JP2020500005A - 抗o1抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願と共に提出され、ASCIIテキストファイルKLEB−101−WO−PCT_SL.txt(サイズ:37,313バイト;および作成日:2017年10月6日)で電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明確に示さない限り、複数の指示物を含む。例えば、「抗原結合タンパク質」は、1つ以上の抗原結合タンパク質を示すことが理解される。用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)ならびに用語「1つ以上」および「少なくとも1つ」は、本明細書では同義的に使用することができる。さらに、「および/または」は、本明細書で使用される場合、2つの指定される特徴または構成要素の各々の、他方を伴うまたは伴わない具体的な開示と解釈されるべきである。したがって、用語「および/または」は、本明細書で「Aおよび/またはB」などの語句で用いられるとき、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、用語「および/または」は、「A、B、および/またはC」などの語句で用いられるとき、以下の態様の各々を包含することが意図される:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);およびC(単独)。
本開示は、肺炎桿菌(K.pneumoniae)O1抗原に特異的に結合するO1抗原結合分子、例えば抗原結合タンパク質、抗体、およびその抗原結合断片を提供する。本明細書において定義されるように、抗体およびその抗原結合断片を含む「O1抗原結合分子」は、O2に結合しない。総称して、これらの作用物質は、本明細書において「O1結合分子」または「O1結合剤」と呼ばれる。
本開示はまた、本明細書において記載される1つまたはそれ以上のO1結合剤(例えば抗O1抗原抗体または抗原結合断片を含む)を含む医薬組成物をも提供する。ある実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクルまたは薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。ある実施形態では、これらの医薬組成物は、ヒト患者においてクレブシエラ(例えば肺炎桿菌(K.pneumoniae))感染症に関連する状態を治療する、予防する、または回復させる際に使用を見出す。ある実施形態では、これらの医薬組成物は、クレブシエラ(例えば肺炎桿菌(K.pneumoniae))の増殖を阻害する際に使用を見出す。いくつかの実施形態では、クレブシエラ(例えば肺炎桿菌(K.pneumoniae))は、O1血清型である。いくつかの実施形態では、1つまたはそれ以上のO1結合剤(例えば抗O1抗原抗体または抗原結合断片を含む)を含む医薬組成物は、抗体クローンRuO1を含まない(Rukavina T.,et al.,Infect Immun 65:1754−60(1997)を参照されたい)。
本明細書において記載されるO1結合剤(抗O1抗原抗体およびその抗原結合断片を含む)は、肺炎、尿路感染症、敗血症/セプシス、新生児敗血症/セプシス、下痢、軟部組織感染症、臓器移植後の感染症、外科手術による感染症、創傷感染症、肺感染症、化膿性肝膿瘍(PLA)、眼内炎、髄膜炎、壊死性髄膜炎、強直性脊椎炎、および脊椎関節症を含むが、これらに限定されない様々な適用に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載されるO1結合剤(抗O1抗体およびその抗原結合断片を含む)は、院内感染症、日和見感染症、臓器移植後の感染症、ならびにクレブシエラ感染症に関連する他の状態(例えば、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、K.オキシトカ(K.oxytoca)、K.プランチコラ(K.planticola)、臭鼻菌(K.ozaenae)、鼻硬腫菌(K.rhinosclermoatis)、および/またはK.グラニュロマティス(K.granulomatis)による感染症)において有用である。いくつかの実施形態では、本明細書において記載されるO1結合剤(抗O1抗体またはその抗原結合断片を含む)は、例えば人工呼吸器、カテーテル、または静脈内カテーテルを含む、クレブシエラに汚染されたデバイスに暴露される対象において有用である。
本開示の任意の態様または実施形態による単離抗原結合タンパク質(例えば抗O1抗原抗体またはその抗原結合断片)を含むキットもまた、本開示の一態様として提供される。キットにおいて、抗原結合タンパク質、抗体、またはその抗原結合断片は、試料中でのその反応性を例えば下記にさらに記載されるように決定することができるように標識することができる。キットの構成要素は、一般に無菌であり、密封バイアルまたは他の容器中にある。キットは、抗体が有用な診断分析または他の方法において用いることができる。キットは、方法、例えば本開示にしたがう方法における構成要素の使用のための説明書を含有することができる。そのような方法の実行を支援するかまたは可能にする付随的な材料が本開示のキットに含まれてもよい。
さらなる態様では、本開示は、本開示による抗原結合タンパク質(例えば抗O1抗原抗体もしくはその抗原結合断片)、VHドメイン、および/またはVLドメインをコードする核酸配列を含む単離核酸を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書において記載される抗原結合タンパク質(例えば抗O1抗原抗体もしくはその抗原結合断片)、VHドメイン、および/またはVLドメインを作製するまたは調製するための方法であって、前記抗原結合タンパク質、VHドメイン、および/またはVLドメインの産生をもたらす条件下で前記核酸を発現させるステップならびに任意選択で、抗原結合タンパク質、VHドメイン、および/またはVLドメインを回収するステップを含む方法を提供する。
特に指定のない限り、肺炎桿菌(K.pneumoniae)分離株はすべて、America Type Culture Collection、International Health Management Associates(IHMA)、またはEurofin collectionから購入し、培養物は、37℃で2×YT培地中で維持し、適切な場合、抗生物質を補足した。
末梢血単核球(PBMC)および血清は、健康な献血者(N=567)由来のバフィーコートから分離した。PMBCは液体窒素中で保存したのに対して、血漿は4℃で保存した。肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)免疫ドナーを同定するために、利用可能な血清はすべて、Kp43816およびKp4211(LPS−O1血清型)へのならびに無莢膜型(unencapsulated)突然変異株Kp43816ΔcpsBおよび二重突然変異体Kp43816ΔcpsBΔwaaLへの結合について試験した。二重突然変異体Kp43816ΔcpsBΔwaaLは、その表面上にLPS O抗原を発現しない。加えて、利用可能な血清はすべて、ハイスループット血清殺菌活性測定法(SBAアッセイ)を使用し、補体の存在下において、それらの殺菌作用について試験した。発光性肺炎桿菌(K.pneumoniae)株4211(lux)の一晩培養物は、OD600を0.003にするためにMuller HintonII培地中で希釈した。等容量の血清、4211lux、および仔ウサギ血清(Cedarlane)を、384ウェルプレート中で混合し、振盪しながら(250rpm)2時間37℃でインキュベートした。次いで、相対発光単位(RLU)をEnvision Multilabelプレート読み取り装置(Perkin Elmer)を使用して測定した。死滅のパーセンテージは、ヒト血清から得られたRLUと、抗体なしのアッセイから得られたRLUを比較することによって決定した。
記憶B細胞は、CD19ミクロビーズを使用して、凍結保存PMBCから単離し、その後、セルソーティングによって、IgM、IgD、およびIgAを持つ細胞を除去した。記憶B細胞を、Traggiai,E.et al.,Nature Medicine 10:871−875(2004)において記載されるように不死化した。
肺炎桿菌(K.pneumoniae)分離株は、America Type Culture CollectionまたはEurofin collectionから購入した。Balb/cマウスを、4週間、腹腔内(ip)ルートを介して肺炎桿菌(K.pneumoniae)43816DMにより毎週免疫化し、その後、野生型肺炎桿菌(K.pneumoniae)臨床分離株の混合物により最後の追加免疫(boost)を行った。免疫の終了時に、リンパ節および脾臓B細胞を回収し、P3X骨髄腫と融合した。次いで、結果として生じるハイブリドーマ由来の上清を、43816DMへの結合について全細菌ELISAによってスクリーニングした。ポジティブなハイブリドーマを抗生物質のない培地において継代培養し、上清を、肺炎桿菌(K.pneumoniae)に対して防御する可能性のあるハイブリドーマを選択するためにSBAおよびOPKアッセイにかけた。1つのポジティブなハイブリドーマが、54H7抗体を産生した。
単離抗体は、全細菌へのそれらの結合、オプソニン作用による死滅(OPK)、補体依存性の死滅(SBA)、LPS中和、および精製O1 LPSへの結合について試験した。単離抗O1抗原抗体の特性を表7に概説する。
抗O1抗原抗体が臓器負担を低下させる能力を、細菌感染モデルにおいて試験した。これらの実験において、C57BL/6マウスは、Jackson laboratoriesから得て、特別な、病原体なしの設備で維持した。動物実験はすべて、IACUCのプロトコールおよびガイダンスにしたがって行った。肺炎桿菌株は、一晩、寒天プレート上で成長させ、適切な濃度で食塩水中で希釈した。接種材料の力価は、攻撃前および後に、寒天プレート上に段階希釈した細菌を平板培養することによって決定した。
抗O1抗原抗体が致命的な細菌による攻撃を防御する能力もまた、評価した。
抗O1抗原抗体および抗生物質の相乗作用もまた、肺炎および菌血症マウスモデルにおいて評価した。
抗薬剤抗体による可能性として考えられる免疫原性を含む、抗体開発にとって可能性として考えられる、配列の不利な点を減らすために、KPE33の軽鎖CDR3中の対になっていないシステインをトレオニン(T)と交換し、KPE33のフレームワーク1、2、および4中の体細胞突然変異を、生殖系の残基と置き換えた(図5に概説する)。CDRは、上記に記載されるC107T置換を除いて、野生型として維持した。最適化KPE33は、KPE33v2016と名付けた。配列最適化がLPS O1との相互作用を変えなかったことを確認するために、O1 LPSへのKPE33およびKPE33v2016の結合をOctetプラットフォームによって溶相で試験した。このプラットフォームは、より生物学的に有意義な設定において生体分子複合体形成の速度および複合体安定性を測定するための有力なツールを提供する。手短かに言えば、プロテインAコーティングセンサーを、Kineticsバッファー(ForteBio、PBSにより1×〜10×に希釈)中0.2μg/mL抗O1 LPS mAbを含有する溶液に浸漬する前に、10分間、2μg/mL O1 LPSによりコーティングした。バイオセンサーに結合した分子の数の変化は、リアルタイムで記録した干渉パターンにおいてシフトを引き起こした。図5に示されるように、mAbは、O1 LPSに結合した。O1 LPSへのKPE33およびKPE33v2016の親和性定数(KD)は、Octetセンサーグラムからオン速度およびオフ速度に基づいて計算した。KPE33およびKPE33v2016の両方は、それぞれ平均5.83E−09および4.13E−09で同等の親和性定数を示した(図5)。
同時感染における抗O1抗原抗体の効能を評価するために、メスの7〜8週齢のC57BL/6マウスに、3%イソフルランでしばらくの間麻酔をかけ、50μlの細菌懸濁液を鼻孔に置いた。動物に、5e7 CFU黄色ブドウ球菌(S.aureus)SF8300(USA300)を単独でまたは1.5e2 CFUの肺炎桿菌(K.pneumoniae)と組み合わせて接種し、生存の研究のために7日間モニターした。臓器負担研究のために、肺および脾臓は、上記の実施例5において記載されるように、攻撃の24時間または48時間後に回収した。防御研究のために、マウスを、致命的な細菌による攻撃の前にKPE33またはコントロールmAbにより受動的に免疫化した(0.5mL、ip)。データはすべて、Prismでプロットした。
LPS攻撃後の血清サイトカインに対する抗O1抗原抗体の効果を決定するために、C57BL/6マウスは、抗O1投与の24時間後、腹腔内に、0.3mg/kg LPSにより攻撃した。3時間後、動物を犠牲死させ、血清サイトカインは、メーカーの説明書に基づいて、Meso Scale Discovery(MSD)炎症促進性サイトカインキットを使用して測定した。ポリミクシンB(PMB)は、ポジティブコントロールとして使用した。血清IL−6、TNF−アルファ、およびCXCL1濃度をPrismでプロットした。
抗O1抗原抗体の防御効果を決定するために、6〜8週齢のメスのマウス(Balb/c)を、D−ガラクトース(D−Gal、12mg/kg)により感作し、続いて、抗O1抗原抗体投与の24時間後に10〜50ngのLPSにより腹腔内(ip)攻撃した。抗体を、0.2mg/kg、1mg/kg、または5mg/kgの用量で投与した。マウス生存は、LPS攻撃の6日後までモニターした。
抗O1抗原抗体5H47が臓器負担を低下させる能力を、細菌感染モデルにおいて試験した。
肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)wbbYZ遺伝子座は、LPS構造におけるD−ガラクタンIIドメインをコードし、これは、O2に対してO1血清型を定義する。(Hsieh,PF.et al.,Front Microbiol.5:608(2014)。本明細書において開示される抗O1抗原抗体がD−ガラクタンIIドメインに結合するかどうかを調査するために、wbbYZ遺伝子座を遺伝的にノックアウトすることによって、O1株Kp1131115をO2血清型に変換した。Kp1131115野生型(WT株)およびKp1131115ΔwbbYZ株への肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1 LPS抗体の結合を、FACS分析によって試験した。ヒトIgG1および抗MrkA抗体は、それぞれネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして使用した。WbbYZ遺伝子ノックアウトにより、54H7およびKPE33は全く結合しなくなった。しかしながら、この遺伝子のノックアウトは、MrkA抗体への結合を変化させなかった。図11に示すデータは、KPE33および54H7の両方が、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1 LPS抗原のD−ガラクタンIIドメインに結合することを示す。(図12は、O1 LPSの構造を示す)。
抗O1抗原抗体が臨床的に関係のあるクレブシエラ株に結合するかどうかを決定するために、臨床分離株へのKPE33の結合をウエスタンブロットアッセイによって決定した。KPE33が結合する臨床的に関係のあるクレブシエラ株の概要を表8に示す。KPE33がこれらの株のすべてに結合する能力およびインビボにおいて4つの異なる株から防御するその能力は、KPE33が多くの臨床的に関係のあるクレブシエラ株を死滅させることができることを示す。
TLR4シグナル伝達は、粘膜の自然免疫防御において鍵となる細胞集団であるγδT細胞の動員および活性化に関係してきた。γδT細胞動員に対するLPS中和およびLPS非中和抗O1抗体の効果を調べるために、γδTCR+T細胞のパーセントを、抗O1抗体により治療し、肺炎桿菌(K.pneumoniae)(1e4 CFU Kp8045)に感染させたマウスの肺において測定した。フローサイトメトリー分析は、早期のγδT細胞動員が、KPE33ではなく54H7による予防処置によって阻害されることを明らかにした(図14A)。感染の1時間後の54H7またはKPE33のいずれかによるマウスの治療は、γδT細胞の動員を阻害せず、早期のLPSシグナル伝達の中和が、これらの有益な細胞の動員を妨げることを示唆した(図14B)。
Claims (88)
- 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質であって、前記抗原結合タンパク質は、a)クレブシエラのオプソニン作用による死滅(OPK)を誘導する、b)血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介してクレブシエラを死滅させる、またはc)クレブシエラのOPKを誘導し、血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介してクレブシエラを死滅させる、単離抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、リポ多糖(LPS)を中和しない、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、LPSを中和する、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- (i)クレブシエラのOPKを誘導し、血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介してクレブシエラを死滅させ、かつリポ多糖(LPS)を中和するまたは(ii)クレブシエラのOPKを誘導し、血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介してクレブシエラを死滅させるが、LPSを中和しない、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、致命的なクレブシエラによる攻撃に暴露されたマウスにおいて治療的に有効である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記クレブシエラは、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、K.オキシトカ(K.oxytoca)、K.グラニュロマティス(K.granulomatis)、臭鼻菌(K.ozaenae)、鼻硬腫菌(K.rhinosclermoatis)、またはK.プランチコラ(K.planticola)である、請求項5のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記クレブシエラは、肺炎桿菌(K.pneumoniae)である、請求項6に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記クレブシエラは、多薬剤抵抗性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、株Kp113115またはKp8561である、請求項8に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、表8の列1〜134の1つに列挙される株である、請求項8に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、多薬剤抵抗性の肺炎桿菌(K.pneumoniae)株を、少なくとも1つの抗生物質に対して感受性にする、請求項8〜10のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記クレブシエラは、抗生物質に対して感受性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、表8の列135〜184の1つに列挙される株である、請求項12に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、肺炎桿菌(K.pneumoniae)O1抗原のD−ガラクタンIIドメインに結合する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 相補性決定領域(CDR):HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3のセットを含む、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質であって、
HCDR1は、配列番号1のアミノ酸配列を有し、
HCDR2は、配列番号2または59のアミノ酸配列を有し、
HCDR3は、配列番号3または60のアミノ酸配列を有し、
LCDR1は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR2は、配列番号5または10のアミノ酸配列を有し、
LCDR3は、配列番号11のアミノ酸配列を有する、単離抗原結合タンパク質。 - 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質であって、前記抗原結合タンパク質は、配列番号12、61、もしくは62と少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一な重鎖可変領域(VH)および/または配列番号13もしくは63と少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一な軽鎖可変領域(VL)を含む、単離抗原結合タンパク質。
- その前記抗原結合タンパク質は、配列番号12、61、または62を含むVHおよび配列番号13または63を含むVLを含む、請求項16に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号12を含むVHを含む、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質。
- 配列番号13を含むVLを含む、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質。
- 配列番号12、61、または62を含むVHおよび配列番号13または63を含むVLを含む抗体と、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原中の同じエピトープに特異的に結合する単離抗原結合タンパク質。
- 配列番号12、61、または62を含むVHおよび配列番号13または63を含むVLを含む抗体の肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原への結合を競合的に阻害する単離抗原結合タンパク質。
- 相補性決定領域(CDR):HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3のセットを含む、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質であって、前記HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3は、
それぞれ配列番号41、42、43、44、45、および46、
それぞれ配列番号32、33、34、35、36、および38、
それぞれ配列番号32、33、34、35、37、および38、
それぞれ配列番号1、2、3、4、5、および7、
それぞれ配列番号1、2、3、4、6、および7、
それぞれ配列番号14、15、16、17、18、および20、
それぞれ配列番号14、15、16、17、19、および20、
それぞれ配列番号23、24、25、26、27、および29、または
それぞれ配列番号23、24、25、26、28、および29
のアミノ酸配列を含む、単離抗原結合タンパク質。 - 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質であって、前記抗原結合タンパク質は、
それぞれ配列番号47および配列番号48、
それぞれ配列番号39および配列番号40、
それぞれ配列番号8および配列番号9、
それぞれ配列番号21および配列番号22、または
それぞれ配列番号30および配列番号31
と少なくとも95%、96%、97%、98%、または99%同一なVHおよびVLを含む、単離抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、
それぞれ配列番号47および配列番号48、
それぞれ配列番号39および配列番号40、
それぞれ配列番号8および配列番号9、
それぞれ配列番号21および配列番号22、または
それぞれ配列番号30および配列番号31
を含むVHおよびVLを含む、請求項23に記載の抗原結合タンパク質。 - 配列番号47、配列番号39、配列番号8、配列番号21、または配列番号30を含むVHを含む、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質。
- 配列番号48、配列番号40、配列番号9、配列番号22、または配列番号31を含むVLを含む、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する単離抗原結合タンパク質。
- それぞれ配列番号47および配列番号48、
それぞれ配列番号39および配列番号40、
それぞれ配列番号8および配列番号9、
それぞれ配列番号21および配列番号22、または
それぞれ配列番号30および配列番号31
を含むVHおよびVLを含む抗体として、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原中の同じエピトープに特異的に結合する単離抗原結合タンパク質。 - それぞれ配列番号47および配列番号48、
それぞれ配列番号39および配列番号40、
それぞれ配列番号8および配列番号9、
それぞれ配列番号21および配列番号22、または
それぞれ配列番号30および配列番号31
を含むVHおよびVLを含む抗体の肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原への結合を競合的に阻害する単離抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、リサーフェシング、またはヒトである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、ヒト化、キメラ、リサーフェシング、またはヒトである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、抗体である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、抗体の抗原結合断片である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、またはその抗原結合断片である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド連結Fv、V−NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv−Fcを含む、請求項1〜30、32、または33のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 約4.0E−09〜6.0E−09nMの範囲のKdでクレブシエラO1抗原に結合する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 結合親和性は、フローサイトメトリー、Biacore、KinExa、またはラジオイムノアッセイによって測定される、請求項35に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、a)肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)(肺炎桿菌(K.pneumoniae))のオプソニン作用による死滅(OPK)を誘導する、b)血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介して肺炎桿菌(K.pneumoniae)を死滅させる、および/またはc)リポ多糖(LPS)を中和する、請求項15〜36のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、(i)肺炎桿菌(K.pneumoniae)のOPKを誘導し、血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介して肺炎桿菌(K.pneumoniae)を死滅させ、LPSを中和するまたは(ii)肺炎桿菌(K.pneumoniae)のOPKを誘導し、血清殺菌活性測定法によって測定されるように補体依存性の死滅を介して肺炎桿菌(K.pneumoniae)を死滅させるが、LPSを中和しない、請求項37に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、多薬剤抵抗性である、請求項37または38に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、株Kp113115またはKp8561である、請求項39に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、表8の列1〜134の1つに列挙される株である、請求項39に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、多薬剤抵抗性の肺炎桿菌(K.pneumoniae)株を抗生物質に対して感受性にする、請求項39〜41のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記クレブシエラは、抗生物質に対して感受性である、請求項37または38に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記肺炎桿菌(K.pneumoniae)は、表8の列135〜184の1つに列挙される株である、請求項43に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、リポ多糖(LPS)を中和しない、請求項15〜44のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、LPSを中和する、請求項15〜44のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、致命的なクレブシエラによる攻撃に暴露されたマウスにおいて治療的に有効である、請求項15〜46のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、
(a)IgA定常ドメイン、
(b)IgD定常ドメイン、
(c)IgE定常ドメイン、
(d)IgG1定常ドメイン、
(e)IgG2定常ドメイン、
(f)IgG3定常ドメイン、
(g)IgG4定常ドメイン、および
(h)IgM定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、IgG1定常ドメインを含む、請求項48に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、
(a)Igカッパ定常ドメイン、および
(b)Igラムダ定常ドメイン
からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、ヒトIgG1定常ドメインおよびヒトラムダ定常ドメインを含む、請求項1〜47に記載のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
- 請求項1〜51のいずれか一項に記載のその抗原結合タンパク質をコードする単離核酸分子。
- 前記核酸分子が、制御配列に作動可能に連結される、請求項52に記載の核酸分子。
- 請求項52または53に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項52もしくは53に記載の核酸分子または請求項54に記載のベクターにより形質転換された宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、哺乳類宿主細胞である、請求項55に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、HEK293細胞、NS0マウス骨髄腫細胞、PER.C6(登録商標)ヒト細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項56に記載の哺乳類宿主細胞。
- 請求項1〜51のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質を産生するハイブリドーマ。
- 請求項1〜51のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質を産生する単離宿主細胞。
- 請求項1〜51のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質を作製するための方法であって、(a)前記抗原結合タンパク質を発現する宿主細胞を培養するステップまたは請求項55〜57もしくは59のいずれか一項に記載の宿主細胞または請求項58に記載のハイブリドーマを培養するステップおよび(b)その前記抗原結合タンパク質を前記培養宿主細胞から単離するステップを含む方法。
- 請求項60に記載の方法を使用して産生される抗原結合タンパク質。
- 請求項1〜51または61のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤は、保存剤、安定剤、または酸化防止剤である、請求項62に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用される請求項62または63に記載の医薬組成物。
- 標識基またはエフェクター基をさらに含む、請求項1〜51もしくは61のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または請求項62〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記標識基が、同位体標識、磁気標識、レドックス活性成分、光学色素、ビオチン化基、ビオチンシグナル伝達ペプチド、緑色蛍光タンパク質(GFP)、青色蛍光タンパク質(BFP)、シアン蛍光タンパク質(CFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)などの蛍光成分、ヒスチジンペプチド(his)、ヘマグルチニン(HA)、金結合ペプチド、およびFlagなどの二次レポーターによって認識されるポリペプチドエピトープからなる群から選択される、請求項65に記載の抗原結合タンパク質または医薬組成物。
- 前記エフェクター基が、放射性同位体、放射性核種、毒素、治療薬、および化学療法剤からなる群から選択される、請求項65に記載の抗原結合タンパク質または医薬組成物。
- クレブシエラ感染症に関連する状態を治療するための、請求項1〜51または61〜67のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または医薬組成物の使用。
- クレブシエラ感染症に関連する状態の治療、予防、または回復を、それを必要としている対象において行うための方法であって、有効量の請求項1〜51または61〜67のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
- クレブシエラに感染した対象においてクレブシエラの増殖を阻害するまたはクレブシエラの数を低下させるための方法であって、請求項1〜51または61〜67のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または医薬組成物をそれを必要としている対象に投与するステップを含む方法。
- クレブシエラ感染症に関連する状態の治療をそれを必要としている対象において行うための方法であって、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の同時感染に関連する状態の治療、予防、または回復をそれを必要としている対象において行うための方法であって、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に同時感染した対象において、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)の毒性を阻害する、低下させる、またはなくすための方法であって、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の両方に感染した対象の生存を増加させるための方法であって、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記クレブシエラは、抗生物質抵抗性である、請求項69〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クレブシエラは、セファロスポリン、キノロン、カルバペネム、メロペネム、フルオロキノロン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、スルホンアミド、および/またはコリスチンに対して抵抗性である、請求項75に記載の方法。
- 前記クレブシエラは、抗生物質に対して感受性である、請求項69〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 抗生物質に対して抗生物質抵抗性のクレブシエラ株を感作するための方法であって、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質と前記抗体抵抗性のクレブシエラ株を接触させるステップを含む方法。
- 抗生物質を投与するステップをさらに含む、請求項69〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質および前記抗生物質は、相乗的な治療効果をもたらす、請求項79に記載の方法。
- 抗生物質抵抗性のクレブシエラ株に感染した対象においてクレブシエラ感染症を予防するまたは治療するための方法であって、抗生物質および肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する抗原結合タンパク質を対象に同時投与するステップを含み、前記同時投与は、等モル量の前記抗原結合タンパク質または前記抗生物質の投与の個々の効果の合計よりも大きな治療効果をもたらす方法。
- 前記治療効果は、前記抗原結合タンパク質または前記抗生物質の1つのみを投与した対象の相加的な生存パーセントよりも大きな生存パーセントをもたらす、請求項81に記載の方法。
- 前記抗生物質は、メロペネムである、請求項79〜82に記載のいずれか一項に記載の方法。
- 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する前記抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である、請求項71〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)O1抗原に特異的に結合する前記抗原結合タンパク質は、請求項1〜51または61〜67のいずれか一項に記載の前記抗原結合タンパク質または前記医薬組成物である、請求項71〜83のいずれか一項に記載の方法。
- クレブシエラは、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、K.オキシトカ(K.oxytoca)、K.プランチコラ(K.planticola)、臭鼻菌(K.ozaenae)、鼻硬腫菌(K.rhinosclermoatis)、および/またはK.グラニュロマティス(K.granulomatis)である、請求項69〜71または75〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態は、肺炎、尿路感染症、敗血症/セプシス、新生児敗血症/セプシス、下痢、軟部組織感染症、臓器移植後の感染症、外科手術による感染症、創傷感染症、肺感染症、化膿性肝膿瘍(PLA)、眼内炎、髄膜炎、壊死性髄膜炎、強直性脊椎炎、および脊椎関節症からなる群から選択される、請求項68、69、71、72、75〜77、79、80、または83〜86のいずれか一項に記載の使用または方法。
- 前記状態は、院内感染症である、請求項68、69、71、72、75〜77、79、80、または83〜86のいずれか一項に記載の使用または方法。
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