパク質を、陰イオン交換樹脂カラム(POROS(登録商標)HQ 50μm、Thermo Fisher Scientific)を使用して精製した。FGF21変異体融合タンパク質をカラムから溶出する前に、陰イオン交換樹脂カラムを50mM Tris バッファー溶液(pH8.0)で平衡にした。具体的には、50mM Tris バッファー溶液(pH8.0)でカラムを洗浄後、50mM Tris バッファー溶液(pH8.0)を濃度勾配に沿って分配し、溶出した画分を分析した。各溶出した画分をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC−HPLC)を使用して分析し、高い純度でFGF21変異体融合タンパク質を含む画分を回収した。調製実施例1−4に記載されている方法にしたがって濃度および定量分析を行った。
調製実施例1において調製された融合タンパク質DFD4、DFD5、DFD6、DFD6(大腸菌)、DFD7、DFD9、DFD13、DFD18、DFD72、DFD73およびDFD74のインビトロ活性を測定した。
調製実施例1において調製された融合タンパク質DFD1、DFD3、DFD4およびDFD13のインビトロ活性を測定した。
調製実施例1において調製された融合タンパク質DFD1およびコントロールタンパク質RGE(Amgen)およびFc−FGF21(Lilly)のインビトロ活性を測定した。
実験的実施例2−1.安定性を評価するための実験的方法
サンプル調製の最初の段階でタンパク質凝集体の量を測定するために、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC−HPLC)方法を使用して高分子量凝集体(%HMW)を定量した。結果は図4Aから4Cに示される。
安定性に対するFGF21の元の配列LLLE(98−101)に導入されたEIRP変異の効果を調べるために、実験的実施例2−1に記載されている方法にしたがってDFD4(配列番号:29)およびDFD13(配列番号:35)の安定性を測定した。DFD4およびDFD13の0時サンプル(最初の段階;0日)および4、8、および14日保存サンプルに対する分析結果は、以下の表4において要約されている(表4にて、N.D.は「検出されない」を意味する)。
実験的実施例3−1.薬物動態学測定の実験的方法
平均体重が薬物処置の1日前に類似であるように、Orient BIO Co. (Korea)から購入した6週齢オスICRマウスをグループ(血液回収時間あたりn=3)に分類した。その後、試験物質をそれぞれ、1mg/kgの単一皮下用量(RGEの場合にて2mg/kg)において投与した。次に、血液サンプルをそれぞれ、注射後1、4、8、12、24、48、72、および96時間に回収した。血液中の無傷な全長FGF21タンパク質の濃度を、FGF21タンパク質のN−末端およびC−末端に免疫反応を有するIntact ヒトFGF21 ELISAキット(F1231−K01、Eagle Biosciences、USA)を使用して、測定した。マウスへの各融合タンパク質の皮下注射後に96時間までに回収された血液中のサンプルの濃度を測定し、各物質の薬物動態パラメータを計算した。
マウスにおいて融合タンパク質の皮下投与後の血液中のそれぞれのタンパク質の濃度 対 時間を示すグラフ(図5)に基づいて、薬物動態パラメータを計算した。データは以下の表5に示される。
実験的実施例4−1.食餌性肥満マウスにおける活性を評価するための実験的方法
FGF21変異体融合タンパク質であるDFD18の体重低減効果を、食餌誘発性obeseマウスにおいて評価した。食餌性肥満モデルについて、C57BL/6JマウスをCentral Lab. Animal Inc.から購入し、8から12週間60kcal%脂肪を含む高脂肪食(Research diet)を与えた。薬物処置の1日前(0日)に類似の平均値の体重を有するように、マウスをグループ(n=8/グループ)に分類し、次に、30nmol/kgのサンプルを1回皮下に投与した。次に、30nmol/kgの用量での単回皮下投与を行い、次に、溶媒としてのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)と比較しての体重における変化の観察を行った。
30nmol/kgのDFD18の単一の投与後の食餌性肥満マウスモデルにおける時間とともにの体重における変化について、体重低減効果が投与後10日目まで続き、最大体重低減(約18%)が投与後11日目であり、これが14日目まで維持されたことが確認された(図6Aおよび6B)。
調製実施例2−1.融合タンパク質の発現のための発現ベクターの調製
インビトロ活性、薬物動態学プロフィールおよび薬理学的有効性についてのGLP−1変異体タンパク質の配列およびそれに融合されるFcヒンジの配列の効果を同定するために、Fc−融合GLP−1変異体タンパク質に関する種々の配列を設計した。GLP−1変異体タンパク質の配列は以下の表7に列挙される。
発現のために使用される大量のプラスミドDNAを得るために、大腸菌を調製実施例2−1において構築された発現ベクターの各々で形質転換した。熱ショックを介して弱められた細胞壁を有する大腸菌細胞を、各発現ベクターで形質転換し、コロニーを得るために形質転換体をLBプレート上に置いた。このように得られたコロニーをLB培地に植菌し、37℃で16時間培養し、各発現ベクターを含む各大腸菌培養物を100mLの容量において得た。その後に得られた大腸菌を培養培地を除去するために遠心し、次にP1、P2、P3溶液(QIAGEN、Cat No.:12963)を細胞壁を破壊するために加え、それによりタンパク質およびDNAが分離されたDNA懸濁液を得た。プラスミドDNAを、Qiagen DNA 精製カラムを使用することによってこのように得られたDNA懸濁液から精製した。溶出したプラスミドDNAをアガロースゲル電気泳動によって同定し、濃度および純度をナノドロップデバイス(Thermo Scientific、Nanodrop Lite)を使用して測定した。このように得られたDNAを、発現のために使用した。
ヒト細胞系を、調製実施例2−2において得られた各プラスミドDNAで形質転換した。各プラスミドDNA型を、PEI溶液(Polyplus、Cat. No.:101−10N)を使用することによって、PEM培地(Life Technologies)において培養されていたCAP−T細胞(CEVEC)に形質導入した。DNAおよびPEI溶液の混合溶液をFreestyle293発現培地(Invitrogen)を使用して細胞懸濁液と混合し、37℃で5時間培養し、PEM培地を加えた。37℃で5−7日間培養後、培養物を細胞を除去するために遠心し、それぞれのタンパク質を含む上清を得た。
Protein A アフィニティークロマトグラフィーカラム(GE Healthcare)を1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で平衡にした。調製実施例2−3において得られた各Fc−融合GLP−1変異体および融合タンパク質を含む培養上清を0.2μmフィルターで濾過し、次に、Protein A アフィニティークロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で洗浄し、次に、100mM グリシンバッファー溶液(pH3.0)を使用してタンパク質を溶出した。アフィニティークロマトグラフィーによって得られたタンパク質を、陰イオン交換樹脂カラム(POROS(登録商標)HQ 50μm、Thermo Fisher Scientific)を使用して精製した。アフィニティークロマトグラフィーから溶出したタンパク質を負荷する前に、陰イオン交換樹脂カラムを50mM Tris バッファー溶液(pH8.0)で平衡にした。
実験的実施例5−1.DFD23、DFD24、DFD25、DFD26、DFD27、DFD28およびDFD29の活性
融合タンパク質DFD23、DFD24、DFD25、DFD26、DFD27、DFD28およびDFD29のインビトロGLP−1活性を測定した。具体的には、ヒトGLP−1受容体を過剰発現するCHO細胞系(Eurofins、HTS163C2)を購入し、融合タンパク質のGLP−1活性を評価するために使用した。活性の評価のために、融合タンパク質を含むサンプル(調製実施例2−4において調製されたタンパク質貯蔵溶液;以下「サンプル」)を、25nMの濃度で4倍連続希釈に付した。ヒトGLP−1受容体を過剰発現するCHO細胞系を30分間処理した後、生産された細胞内cAMPを測定した(Cisbio、62AM4PEB)。それぞれのタンパク質の活性をEC50値を比較することによって評価した。
調製実施例2において調製された融合タンパク質DFD69、DFD112およびDFD114およびDFD59(Fc−融合GLP−1変異体)のインビトロGLP−1活性を測定した。具体的には、ヒトGLP−1受容体を過剰発現するCHO細胞系(Eurofins、HTS163C2)を購入し、融合タンパク質のGLP−1活性を評価するために使用した。活性の評価のために、融合タンパク質のそれぞれを含むサンプルを、25nMの濃度で4倍連続希釈に付した。ヒトGLP−1受容体を過剰発現するCHO細胞系を30分間処理した後、生産された細胞内cAMPを測定した(Cisbio、62AM4PEB)。
実験的実施例6−1.薬物動態学評価のための実験的方法
平均体重が薬物処置の1日前に類似であるように、Orient BIO (Korea)から購入した6週齢オスICRマウスをグループ(血液回収時間あたりn=3)に分類し、それぞれのサンプルを1mg/kgの容量において1回皮下に投与した。血液サンプルをそれぞれ、注射後1、4、8、12、24、48、72、96、144、192および240時間に回収した。血液中の各融合タンパク質の濃度を、FGF21部分およびGLP−1−Fc部分に基づいて別々に測定した。血液中の融合タンパク質の無傷な全長FGF21部分の濃度を、FGF21タンパク質のN−末端およびC−末端に免疫反応を有するIntact ヒトFGF21 ELISAキット(F1231−K01、Eagle Biosciences、USA)を使用して、測定した。さらに、血液中の融合タンパク質の活性なGLP−1−Fc部分の濃度を、ELISA分析を介して決定されるとき、GLP−1およびFcのN−末端に免疫反応を有する抗体を使用して、測定した。マウスへのそれぞれのタンパク質の単回皮下注射後に240時間までに回収された血液サンプル中のそれぞれのタンパク質のFGF21およびGLP−1−Fc部分の濃度を測定し、それぞれのタンパク質の薬物動態パラメータを計算した。
マウスにおいてそれぞれのタンパク質の単回皮下投与後の時間とともに血液中の各活性な物質の濃度に基づいて(図9Aおよび9B)、融合タンパク質のFGF21およびGLP−1−Fc部分に対する薬物動態パラメータを計算した。データは以下の表10に示される。
実験的実施例7−1.食餌性肥満マウスにおける非アルコール性脂肪性肝炎に対する活性の評価方法
融合タンパク質DFD114およびDFD112、およびFGF21変異体融合タンパク質DFD74およびDFD72の脂肪性肝炎および脂質の改善効果を、食餌性肥満マウスモデルにおいて評価した。
融合タンパク質およびFGF21変異体融合タンパク質の脂肪性肝炎および脂質改善効果を評価するために、DFD114、DFD112、DFD74およびDFD72を、食餌性肥満マウスモデルにおいて2週間4日間隔で3または10nmol/kgの用量で繰り返し投与した。次に、血清および肝臓組織における脂質変化を分析し、組織病理学的変化を観察した。
実験的実施例8−1.MCD誘発性非アルコール性脂肪性肝炎マウスにおける活性評価方法
非アルコール性脂肪性肝炎モデルにおいて融合タンパク質およびFGF21変異体融合タンパク質の炎症および線維症低下効果を評価するために、MCDモデルにおけるDFD112およびDFD72の効果を評価した。
3、10および30nmol/kgの融合タンパク質DFD112および10nmol/kgのFGF21変異体融合タンパク質DFD72を4週間2日間隔でMCD誘発性非アルコール性脂肪性肝炎マウスに繰り返し投与した。次に、血液生化学的試験および組織病理学的試験を行い、非アルコール性脂肪性肝炎に対する効果を評価した。
実験的実施例9−1.食餌性肥満および非アルコール性脂肪性肝炎マウスにおける融合タンパク質の活性評価のための方法
非アルコール性脂肪性肝炎モデルにおいて融合タンパク質の炎症および線維症低下効果を評価するために、DFD112の効果を食餌性肥満および非アルコール性脂肪性肝炎マウスモデルにおいて評価した。
3または10nmol/kgの用量でのDFD112を8週間2日間隔で食餌性肥満および非アルコール性脂肪性肝炎マウスに繰り返し投与した。次に、血液生化学的および組織病理学的試験を行い、非アルコール性脂肪性肝炎に対する効果を評価した。
実験的実施例10−1.TAA−誘発性肝線維症ラットにおける融合タンパク質活性の評価方法
融合タンパク質の肝線維症−低下効果を評価するために、肝線維症が飲料水によって誘導されたラットモデルにおいてDFD112の効果を評価した。
30nmol/kgの融合タンパク質DFD112を8週間2日間隔でTAA−誘発性肝線維症ラットに繰り返し投与し、血液生化学的試験および組織病理学的試験によって肝線維症に対する効果を評価した。
Claims (23)
- 有効な成分として、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)変異体タンパク質を含む融合タンパク質;および免疫グロブリンのFc領域を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための医薬組成物であって、
FGF21変異体タンパク質は、以下の変異(1)から(7):
(1)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置98から101でのアミノ酸の、EIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)での置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)での置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170から174でのアミノ酸の、TGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)での置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置170でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置174でのアミノ酸の、アミノ酸Nでの置換;
(6)上記(1)から(5)の1つ以上の変異と共に、野生型FGF21タンパク質のN−末端から位置180でのアミノ酸の、アミノ酸Eでの置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10アミノ酸の変異
からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む、医薬組成物。 - 融合タンパク質が、生物学的に活性なタンパク質、またはその変異体またはフラグメントをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 変異によって導入されるFGF21変異体タンパク質のアミノ酸残基Nが、グリコシル化されている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 生物学的に活性なタンパク質が、インスリン、C−ペプチド、レプチン、グルカゴン、ガストリン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、アミリン、カルシトニン、コレシストキニン、ペプチドYY、神経ペプチドY、骨形成タンパク質−6(BMP−6)、骨形成タンパク質−9(BMP−9)、オキシントモジュリン、オキシトシン、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、グルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)、イリシン、フィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5(FNDC5)、アペリン、アディポネクチン、C1qおよび腫瘍壊死因子関連タンパク質(CTRPファミリー)、レジスチン、ビスファチン、オメンチン、レチノール結合タンパク質−4(RBP−4)、グリセンチン、アンジオポイエチン、インターロイキン−22(IL−22)、エキセンディン−4および成長ホルモンからなる群から選択されるものである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 生物学的に活性なタンパク質が、GLP−1、その変異体およびエキセンディン−4から選択されるものである、請求項4に記載の医薬組成物。
- GLP−1の変異体が、配列番号:43から46のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 野生型FGF21タンパク質が、配列番号:1によって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- FGF21変異体タンパク質が、配列番号:6から23のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 融合タンパク質が、リンカーをさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- リンカーが、FGF21変異体タンパク質を免疫グロブリンのFc領域に連結する、請求項9に記載の医薬組成物。
- リンカーが、免疫グロブリンのFc領域のC−末端およびFGF21変異体タンパク質のN−末端に連結される、請求項10に記載の医薬組成物。
- リンカーが、10から30アミノ酸残基からなるペプチドである、請求項10に記載の医薬組成物。
- リンカーが、配列番号:2から5のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 免疫グロブリンのFc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4およびIgDのFc領域のいずれか、またはそれらの組合せを含むハイブリッドFcである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- ハイブリッドFcが、IgG4領域およびIgD領域を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 融合タンパク質が、N−末端からC−末端へ以下の順において連結された、生物学的に活性なタンパク質、免疫グロブリンのFc領域およびFGF21変異体タンパク質を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- リンカーが、免疫グロブリンのFc領域およびFGF21変異体タンパク質間にさらに連結される、請求項16に記載の医薬組成物。
- リンカーが、免疫グロブリンのFc領域のC−末端およびFGF21変異体タンパク質のN−末端に連結される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 融合タンパク質が、配列番号:36、37および39から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つによって示される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 融合タンパク質が、配列番号:65、66および67から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つによって示される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための、請求項1または2に記載の医薬組成物の使用。
- 肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための組成物を製造するための、請求項1または2に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、肝炎、肝線維症、および肝硬変を予防または処置するための方法。
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