JP2020158532A

JP2020158532A - Ｐｅｔイメージング剤

Info

Publication number: JP2020158532A
Application number: JP2020106739A
Authority: JP
Inventors: オーベルソン，イヴ; Auberson Yves; ブライアード，エマニュエル; Briard Emmanuelle; オーバーハウサー，ベルント; Oberhauser Berndt; レグランド，ダレン; Legrand Darren
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2015-01-20
Filing date: 2020-06-22
Publication date: 2020-10-01
Also published as: JP6723264B2; EP3247706B1; US20180273509A1; EP3247706A1; WO2016116875A1; KR20170103960A; ES2828715T3; EA201791643A1; US10865195B2; CN107406419A; US10450298B2; CA2974311A1; MX2017009452A; CN107406419B; BR112017015455A2; AU2016209906A1; JP2018511648A; CN107406419A8; US20200017474A1

Abstract

【課題】ＰＥＴイメージング剤として使用するための新規の２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−テトラゾル誘導体、前記誘導体を用いた酵素オートタキシンが媒介するまたはこれに関連した疾患および障害の分野におけるイメージング技術、および診断用のＰＥＴイメージング剤としてのそれらの使用を提供する。【解決手段】下記式で表される、（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンに代表される化合物。【選択図】なし

Description

概要
本出願は、新規の化合物、特に新規の放射性化合物と、このような化合物の塩と、それ
らの調製と、酵素オートタキシンが媒介するおよび／またはこれに関連した疾患または障
害、例えば線維形成、そう痒症、肝硬変、がん、神経因性疼痛および腎疾患の分野におけ
るイメージング技術用および診断ツール用の放射性トレーサー／マーカーとしてのこのよ
うな新規の放射性化合物の使用とに、関する。

オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエス
テラーゼ（ＥＮＰＰ２）としても公知であり、リゾホスホリパーゼＤ活性を保有すること
が知られている、分泌性細胞外酵素であり（Umezu-Goto et al., 2002）、リゾホスファ
チジルコリン（ＬＰＣ）の加水分解による生理活性脂質メディエイターリゾホスファチジ
ン酸（ＬＰＡ）の産生を担っている（Tokumura et al., 2002）。ＬＰＡは、がん（Liu e
t al., 2009; Mills & Moolenaar, 2003）、神経因性疼痛（Inoue et al., 2004）および
線維症（Tager et al., 2008）を含めて、いくつかの生理病理学的疾患の病因に大いに関
与している。ＬＰＡの生成後、この脂質は、既知の７種のアイソフォームが存在する特異
的な、Ｇタンパク質共役受容体に結合する（Noguchi et al., 2009）。ＬＰＡの結合は、
細胞の遊走（van Dijk et al., 1998）、増殖および生存（Brindley, 2004）を含めて、
複数のシグナル伝達経路を活性化する（Mills & Moolenaar, 2003）。他の細胞応答とし
ては、平滑筋収縮、アポトーシスおよび血小板凝集が挙げられる（Tigyi & Parrill, 200
3）。

ＡＴＸは当初、ヒトＡ２０５８黒色腫細胞からの単離された後に、細胞の運動性刺激因
子と同定された（Stracke et al., 1992）。この酵素に関するその後の研究は、乳がんお
よび腎臓がん（Stassar et al., 2001）、ホジキンリンパ腫（Baumforth et al., 2005）
、濾胞性リンパ腫（Masuda et al., 2008）、ならびに肺および腎臓の線維症（Hama et a
l., 2004）を含めて、多くのがん種においてこれが異常に発現することから、運動性因子
としてのその役割に向けて焦点を絞った。その発見から１０年後、ＡＴＸは、分泌性リゾ
ホスホリパーゼ（ｌｙｓｏＰＬＤ）として特徴付けられた（Tokumura et al., 2002; Ges
ta et al., 2002）。それ以来、ＡＴＸ遺伝子ノックアウトマウスによって、ＡＴＸ−Ｌ
ＰＡシグナル伝達軸が心血管系および神経系の胚発生時に極めて重要な役割を果たしてお
り（Tanaka et al., 2006; van Meeteren et al., 2006）、早期胚性致死がもたらされる
（Bachner et al., 1999）ことが示された。

ＡＴＸは、遺伝子ＥＮＰＰによりコードされるヌクレオチドピロホスファターゼ／ホス
ホジエステラーゼ（ＮＰＰ）と称されるタンパク質ファミリーに属する。このファミリー
は、脊椎動物内に保存された構造的に関連する７種の酵素（ＥＮＰＰ１〜７）からなり、
これらの酵素はこれらの発見に従い番号付けされている。これらの酵素はもともと、イン
ビトロで様々なヌクレオチドおよびヌクレオチド誘導体のピロホスフェート結合またはホ
スホジエステル結合を加水分解するこれらの能力により定義されたが（Stefan et al., 1
999; Goding et al., 1998; Gijsbers et al., 2001）、ＥＮＰＰ２およびコリンリン酸
エステル（ＥＮＰＰ６＆７）は他の細胞外非ヌクレオチド分子に対して特異的な活性を有
する。ＥＮＰＰ２（ＡＴＸ）は、他のＥＮＰＰメンバーが膜貫通タンパク質（Stefan et
al., 2005）であるのに対して、ＥＮＰＰ２が唯一の分泌性タンパク質であることから、
ファミリーの中でも独特である。

実験動物、患者およびボランティアを含めて、生体対象の生理学および生化学について
基本的および診断的情報を得るために、非侵襲的核イメージング技術が使用できる。この
ような技術は、生体対象に投与した放射性トレーサーから放出される放射線を検出できる
イメージング装置の使用を必要とする。得られた情報を再構築して、平面のおよび断層の
画像を提供することができ、この画像によって、時間の関数としての放射性トレーサーの
分布および／または濃度が明らかとなる。

陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、全ての核医学イメージング様式の内で最高の空間的
および時間的解像度を提供するとともに、これによって組織中のトレーサー濃度が正しく
定量できることを可能とするというさらなる利点を有する、非侵襲的イメージング技術で
ある。本技術は、陽電子放出放射性核種で標識された放射性トレーサーの使用を必要とす
るが、そのような放射性トレーサーは、生体組織における種々のプロセスの生理学または
生化学に関するパラメータの測定を可能とするインビボ特性を有するように設計されてい
る。

陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）は、体内の機能プロセスの３次元画像を制作する核医学
機能イメージング技術である。このシステムは、陽電子放出放射性核種（トレーサー）に
よって間接的に放出されるガンマ線のペアを検出するが、このような核種は生物学的に活
性な分子に乗せて身体中に導入される。次いで、体内のトレーサー濃度の３次元画像がコ
ンピュータ解析によって構築される。現代のＰＥＴ−ＣＴスキャナーでは、同一の機械内
で同一セッション中に患者に対して行われたＸ線ＣＴスキャンを用いて、３次元イメージ
ングを行うことが多い。

ＰＥＴスキャンに使用される放射性核種は典型的には、炭素−１１（約２０ｍｉｎ）、
窒素−１３（約１０ｍｉｎ）、酸素−１５（約２ｍｉｎ）、フッ素−１８（約１１０ｍｉ
ｎ）、またはルビジウム−８２（約１．２７ｍｉｎ）などの短半減期を有する同位体であ
る。これらの放射性核種は、グルコース（またはグルコース類似体）、水、またはアンモ
ニアなどの生体が通常使用する化合物に、あるいは受容体または他の薬物作用部位に結合
する分子のいずれかに組み込まれる。このような標識化合物は放射性トレーサーとして公
知である。その化合物がＰＥＴ同位体で放射標識が可能であることを条件として、生存し
ているヒト（多数の他の種も）において任意の化合物の生物学的経路をトレースするため
に、ＰＥＴ技術が使用可能である。したがって、ＰＥＴで探り得る特定のプロセスは事実
上制限がない。

大部分の陽電子放出放射性同位体は半減期が短いため、その放射性トレーサーは従来、
ＰＥＴイメージング施設に近接したサイクロトロンを使用して製造されてきた。フッ素−
１８の半減期は、フッ素−１８で標識された放射性トレーサーが離れた場所で商業目的で
製造され、イメージングセンターに出荷することが可能なほどに十分長い。

単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、ＰＥＴに類似する核医学イメー
ジング技術である。単光子放出コンピュータ断層撮影法はまた、放射活性標識トレーサー
を使用するとともにガンマ線検出に基づいている。ＰＥＴとは対照的に、ＳＰＥＣＴで使
用される放射活性標識、例えば^１２３Ｉは、直接に測定されるガンマ線を放出する。オー
トラジオグラフィー法またはＰＥＴまたはＳＰＥＣＴなどの分子イメージング様式を使用
して、インビトロでおよびインビボでオートタキシンを探索するために、ある特定の放射
標識化合物が使用し得ることを、本発明者らは見い出した。本明細書に記載の化合物は、
それらに限定されないが、^３Ｈ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ
、^１２５Ｉ、および／または^１３１Ｉを含めて、上に記載のものなどの電子を、陽電子を
またはガンマ線を放出する放射性同位体で標識することができる。

説明
第１の態様において、本出願は、一般式（Ｉ）

の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、Ｒはハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３またはＣＮであり
；およびＡは、ハロ−（Ｃ_１〜６−アルキル）、ハロ−（Ｃ_１〜３−アルキル）オキシ（
Ｃ_２〜４−アルキル）、またはハロ−（Ｃ_１〜３−アルキル）オキシ（Ｃ_２〜４−アルキ
ル）オキシ（Ｃ_２〜４−アルキル）から選択される少なくとも１つの置換基で置換された
ピリジニル基またはオキサゾリル基である）。

別の態様では、本出願は、^３Ｈを任意選択で含有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の態様では、本出願は、Ｒが−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３であり、これらの基のそれぞ
れは少なくとも１つの^１８Ｆを任意選択で含有し得る、式Ｉの化合物を提供する。

また別の態様では、本出願は、「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、または
Ｉから選択される残基である、式Ｉの化合物を提供する。なお別の態様では、ハロまたは
ハロゲンは^１８Ｆ、^１９Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉまたは^１３１Ｉから選択され
る。

さらなる一態様では、本出願は、「１」と番号付きの炭素原子は^１１Ｃ、^１２Ｃまたは
^１４Ｃから選択される、式Ｉの化合物を提供する。

本明細書に開示の化合物はオートタキシン阻害剤である。これらの非放射性形態（すな
わち^１２Ｃ、^１９Ｆまたは^１２７Ｉのみを含有する場合）では、このような化合物はオー
トタキシンが関与している疾患に対する治療剤として使用することができる。これらの放
射性標識された形態では、本発明の化合物は、イメージング用のまたは放射線療法用の診
断薬として使用することができる。より詳細には、^３Ｈ−、^１１Ｃ−、^１４Ｃ−、^１８Ｆ
−、^１２３Ｉ−、^１２４Ｉ−、^１２５Ｉ−または^１３１Ｉ−放射性標識された形態では、
本明細書に記載の化合物は、診断剤またはイメージング剤用に、または放射線療法剤とし
て使用することができる。具体的には、^３Ｈ−および^１４Ｃ−放射性標識された誘導体は
、インビトロおよびエキソビボ放射性リガンド結合アッセイまたはオートラジオグラフィ
ー用に使用することができる。^１１Ｃ−、^１８Ｆ−、^１２３Ｉ−および^１２４Ｉ−放射性
標識された誘導体は、ＳＰＥＣＴ（単光子コンピュータ断層撮影）またはＰＥＴ（陽電子
放出断層撮影）を使用するインビボイメージングに、例えばオートタキシンタンパク質濃
度を画像化するのに、またはオートタキシンに結合する分子による結合部位の占有率を測
定するのに、さらに適しているとすることができる。^１３１Ｉ−放射性標識された誘導体
は、イメージング剤としておよび放射線療法用に、例えばオートタキシン発現腫瘍の治療
用に適しているとすることができる。

放射性標識されたオートタキシンリガンドの用途としては、それらに限定されないが、
組織中のオートタキシンタンパク質濃度を定量する、疾患の進行をステージ分類するまた
はモニターする、あるいはオートタキシンタンパク質の発現に対する治療処置の影響を評
価する、臨床研究が挙げられる（例えば、Hepatology 2012 56(4):1391-400 for the lin
k between ATX expression and pruritus of cholestasisを参照されたい）。オートタキ
シンに結合する薬物の受容体占有率を決定するために、ならびにオートタキシン発現細胞
に伴う腫瘍を、例えばヒト肝細胞癌を画像化するために（例えば、Molecular Cancer 201
0, 9:71を参照されたい）、放射性標識されたオートタキシンリガンドをエキソビボでま
たはインビボで使用することもできる。

これに伴い、本出願は、マーカーとして使用するための薬剤またはがんイメージング用
の放射線療法剤、またはオートタキシンが関与する、例えば、胆汁うっ滞性そう痒症、肝
硬変、糖尿病、腎疾患、疼痛、臓器の線維症、例えば特発性肺線維症において療法および
疾患をモニタリングするのに使用する薬剤を提供する。

別の態様によれば、
（ｉ）必要のあると認められた対象に、本明細書の任意の場所に記載の式（Ｉ）の化合物
を、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと；
（ｉｉ）前記化合物の取り込みをインビボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメー
ジングにより検出するステップとを含む、前記対象においてオートタキシンを検出するた
めの方法が提供される。本方法により、オートタキシンが関与する障害の診断および臨床
研究において有用性を有する情報およびデータが提供されることになると考えられる。一
実施形態では、対象は、オートタキシンが関与する障害を有するかまたはそれを有すると
疑いのある、哺乳動物、最適にはヒトである。本方法は定量的に行うことができ、したが
って、オートタキシンの量もしくはその量における変化、またはオートタキシンの密度も
しくはその密度における変化を疾患の進行を診断するようにまたは追跡するように決定す
ることができる。あるいは、インビボでオートタキシンの存在場所を確認するために、本
方法が使用し得る。

別のさらなる態様では、
（ｉ）対象に、上に規定の式（Ｉ）の放射性標識された化合物を、またはその塩もしく
は溶媒和物を投与するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で投与された式（Ｉ）の前記放射性標識された化合物の取り込
みをインビボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより検出するステッ
プと；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）で投与した化合物が放射性崩壊してしまうように適切な時間
量を経過させるステップと；次いで
（ｉｖ）（ａ）放射性標識されていないオートタキシンリガンドの、または（ｂ）オー
トタキシン基質の内因性レベルに影響する放射性標識されていない薬剤のいずれかの有効
量を、ステップ（ｉ）で規定の式（Ｉ）の放射性標識された化合物またはその薬学的に許
容される塩の同時投与をともなって投与するステップと；
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で投与した式（Ｉ）の前記化合物の取り込みを、インビボのＰ
ＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより、検出するステップとを含む、
オートタキシンに結合するリガンドの投与後に前記対象における非結合オートタキシンの
百分率または百分率の変化を定量化するための、方法が提供される。

ステップ（ｉｉｉ）において経過させる時間が、適切には放射性同位体の半減期の４倍
超であり、より適切には放射性同位体の半減期の少なくとも６倍であり、ステップ（ｉ）
で投与した式（Ｉ）の放射性標識された化合物由来のＰＥＴまたはＳＰＥＣＴシグナルが
もはや検出されないものであるのが、より適切である。

なおさらに一態様では：
（ｉ）必要のあると認められた対象に、本出願の任意の場所に記載の式（Ｉ）の放射性
標識された化合物を、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）において投与した式（Ｉ）の前記放射性標識された化合物の取
り込みをインビボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより検出するス
テップと；
（ｉｉｉ）（ａ）放射性標識されていないオートタキシンリガンドの、または（ｂ）オ
ートタキシン基質の内因性レベルに影響する放射性標識されていない薬剤のいずれかの有
効量を投与するステップと；
（ｉｖ）ステップ（ｉ）において投与した式（Ｉ）の前記化合物の取り込みをインビボ
のＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより検出するステップとを含む、
前記対象においてオートタキシンを検出するための、方法が提供される。

ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージング試験により、未処置のもしくは前処置を行った動
物対象またはヒト対象においてトレーサー注入（例えば、式Ｉの適切に標識された化合物
）後の、放射能の分布の３次元画像が提供される。

要約すると、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性同位体（例えば、^１
^１Ｃ、^１８Ｆまたは^１２３Ｉ）による標識後、本発明の化合物を未処置のもしくは前処置
を行った動物対象またはヒト対象の血液循環に注入する。分子の体内分布を可能とする任
意選択の待機期間後、対象をＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャナーの中にいれ、十分な数の
崩壊事象を記録後に放射能分布の画像を再構築する。解釈の一助とするために、磁気共鳴
映像法スキャンまたはＸ線コンピュータ断層映像法スキャンを、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ
スキャンと並行して実施してもよい。標的発現を測定するために（例えば、オートタキシ
ンが関与する疾患を研究するために、またはオートタキシン発現腫瘍を検出するために）
、放射性標識された化合物を療法の前処置無しで注入することができる。オートタキシン
に結合する薬物によるオートタキシン占有率を測定するために、またはオートタキシン発
現に対する療法の効果を評価するために、放射性標識された化合物を薬物処置後または療
法後に注入し、ベースライン、すなわち、療法の薬物処置前に観察された放射能シグナル
と比較する。

加えて、式Ｉの標識化合物に由来する放射能の分布を、エキソビボまたはインビトロオ
ートラジオグラフィーによって測定することができる。一般例として、動物に式Ｉの放射
性標識された化合物を注入し（薬物または療法による前処置の有無にかかわらず）、続い
てこれを殺処分する。次いで、全動物体または対象とする器官を凍結するかまたは包埋し
、切片にし、放射線用フィルムまたはイメージングプレートに対して切片を適用した後に
、例えば輝尽性蛍光体プレートを使用しておよびホスフォイメージャーで画像を作成して
、画像が制作される。

実験部
実施例
以下の実施例は本発明を説明するものであって、これを制限するものと解釈されるべき
ではない。

一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレイオン化法、化学イオン化法および電子衝撃イオ
ン化法を使用するＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ、またはＧＣ−ＭＳシステムで、次の構成の
装置範囲から得た：Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ１１
００ＨＰＬＣシステム。［Ｍ＋Ｈ］^＋とは化学種のプロトン化分子イオンを指す。

ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮーＮＭＲを使用す
るＢｒｕｋｅｒ社ＡＶＡＮＣＥ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚＮ
ＭＲスペクトロメーターで得た。スペクトルは２９８Ｋにて測定し、特段示さない限り、
溶媒共鳴に対して基準化した。

機器：
ＭＳ方法：Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｈ
ＰＬＣシステム
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨ１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０．０ｍｉｎ５％Ｂ、０．２〜１．８ｍｉｎ５〜９８％Ｂ、１．８〜２．１
ｍｉｎ９８％Ｂ、２．１〜２．３ｍｉｎ９８％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨ１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０．０ｍｉｎ５％Ｂ、０．２〜１．５５ｍｉｎ５〜９８％Ｂ、１．５５〜１
．７５ｍｉｎ９８％Ｂ、１．７５〜１．８ｍｉｎ９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨ１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０．０ｍｉｎ５％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ５〜９８％Ｂ、１．３〜１．５
５ｍｉｎ９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ９８〜５％Ｂ
１０ｍｉｎＬｏｗｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨ１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０．０ｍｉｎ２％Ｂ、０．５〜８．０ｍｉｎ２〜９８％Ｂ、８．０〜９．０
ｍｉｎ９８％Ｂ、９．０〜９．１ｍｉｎ９８〜２％Ｂ
２ｍｉｎＨｉｇｈｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨ１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニアＢ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０．０ｍｉｎ５％Ｂ、０．２〜１．８ｍｉｎ５〜９８％Ｂ、１．８〜２．１
ｍｉｎ９８％Ｂ、２．１〜２．３ｍｉｎ９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎ最終分析：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：６０℃
移動相：Ａ：水＋０．０５％ギ酸Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：１．４ｍｉｎで５から９８％Ｂ
分析用ＨＰＬＣ：
カラム：ＺｏｒｂａｘＸＤＢ−Ｃ１８５μ、１５０×４．６ｍｍ
温度：４０℃
移動相：Ａ：水＋０．０１％ＴＦＡＢ：アセトニトリル／ＭｅＯＨ（１：１）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：５ｍｉｎで５から９８％Ｂ

略語
ＢＯＣ：第三級ブチルカルボキシ
ｂｒ：ブロード
ｄ：二重線
ｄｄ：二重の二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ｍまたはｍｕｌｔ：多重線
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＴＢＥ：メチル第三級ブチルエーテル
ｍ／ｚ：質量電荷比
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｐｐｍ：百万分率
ｒａｃ：ラセミ
Ｒｔ：保持時間
ｓ：単一線
ｔ：三重線
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

中間体の調製
中間体Ａ
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メ
チル）フェニル）−１−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オ
ン

ステップ１：２−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾ
ル
５−メチル−２Ｈ−テトラゾル（７７ｇ、９１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ
）を有するフラスコ中に、氷浴を使用して０℃にて投入した。炭酸カリウム（１６８ｇ、
１２１７ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、これに続いて１−ブロモ−２−（ブロモメチル
）−４−クロロベンゼン（１７３ｇ、６０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）を滴下添
加した。生成する混合物を室温にて２ｈ攪拌した。混合物を水中に注ぎ、生成する懸濁物
をろ過により収集した。固形物をイソ−ヘキサンとともに微細化し、不溶性固形物をろ過
により除去した。ろ液を、水中に懸濁した白色固形物が得られるように減圧下で濃縮し、
そして一晩攪拌した。生成物をろ過し、水で洗浄して表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．１５ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ２８９．０「Ｍ＋Ｈ」^＋；２ｍｉｎ
ＬｏｗｐＨｖ０１

ステップ２：（Ｅ）−エチル３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−２−イル）メチル）フェニル）アクリレート
２−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾル（１５ｇ、
５２．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．７９４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１０．５６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を乾燥し脱ガスしたＤＭＦ（
８０ｍＬ）を有するフラスコ中に投与した。エチルアクリレート（７．８３ｇ、７８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、これに続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５８６ｇ、２．６１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ
（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過して固形物を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との
間で分割した。有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を真
空中で除去した。約７５％の溶媒が除去されたとき、沈殿した固形物をろ過により収集し
乾燥して白色固形物として表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H
, dのd), 6.59 (1H, d), 6.09 (2H, s), 4.20 (2H, q), 2.41 (3H, s), 1.26 (3H, t).

ステップ３：（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２
−イル）メチル）フェニル）アクリル酸
（Ｅ）−エチル３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル
）メチル）フェニル）アクリレート（８．７５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１
００ｍＬ）を有するフラスコ中に投入した。２ＭＮａＯＨ（５７．１ｍＬ、１１４ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。エタノールを真空中で除去し、反
応混合物を２ＭＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成する沈殿物をろ過により収集し、水で
洗浄し乾燥して白色固形物として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．９９ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ２７９．２「Ｍ＋Ｈ」^＋；方法２
ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

ステップ４：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−２−（（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）アクリロイル）−３−メチルピ
ペラジン−１−カルボキシレート
（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチ
ル）フェニル）アクリル酸（１．２９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）にＨ
ＡＴＵ（２．１１２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて５分間攪拌した
。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．９２７
ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、これに続いて、ＤＩＰＥＡ（１．６１７ｍＬ、９．２６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応物を室温にて２ｈ攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機部を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブライン、で洗浄し、相分離
器にかけて脱水した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をイソ−ヘキサン中０から１０
０％へのＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカでのクロマトグラフィーで精製することによっ
て、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋４６１．３、方法２ｍｉｎＬｏｗ
ｐＨ。

ステップ５：（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル
−２−イル）メチル）フェニル）−１−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オン
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ
−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）アクリロイル）−３−メチルピペラジン−
１−カルボキシレート（２．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）に、ＴＦＡ
（４．２１ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて４ｈ攪拌した。溶媒を
減圧下で除去した。生成する残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッ
ジに充填し、ＭｅＯＨで、これに続いて、ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出した。複数の
画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋＝３６１．６、方法１０ｍｉｎＬｏ
ｗｐＨ。

中間体Ｂ
（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−
２−エン−１−オン

ステップ１：２−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル
−２Ｈ−テトラゾル
５−メチル−２Ｈ−テトラゾル（１９．４４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（
１５４ｍＬ）にＫ_２ＣＯ_３（４２．６ｇ、３０８ｍｍｏｌ）をＮ_２中で１０℃にて添加し
た。生成する懸濁液を−２℃に冷却し（氷塩浴）、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−
４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６６ｍ
Ｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら３０ｍｉｎかけて滴下添加した。添加が完了
すると、混合物を室温まで温め、生成する白色懸濁液を一晩攪拌した。水（４００ｍＬ）
を混合物にゆっくりと添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）
。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空
中で濃縮して、無色の油状物を得た。イソ−ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、生成する
スラリーをろ過し、固形物をイソ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中
で濃縮して無色の油状物を得た。イソ−ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．３０ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ３２１．３「Ｍ＋Ｈ」^＋；方法２
ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

ステップ２：（Ｅ）−エチル−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イ
ル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート
２−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−テト
ラゾル（１７ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（７６ｍＬ）に、トリ−ｏ−トリ
ルホスフィン（０．８０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．７６
ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、これにＮ_２を発泡させて２０ｍｉｎ脱
ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．５９４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびエチルアクリレ
ート（８．６６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ_２中９０℃に加熱した。
室温に冷却後、混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分割した
。両相を分離させ、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、
橙色油状物として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．３６ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ３４１．５「Ｍ＋Ｈ」^＋；方法２
ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

ステップ３：（Ｅ）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチ
ル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸
粗（Ｅ）−エチル３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（１８．０２ｇ、５３．０ｍｍｏ
ｌとする）のＥｔＯＨ攪拌溶液（２１２ｍＬ）に、２ＭＮａＯＨ水溶液（７９ｍＬ、１
５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。生成する橙色溶液を室温にて一晩攪拌した。生成
する混合物を真空中で容積１００ｍｌに濃縮し、次いでろ過した。５ＭＨＣｌ（３８ｍ
Ｌ）をゆっくりと添加してｐＨを２に調整したところ、固形物が溶液から晶析し始めた。
混合物を室温にて２ｈ攪拌して完全に結晶化させた。生成するスラリーをろ過し、ろ過物
を５０％ＥｔＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空中４０℃にて一晩乾
燥して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．１４ｍｉｎ；ＭＳｍ／ｚ３１３．４「Ｍ＋Ｈ」^＋；方法２ｍ
ｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

ステップ４：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（３−（２−（（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）
アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｔ３Ｐ（登録商標）５０％の酢酸エチル（４．５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−
３−（４−（ジフルオロメチル）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）アクリル酸（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と、ＴＥ
Ａ（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に添加し、生成する混
合物を室温にて１ｈ攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）
で希釈した。この水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機溶液
を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、
真空中で濃縮した。イソ−ヘキサンから酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製を行った。生成物の画分を合わせ、真空中で蒸発させて、白色固
形物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．３９ｍｉｎ；「Ｍ−１００＋Ｈ」^＋３９５．３、方法２ｍｉ
ｎＬｏｗｐＨｖ０３

ステップ５：（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メチルピペラジン−１−
イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチル−４−（３−
（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アクリロイル）ピペラジン−１−イル）アセテート（２．７ｇ、５．４
６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に添加し、生成する混合物を１ｈ攪拌した。トル
エン（１００ｍＬ）を添加し、反応物を真空中で濃縮した。生成するガム状物をジエチル
エーテル（２５０ｍｌ）中で攪拌し、水（１ｍＬ）を添加し、生成する固形物をろ過で収
集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得
た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．７４ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋３９５．０、３９７．５、方法２
ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

中間体Ｃ：
５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピコリンアルデヒド

ステップ１：２−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エタ
ノール
６−メチルピリジン−３−オール（１．５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、ジエチレングリ
コールモノクロロヒドリン（５．８３ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８５
ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁
液（１８．６ｍＬ）をアルゴン雰囲気中８５℃にて１６ｈ攪拌した。反応混合物を室温に
冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。水層をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（４／１
）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮した
。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、紫色の油状物として粗生成物を得、これをフラッ
シュクロマトグラフィーＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０から９０／１０）で精製して褐色
の油状物５．０ｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．３２ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋１９８．１；２ｍｉｎ最終分析

ステップ２：２−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エチ
ル４−メチルベンゼンスルホネート
２−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エタノール（２．
３５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２攪拌溶液（１０ｍＬ）に、ｐ−トリルスルホ
ニルクロライド（１．８７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、これに続いて、ア
ルゴン中０℃にてトリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。
有機層をブラインで洗浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮して、褐色の油状物として粗
生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０
０／０から０／１００へ）で精製して黄色の油状物として所望の生成物１．０２ｇを得た
。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８５ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋３５２．４；２ｍｉｎ最終分析

ステップ３：５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−メチルピリジン
２−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エチル４−メチル
ベンゼンスルホネート（１．０２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５．７ｍＬ）
に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２．４０ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、生成
する溶液を６５℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに取り
、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、相分離器にかけて脱水し、濃縮して、褐色の油状物として粗生成物を得、これをフラッ
シュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）で
精製して橙色の油状物として表題化合物を得た（４６５ｍｇ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3H) 3.64 - 3.72 (m, 1H) 3.76 - 3.83 (m
, 3H) 4.16 (dd, J=5.44, 3.73 Hz, 2H) 4.45 - 4.53 (m, 1H) 4.61 - 4.64 (m, 1H) 7.1
8 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.31 (dd, J=8.50, 3.00 Hz, 1H) 8.17 (d, J=2.93 Hz, 1H)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．４４ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋２００．１；２ｍｉｎ最終分析

ステップ４：５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−メチルピリジン１
−オキシド
５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−２−メチルピリジン（４６５ｍｇ、
２．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３溶液（１０．６ｍＬ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（４３５
ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。生成する混合物を０℃にて３ｈ攪拌した
。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液でクエンチングさせ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮して、黄色の油状
物として粗生成物５６２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．４８ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋２１６．１；２ｍｉｎ最終分析

ステップ５：（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）
メチルアセテート
無水酢酸（２０１８μｌ、２１．３９ｍｍｏｌ）に８０℃にて５−（２−（２−フルオ
ロエトキシ）エトキシ）−２−メチルピリジン１−オキシド（５６２ｍｇ、１．６４５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃に加熱し、３０ｍｉｎ攪拌した。生成する混
合物を氷水中に注ぎ、次いで、室温にて１５ｍｉｎ攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機層を相分離器にかけて脱水し、濃縮して、褐色の油状物として粗
生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０
０／０から６０／４０）で精製して黄色の油状物として表題化合物３５２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．７１ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋２５８．１；２ｍｉｎ最終分析

ステップ６：（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）
メタノール
（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチルアセテ
ート（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．７ｍＬ）と水（０．８２ｍＬ）
との溶液にＮａＯＨ（８６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。生成する反応混合物を
１ｈ還流攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機
層を相分離器にかけて脱水し、濃縮して、橙色の油状物として粗生成物２８２ｍｇを得た
。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．４３ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋２１６．１；２ｍｉｎ最終分析

ステップ７：５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピコリンアルデヒド
（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（
２８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４．０ｍＬ）にＭｎＯ_２（９１１
ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成する反応混合物を室温にて２日間攪拌した。
反応混合物をセライトにかけてろ過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ
て、黄色の油状物として粗生成物１８５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．６５ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋２１４．０；２ｍｉｎ最終分析

中間体Ｄ
２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルバルデヒド

ステップ１：メチル２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、５．７
０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（２８．５ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７．
０９ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。生成する緑色溶液をアルゴン中室
温にて２１ｈ攪拌した。反応混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮して、橙色の油状物として粗
生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した（Ｗａｔｅｒｓ社ＳｕｎＦｉｒｅ
Ｃ１８ＯＤＢ、５μｍ、３０ｘ１００、溶離液：２０ｍｉｎで１％ＭｅＣＮ／９９％Ｈ_２
Ｏから３０％ＭｅＣＮ／７０％Ｈ_２Ｏ、Ｈ_２ＯはＴＦＡ０．１％を含有する、流量４０ｍ
Ｌ／ｍｉｎ）。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮して、白色固形物２９１ｍｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 5.43 (s, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 8.91
(d, J=1.34 Hz, 1 H)
ＬＣＭＳＲｔ０．４９ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋１６０．０；２ｍｉｎ最終分析

ステップ２：（２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル）メタノール
メチル２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（２９１ｍｇ、１
．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．６ｍＬ）に、アルゴン中−７８℃にて、ＤＩＢＡＬ
−Ｈ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、
反応混合物を−７８℃にて３ｈ攪拌し、室温にて１６ｈ攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳは出発
物質がまだ残存していることを示し、したがって反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＩＢ
ＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に
て３ｈ攪拌した。生成する混合物を−７８℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、次いで、ＭｅＯ
Ｈ／水／２ＭＮａＯＨ水溶液でクエンチングさせ、１５ｍｉｎ攪拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４
を室温にて添加し、懸濁液を１５ｍｉｎ攪拌した。塩をろ過により除去し、ろ液を真空中
で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１０
０／０から９５／５へ）で精製して黄色の油状物として表題化合物を得た（７９ｍｇ）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 - 4.34 (m, 2H) 5.32 (s, 1H) 5.44 (s, 1H) 7
.84 - 8.03 (m, 1H)
ＬＣＭＳＲｔ０．３２ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋１３２．０；２ｍｉｎ最終分析

ステップ３：２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルバルデヒド
（２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル）メタノール（７８ｍｇ、０．６ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６ｍＬ）に、ＭｎＯ_２（５１７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）
を添加した。生成する混合物を室温にて２日間攪拌した。反応混合物をセライトにかけて
ろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて、粗生成物３２ｍｇを得た
。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳＲｔ０．３４ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋１３０．０；２ｍｉｎ最終分析

実施例の調製
実施例１：
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メ
チル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）
メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル
−２−イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）
メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）−１−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−
オン（中間体Ａ）（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ攪拌溶液（６０ｍＬ）を、５−
ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ナト
リウムトリアセトキシボロヒドリド（３．５ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．
９５ｍＬ）で０℃にて処理した。生成する混合物を、室温にて１７ｈ攪拌した。溶媒を蒸
発させ、残留物に水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３
水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ＨＬＰＣＲｔ：５．７ｍｉｎ（分析用ＨＰＬＣ）

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル
−２−イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジ
ン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オ
ン
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）−１−（４−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−２
−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１．５ｇ、３．２ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、Ｎ_２中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５３ｇ、４．８ｍｍｏｌ
）を、これに続いて、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４８８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水溶液を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で
濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 1.26 - 1.31 (m, 4 H) 2.09 (d, J=3.26 Hz,
1 H) 2.24 (dd, J=11.36, 3.83 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.72 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2
.82 - 2.90 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 4.02 - 4.17 (m, 1
H) 4.29 - 4.34 (m, 1 H) 4.36 - 4.42 (m, 1 H) 4.46 - 4.58 (m, 1 H) 4.66 - 4.74 (m
, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 5.96 (s, 2 H) 7.03 (d, J=15.43 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=1
.76 Hz, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 2 H) 7.71 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.41 Hz,
1 H) 8.26 (t, J=1.76 Hz, 1 H)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８７ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋５１４．１；２ｍｉｎ最終分析

実施例２：（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−
イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ
−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２
−エン−１−オン

表題化合物を、実施例１に類似の方法により、ただし、（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（（５
−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−１−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｂ
）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 1.29 (d, J=6.78 Hz, 3H) 2.00 - 2.14 (m,
1H) 2.21 - 2.29 (m, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.66 - 2.76 (m, 1H) 2.84 - 2.92 (m, 1H) 3.1
2 - 3.25 (m, 1H) 3.60 (d, J=10.67 Hz, 2H) 4.06 - 4.17 (m, 1H) 4.28 - 4.34 (m, 1H
) 4.35 - 4.42 (m, 1H) 4.45 - 4.58 (m, 1H) 4.66 - 4.74 (m, 1H) 4.78 - 4.87 (m, 1H
) 6.06 (s, 2H) 7.11 (d, J=15.43 Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.88 Hz, 2H) 7.77 (d, J=5.65
Hz, 3H) 7.92 - 8.04 (m, 1H) 8.26 (s, 1H)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．９２ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋５４８．０；２ｍｉｎ最終分析

実施例３：
（Ｒ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−
２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２
−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン

（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチ
ル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−（３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラ
ゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−
１−オン（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％）（５．７２ｍｇ、５．
３８μｍｏｌ）とのＥｔＯＨ溶液（４．００ｍＬ）を水素中で室温にて１８ｈ攪拌した。
反応混合物をセライトにかけてろ過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ１ｍＬ中に取り、
分取用ＨＰＬＣで精製した（Ｗａｔｅｒｓ社ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ＯＤＢ、５μｍ、３
０ｘ１００、溶離液：２０ｍｉｎで５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏから５０％ＭｅＣＮ／５
０％Ｈ_２Ｏ、Ｈ_２ＯはＴＦＡ０．１％を含有する、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）。生成物を含
有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥した。生成する白色粉末をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ
ＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで
洗浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮し、真空中で乾燥して表題化合物を得た（２２ｍ
ｇ、４７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.22 (m, 3H) 1.27 - 1.31 (m, 1H) 1.92 -
2.13 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 2.55 - 2.85 (m, 4H) 3.04 - 3.07 (m, 3H) 3.48 - 3.62 (m
, 2H) 3.78 - 4.03 (m, 1H) 4.28 - 4.41 (m, 2H) 4.66 - 4.85 (m, 2H) 5.96 - 6.08 (m
, 2H) 7.35 - 7.44 (m, 2H) 7.53 - 7.71 (m, 3H) 8.21 - 8.29 (m, 1H)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８９ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋５５０．１；２ｍｉｎ最終分析

実施例４：
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピ
リジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１
−オン

（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）−１−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−
オン（中間体Ａ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に、ＡｃＯ
Ｈ（０．２ｍＬ）および５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピコリンアルデ
ヒド（中間体Ｃ）（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。５ｍｉｎ攪拌後、２−ピ
コリンボラン（４４．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２
０ｈ攪拌した。揮発物質を蒸発させ、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した（Ｗａｔｅｒｓ
社ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８ＯＤＢ、５μｍ、３０ｘ１００、溶離液：２０ｍｉｎで５％Ｍ
ｅＣＮ／９５％Ｈ_２Ｏから５０％ＭｅＣＮ／５０％Ｈ_２Ｏ、Ｈ_２ＯはＴＦＡ０．１％を含
有する、流量４０ｍＬ／ｍｉｎ）。所望の画分を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、
ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、相分離器にかけて脱水し、濃縮して、黄色の油状物６３ｍｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 1.28 (d, J=6.78 Hz, 3H) 2.01 - 2.15 (m,
1H) 2.25 (dd, J=11.48, 3.07 Hz, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.73 (d, J=11.42 Hz, 1H) 2.88 (
d, J=11.29 Hz, 1H) 3.17 (br. s., 1H) 3.52 - 3.66 (m, 2H) 3.70 - 3.76 (m, 1H) 3.7
8 - 3.88 (m, 3H) 4.12 (d, J=12.55 Hz, 1H) 4.18 - 4.28 (m, 2H) 4.44 - 4.56 (m, 2H
) 4.57 - 4.65 (m, 1H) 5.96 (s, 2H) 7.03 (d, J=15.31 Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.76 Hz,
2H) 7.44 - 7.51 (m, 2H) 7.71 (d, J=15.31 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.41 Hz, 1H) 8.24 (t
, J=1.69 Hz, 1H)
ＬＣＭＳＲｔ０．８７ｍｉｎ；「Ｍ」^＋５５８．２、５６０．１；２ｍｉｎ最終
分析

実施例５：
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピリジン
−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（（５−メチル
−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロ
パ−２−エン−１−オン

表題化合物を、実施例４に類似の方法により、（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（（５−メチル
−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１
−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｂ）および
５−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ピコリンアルデヒド（中間体Ｃ）から調
製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.09 (td, J=11.67, 3.1
4 Hz, 1 H) 2.24 (dd, J=11.36, 3.70 Hz, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 3 H) 2.72 (d, J=11.2
9 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 1 H) 3.50 - 3.64 (m, 2 H) 3
.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 4.12 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.19 - 4.26 (
m, 2 H) 4.43 - 4.54 (m, 2 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 6.06 (s, 2 H) 7.11 (d, J=15.43
Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.13 Hz, 2 H) 7.69 - 7.84 (m, 3 H) 7.99 (d, J=8.53 Hz, 1 H)
8.24 (s, 1 H)
ＬＣＭＳＲｔ０．９２ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋５９２．２；２ｍｉｎ最終分析

実施例６：
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル）メチル
）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル
−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−
オン

表題化合物を、実施例４に類似の方法により、（Ｒ，Ｅ）−３−（２−（（５−メチル
−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１
−（２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｂ）および
２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルバルデヒド（中間体Ｄ）から調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=6.97 Hz, 3H) 2.05-2.11 (m, 1H) 2.23-
2.27 (m, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.76-2.80 (m, 1H) 2.90-2.95 (m, 1H) 3.10-3.20 (m, 1H)
3.5 (s, 2H) 4.1 (d, 1H) 4.5 (s, 1H) 4.45 (d, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.1 (d, 1H) 7.70 -
7.80 (m, 4H) 7.98-8.01 (m, 1H)
ＬＣＭＳＲｔ０．８９ｍｉｎ；「Ｍ＋Ｈ」^＋５０８．３；２ｍｉｎ最終分析

実施例７：（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−
２−イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ
）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン
−１−オン

ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−２−（（６−（（４−（３−（４−クロロ−２−（（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）アクリロイル）−３−メチルピ
ペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル４−メチルベンゼン
スルホネートの合成

Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、エチレンジ（ｐ−トルエンスルホ
ネート）（４７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）にアルゴン中室温
にて添加し、これに続いて、（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ
−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−ヒドロキシピリジン
−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）を１ｈにわたって添加した。反
応混合物を室温にて２ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水溶液を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機溶液を脱水し（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から０
：１００）、無色の油状物として所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、６２％）。¹H NMR (
400 MHz, 300℃, DMSO-d6) δ ppm 1.12-1.27 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 2
.40 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.64 (d, J=11.3 Hz, 1H) 2.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.27 (s,
1H), 3.44-3.59 (m, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=5.3, 2.8 Hz, 2H), 4
.34 (dd, J= 5.3, 2.8 Hz, 2H), 4.4 (s, 1H), 6.03-5.91 (m, 2H), 7.11 (d, J=15.2 Hz
, 1H), 7.29 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H),
7.70 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.07 (d
, J=2.8 Hz, 1H);ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．０６ｍｉｎ；「Ｍ」^＋６６６．５；方法：２
ｍｉｎ最終分析。

ステップ２：実施例７の合成
（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン
−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

密封反応バイアル中で、［^１８Ｆ］ＫＦ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２の無水ＤＭＳＯ
を（Ｒ，Ｅ）−２−（（６−（（４−（３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−
テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）アクリロイル）−３−メチルピペラジン−１
−イル）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
に添加し、１４０℃にて１０ｍｉｎ加熱した。標識生成物を半分取用ＨＰＬＣで精製した
（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社ＬｕｎａＣ１８（２）、２５０ｘ１０ｍｍ、溶離液：ＣＨ_３
ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＥｔ_３（５０／５０／０．１）；流量４ｍＬ／ｍｉｎ）。ＨＰＬＣ（Ｗ
ａｔｅｒｓ社ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ；ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＮＥｔ
_３（７０／３０／０．０８）１ｍＬ／ｍｉｎ）による分析では、保持時間６．３７分であ
った。非放射性レファレンス（cold reference）のＨＰＬＣトレース（６．２８分）と比
較することで、生成物は実施例７であることを確認し、これは減衰補正放射化学収率（de
cay-corrected radiochemical yield）８％で得られた。

実施例８：（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−
イル）メチル）フェニル）−１−（（２Ｒ）−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ−
１，２−ｔ２）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン

ステップ１：［^３Ｈ］_２−２−フルオロエチル４−（ｐ−トリル）ベンゼンスルホネー
トの合成：
（Ｅ）−２−フルオロビニル４‘−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホネ
ート６．１５ｍｇ（２１．０μｍｏｌ）およびクラブトリー触媒（Ｓｔｒｅｍ社７７−
９５００）７．０７ｍｇ（８．７８μｍｏｌ；０．４２ｅｑ．）を、ジクロロメタン（Ｆ
ｌｕｋａ社６６７４０）０．７５ｍＬに溶解した。深橙色の溶液を、高真空マニホール
ドにて３回脱ガスを行い、トリチウムガス（８．７Ｃｉ）雰囲気中で室温にて３．５ｈ攪
拌した。溶媒がなお凍結している場合、初期圧は３４７ｍｂａｒとしたが、室温での最大
圧は９６２ｍｂａｒとした。溶媒を真空中で除去し、不安定なトリチウムをメタノール（
Ｆｌｕｋａ社６５５４３）１ｍＬを添加することにより交換し、溶液を攪拌し、真空中
で再度溶媒を除去した。このプロセスを３回繰り返した。最終的に、乾燥固形物をＴＨＦ
５ｍＬで抽出した。粗生成物の活性は１００３ｍＣｉ（３７．１ＧＢｑ）であった。放射
化学的純度（ＲＣＰ）は、次のＨＰＬＣシステムを使用して、７４％であると決定された
：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ社ＮｕｃｌｅｏｄｕｒＧｒａｖｉｔｙＣ１８（５μ
ｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）；溶媒：Ａ、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ水溶液；Ｂ、ＭｅＣＮ；
勾配：０ｍｉｎ４０％Ｂ；１０ｍｉｎ１００％Ｂ；１４．５ｍｉｎ１００％Ｂ；１
５ｍｉｎ４０％Ｂ：検出２５４ｎｍにて；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；３０℃。粗
生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

実施例８の合成：
粗［^３Ｈ］_２−２−フルオロエチル４−（ｐ−トリル）ベンゼンスルホネート（０．５
ｍｌ、２．１μｍｏｌ）１００ｍＣｉ（３．７ＧＢｑ）を蒸発乾固させ、（Ｒ，Ｅ）−３
−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル
）−１−（４−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジ
ン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン３．０４ｍｇ（６．５μｍｏｌ；３．１ｅｑ
．）のＤＭＦ溶液０．２５ｍＬを添加した。次いで、この溶液を炭酸セシウム４．３６ｍ
ｇ（１３．４μｍｏｌ；６．４ｅｑ．）で処理し、水浴中で５０℃にて２．２ｈ攪拌した
。ＨＰＬＣ（前記条件）によると反応対照は、標識出発物質の定量的な転換を示し、ＲＣ
Ｐは６３％であると決定された。反応混合物を、次の条件を使用するＨＰＬＣによって精
製した：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ社ＮｕｃｌｅｏｄｕｒＧｒａｖｉｔｙＣ１８
、５μｍ、８ｘ１５０ｍｍ；溶媒：Ａ、１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ；Ｂ、ＭｅＣＮ；勾配：０
ｍｉｎ４８．５％Ｂ；８ｍｉｎ４８．５％Ｂ；８．５ｍｉｎ９５％Ｂ；１２．５ｍ
ｉｎ９５％Ｂ；１３ｍｉｎ４８．５％Ｂ．；検出２５４ｎｍおよび２３０ｎｍにて
；流速３．１ｍＬ／ｍｉｎ；２０℃。所望の化合物は６．７ｍｉｎ後に溶出した。

所望の生成物を固相抽出によりＨＰＬＣ溶媒混合物から単離した。当該画分の容積をロ
ータリーエバポレーターにて部分的に減少させ、生成物を、エタノール１０ｍＬで溶出さ
せるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社ＳｔｒａｔａＸｃａｒｔｒｉｄｇｅ（３ｍＬ、１００ｍｇ
）を用いて抽出した。活性４０．５ｍＣｉ（１．５０ＧＢｑ）を有する抽出生成物は、＞
９９％のＲＣＰを示した。比活性は３８．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ（１．４３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ
）であると決定した。非放射性レファレンスのＨＰＬＣトレースと比較することで、生成
物の同一性を確認した。ＨＰＬＣ条件：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ社Ｎｕｃｌｅｏｄ
ｕｒＧｒａｖｉｔｙＣ１８、４．６ｘ１５０ｍｍ（５μｍ）；移動相：Ａ、１０ｍＭ
ＮＨ_４ＯＡｃ；Ｂ、ＭｅＣＮ；勾配：０ｍｉｎ３５％Ｂ；１０ｍｉｎ９０％Ｂ；１４
．５ｍｉｎ９５％Ｂ；１５ｍｉｎ３５％Ｂ；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ。レファレン
ス保持時間（ＵＶ検出）：７．１４ｍｉｎ；生成物保持時間（放射能検出）：７．２５ｍ
ｉｎ。ＵＶと放射シグナルとの間の遅延は連続的な検出システムによるものである。

１）（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−
イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキ
シ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン

前駆物質（Ｒ，Ｅ）−２−（２−（（６−（（４−（３−（４−クロロ−２−（（５−
メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）アクリロイル）−３−メチル
ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エチル４−メ
チルベンゼンスルホネートを、化合物４に類似の方法により、（Ｒ，Ｅ）−３−（４−ク
ロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）−１−（
２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ａ）および２−
（２−（（６−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エチル４−メチルベン
ゼンスルホネートから調製することができる。

（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）
メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エ
トキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オンの合成を、（Ｒ，Ｅ）−２−（２−（（６−（（４−（３−（４−クロ
ロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）アクリロイ
ル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）エトキ
シ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＣＨ_３ＣＮなど
の極性非プロトン性溶媒中で、［^１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２または［^１８Ｆ］ＴＢＡＦで処
理することで、行うことができる。

２）（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−
イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２
−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）［カルボニル−^１１Ｃ］プロパ−
２−エン−１−オンの合成

第１のステップにおいて、放射性標識用の前駆物質を下記のように調製することができ
る：

ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび酢酸を使用する（Ｒ）−ベンジル２−メ
チルピペラジン−１−カルボキシレートでの５−ヒドロキシピコリンアルデヒドの還元的
アミノ化により、（Ｒ）−ベンジル４−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル
）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用意することができる。この中間体
を炭酸カリウムなどの塩基の存在中で２−フルオロエチル−トシレートとさらに反応させ
て、これに続いて、カーボン上のパラジウムおよび水素ガスを使用する水素化を行うこと
によって、（Ｒ）−１−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル
）−３−メチルピペラジンをもたらすことができる。

（Ｅ）−２−（２−（２−ブロモビニル）−５−クロロベンジル）−５−メチル−２Ｈ
−テトラゾルを、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび酢酸リチウムの触媒量の存在中で（Ｅ
）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フ
ェニル）アクリル酸をマイクロ波照射することによって調製することができる。生成する
アリールビニルブロミドをＴＨＦ中のマグネシウムを使用して（Ｅ）−（４−クロロ−２
−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）スチリル）マグネシウムブロ
ミドに転換することができる。

表題化合物を、（Ｅ）−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−
イル）メチル）スチリル）マグネシウムブロミドを［^１１Ｃ］ＣＯ_２で処理して、［^１１
Ｃ］ハロゲン化カルボキシマグネシウム（carboxymagnesium）を形成し、次いで、［^１１
Ｃ］カルボン酸に転換させることによって調製することができる。これは、次いで、酸塩
化物に転換し、（Ｒ）−１−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メ
チル）−３−メチルピペラジンで処理して、所望のアミドを得ることができる。

３）（Ｒ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メ
チル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラ
ゾル−２−イル）メチル）−４−［^１８Ｆ］（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−
２−エン−１−オン

前駆物質（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イ
ル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−ヨード−２−（（５−メ
チル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを
、５−メチル−２Ｈ−テトラゾルおよび１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ヨード
ベンゼンから出発として、実施例１に類似のプロトコールに準拠して、得ることができる
。

［^１８Ｆ］フッ化物からの（ヘテロ）アレーンの後期ステージ［^１８Ｆ］トリフルオロ
メチル化に関するHuiban et al（Nature Chemistry, 2013）によって報告されたプロトコ
ールにしたがって、本例では、（Ｒ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピ
リジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−（３−（２−（（５
−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−［^１８Ｆ］（トリフルオロメチ
ル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを作製するための可能性のある合成経路につ
いて示す。［^１８Ｆ］ＣＦ_３Ｃｕをメチルクロロジフルオロアセテート、ＣｕＩ、ＴＭＥ
ＡＤからインサイチュで作製することができ、［^１８Ｆ］フッ化物を（Ｒ，Ｅ）−１−（
４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペ
ラジン−１−イル）−３−（４−ヨード−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−
イル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンと反応させて、表題化合物を用意
することができる。

４）（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−
イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−（２−フルオロ［^３Ｈ_２］エトキシ）ピ
リジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１
−オンの合成

［^３Ｈ］２−フルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホネートの合成についてはCoch
rane et al（Journal of Labelled Compounds, 2013, 56, 447-450）により報告された。
表題化合物は、（Ｒ，Ｅ）−３−（４−クロロ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル
−２−イル）メチル）フェニル）−１−（４−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）
メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、炭酸セシ
ウムなどの塩基の存在中で［^３Ｈ］２−フルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホネー
トで処理することにより得ることができる。

５）［^１１Ｃ］ＣＮ含有例、例えば（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（４−（（５−（２−フ
ルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−
３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２
−イル）メチル）ベンゾニトリル、の合成

［^１１Ｃ］ＣＮ基を、（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリ
ジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−イソシアノ
−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）プロパ−２−
エン−１−オンに、パラジウム媒介シアノ化反応により導入することができる。［^１１Ｃ
］ＨＣＮを、［^１１Ｃ］ＣｕＣＮに転換することができ、（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５
−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１
−イル）−３−（４−ヨード−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチ
ル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンと、ローゼンムント−フォンブラウン反応に
より反応させることができる。

６）［^１１Ｃ］ＯＣＨ_３例、例えば（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロ
エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（
４−［^１１Ｃ］メトキシ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）
フェニル）プロパ−２−エン−１−オン、の合成

表題化合物の前駆物質、（（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）
ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−ヒドロ
キシ−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）プロパ−
２−エン−１−オン）を、相応するアルコールおよび５−メチル−２Ｈ−テトラゾルから
調製した（３−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェノキシ）トリイソプロピルシランを使
用して、実施例１に示した合成スキームに従い入手して、（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５
−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１
−イル）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）−４−（
（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを用意する
ことができる。ＴＨＦ中のＴＢＡＦを使用してフェノールを続いて脱保護することにより
、所要の前駆物資を用意することができる。

（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチ
ル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−２−（（５−メチル
−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを、塩
基の存在中で［^１１Ｃ］ＣＨ_３Ｉを使用してメチル化することにより、表題化合物をもた
らすことができる。

７）［^１２３Ｉ］−、［^１２４Ｉ］−または［^１３１Ｉ］−含有例、例えば（Ｒ，Ｅ
）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−
メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−［^１２３Ｉ］ヨード−２−（（５−メチル−
２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン、の合成

スタンナン前駆物質については、（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエト
キシ）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−
ヨード−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）メチル）フェニル）プロパ
−２−エン−１−オンを、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム触媒の存在中でビス（ト
リブチルスズ）と反応させることにより、調製することができる。

（Ｒ，Ｅ）−１−（４−（（５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メチ
ル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−２−イル）メチル）−４−（トリブチルスタンニル）フェニル）プロパ−２−エン−
１−オンを、クロラミン−Ｔなどの酸化剤の存在中で［^１２３Ｉ］ＮａＩ、［^１２４Ｉ］
ＮａＩまたは［^１３１Ｉ］ＮａＩで処理することにより、表題化合物を得ることができる
（＊Ｉ＝［^１２３Ｉ］、［^１２４Ｉ］または［^１３１Ｉ］）。

生物学的データ
本明細書に記載の化合物は、ＡＴＸ阻害剤であり、以下のアッセイにおいて試験し得る
。

試薬− ＬＰＣ（ｏｌｅｏｙｌ（１８：１））はＡｖａｎｔｉＰｏｌａｒＬｉｐｉ
ｄｓ社（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、ＡＬ）から購入し、２０ｍＭにメタノール中で可溶化させ
た。ＡｍｐｌｅｘＲｅｄはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ社（Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）から入手し、１０ｍＭにＤＭＳＯ中に溶解させた。コリン
オキシダーゼおよびセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）はＳｉｇｍａＡｌｄｒ
ｉｃｈ社（Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）から入手し、それぞれ、２０Ｕ／ｍＬおよび２００Ｕ／
ｍＬにＨＢＳＳ中に溶解させた。全ての試薬は単回使用分量で−２０℃にて保存した。全
ての実験測定は使用直前に作ったアッセイバッファ中で行った（ＨＢＳＳ、本質的に脂肪
酸フリーの０．０１％ＢＳＡ）。

タンパク質− 組換えヒトＡＴＸは、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞標品中でＮｏｖ
ａｒｔｉｓ社（Ｂａｓｅｌ、ＣＨ）において調製し、−８０℃にて保存した２６ｍｇ／ｍ
ｌ（２６μＭ）ストックの単回使用分量で保存した。

方法− 全ての実験測定は、ブラックの３８４ウエルポリスチレン（低ボリューム、ラ
ウンドボトム、Ｃｏｒｎｉｎｇ社（３６７６））プレート中で行うこととする。Ｐｅｒｋ
ｉｎＥｌｍｅｒ社ＥｎＶｉｓｉｏｎ（蛍光強度／吸光度モノクロメーター）またはＴｅｃ
ａｎ社Ｉｎｆｉｎｉｔｅ２００ＰＲＯシリーズプレートリーダーを使用して、蛍光強
度の変化を検出した。

ＡＴＸ阻害の評価− ＡＴＸ活性を、ＡＴＸ（１０ｎＭ）、コリンオキシダーゼ（０．
１Ｕ／ｍｌ）、ＨＲＰ（１００Ｕ／ｍｌ）、アンプレックスレッド（５０μＭ）およびＬ
ＰＣ１８：１（１０μＭ）を含有する反応物において放出されるコリンを測定すること
により決定した。本発明の化合物は、１μＭからの１０ポイント段階希釈として二連で調
製し、残りの試薬添加前に３７℃にて２０分間ＡＴＸとプレインキュベートした。遊離し
たコリンは、３７℃にて４０分の期間にわたり２分毎に生成物レゾルフィン（resurofin
）の蛍光強度の変化（λｅｘ５３０ｎｍ、λｅｍ５９０ｎｍ）から測定した。ＡＴＸ
活性は経過曲線の直線部分の、通常１４から２４分の間の傾きで測定した。

データ解析− 傾きデータはＧｒａｐｈｐａｄｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄｓｏ
ｆｔｗａｒｅ社、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）にエクスポートし、データを式１にフィッ
ティングさせた。
式１：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）
＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））

ＩＣ_５０値は、全活性を５０％低下させた化合物の濃度から決定し、ｎ≧２の平均値を
表す。

以下の態様を包含し得る。
［１］一般式（Ｉ）
の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒはハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３またはＣＮであり
；およびＡは、ハロ−（Ｃ_１〜６−アルキル）、ハロ−（Ｃ_１〜３−アルキル）オキシ（
Ｃ_２〜４−アルキル）、またはハロ−（Ｃ_１〜３−アルキル）オキシ（Ｃ_２〜４−アルキ
ル）オキシ（Ｃ_２〜４−アルキル）から選択される少なくとも１つの置換基で置換された
ピリジニル基またはオキサゾリル基である）。
［２］ ^３Ｈを含有する、上記［１］に記載の化合物。
［３］Ｒが−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である、上記［１］に記載の化合物。
［４］少なくとも１つの^１８Ｆを含有する、上記［３］に記載の化合物。
［５］Ｒがハロゲンである、上記［１］に記載の化合物。
［６］Ｒが^１８Ｆ、^１９Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｉまたは^１３１Ｉ
から選択される、上記［５］に記載の化合物。
［７］Ａが^１８Ｆ、^１９Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｉまたは^１３１Ｉ
の少なくとも１つを含有する、上記［１］に記載の化合物。
［８］「１」と番号付きの炭素原子が^１１Ｃ、^１２Ｃまたは^１４Ｃから選択される、上
記［１］に記載の化合物。
［９］
から選択される、上記［１］に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩
。
［１０］ ^３Ｈ、^１８Ｆ、^１１Ｃまたは^１４Ｃから選択される少なくとも１つの原子を含
む、上記［９］に記載の化合物。
［１１］（ｉ）必要のあると認められた対象に、式（Ｉ）の放射性標識された化合物を
、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと；
（ｉｉ）前記化合物の取り込みをインビボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメ
ージングにより検出するステップとを含む、
前記対象においてオートタキシンを検出するための、方法。
［１２］（ｉ）対象に、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の放射性標識さ
れた化合物を、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で投与された前記放射性標識された化合物の取り込みをインビ
ボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより検出するステップと；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）で投与した化合物が放射性崩壊してしまうように適切な時間
量を経過させるステップと；
（ｉｖ）（ａ）放射性標識されていないオートタキシンリガンドの、または（ｂ）オー
トタキシン基質の内因性レベルに影響する放射性標識されていない薬剤のいずれかの有効
量を、ステップ（ｉ）で規定の式（Ｉ）の放射性標識された化合物またはその薬学的に許
容される塩の同時投与をともなって投与するステップと；
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で投与した式（Ｉ）の前記化合物の取り込みを、インビボのＰ
ＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより、検出するステップとを含む、
オートタキシンに結合するリガンドの投与後に前記対象における非結合オートタキシンの
百分率または百分率の変化を定量化するための、方法。
［１３］ステップ（ｉｉｉ）において経過させる時間が放射性同位体の半減期の４倍超
である、上記［１２］に記載の方法。
［１４］ステップ（ｉｉｉ）において経過させる時間が放射性同位体の半減期の少なく
とも６倍である、上記［１２］に記載の方法。
［１５］上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つまた
はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
［１６］ＰＥＴイメージングでの使用に適する、上記［１５］に記載の組成物。

Claims

一般式（Ｉ）
の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒはハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３またはＣＮであり
；およびＡは、ハロ−（Ｃ_１〜６−アルキル）、ハロ−（Ｃ_１〜３−アルキル）オキシ（
Ｃ_２〜４−アルキル）、またはハロ−（Ｃ_１〜３−アルキル）オキシ（Ｃ_２〜４−アルキ
ル）オキシ（Ｃ_２〜４−アルキル）から選択される少なくとも１つの置換基で置換された
ピリジニル基またはオキサゾリル基である）。
^３Ｈを含有する、請求項１に記載の化合物。
Ｒが−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
少なくとも１つの^１８Ｆを含有する、請求項３に記載の化合物。
Ｒがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒが^１８Ｆ、^１９Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｉまたは^１３１Ｉから選
択される、請求項５に記載の化合物。
Ａが^１８Ｆ、^１９Ｆ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２７Ｉまたは^１３１Ｉの少な
くとも１つを含有する、請求項１に記載の化合物。
「１」と番号付きの炭素原子が^１１Ｃ、^１２Ｃまたは^１４Ｃから選択される、請求項１
に記載の化合物。
から選択される、請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩。
^３Ｈ、^１８Ｆ、^１１Ｃまたは^１４Ｃから選択される少なくとも１つの原子を含む、請求
項９に記載の化合物。
（ｉ）必要のあると認められた対象に、式（Ｉ）の放射性標識された化合物を、または
その薬学的に許容される塩を投与するステップと；
（ｉｉ）前記化合物の取り込みをインビボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメ
ージングにより検出するステップとを含む、
前記対象においてオートタキシンを検出するための、方法。
（ｉ）対象に、請求項１から１０のいずれか一項に記載の放射性標識された化合物を、
またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で投与された前記放射性標識された化合物の取り込みをインビ
ボのＰＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより検出するステップと；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）で投与した化合物が放射性崩壊してしまうように適切な時間
量を経過させるステップと；
（ｉｖ）（ａ）放射性標識されていないオートタキシンリガンドの、または（ｂ）オー
トタキシン基質の内因性レベルに影響する放射性標識されていない薬剤のいずれかの有効
量を、ステップ（ｉ）で規定の式（Ｉ）の放射性標識された化合物またはその薬学的に許
容される塩の同時投与をともなって投与するステップと；
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で投与した式（Ｉ）の前記化合物の取り込みを、インビボのＰ
ＥＴイメージングまたはＳＰＥＣＴイメージングにより、検出するステップとを含む、
オートタキシンに結合するリガンドの投与後に前記対象における非結合オートタキシンの
百分率または百分率の変化を定量化するための、方法。
ステップ（ｉｉｉ）において経過させる時間が放射性同位体の半減期の４倍超である、
請求項１２に記載の方法。
ステップ（ｉｉｉ）において経過させる時間が放射性同位体の半減期の少なくとも６倍
である、請求項１２に記載の方法。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つまたはその薬学的に
許容される塩を含む、組成物。
ＰＥＴイメージングでの使用に適する、請求項１５に記載の組成物。