JP2020158443A - 中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
また、ろ過性の悪さゆえに、固液分離した結晶について、溶媒による振り掛け洗浄効果が低下して、その結果、上記の反応で副生するメチルアミン塩酸塩が残存することにより、次工程の反応に悪影響を与えている。
また、反応に付されなかった式(II)の中間体化合物、並びにメチルアミン塩酸塩と式(III)の化合物との反応縮合物が残存しており、リバーロキサバン(IV)の品質が低下する。
そのために、従来のリバーロキサバン(IV)の製造方法においては、これらの問題を回避するために、式(III)の化合物の当量を大過剰としなければならない。
したがって、従来の製法は、リバーロキサバン(IV)の品質及び生産性並びに環境負荷の面において工業化に大きな問題を有している。
したがって、本発明により、式(II)の中間体化合物のろ過及び遠心分離が極めて容易となり、固液分離に要する時間が大幅に短縮される。
これにより、次工程において、式(II)の中間体化合物と式(III)の化合物を十分に反応させることができ、式(III)の化合物を過剰に使用することなく、リバーロキサバン(IV)の収率を大幅に向上させることが可能となる。
したがって、リバーロキサバン(IV)の品質が向上し、過度の精製が不要となるなど、操作性の面でも優れたものである。
以上より、リバーロキサバン(IV)並びにその中間体である式(II)の中間体化合物の製造の工業化において、本発明の貢献は多大である。
また、メチルアミンとしては、例えば、40%メチルアミン水溶液を用いることができ、その使用量は、式(I)の2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンに対して10〜20当量が好ましい。
また、反応時間も特に限定されるものではないが、1〜10時間、好ましくは1〜5時間程度で十分である。
塩酸の添加により調節するpHは0.9〜6.2が好ましく、5.0〜6.0がより好ましい。
かくして、反応終了後の反応液の2層分離により、式(II)の中間体化合物が固液分離され、その結果、得られた式(II)の中間体化合物の結晶の粒子径は、D10=7〜20μm、D50=15〜45μm、D90=30〜60μmであり、固液分離化が極めて容易であると共に、メタノールの振り掛け洗浄により、副生成物の含有量がきわめて少ない、純度の良い式(II)の中間体化合物を製造することができる。
リバーロキサバンの反応液からの取得は、反応液を冷却し、反応生成物を固液分離し、精製水で洗浄することにより、得ることができる。
機種:AVHD400(BRUKER)
周波数:400MHz
核種:1H
測定溶媒:D2O
積算回数:16
温度:23℃
機種:MT3000II(Microtrac)
分散媒:水
サンプル濃度:50mg/20mL
機種:VE−9800(KEYENCE)
拡大倍率:200倍
機種:Shimadzu LC−2010HT
カラム:YMC Pack−Ph 250mm×4.6mm×5μm
移動相:KH2PO4 1.36gを水1Lに溶かし、1N KOH水溶液を加えてpH 6.0に調整した液:アセトニトリル=75:25
分析時間:60分
測定波長:250nm
流速:1.0ml/min
カラム温度:25℃
注入量:10μL
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(I)1,410gを、アセトニトリル10.6Lに懸濁し、メチルアミン(40%水溶液)2.89Lを添加した。次いで、反応液を40℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を33℃に冷却後、約2.64Lの濃塩酸を、pHが5.7になるまで添加した。このとき、溶液が2層に分離し、生成物が結晶化し始めた。5℃に冷却後、沈殿した反応生成物を固液分離し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させ、目的とする式(II)の中間体化合物を得た(収量:933g,収率:84.4%)。
得られた式(II)の中間体化合物の1H−NMRスペクトルを図1に示し、電子顕微鏡写真を図4に示した。また、粒子径は、D10=13μm、D50=31μm、D90=61μmであった。
なお、1H−NMRスペクトル(図1)において、2.5ppm付近に見られるシグナルが、メチルアミン塩酸塩の水素原子に基づくシグナルである(以下、図2及び3において同じ)。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(I)10.0gを、アセトン75.0mLに懸濁し、メチルアミン(40%水溶液)20.5mLを添加した。次いで、反応液を40℃に加熱し、この温度で5時間撹拌した。その後、約18.0mLの濃塩酸を、pHが1.9になるまで添加した。このとき、溶液が2層に分離し、生成物が結晶化し始めた。5℃に冷却後、沈殿した反応生成物を固液分離し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させ、目的とする式(II)の中間体化合物を得た(収量:4.99g,収率:64.2%)。
得られた式(II)の中間体化合物の1H−NMRスペクトルを図2に示し、電子顕微鏡写真を図5に示した。また、粒子径は、D10=11μm、D50=34μm、D90=73μmであった。
2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(I)240gを、エタノール1.8Lに懸濁し、メチルアミン(40%水溶液)0.5Lを添加した。次いで、反応液を60ないし63℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。反応終了後、55ないし60℃に冷却後、約373gの希塩酸(20%(w/w))を、pHが5.7になるまで添加した。このとき、生成物が結晶化し始めた。20℃に冷却後、沈殿した反応生成物を固液分離し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させ、目的とする式(II)の中間体化合物を得た(収量:154g,収率:82.7%)。
得られた式(II)の中間体化合物の1H−NMRスペクトルを図3に示し、電子顕微鏡写真を図6に示した。また、粒子径は、D10=4μm、D50=8μm、D90=14μmであった。
5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸(III)500gを、ジメチルホルムアミド7.4Lに溶解させ、1,1’−カルボニルジイミダゾール590gを添加した。25℃で30分間撹拌した後、実施例1で得られた4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩(II)920gを添加し、34℃で4時間撹拌した。その後、同温度帯で精製水7.4Lと濃塩酸0.4Lを添加した。5℃に冷却後、沈殿した反応生成物を固液分離し、精製水で洗浄し、次いで乾燥させ、目的とするリバーロキサバン(IV)を得た(収量:1,203g,収率:96.3%)。
式(II)の中間体化合物:0.03%
メチルアミン塩酸塩と式(III)の化合物との反応縮合物:0.01%
5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸(III)1.64gを、ジメチルホルムアミド24mLに溶解させ、1,1’−カルボニルジイミダゾール1.93gを添加した。25℃で30分間撹拌した後、実施例2で得られた4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩(II)3.0gを添加し、34℃で4時間撹拌した。その後、同温度帯で精製水24mLと濃塩酸1.2mLを添加した。5℃に冷却後、沈殿した反応生成物を固液分離し、精製水で洗浄し、次いで乾燥させ、目的とするリバーロキサバン(IV)を得た(収量:3.78g,収率:94.7%)。
式(II)の中間体化合物:0.04%
メチルアミン塩酸塩と式(III)の化合物との反応縮合物:0.01%
5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸(III)47gを、ジメチルホルムアミド863mLに溶解させ、1,1’−カルボニルジイミダゾール56gを添加した。25℃で30分間撹拌した後、比較例1で得られた4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩(II)86gを添加し、34℃で4時間撹拌した。その後、同温度帯で精製水863mLと濃塩酸46mLを添加した。5℃に冷却後、沈殿した反応生成物を固液分離し、精製水で洗浄し、次いで乾燥させ、目的とするリバーロキサバン(IV)を得た(収量:95.0g,収率:82.8%)。
式(II)の中間体化合物:1.16%
メチルアミン塩酸塩と式(III)の化合物との反応縮合物:0.12%
Claims (5)
- 4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の製造方法であって、アルコール以外の水混和性有機溶媒中、2−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンとメチルアミンとを反応させ、2層分離させた反応液から4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩を得ることを特徴とする製造方法。
- アルコール以外の水混和性有機溶媒が、アセトニトリルまたはアセトンである請求項1に記載の製造方法。
- 得られる4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の粒子径が、D50=15〜45μmである請求項1または2に記載の製造方法。
- 得られる4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩の粒子径が、D90=30〜90μmである請求項3に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法により得られた4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−フェニル}モルホリン−3−オン塩酸塩と、5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸を縮合させてなる、リバーロキサバンの製造方法。
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JP7339754B2 (ja) | 2023-09-06 |
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