JP2020160834A - 反応容器の温度制御装置 - Google Patents

Abstract

【課題】大規模な装置を用いることなく反応容器内の温度を所定の温度範囲に維持することが可能な反応容器の温度制御装置を提供する。【解決手段】固相合成装置に設けられた反応容器１１内の温度を制御する反応容器の温度制御装置であり、反応容器１１に充填された薬液の温度を検出する温度計Ｐｔと、反応容器１１の周囲に設けられて、冷却した液体或いは加温した液体が流れる空間を有するウォータジャケット４１を有する。更に、温度計Ｐｔで検出された薬液の温度に基づいて冷却した液体或いは加温した液体の温度を調整し、ウォータジャケット４１に冷却した液体、或いは加温した液体を供給して、反応容器１１に充填された薬液の温度が予め設定した基準温度範囲内となるように制御する液体供給部５１、主制御部５２を有する。【選択図】図１

Description

本発明は、固相合成装置に用いられる反応容器の温度を制御する温度制御装置に関する。

樹脂を利用して樹脂表面に合成反応を生じさせる固相合成装置（例えば、ペプチド合成装置）が知られている。このような固相合成装置では、樹脂（ビーズ、レジン）、及び、合成反応させるための物質としての種々の薬液を反応容器内に供給して合成反応を生じさせている。

このような固相合成装置においては、反応容器内で固相合成反応を実施する際に、合成反応に伴って薬液の温度が上昇、或いは低下することがある。このような温度変化が発生すると反応効率が低下し、合成反応処理に長時間を要することがある。このため、反応容器内の温度を所定の温度範囲内に維持する必要がある。反応容器内の温度を制御する従来の方法として、例えば特許文献１に開示されたものが知られている。

特許文献１では、反応容器の周囲に設けられたジャケット内に、冷却水を循環させるか、或いはヒータにより加熱することにより、反応容器内の温度が適切になるように制御することが開示されている。

特開２００５−２０６５２５号公報

しかしながら、上述した従来例では、ジャケット内に冷却水を循環させるか、或いはヒータにより加熱することにより、反応容器内の温度を制御しており、反応容器内に充填されている薬液の温度や投入量について考慮されていない。このため、反応容器内の温度を適切な温度とするためには、大規模な冷却装置、ヒータを設ける必要があるという問題があった。

本発明は、このような従来の課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、大規模な装置を用いることなく反応容器内の温度を予め設定した基準温度範囲内に維持することが可能な反応容器の温度制御装置を提供することにある。

上記目的を達成するため、本願の請求項１に記載の発明は、固相合成装置に設けられた反応容器内の温度を制御する反応容器の温度制御装置であって、前記反応容器に充填された薬液の温度を検出する温度検出部と、前記反応容器の周囲の少なくとも一部に設けられ、液体が流れる空間を有するウォータジャケットと、前記温度検出部で検出された薬液の温度に基づいて前記液体の温度を調整し、前記ウォータジャケットに前記温度が調整された液体を供給して、前記反応容器に充填された薬液の温度が予め設定した基準温度範囲内となるように制御する温度制御部と、を備えたことを特徴とする。

また、請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の発明において、前記薬液の前記反応容器への供給を制御する薬液供給制御部、を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記温度制御部により、前記液体を前記ウォータジャケットに供給してから第１の所定時間が経過した後に、前記薬液の温度が前記基準温度範囲に近づかない場合には、前記反応容器内への前記薬液の供給速度を低下させることを特徴とする。

請求項３に記載の発明は、請求項２に記載の発明において、前記反応容器内への前記薬液の供給、停止を切り替える薬液供給弁を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記薬液供給弁の開時間、閉時間を制御して、前記薬液の供給速度を低下させることを特徴とする。

請求項４に記載の発明は、請求項１に記載の発明において、前記薬液の前記反応容器への供給を制御する薬液供給制御部、を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記温度制御部により、前記液体を前記ウォータジャケットに供給してから第２の所定時間が経過した後に、前記薬液の温度が前記基準温度範囲に近づかない場合には、前記反応容器内への前記薬液の供給を第３の所定時間だけ停止することを特徴とする。

請求項５に記載の発明は、請求項４に記載の発明において、前記反応容器内への前記薬液の供給、停止を切り替える薬液供給弁を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記薬液供給弁を閉鎖することにより、前記薬液の供給を停止することを特徴とする。

本発明に係る反応容器の温度制御装置では、大規模な装置を用いることなく反応容器内の温度を予め設定した基準温度範囲内に維持することが可能となる。

図１は、本発明の実施形態に係る温度制御装置が採用される固相合成装置のフロー図である。 図２は、本発明の実施形態に係る温度制御装置が採用される固相合成装置の、容器ユニットのフロー図であり、（ａ）は第１容器ユニット、（ｂ）は第２容器ユニットを示す。 図３は、図１に示す温度制御部（液体供給部５１、主制御部５２）の詳細な構成を示す説明図である。 図４は、第１実施形態に係る温度制御装置の処理手順を示すフローチャートである。 図５は、第２実施形態に係る温度制御装置の処理手順を示すフローチャートである。 図６は、第３実施形態に係る温度制御装置の処理手順を示すフローチャートである。

以下、本発明の実施形態を図面に基づいて説明する。
［第１実施形態の構成説明］
図１、図２は、本発明の実施形態に係る温度制御装置が採用される固相合成装置の、フロー図である。図１、図２に示すように、固相合成装置１００は、合成反応を行う容器である反応容器１１と、この反応容器１１内に供給する薬液（反応に必要な試薬が含まれる液体）を蓄積する２つの計量器、即ち、第１計量器１２、及び第２計量器１３を備えている。そして、反応容器１１内の一定の高さまで粒状の樹脂を充填し、更に、薬液を投入して固相合成法により合成反応を行う。なお、本実施形態では、第１計量器１２、及び第２計量器１３の２つの計量器を記載しているが、計量器の個数は２個に限定されない。また、本発明で言う「樹脂」とは、天然樹脂、合成樹脂、プラスチックを含む概念である。

また、固相合成装置１００は、図２（ａ）、図２（ｂ）に示すように、各計量器１２、１３に所望の薬液を供給するための複数個の容器２４を備えた第１容器ユニット２１、及び複数の容器２５を備えた第２容器ユニット２２を備えている。

第１容器ユニット２１に設けられる各容器２４には、各種の薬液が充填されており、これらの容器２４から第１計量器１２に薬液を供給するための供給ラインとなる複数の配管ｈ１は、独立して複数個設けられているチェック弁ｕ１のうちの１つに接続されている。なお、「チェック弁」とは一方側向けて薬液が流れることができ、反対側の流れが阻止される機能を有する弁である。チェック弁は、逆止弁と称することもある。従って、各容器２４内に充填されている薬液のうち所望の薬液を、配管ｈ１及びチェック弁ｕ１を経由して第１計量器１２内に供給することができる。

第２容器ユニット２２に設けられる各容器２５には、前述した第１容器ユニット２１の容器２４と同様に、各種の薬液が充填されている。各容器２５から第２計量器１３に薬液を供給するための供給ラインとなる複数の配管ｈ２は、独立して複数設けられているチェック弁ｕ２のうちの１つに接続されている。従って、各容器２５内に充填されている薬液のうち所望の薬液を、配管ｈ２、チェック弁ｕ２を経由して第２計量器１３に供給することができる。なお、容器２４と容器２５はほぼ同様の機能を有するが、容量が異なる場合がある。例えば、容器２４の容量は５０リットルであり、容器２５の容量は１５リットルである。

また、図１に示すように、反応容器１１の内部には、該反応容器１１内に供給された薬液を撹拌するための撹拌機３１が設けられている。撹拌機３１の出力軸は、モータＭ３に連結されており、図示省略の駆動装置により回転が制御される。具体的に、モータＭ３を例えば角度９０°毎に正転、逆転を繰り返すことにより、撹拌機３１が往復するように回転させて反応容器１１内に充填された薬液を撹拌する。

反応容器１１の下面には、不純物をろ過するためのフィルタ３４が設けられている。更に、フィルタ３４を介して、排出用の配管ｈ３が接続されている。該配管ｈ３はチェック弁ｕ５、開閉弁ｖ２を介して、ポンプＰ１に接続されている。ポンプＰ１は例えばダイヤフラム式のポンプであり、該ポンプＰ１を作動させて反応容器１１の底部を減圧することにより、反応容器１１内に充填された薬液、或いは反応容器１１を洗浄するために充填した洗浄液を廃液として外部へ排出する。

なお、上述した開閉弁ｖ２はノーマルクローズ型であり、開放時には黒で示す方向に流れるように開放される。以下に示す各開閉弁ｖ１、ｖ３、ｖ４、ｖ７〜ｖ１２、ｖ２１、ｖ３２、ｖ３４についても同様である。

反応容器１１の上面には、該反応容器１１内を陽圧（プラスの圧力）とするための圧縮ガス（例えば、窒素などの不活性ガス）を供給する配管ｈ４が接続されている。該配管ｈ４には開閉弁ｖ１１が設けられており、符号ｘ３に示す方向から供給される圧縮ガスが、開閉弁ｖ１１を経由して反応容器１１内に供給される。そして、反応容器１１内を陽圧にすることができる。

更に、反応容器１１の上面には、該反応容器１１内に存在するガスを外部に排気するための配管ｈ５が設けられており、該配管ｈ５は開閉弁ｖ１２を介して外部に連通している。更に、開閉弁ｖ１２に対して並列的に安全弁ｓ３が設けられている。反応容器１１内に薬液が供給された後、合成反応が行われる前に開閉弁ｖ１２を開放して、反応容器１１内の液面上の空間に充満しているガスを排気する。また、反応容器１１内の圧力が過多となった場合には、安全弁ｓ３を開放して異常な圧力上昇を回避する。

また、反応容器１１の上面には、開閉弁ｖ１を備えた配管ｈ１０が接続されている。該配管ｈ１０の端部は、図示省略の洗浄液容器に接続されており、配管ｈ１０を介して反応容器１１内に洗浄液が供給されるようになっている。即ち、開閉弁ｖ１の開閉を制御することにより、反応容器１１内への洗浄液の供給、停止を制御することができる。

更に、反応容器１１の内部には、該反応容器１１の内部に充填された薬液の温度を測定する温度計Ｐｔ（温度検出部）が設けられている。温度計Ｐｔで検出された温度データは、後述する主制御部５２に送信される。なお、以下では、「反応容器１１内の薬液の温度」を簡略的に、「反応容器１１内の温度」ということにする。

また、第１計量器１２には、該第１計量器１２に供給された薬液を撹拌する撹拌機３２が設けられている。撹拌機３２は、この出力軸に連結されたモータＭ２により回転駆動可能とされている。撹拌機３２は、一定の方向に回転させてもよいし、前述した撹拌機３１と同様に角度９０°毎に正転、反転を繰り返すようにしてもよい。

第１計量器１２の底部には、該第１計量器１２に導入されている薬液を放出するための開閉弁ｖ３（薬液供給弁）が設けられている。更に、開閉弁ｖ３の出力側には、この出力側を２系統に分岐するための三方弁ｖ５が設けられており、このうち一方の分岐路は反応容器１１に接続され、他方の分岐路は、チェック弁ｕ６を介して廃液用の配管に接続されている。即ち、三方弁ｖ５の開閉を制御することにより、開閉弁ｖ３を介して放出された薬液を、反応容器１１に供給するか、或いは廃液として放出することができる。

また、第１計量器１２の上面には、第１計量器１２内を陽圧とするための圧縮ガス（例えば、窒素ガス）を供給する配管ｈ６が接続されている。該配管ｈ６には開閉弁ｖ９が設けられており、符号ｘ４に示す方向から圧縮ガスが供給され、開閉弁ｖ９を経由して第１計量器１２内に供給される。圧縮ガスを供給することにより、第１計量器１２内を陽圧に維持することができる。

更に、第１計量器１２の上面には、この第１計量器１２内で発生したガスを外部に排気するための配管ｈ７が設けられており、この配管ｈ７は開閉弁ｖ７を介して外部に連通している。更に、開閉弁ｖ７に対して並列的に安全弁ｓ１が設けられている。従って、開閉弁ｖ７の開閉を制御することにより、第１計量器１２内に充満したガスを外部に排出することができる。また、第１計量器１２内の圧力が過多となった場合には、安全弁ｓ１が開放されて第１計量器１２内の異常な圧力上昇を回避する。

また、配管ｈ１に接続されるチェック弁ｕ１の入口側には、チェック弁ｕ３が設けられている。チェック弁ｕ３の出口側はチェック弁ｕ１の入口側に接続されている。そして、チェック弁ｕ３の入口側には、符号ｘ５に示す方向から圧縮ガスが供給される。従って、符号ｘ５に示す方向から圧縮ガスを供給することにより、配管ｈ１に接続された容器（図２（ａ）に示す第１容器ユニット２１に設けられた容器２４）に充填されている薬液を吸引して第１計量器１２内に供給することができる。

第２計量器１３についても、上述した第１計量器１２と同様に、第２計量器１３に供給された薬液を撹拌する撹拌機３３が設けられており、撹拌機３３の出力軸に連結されたモータＭ１により回転駆動可能とされている。

第２計量器１３の底部には、該第２計量器１３に導入されている薬液を放出するための開閉弁ｖ４（薬液供給弁）が設けられている。更に、開閉弁ｖ４の出力側には、この出力側を２系統に分岐するための三方弁ｖ６が設けられている。このうち一方の分岐路は反応容器１１に接続され、他方の分岐路は、チェック弁ｕ７を介して廃液用の配管に接続されている。即ち、三方弁ｖ６の開閉を制御することにより、開閉弁ｖ４を経由して放出された薬液を、反応容器１１に供給するか、或いは廃液として放出することができる。

また、第２計量器１３の上面には、第２計量器１３内を陽圧とするための圧縮ガス（例えば、窒素ガス）を供給する配管ｈ８が接続されている。該配管ｈ８には開閉弁ｖ１０が設けられており、符号ｘ２に示す方向から圧縮ガスが供給され、開閉弁ｖ１０を経由して第２計量器１３内に供給される。圧縮ガスを供給することにより、第２計量器１３内を陽圧に維持することができる。

更に、第２計量器１３の上面には、該計量器１３内で発生したガスを外部に排気するための配管ｈ９が設けられており、この配管ｈ９は開閉弁ｖ８を介して外部に連通している。更に、開閉弁ｖ８に対して並列的に安全弁ｓ２が設けられている。従って、開閉弁ｖ８の開閉を制御することにより、第２計量器１３内に充満したガスを外部に排出することができる。また、第２計量器１３内の圧力が過多となった場合には、安全弁ｓ２が開放されて第２計量器１３内の異常な圧力上昇を回避する。

また、配管ｈ２に接続されるチェック弁ｕ２の入口側には、チェック弁ｕ４が設けられている。チェック弁ｕ４の出口側はチェック弁ｕ２の入口側に接続されている。そして、チェック弁ｕ４の入口側には、符号ｘ１に示す方向から圧縮ガスが供給される。従って、符号ｘ１に示す方向から圧縮ガスを供給することにより、配管ｈ２に接続された容器（図２（ｂ）に示す第２容器ユニット２２に設けられた容器２５）に充填されている薬液を吸引して第２計量器１３内に供給することができる。

一方、図２（ａ）に示す第１容器ユニット２１に設けられる複数の容器２４は、全体が密閉された形状とされており、その内部には第１計量器１２に供給する各種の薬液（合成反応を行うための薬液）が蓄積されている。

容器２４の底部には、薬液の供給ラインとなる配管ｈ１の先端が導入されている。また、容器２４の上面には、開閉弁ｖ２１が設けられた配管ｈ２２が接続されており、開閉弁ｖ２１を開放することにより容器２４内に充満しているガスを外部に放出することができる。

更に、容器２４の上面には、配管ｈ２１が接続され、該配管ｈ２１の一端は三方弁ｖ２２の出力側に連結されている。三方弁ｖ２２の一方の入力側は、符号ｘ１１の方向から圧縮ガスが供給され、他方の入力側は、符号ｘ１２の方向から圧縮ガスが供給される。三方弁ｖ２２の出力側はチェック弁ｕ２１を介して容器２４に接続されている。符号ｘ１２の方向から供給される圧縮ガスは、容器２４内を陽圧に維持するためのガスであり、符号ｘ１１の方向から供給される圧縮ガスは、容器２４内に充填されている薬液を加圧して配管ｈ１より送出するためのガスである。即ち、三方弁ｖ２２の開閉を制御することにより、容器２４内に充填されている薬液の送液速度を切り替えることができる。

また、図２（ｂ）に示す第２容器ユニット２２に設けられる複数の容器２５についても、図２（ａ）に示した容器２４と同様の構成を有している。詳細な説明を省略する。但し、第１容器ユニット２１に設けられる容器２４と第２容器ユニット２２に設けられる容器２５は容量が異なっている場合がある。例えば、容器２４は５０リットル、容器２５は１５リットルである。

図１に戻って、反応容器１１の周囲には、円筒管形状をなすウォータジャケット４１が設けられている。ウォータジャケット４１には、液体供給部５１が接続されている。そして、液体供給部５１より温度制御された液体がウォータジャケット４１内に供給されて、該ウォータジャケット４１内を流れることにより、反応容器１１の内部を冷却、或いは加温することが可能とされている。なお、図１では反応容器１１の周囲全体を覆うようにウォータジャケット４１を設ける構成としているが、本発明はこれに限定されるものではなく、反応容器１１の周囲の少なくとも一部に接するように設ける構成としてもよい。

以下、液体供給部５１の詳細な構成を、図３に示すフロー図を参照して説明する。図３に示すように、液体供給部５１は、冷媒などを用いて液体の温度を制御するチラーＣ１と、液体を蓄積するタンクＴ１と、タンクＴ１内の液体を送り出すポンプＰ２と、開閉弁ｖ３２、ｖ３４と、チェック弁ｕ８と、三方弁ｖ３１、ｖ３３と、を備えている。

チラーＣ１は、例えば、冷媒を圧縮機で圧縮し、圧縮した冷媒を膨張弁などで膨張させることにより温度を低下させ、更に蒸発器を通過させることにより液体と熱交換して、冷却された液体（冷水や低温の冷媒など）（温度が調整された液体）を生成する。

チラーＣ１の出口は、配管ｈ１１を経由してウォータジャケット４１の入口に接続されている。また、ウォータジャケット４１の出口は、配管ｈ１３を経由してチラーＣ１の入口に接続されている。更に、配管ｈ１３は、符号ｘ６に示す位置から、開閉弁ｖ３４を介して圧縮空気が供給されるようになっている。

更に、液体供給部５１には、温度計Ｐｔ（図１参照）で検出された反応容器１１内の温度に基づいて、液体供給部５１より出力する液体の温度を設定する制御、及び固相合成装置１００全体を総括的に制御する主制御部５２が接続されている。即ち、液体供給部５１と主制御部５２で、本発明の「温度制御部」が構成される。

また、主制御部５２には、薬液供給制御部５３が接続されている。薬液供給制御部５３は、第１計量器１２に充填されている薬液を反応容器１１に供給するための開閉弁ｖ３（薬液供給弁）、及び、第２計量器１３に充填されている薬液を反応容器１１に供給するための開閉弁ｖ４（薬液供給弁）の開閉を制御する。即ち、開時間、閉時間を制御する。或いは、必要に応じて各開閉弁ｖ３、ｖ４を閉鎖して薬液の供給を停止させる制御を行う。

なお、主制御部５２、薬液供給制御部５３は、例えば、中央演算ユニット（ＣＰＵ）や、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードディスク等の記憶手段からなる一体型のコンピュータとして構成することができる。

［第１実施形態の作用の説明］
次に、図４に示すフローチャートを参照して、第１実施形態に係る温度制御装置の処理手順について説明する。図４に示す各処理は、図１に示す液体供給部５１及び主制御部５２により実行される。

初めに、ステップＳ１１において、主制御部５２は、開閉弁ｖ３、三方弁ｖ５の開閉を制御して、第１計量器１２に蓄積された薬液を反応容器１１内に供給する。更に、開閉弁ｖ４、三方弁ｖ６の開閉を制御して、第２計量器１３に蓄積された薬液を反応容器１１内に供給する。

ステップＳ１２において、主制御部５２は、撹拌機３１を回転させて合成反応処理を実施する。この際、撹拌機３１は、例えば角度が９０°回転する毎に回転方向を切り替えて、作動させる。即ち、９０°回転する毎に、正転と反転を切り替えた往復回転動作を実施する。

ステップＳ１３において、主制御部５２は、温度計Ｐｔで測定された温度データを取得する。更に、この温度データに基づいて該温度データが予め設定した基準温度範囲内であるか否かを判定する。「基準温度範囲」とは、所定の下限閾値温度と上限閾値温度との間の範囲内を示す。

ステップＳ１４において、主制御部５２は、反応容器１１内の温度が上限閾値温度よりも高いか否かを判定する。上限閾値温度よりも高いと判定された場合には（Ｓ１４；ＹＥＳ）、ステップＳ１５において、主制御部５２は、冷却された液体（例えば、冷水や冷却された冷媒）（温度が調整された液体）がウォータジャケット４１内に供給されるように、液体の供給を制御する。

具体的に、図３に示すチラーＣ１より出力する液体（水或いは冷媒）を冷却し、冷却により得られた液体（冷却した液体）を配管ｈ１１を経由してウォータジャケット４１内に供給する。更に、ウォータジャケット４１から排出された液体を、配管ｈ１３を経由してチラーＣ１に戻す。そして、上記の経路で液体を循環させることにより、反応容器１１内を冷却し温度を低下させる。なお、温度が調整（例えば、冷却）された液体の一例として冷水、或いは冷却した冷媒を挙げることができる。

一方、ステップＳ１４において、反応容器１１内の温度が上限閾値温度よりも低いと判定された場合には（Ｓ１４；ＮＯ）、ステップＳ１６において、主制御部５２は、反応容器１１内の温度が下限閾値温度よりも低いか否かを判定する。

下限閾値温度よりも低い場合には（Ｓ１６；ＹＥＳ）、ステップＳ１７において、主制御部５２はウォータジャケット４１内に加温された液体（例えば、温水や加温された冷媒）（温度が調整された液体）が供給されるように、液体の供給を制御する。なお、温度が調整（例えば、加温）された液体の一例として温水、或いは加温した冷媒を挙げることができる。

具体的に、上述したステップＳ１５と同様の経路で加温された液体が流れるように制御し、加温した液体をウォータジャケット４１内に循環させる。

反応容器１１内の温度が下限閾値温度よりも高い場合には（Ｓ１６；ＮＯ）、ステップＳ１８に処理を移行する。

ステップＳ１８において、主制御部５２は、合成反応を実施してから所定の処理時間が経過したか否かを判定し、所定時間が経過していなければ（Ｓ１８；ＮＯ）、ステップＳ１３に処理を戻し、所定時間が経過している場合には（Ｓ１８；ＹＥＳ）、本処理を終了する。

また、合成反応処理が終了し、ウォータジャケット４１に供給した液体を抜き取る場合には、図３に示す符号ｘ６より圧縮空気を供給する。この圧縮空気により、配管ｈ１１、ｈ１３内に蓄積されている液体をチラーＣ１に戻すことができる。

［第１実施形態の効果の説明］
このようにして、第１実施形態に係る反応容器の温度制御装置では、温度計Ｐｔを用いて反応容器１１内の温度（薬液の温度）を測定し、該反応容器１１内の温度が予め設定した基準温度範囲内となるように、ウォータジャケット４１内に供給する液体の温度を制御する。例えば、反応容器１１内の温度が上限閾値温度よりも高い場合には、ウォータジャケット４１内に冷却した液体（温度が調整された液体）を供給することにより、温度を低下させる。

また、反応容器１１内の温度が下限閾値温度よりも低い場合には、ウォータジャケット４１内に加温した液体（温度が調整された液体）を供給することにより、温度を上昇させる。そして、このような制御を実行することにより、反応容器１１内の温度を所定の基準温度範囲内に維持することができる。その結果、反応容器１１内における合成反応処理を安定的に実施することが可能となる。

［第２実施形態の説明］
次に、本発明の第２実施形態について説明する。前述した第１実施形態では、温度計Ｐｔで検出される温度に基づいて、ウォータジャケット４１内に供給する液体の温度を調整することにより、反応容器１１内の温度が基準温度範囲内となるように制御する例について説明した。

第２実施形態では、ウォータジャケット４１内に冷却した液体或いは加温した液体を供給する温度制御だけでは反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できない場合に、反応容器１１内に薬液を供給する速度を低下させることにより、異常な温度変化（上昇、または低下）を防止して、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持する。

装置構成は、前述した第１実施形態と同様であるので、構成説明を省略する。以下、第２実施形態に係る温度制御装置の処理手順を、図５に示すフローチャートを参照して説明する。なお、図５のフローチャートに示すＳ３１〜Ｓ３４は、図４に示したＳ１１〜Ｓ１４の処理と同様であるので説明を省略する。

図５のステップＳ３３において、温度計Ｐｔで測定された反応容器１１内の温度が取得され、ステップＳ３４において、反応容器１１内の温度が上限閾値温度よりも高いと判定された場合には、ステップＳ３５において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に冷却した液体を供給する。

ステップＳ３６において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に冷却した液体を供給してから所定時間（これを「第１の所定時間」とする）の経過後において、反応容器１１内の温度が低下傾向にあるか否かを判定する。例えば、冷却した液体を供給した後、第１の所定時間が経過しても反応容器１１内の温度が低下しない場合には（Ｓ３６；ＮＯ）、ステップＳ３７において、図１に示す薬液供給制御部５３は、開閉弁ｖ３、或いはｖ４の開閉を制御して、第１計量器１２または第２計量器１３から反応容器１１内に薬液を供給する速度を低下させる制御を行う。薬液を供給する速度を低下させることにより、反応容器１１内における合成反応が緩和されるので、発熱量が低減して反応容器１１内の温度を低下させることができる。即ち、薬液を供給する速度を低下させることにより、合成反応に要する時間が長くなるものの、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持することが可能となる。

また、反応容器１１内の温度が低下傾向にある場合には（Ｓ３６；ＹＥＳ）、ウォータジャケット４１内に冷却した液体を供給することにより、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できるものと判断し、薬液の供給速度を低下させずに、ステップＳ４２に処理を進める。

一方、反応容器１１内の温度が基準温度よりも高くないと判定された場合には（Ｓ３４；ＮＯ）、ステップＳ３８において、主制御部５２は、反応容器１１内の温度が下限閾値温度よりも低いか否かを判定する。

下限閾値温度よりも低いと判定された場合には（Ｓ３８；ＹＥＳ）、ステップＳ３９において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に、加温された液体（温度が調整された液体）が供給されるように液体の供給を制御する。

ステップＳ４０において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に加温した液体を供給してから前述した第１の所定時間の経過後において、反応容器１１内の温度が上昇傾向にあるか否かを判定する。加温した液体を供給した後、第１の所定時間が経過しても反応容器１１内の温度が上昇しない場合には（Ｓ４０；ＮＯ）、ステップＳ４１において、図１に示す薬液供給制御部５３は、開閉弁ｖ３、或いはｖ４の開閉を制御して、第１計量器１２または第２計量器１３から反応容器１１内に薬液を供給する速度を低下させる制御を行う。薬液を供給する速度を低下させることにより、反応容器１１内における合成反応が緩和されるので、温度の低下が抑制されて反応容器１１内の温度を上昇させることができる。

また、反応容器１１内の温度が上昇傾向にある場合には（Ｓ４０；ＹＥＳ）、ウォータジャケット４１内に加温した液体を供給することにより、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できるものと判断し、薬液の供給速度を低下させずに、ステップＳ４２に処理を進める。

その後、ステップＳ４２において、主制御部５２は、合成反応を実施してから所定の処理時間が経過したか否かを判定し、所定時間が経過していなければ（Ｓ４２；ＮＯ）、ステップＳ３３に処理を戻し、所定時間が経過している場合には（Ｓ４２；ＹＥＳ）、本処理を終了する。

［第２実施形態の効果の説明］
このようにして、第２実施形態に係る温度制御装置では、ウォータジャケット４１内に冷却した液体、或いは加温した液体を供給した際に、反応容器１１内の温度が基準温度範囲内に収束しない場合には、液体による冷却、或いは加温により反応容器１１内の温度を適正に制御することが難しいものと判断し、反応容器１１内に薬液を供給する速度を低下させる。その結果、合成反応が緩和されるので、反応容器１１内の温度の急激な上昇、或いは急激な低下を抑制することができ、反応容器１１内の温度を確実に基準温度範囲内に維持することができる。

また、液体供給部５１、及び主制御部５２を大規模化する必要がないので、装置の小型化、低コスト化を図ることが可能となる。更に、薬液供給制御部５３の制御下で開閉弁ｖ３、ｖ４の開閉を制御するので、手動により開閉操作する場合と対比して、開閉弁ｖ３、ｖ４を元に戻す操作を失念するなどの問題の発生を回避することができる。

［第３実施形態の説明］
次に、本発明の第３実施形態について説明する。前述した第２実施形態では、ウォータジャケット４１内に供給する液体の温度制御だけでは反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できない場合に、反応容器１１内に薬液を供給する速度を低下させることにより急激な温度変化を防止して、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持することについて説明した。

これに対して第３実施形態では、ウォータジャケット４１内に供給する液体の温度制御だけでは反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できない場合に、反応容器１１内への薬液の供給を所定時間（第３の所定時間）だけ停止させることにより、異常な温度変化を防止して、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持する。

装置構成は、前述した第１実施形態と同様であるので、構成説明を省略する。以下、第３実施形態に係る温度制御装置の処理手順を、図６に示すフローチャートを参照して説明する。図６に示すフローチャートは、図５で示したフローチャートと対比して、ステップＳ３７、及びステップＳ４１の処理が相違し、それ以外の処理は同様である。従って、図６に示すステップＳ３６、Ｓ３７ａの処理、及びステップＳ４０、Ｓ４１ａの処理について詳細に説明する。

ステップＳ３６において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に冷却した液体を供給してから所定時間（これを「第２の所定時間」とする）の経過後において、反応容器１１内の温度が低下傾向にあるか否かを判定する。例えば、冷却した液体を供給した後、第２の所定時間が経過しても反応容器１１内の温度が低下しない場合には（Ｓ３６；ＮＯ）、ステップＳ３７ａにおいて、図１に示す薬液供給制御部５３は、開閉弁ｖ３、或いはｖ４の開閉を制御して、第１計量器１２または第２計量器１３から反応容器１１内への薬液の供給を所定時間（これを「第３の所定時間」とする）だけ停止させる制御を行う。

薬液の供給を第３の所定時間だけ停止させることにより、反応容器１１内における合成反応が緩和されるので、発熱量が低減して反応容器１１内の温度を低下させることができる。即ち、薬液の供給を第３の所定時間だけ停止することにより、合成反応に要する時間が長くなるものの、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持することが可能となる。

また、反応容器１１内の温度が低下傾向にある場合には（Ｓ３６；ＹＥＳ）、ウォータジャケット４１内に冷却した液体を供給することにより、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できるものと判断し、ステップＳ４２に処理を進める。その後の処理は、前述した図５に示した処理と同様である。

一方、反応容器１１内の温度が上限閾値温度よりも高くないと判定された場合には（Ｓ３４；ＮＯ）、ステップＳ３８において、主制御部５２は、反応容器１１内の温度が下限閾値温度よりも低いか否かを判定する。

下限閾値温度よりも低いと判定された場合には（Ｓ３８；ＹＥＳ）、ステップＳ３９において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に、加温した液体が供給されるように液体の供給を制御する。

ステップＳ４０において、主制御部５２は、ウォータジャケット４１内に加温した液体を供給してから前述した第２の所定時間の経過後において、反応容器１１内の温度が上昇傾向にあるか否かを判定する。加温した液体を供給した後、第２の所定時間が経過しても反応容器１１内の温度が上昇しない場合には（Ｓ４０；ＮＯ）、ステップＳ４１ａにおいて、図１に示す薬液供給制御部５３は、開閉弁ｖ３、或いはｖ４の開閉を制御して、第１計量器１２または第２計量器１３から反応容器１１内への薬液の供給を第３の所定時間だけ停止させる制御を行う。

薬液の供給を第３の所定時間だけ停止させることにより、反応容器１１内における合成反応が緩和されるので、温度の低下が抑制されて反応容器１１内の温度を上昇させることができる。即ち、薬液の供給を第３の所定時間だけ停止することにより、合成反応に要する時間が長くなるものの、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持することが可能となる。

また、反応容器１１内の温度が上昇傾向にある場合には（Ｓ４０；ＹＥＳ）、ウォータジャケット４１内に加温した液体を供給することにより、反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持できるものと判断し、ステップＳ４２に処理を進める。その後の処理は、前述した図５に示した処理と同様である。

［第３実施形態の効果の説明］
上述したように、第３実施形態に係る温度制御装置では、図６のステップＳ３９ａに示したように、ウォータジャケット４１内に冷却した液体を供給した際に反応容器１１内の温度が低下傾向にならない場合には、第３の所定時間だけ薬液の供給を停止する。

具体的に、薬液供給制御部５３は、第３の所定時間だけ開閉弁ｖ３、ｖ４を閉鎖して反応容器１１内への薬液の供給を停止する。こうすることにより、反応容器１１内の温度上昇が抑制され、基準温度範囲に近づけることが可能になる。

同様に、図６に示すステップＳ４１ａでは、ウォータジャケット４１内に加温した液体を供給した際に反応容器１１内の温度が上昇傾向にならない場合には、第３の所定時間だけ薬液の供給を停止する。

具体的に、薬液供給制御部５３は、第３の所定時間だけ開閉弁ｖ３、ｖ４を閉鎖して反応容器１１内への薬液の供給を停止する。こうすることにより、反応容器１１内の温度低下が抑制され、基準温度範囲に近づけることが可能になる。

即ち、第３実施形態に係る温度制御装置では、ウォータジャケット４１内に冷却した液体、或いは加温した液体を供給した際に、反応容器１１内の温度が基準温度範囲内収束しない場合には、冷却した液体による冷却、或いは加温した液体による加温により反応容器１１内の温度を基準温度範囲内に維持することが難しいものと判断し、反応容器１１内への薬液の供給を第３の所定時間だけ停止する。従って、反応容器１１内の温度を確実に基準温度範囲内に維持することができる。また、液体供給部５１及び主制御部５２を大規模化する必要がないので、装置の小型化、低コスト化を図ることが可能となる。

更に、薬液供給制御部５３の制御下で開閉弁ｖ３、ｖ４を閉鎖するので、手動により開閉操作する場合と対比して、開閉弁ｖ３、ｖ４の開放を失念するなどの問題の発生を回避することができる。

以上、本発明の実施形態を記載したが、この開示の一部をなす論述及び図面はこの発明を限定するものであると理解すべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかとなろう。

１１ 反応容器
１２ 第１計量器
１３ 第２計量器
２１ 第１容器ユニット
２２ 第２容器ユニット
２４、２５ 容器
３１〜３３ 撹拌機
３４ フィルタ
４１ ウォータジャケット
５１ 液体供給部
５２ 主制御部
５３ 薬液供給制御部
１００ 固相合成装置
Ｃ１ チラー
ｈ１〜ｈ１１、ｈ１３、ｈ２１、ｈ２２ 配管
Ｍ１〜Ｍ３ モータ
Ｐ１ ポンプ
Ｐｔ 温度計
ｓ１〜ｓ３ 安全弁
ｕ１〜ｕ７、ｕ２１ チェック弁
ｖ１〜ｖ４、ｖ７〜ｖ１２、ｖ２１、ｖ３４ 開閉弁
ｖ５、ｖ６、ｖ２２ 三方弁

上記目的を達成するため、本願の請求項１に記載の発明は、固相合成装置に設けられた反応容器内の温度を制御する反応容器の温度制御装置であって、前記反応容器に充填された薬液の温度を検出する温度検出部と、前記反応容器の周囲の少なくとも一部に設けられ、液体が流れる空間を有するウォータジャケットと、前記温度検出部で検出された薬液の温度に基づいて前記液体の温度を調整し、前記ウォータジャケットに前記温度が調整された液体を供給して、前記反応容器に充填された薬液の温度が予め設定した基準温度範囲内となるように制御する温度制御部と、前記薬液の前記反応容器への供給を制御する薬液供給制御部と、を備え、前記薬液供給制御部は、前記温度制御部により、前記液体を前記ウォータジャケットに供給してから第１の所定時間が経過した後に、前記薬液の温度が前記基準温度範囲に近づかない場合には、前記反応容器内への前記薬液の供給速度を低下させることを特徴とする。

また、請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の発明において、前記反応容器内への前記薬液の供給、停止を切り替える薬液供給弁を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記薬液供給弁の開時間、閉時間を制御して、前記薬液の供給速度を低下させることを特徴とする。

Claims (5)

1. 固相合成装置に設けられた反応容器内の温度を制御する反応容器の温度制御装置であって、
   前記反応容器に充填された薬液の温度を検出する温度検出部と、
   前記反応容器の周囲の少なくとも一部に設けられ、液体が流れる空間を有するウォータジャケットと、
   前記温度検出部で検出された薬液の温度に基づいて前記液体の温度を調整し、前記ウォータジャケットに前記温度が調整された液体を供給して、前記反応容器に充填された薬液の温度が予め設定した基準温度範囲内となるように制御する温度制御部と、
   を備えたことを特徴とする反応容器の温度制御装置。
2. 前記薬液の前記反応容器への供給を制御する薬液供給制御部、を更に備え、
   前記薬液供給制御部は、
   前記温度制御部により、前記液体を前記ウォータジャケットに供給してから第１の所定時間が経過した後に、前記薬液の温度が前記基準温度範囲に近づかない場合には、前記反応容器内への前記薬液の供給速度を低下させること
   を特徴とする請求項１に記載の反応容器の温度制御装置。
3. 前記反応容器内への前記薬液の供給、停止を切り替える薬液供給弁を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記薬液供給弁の開時間、閉時間を制御して、前記薬液の供給速度を低下させること
   を特徴とする請求項２に記載の反応容器の温度制御装置。
4. 前記薬液の前記反応容器への供給を制御する薬液供給制御部、を更に備え、
   前記薬液供給制御部は、
   前記温度制御部により、前記液体を前記ウォータジャケットに供給してから第２の所定時間が経過した後に、前記薬液の温度が前記基準温度範囲に近づかない場合には、前記反応容器内への前記薬液の供給を第３の所定時間だけ停止すること
   を特徴とする請求項１に記載の反応容器の温度制御装置。
5. 前記反応容器内への前記薬液の供給、停止を切り替える薬液供給弁を更に備え、前記薬液供給制御部は、前記薬液供給弁を閉鎖することにより、前記薬液の供給を停止すること
   を特徴とする請求項４に記載の反応容器の温度制御装置。

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