JP2020075928A - 抗がん性化合物としての新規な２’および／または５’アミノ酸エステルホスホロアミダート３’−デオキシアデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】化合物、治療の方法、特に、がんについての予防または治療の方法に使用するための化合物、化合物の調製のための方法および化合物を含む医薬組成物に関する。【解決手段】２’および／または５’−アミノ酸エステルホスホロアミダート部分を有するコルジセピン（３’−デオキシアデノシン）の誘導体。本化合物は、特に、ホモ・サピエンス（homo sapiens）における白血病、リンパ腫および／または固形腫瘍の治療に有用となり得る。【選択図】なし

Description

本発明は、化合物、治療の方法、特に、がんについての予防または治療の方法に使用す
るための化合物、化合物の調製のための方法および化合物を含む医薬組成物に関する。

特に、排他的ではないが、本発明は、ホモ・サピエンス（homo sapiens）における白血
病、リンパ腫および／または固形腫瘍の治療における使用のための化合物に関する。

コルジセピンは、３’−デオキシアデノシン（３’ｄＡ）である。これは、リボース部
分において３’−ヒドロキシル基を欠くアデノシンのヌクレオシドアナログである。

コルジセピンは、その免疫アクチベーター、抗老化および抗腫瘍効果のため、伝統的な
中国医学に用いられる寄生性の菌類である冬虫夏草（Cordyceps militaris）によって産
生される、主要な生物活性物質の１つである。Tuli, H. S. et al 3 Biotech (2014) 4:1
-12を参照のこと。

コルジセピンは、アデノシンから合成により生成することができる。かかる合成手順に
ついては、Robins, J.R.et al J. Org. Chem. 1995, 60, 7902-7908およびAman, S. et a
l Organic Process Research & Development 2000, 4, 601-605を参照のこと。

コルジセピンは、抗がん剤として最も広範に研究されている。

その構造のため、３’ｄＡおよびその三リン酸の形態は、アデノシンまたはアデノシン
三リン酸（ＡＴＰ）をそれぞれ必要とする任意の過程を妨げる可能性があり得る。

しかしながら、投与後、３’ｄＡは、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）によって速や
かに脱アミノ化され、ｉｎ ｖｉｖｏで不活性代謝物、３’−デオキシイノシンへと急速
に代謝される。Tsai, Y-J et al J.Agri.Food Chem.58 4638-43(2010)を参照のこと。

Glazer, R.et al Cancer Research 38, 2233-2238(1978)に記載されている通り、コル
ジセピンは、ペントスタチン（pentostatine）（２−デオキシコホルマイシン、ｄＣＦ）
として、アデノシンデアミナーゼの阻害薬と組み合わせて用いるとき、抗がん性の効力を
呈することが示されている。他のＡＤＡ阻害薬も、代替の共薬として、コルジセピンと共
に投与することが提案されているが、臨床試験において使用されているのは３’ｄＡ−ｄ
ＣＦの組み合わせである。しかしながら、Wehbe-Janek, H.et al Anticancer Research 2
7:3143-3146(2007)で認識されているように、２−デオキシコホルマイシンは、比較的毒
性のある薬物として知られている。

２−フルオロコルジセピン（３’デオキシ−２−フルオロアデノシン）はまた、細胞毒
性であることが知られている（例えば、Montgomery et al., J. Med. Chem., 1969, 12(3
), 498-504およびDickinson et al, J. Med. Chem., 1967, 10(6), 1165-1166を参照のこ
と）。

２−クロロコルジセピン（３’デオキシ−２−フルオロアデノシン）は、その抗ウイル
ス活性について評価されている（Rosowsky et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 1135-40）
。

本発明は、予防または治療の方法において、排他的ではないが、特に、白血病、リンパ
腫および／または固形腫瘍を治療するための化学療法を含めた、抗がん化学療法において
、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）などのプリン系３’−デオキシヌクレオシ
ドの効力を高めるという課題を解決することを目的とする。

本発明のさらなる目的は、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）などのプリン系
３’−デオキシヌクレオシドが、投与後、ＡＤＡによって脱アミノ化され、次いで、不活
性代謝物へと急速に代謝されてしまうという課題の解決を提供することである。

本発明のさらなる目的は、プリン系３’−デオキシヌクレオシドが、予防または治療の
方法において、排他的ではないが、特に、白血病、リンパ腫および／または固形腫瘍を治
療するための化学療法を含めた、抗がん化学療法において使用される場合、ＡＤＡ阻害薬
を同時投与する必要性を完全になくす、または少なくともある程度減らすために、コルジ
セピン（３’−デオキシアデノシン）などのプリン系３’−デオキシヌクレオシドが、投
与後、ＡＤＡによって脱アミノ化され、次いで、不活性代謝物へと急速に代謝されてしま
うという課題の解決を提供することである。

本発明の第一の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物である化合物

［式中、
Ｗ_１およびＷ_２は、それぞれ独立に、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群か
ら選択され、ただし、Ｗ_１およびＷ_２のうち少なくとも１つは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ
）であり、
Ｗ_１およびＷ_２それぞれについてのＵおよびＶは、独立に、以下のものからなる群か
ら選択され：
（ａ）Ｕは−ＯＡｒであり、それと合わせてＶは−ＮＲ_４−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ_３であり
Ａｒは、Ｃ_６〜３０アリールおよび_５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ、そのそれぞれは、場合によって置換され；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立に、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０
アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシ、Ｃ_１〜２０
アルコキシＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０
アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキルＣ_６〜３０アリール、Ｃ_６〜３０アリールオキシ
および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては
置換され；
Ｒ_３は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜２０アルキル
、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルコ
キシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキルＣ_６〜３０
アリール、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合
によっては置換され；
Ｒ_４は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜２０アルキル
、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシ、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_１〜２０アル
キル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜２０シ
クロアルキルＣ_６〜３０アリール、Ｃ_６〜３０アリールオキシおよび_５〜２０ヘテロシク
リルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換される；ならびに
（ｂ）ＵおよびＶはそれぞれ、独立に、−ＮＲ_５Ｒ_６から選択され、
Ｒ_５は、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ_６は、−ＣＲ_７Ｒ
_８ＣＯ_２Ｒ_９であり、Ｒ_７およびＲ_８は、独立に、Ｈを含めた、天然に存在するαアミノ
酸の側鎖からなる群から選択され、Ｒ_９は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０
アリールＣ_１〜２０アルキル−、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_{１〜２
０}アルキル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_{３〜
２０}シクロアルキルＣ_６〜３０アリール、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から
選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；または
Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子
を含む環部分を形成する；
Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ_１０Ｒ_１１（式中、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立に、Ｈ、Ｆお
よびＣ_１〜６アルキルから選択される）からなる群から選択され；
ＸおよびＺはそれぞれ、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜６アルキル、
−ＮＲ_１２Ｒ_１３（式中、Ｒ_１２およびＲ_１３はそれぞれ、独立に、ＨおよびＣ_１〜６ア
ルキルから選択される）、および−ＳＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、ＨおよびＣ_１〜６アルキ
ルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
_２〜８アルキニル、−ＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ、独立に、
ＨおよびＣ_１〜６アルキルから選択される）、および−ＳＲ_１７（式中、Ｒ_１７は、Ｈお
よびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される］、または
式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグが提供される。

本発明の化合物は、プリン系３’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシドの糖部
分上の３’置換基の位置はそれぞれ、Ｈによって占有される。

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：

［式中、
Ｗ_１およびＷ_２は、それぞれ独立に、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群か
ら選択され、ただし、Ｗ_１およびＷ_２のうち少なくとも１つは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ
）であり、
Ｗ_１およびＷ_２それぞれについてのＵおよびＶは、独立に、以下のものからなる群か
ら選択され：
（ａ）Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ_４−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３で
あり
Ａｒは、Ｃ_６〜３０アリールおよび_５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ、そのそれぞれは、場合によって置換され；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立に、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０
アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシ、Ｃ_１〜２０
アルコキシＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０
アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキル、Ｃ_６〜３０アリール、Ｃ_６〜３０アリールオキ
シおよび_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によって
は置換され；
Ｒ_３は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜２０アルキル
、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルコ
キシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキル、Ｃ_{６〜３
０}アリール、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場
合によっては置換され；
Ｒ_４は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜２０アルキル
、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシ、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_１〜２０アル
キル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜２０シ
クロアルキル、Ｃ_６〜３０アリール、Ｃ_６〜３０アリールオキシおよび_５〜２０ヘテロシ
クリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換される；ならびに
（ｂ）ＵおよびＶはそれぞれ、独立に、−ＮＲ_５Ｒ_６から選択され
Ｒ_５は、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ_６は、−ＣＲ_７Ｒ
_８ＣＯ_２Ｒ_９であり、Ｒ_７およびＲ_８は、独立に、Ｈを含めた、天然に存在するαアミノ
酸の側鎖からなる群から選択され、Ｒ_９は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０
アリールＣ_１〜２０アルキル−、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_{１〜２
０}アルキル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_{３〜
２０}シクロアルキル、Ｃ_６〜３０アリール、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群か
ら選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；または
Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子
を含む環部分を形成する；
Ｘは、ＮＲ^１２Ｒ^１３（式中、Ｒ_１２およびＲ_１３はそれぞれ、独立に、ＨおよびＣ_１
〜６アルキルから選択される）；および−ＳＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、ＨおよびＣ_１〜６
アルキルからなる群から選択される）から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ_１２Ｒ_１３
、および−ＳＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
_２〜８アルキニル、−ＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ、独立に、
ＨおよびＣ_１〜６アルキルから選択される）、および−ＳＲ_１７（式中、Ｒ_１７は、Ｈお
よびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される］、または
式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグとなり得る。

式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

［式中、Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉｂ）について前述した通りであり、Ｘ
は、−ＮＲ^１２Ｒ^１３である］となり得る。

式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：

［式中、Ａｒ、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉｂ）について前述した通りであり、Ｙは、Ｈ、
Ｆ、ＣｌおよびＯＭｅから選択される］となり得る。

次の記述は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のうちの任意の化合物
にも適用される。これらの記述は、独立し、置換え可能である。言い換えれば、次の記述
のいずれか１つに記載されている特徴はいずれも、（化学的に許容できる場合）以下の１
つまたは複数の他の記述で述べられている特徴と組み合わせることができる。特に、化合
物が、本明細書において例証されるまたは例示される場合、普遍性の任意のレベルで表現
される、その化合物の特徴を記載している以下の記述のうちの任意の２つ以上は、本明細
書中の本発明の開示の一部を形成するものとして考えられる主題を表すように組み合わせ
ることができる。

本明細書では、用語「天然に存在するαアミノ酸」とは、グリシン、アラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、ト
レオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン、グルタミン、システインおよびメチオニンからなる群から選択される、ＬまたはＤ
立体化学を有することができる、アミノ酸を意味する。したがって、本明細書では、天然
に存在するαアミノ酸の側鎖は、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ
_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_３）（ＯＨ）、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ_２ ^＋）ＮＨ_２、−ＣＨ
_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ
_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２からなる群から選択されるメンバーである。

Ｗ_１が−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であり、Ｗ_２がＨであり、本発明の化合物は、親３’
−デオキシヌクレオシドの５’−ホスホロアミダートである可能性がある。いくつかの好
ましい実施形態では、Ｗ_１は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）［式中、Ｕは、−ＯＡｒであり
、Ｖは、−ＮＲ_４−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３である］であり、Ｗ_２は、Ｈである。

Ｗ_１がＨであり、Ｗ_２が−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であり、本発明の化合物は、親３’
−デオキシヌクレオシドの２’−ホスホロアミダートである可能性がある。いくつかの好
ましい実施形態では、Ｗ_１は、Ｈであり、Ｗ_２は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）［式中、Ｕ
は、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ_４−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３である］である。

Ｗ_１およびＷ_２がそれぞれ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であり、本発明の化合物は、親
３’−デオキシヌクレオシドの２’，５’−ホスホロアミダートである可能性がある。い
くつかの好ましい実施形態では、Ｗ_１およびＷ_２がそれぞれ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）で
ある場合、Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ_４−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３であ
る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｗ_１は、Ｗ_２と同じである。

Ａｒは、非置換となり得る。Ａｒは、置換することができる。Ａｒが置換される場合、
これは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換することができる。置換基（
ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シ、ニトロおよびシアノから選択することができる。

Ａｒは、置換されていても置換されてなくても、フェニル、ピリジル、ナフチルおよび
キノリルからなる群から選択することができる。いくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ
は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では
、Ａｒがナフチルである場合、−Ｏ−Ｐへの結合は、ナフチル上の１−位となる。さらな
る好ましい実施形態では、Ａｒは、ナフチル上の１−位で−Ｏ−Ｐに結合された、非置換
のフェニルまたは非置換のナフチルである。

Ｒ_１およびＲ_２は、−ＣＲ_１Ｒ_２ＣＯＯ−部分が、天然に存在するαアミノ酸の対応す
る部分に対応するように選択することができる。

Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ、独立に、ＭｅおよびＨから選択される場合がある。いくつ
かの好ましい実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２を有するＣ原子が、Ｌ−アラニンと同様の絶
対配置であるように、Ｒ_１およびＲ_２のうちの１つは、Ｍｅであり、Ｒ_１およびＲ_２のう
ち１つはＨである。

Ｒ^１がＨである場合がある。Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである場合がある。Ｒ^２がメ
チルである場合がある。Ｒ_１およびＲ_２を有するＣ原子が、Ｌ−アラニンと同じ絶対配置
である場合がある。

Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ、Ｍｅである場合がある。Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ、Ｈで
ある場合がある。

Ｒ_３が、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキルおよび非置換のＣ_１〜２０アルキルから
なる群から選択される場合がある。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ_３は、ベンジル
（−ＣＨ_２−Ｐｈ）、非置換のメチル（−ＣＨ_３）および非置換のｎ−ペンチル（−ｎ−
Ｃ_５Ｈ_１１）からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ_３は、ベン
ジルである。

Ｒ_４は、Ｈとなり得る。

ＵおよびＶは、−ＮＲ_５Ｒ_６から独立に選択することができる。好ましくは、Ｕおよび
Ｖはそれぞれ、同じである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ_８はＨであり、Ｒ_７は、
Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）（ＣＨ_２Ｈ_５）を含む群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ_７は
メチルである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８を有するＣ原子の立体化
学は、Ｌ−アラニンと同じ絶対配置である。あるいは、Ｒ_７およびＲ_８を有するＣ原子の
立体化学は、Ｄ−アラニンと同じ絶対配置となり得る。いくつかの好ましい実施形態では
、Ｒ_９は、分枝および非分枝Ｃ_１〜Ｃ_１３非環式アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１８環式アルキルな
らびにＣ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、そのいずれも、場
合によっては置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ_９はベンジルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＵおよびＶを含み、ＵおよびＶのそれぞ
れは、独立に、−ＮＲ_５Ｒ_６［式中、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合するＮ原子と共に
、５から８個の環原子を含む環部分を形成する］から選択される。ＵおよびＶは、同じで
もよい。

Ｑは、Ｏとなり得る。

Ｗ_１が−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）［式中、Ｕは、−Ｏ−１−ナフチルであり、Ｖは、−
ＮＨ−（Ｌ）ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈである］であり、Ｗ_２がＨ
であり、ＱがＯである場合がある。

ＸおよびＺがそれぞれ、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＳＨおよび−ＳＣ_１〜
６アルキルからなる群から選択され、Ｙが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ_１〜６アルキル
、ＮＨ_２、Ｃ_２〜８アルキニル、ＳＨおよび−ＳＣ_１〜６アルキルからなる群から選択さ
れる場合がある。Ｘが、ＮＲ^１２Ｒ^１３、例えば、ＮＨ_２である場合がある。いくつかの
好ましい実施形態では、ＺはＨである。さらなる好ましい実施形態では、ＸはＮＨ_２であ
り、ＺはＨである。好ましい実施形態では、ＸはＮＨ_２であり、ＹはＨであり、ＺはＨで
あり；ＸはＮＨ_２であり、ＹはＦであり、ＺはＨであり；ＸはＮＨ_２であり、ＹはＣｌで
あり、ＺはＨであり；またはＸはＮＨ_２であり、Ｙは−ＯＣＨ_３であり、ＺはＨである。
いくつかの好ましい実施形態では、ＸはＮＨ_２であり、ＹはＨであり、ＺはＨであり、こ
のように、コルジセピン（３’ｄＡ）の誘導体である本発明の化合物を提供する。

いくつかの特に好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^３はベンジルであり
、Ｒ^２はメチルである。

本発明の化合物は、Ｐが不斉であるとき、化合物が、ジアステレオマーＲ_ｐ、ジアステ
レオマーＳ_ｐまたはジアステレオマーＲ_ｐおよびＳ_ｐの混合物からなり得るものである。

好ましい本発明の化合物には、
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）アセテート；
（２Ｓ）−ペンチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート；
メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イル
オキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（３
−エトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）
（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェ
ノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
ナフタレン−１−イルオキシ）ホホリル）アミノ）プロポネート；
ベンジル２−［（｛［５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシオ
キソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−
２−イル］アミノ｝）ホスホリル）アミノ］プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ヘキシル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｒ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
］ホスフェート；
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（１−ヘキシルオキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンジルオキシ
−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチルオ
キシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−ナフチル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニ
ン）］ホスフェート；および
（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物またはプロド
ラッグが含まれる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートでない。

本発明の第２の態様によれば、治療の方法において用いるための本発明の化合物が提供
される。本化合物は、がんの予防または治療において用いるためとなり得る。

本発明の第３の態様によれば、排他的ではないが、特に、がんの予防または治療のため
の医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。

本発明の第４の態様によれば、かかる治療を必要としている患者に、本発明の化合物の
有効な用量を投与するステップを含む、排他的ではないが、特に、がんの予防または治療
の方法が提供される。

本発明の第２、第３および第４の各態様に関して、本発明の実施形態は、血液学的な腫
瘍および固形腫瘍の中から選択されるがんを含む。特に、がんは、白血病、多発性骨髄腫
、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、（黒色腫を含めた）皮膚が
ん、口腔扁平細胞癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん
（非小細胞および小細胞）、胆道がん、膵がん、肉腫、前立腺がん、中枢神経系のがん、
ユーイング肉腫、胆管細胞癌ならびに卵巣がん、子宮がんおよび上皮頚部癌を含む子宮頚
がんを含めた、婦人科のがんからなる群から選択することができる。好ましい実施形態で
は、がんは、白血病またはリンパ腫であり、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄
性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リン
パ球性白血病、単芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキ
ンリンパ腫からなる群から選択されるがんである。さらなる好ましい実施形態では、がん
は、急性リンパ芽球性白血病である。

本発明の第２、第３および第４の態様はそれぞれ、他のがん治療と組み合わせて用いら
れるがんを治療するための実施形態を含むことができる。他のがん治療の例としては、放
射線治療および／または他の化学療法が挙げられる。理論または機序に縛られることなく
、３’−デオキシアデノシンは、Ｘ線によって誘導されたＤＮＡ損傷の修復を抑制するこ
とが報告されている（例えば、Robertson, J. B. et al Int. J. Radiat. Biol. Relat.
Stud. Phys. Chem. Med. 1978 34(5): 417-29、Hiraoka, W. et al Radiat. Res. (1988)
114(2):231-9ならびにHiraoka, W. et al J. Radiat. Res. (Tokyo) (1990) 31(2): 156
-61)。本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれのいくつかの好ましい実施形態で
は、本発明の化合物は、かかる治療を必要としている患者に、放射線治療と併せて本発明
の化合物を投与するステップを含む、がんの治療の方法において用いるためである、また
は用いられる。

本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれに対して、本発明のさらなる実施形態
は、骨髄異形成症候群（myelodyplastic syndrome）の予防または治療の方法における使
用のための本発明の化合物を含む、あるいは骨髄異形成症候群の予防または治療の方法に
おいて用いられる。

理論または機序に縛られることなく：Tuli et al（上記参照）では、コルジセピン、な
らびに抗腫瘍活性およびアポトーシス活性を有することによって、抗酸化、抗炎症、抗マ
ラリア、抗真菌、免疫調節性、抗糖尿病／低血糖（hyopglycemic）、ステロイド産生およ
び抗老化活性をも示すことが報告されており；Vodnala, S. K. et al J. Med. Chem. 201
3, 56, 9861-9873では、コルジセピンおよび２−フルオロコルジセピンがそれぞれ、抗寄
生虫活性を示すことが報告され；Ahn, Y. J. et al J. Agric. Food Chem. 2000 48 (7)
2744-8では、コルジセピンが、抗細菌活性を示すことが報告され、de Julian-Ortiz J. V
. et al J. Med. Chem. 1999 42(17) 3308-14では、コルジセピンが、抗ウイルス活性を
示すことが報告され；Sugar et al, Antimicrob. Agents. Chemother.1998 42(6) 1424-7
では、コルジセピンが抗真菌活性を有することが示されている。本発明の第２、第３およ
び第４の態様のそれぞれに対して、本発明の実施形態は、抗酸化、抗炎症性、抗マラリア
、抗真菌、免疫調節性、抗糖尿病／低血糖、ステロイド産生、抗老化、抗寄生虫、抗細菌
および抗ウイルス活性からなる群から選択される少なくとも１種の治療を必要とする疾患
または状態を伴う患者の予防もしくは治療の方法において用いるための本発明の化合物を
含む、またはそうした患者の予防もしくは治療の方法において用いられる。

本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれに対して、本発明の実施形態は、アデ
ノシンデアミナーゼの阻害薬である共薬の投与を使用しない、予防または治療の方法にお
いて用いるための本発明の化合物を含む、またはその方法に用いられる。通常、有効であ
るために、ＡＤＡ阻害薬と同時投与することが必要である親化合物コルジセピンと異なり
、本発明（invent）の化合物は、かかる同時投与を必要としない可能性がある。

しかしながら、望むなら、本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれに対して、
ＡＤＡ阻害薬は、共薬として使用することができる。本発明を具現する化合物との同時投
与のための適当なＡＤＡ阻害薬は、ヒドロキシ尿素またはペンタスタチン（pentastatin
）である。

本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み
合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤
または賦形剤と組み合わせるステップを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、式ＩＶの化合物

を、
（ａ）式Ｖの化合物：

または
（ｂ）ＰＯＣｌ_３と、続いて、Ｎ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｈ_２の塩［式中、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｑ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、式（Ｉａ）に関して、本明細書
に記載される意味を有する］と反応させることにより式（Ｉａ）の化合物

を調製する方法が提供される。

本発明を具現する化合物は、特に、白血病、リンパ腫および／または固形腫瘍の治療に
おいて用いた場合、親プリン系３’−デオキシヌクレオシド（すなわち、Ｗ_１およびＷ_２
はＨである）と比較して、医薬活性を高める、特に、抗がん活性を高めることが驚くべき
ことに見出されている。

ＡＤＡを阻害するための共薬の非存在下で投与される親プリン系ヌクレオシドと比較し
て、アデノシンデアミナーゼを阻害するために共薬を投与しないことにおいて、活性の増
強が見出されている。

したがって、本発明は、望むなら、比較的毒性のある２−デオキシコホルマイシンを含
めた、アデノシンデアミナーゼの阻害薬である共薬の使用を完全に避けながら、医薬品と
して、特に、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ反応の問題を軽減する抗がん剤とし
て３’−デオキシアデノシンの誘導体、または３’−デオキシアデノシンのアナログの誘
導体を使用する手段を予想外にも提供する。

いかなる理論によって縛られることなく、本発明の化合物によって示される効果、特に
、抗がん効果から、本発明の３’−デオキシヌクレオシド化合物が細胞内でリン酸化され
て、３’−デオキシアデノシン三リン酸、または３’−デオキシアデノシンアナログの三
リン酸になることが実証される。本発明の化合物が−Ｐ−（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）としてＷ
_１を有する場合、細胞内のＵおよびＶの酵素切断によって、三リン酸へのリン酸化前に、
化合物を、３’−デオキシアデノシン一リン酸、または３’−デオキシアデノシンアナロ
グの一リン酸に直接転換すると考えられる。

本発明の化合物の上記細胞内活性のいずれも、事前に予測することができなかった。

上記の利点は、３’−デオキシアデノシン親または３’−デオキシアデノシンアナログ
親と比較して増強された本発明のホスホロアミダートヌクレオシドの細胞膜透過性に加え
てのものであり、細胞膜透過性の増強は、本化合物のホスホロアミダート構造に起因し得
る。さらに、細胞膜透過性の増強の利点は、任意のヌクレオシドのホスホロアミダートに
存在すると前もって想定することができない。本発明の化合物は、その親３’−デオキシ
ヌクレオシドに対し、抗がん性の効力の増強を示す最初の３’−デオキシヌクレオシドの
ホスホロアミダートの例であると考えられる。したがって、本発明の化合物による細胞膜
透過性の増強の利点は、驚くべきものである。

本発明の化合物の好ましい実施形態は、組み合わせて、本発明の化合物の実施形態に関
して上記に記載した特徴を有する。

Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、１個、２個、３個、４個または５個の
置換基で置換することができる。

Ａｒにおける置換基は、オルト−、メタ−、パラ−に位置することができ、そうでない
場合、芳香族基において位置することができる。Ａｒにおける置換基は、独立に、ヒドロ
キシ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、Ｃ_２〜
６エステル、Ｃ_１〜６アルデヒド、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジＣ_１〜６アルキ
ルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６
アルケニル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_６〜１０アリ
ール、Ｃ_５〜７シクロアルキル、Ｃ_５〜１１シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜７
シクロアルケニル、Ｃ_８〜１２シクロアルキニル、Ｃ_６〜１１アリールＣ_１〜６アルキル
、Ｃ_１〜６アルキルＣ_６〜１１アリール、Ｃ_６〜１１アリール、Ｃ_１〜６フルオロアルキ
ル、Ｃ_２〜６フルオロアルケニル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’からなる群から選択され
、Ｒ’は、独立に、式Ｉａに関してＲ_１と上記に記載するものと同じ群から選択される。
各置換基は、任意の他の置換基によって置換することができる。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４における置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アシル
、Ｃ_１〜６アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシ、Ｃ_２〜６エステル、Ｃ
_１〜６アルデヒド、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジＣ_１〜６アルキルアミノ、チオ
ール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ_５〜７シクロアルキル、Ｃ_５〜７シクロア
ルケニル、Ｃ_８〜１２シクロアルキニル、Ｃ_６〜１１アリール、Ｃ_６〜１１アリールＣ_１
〜６アルキル、_５〜２０ヘテロシクリル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’からなる群から選
択され、Ｒ’は、独立に、式Ｉｂに関してＲ_１と上記に記載するものと同じ群から選択さ
れる。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜１０アルキ
ル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルコキ
シＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシＣ_６〜１０アリール、Ｃ_２〜１０アルキニ
ル、Ｃ_３〜２０シクロアルキル、Ｃ_３〜２０シクロアルケニル、Ｃ_８〜２０シクロアルキ
ニル、および_５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１および／またはＲ_２は、ＬまたはＤ立体化学を有するこ
とができる、天然に存在するαアミノ酸の、Ｈを含めた、側鎖に対応する。したがって、
Ｒ_１および／またはＲ_２（例えば、単一のものまたはＲ^１およびＲ^２）が、Ｈ、ＣＨ_３、
−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２
ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＯＨ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ_２ ^＋）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

からなる群から選択される場合がある。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ_３および−
ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ
_１およびＲ_２は共に、Ｌアラニンの側鎖に対応する。

Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜１０
アルケニル、Ｃ_１〜１０アルコキシＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０アルコキシＣ_{６〜１
０}アリール、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキル、Ｃ_３〜２０シクロアル
ケニル、Ｃ_８〜２０シクロアルキニル、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選
択することができる。

Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキルおよびＣ_{３〜
２０}シクロアルキルからなる群から選択することができる。Ｒ_３は、Ｃ_６〜３０アリール
Ｃ_１〜６アルキルおよび非置換のＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択することができ
る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ_３は、ベンジル（−ＣＨ_２Ｐｈ）、非置換のメ
チル（−ＣＨ_３）および非置換のｎ−ペンチル（−ｎ−Ｃ_５Ｈ_１１）からなる群から選択
される。Ｒ_３は、ベンジルとなり得る。

Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜１０
アルケニル、Ｃ_１〜１０アルコキシ、Ｃ_１〜１０アルコキシＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_{１〜
１０}アルコキシＣ_６〜１０アリール、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキル
、Ｃ_３〜２０シクロアルケニル、Ｃ_８〜２０シクロアルキニル、および_５〜２０ヘテロシ
クリルからなる群から選択することができる。

Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜１８アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜２０
シクロアルキルおよび_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択することができる。Ｒ
_４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシ
ルからなる群から選択することができる。Ｒ_４は、Ｈとなり得る。

本発明は、がん幹細胞を標的指向化するのに用いるための本発明の化合物を提供する。

本発明は、がん幹細胞を標的指向化するための医薬品の製造における本発明の化合物の
使用を提供する。

本発明は、がん幹細胞を標的指向化する方法を提供し、本方法は、かかるがん幹細胞を
標的とするのに十分な本発明の化合物の量をがん幹細胞の母集団に提供するステップを含
む。

本発明で言及したがん幹細胞の標的指向化は、がんの予防または治療において使用する
ことができる。かかる実施形態では、がん幹細胞の母集団は、かかる標的指向化を必要と
する患者においてがんまたは前がん状態であることがあり、本方法は、本発明の化合物の
治療有効量を患者に投与するステップを含むことができる。

本発明は、抗がん幹細胞医薬品として用いるための本発明の化合物を提供する。本発明
の化合物のこの使用はまた、がんの予防または治療において用いることもできる。

本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者が、本発明の化合物によるがんの予
防または治療から恩恵を受けるか否かを決定する方法を提供し、本方法は、がん幹細胞の
存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表的な生物サンプルをアッセイす
るステップを含み；生物サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、本発明の化合
物による治療から恩恵を受けることが示されている。

本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者のための適当な治療レジメンを決定
する方法を提供し、本方法は、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前が
ん状態の代表的な生物サンプルをアッセイするステップを含み；生物サンプル中のがん幹
細胞の存在によって、適当な治療レジメンが、本発明の化合物による患者の治療を含むこ
とが示される。

本発明は、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表的な
生物サンプルをアッセイするステップを含む方法により、かかる治療のために選択された
患者におけるがんの予防または治療において用いるための本発明の化合物を提供し；生物
サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、本発明の化合物による治療に適してい
ることが示される。

上記に記載した方法は、本発明の化合物を用いてがんもしくは前がん状態を予防するま
たは治療するステップをさらに含むことができる。

本発明の方法の好適な実施形態では、がんは、再発性または治療抵抗性がんである。本
発明の化合物は、かかる再発性または治療抵抗性がんの治療のために用いることができる
。

本発明は、対象における治療抵抗性がんの治療に用いるための本発明の化合物を提供す
る。対象は、ヒトの患者となり得る。対象は、一般家畜、例えば、哺乳動物となり得る。

本発明は、対象における再発性または治療抵抗性がんの治療のための医薬品の製造にお
ける本発明の化合物の使用を提供する。対象は、一般家畜、例えば、哺乳動物となり得る
。

本発明は、対象において再発性または治療抵抗性がんを治療する方法を提供し、本方法
は、かかる治療を必要とする対象に本発明の化合物の治療有効量を提供するステップを含
む。対象は、一般家畜、例えば、哺乳動物となり得る。

本発明は、がんの治療に用いるための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、少
なくとも１回の初回の治療周期において１週間当たりおよそ２５ｍｇ／ｍ^２から４０００
ｍｇ／ｍ^２の間の用量で用いるため、次いで、少なくとも１回のさらなる治療周期で週当
たりの用量を減らして用いるためのものである。がんは、再発性がんまたは治療抵抗性が
んとなり得る。

本発明の様々な態様は、本発明の化合物が、がん幹細胞数を減らすことができ、他の細
胞型と比較して優先的にこれらを減少させることができるという知見に基づいている。こ
の知見で驚くべきことは、がん幹細胞が、多くの化学療法薬に対して耐性であることが知
られており、本発明の化合物またはコルジセピンもしくは２−フルオロコルジセピン、本
発明の化合物が由来する親プロドラッグ化合物が、がん幹細胞を標的とすることができた
ということが以前に示唆されていなかったということである。したがって、本発明の化合
物が、がん幹細胞を標的とすることができ、したがって、がん幹細胞数を減らすという知
見、本発明者らが確認している知見は、広範囲のがんに適用可能であり、本発明の化合物
の新たな治療への適用の範囲を可能にする驚くべき突破口であることを表している。

以前に報告されていない、本発明の化合物によって与えられた生体活性は、これらの化
合物が、再発性または治療抵抗性がんを伴う患者に有効な可能性がある治療を提供するこ
とができるということを示す。本発明の化合物を用いた、こうした種類の治療は、腫瘍サ
イズを縮小し、かつ／または臨床的に関連するバイオマーカーを減少させることができ、
そのうちいずれかは、より好ましい予後を伴うことができる。さらに、本発明の化合物に
よる治療は、再発性または治療抵抗性がんを伴う患者において腫瘍のサイズの縮小を維持
するのに役立ち得る。したがって、本発明の化合物を用いた治療は、再発性または治療抵
抗性がんを伴う患者において、高く、耐久性のある病勢コントロール率（ＤＣＲ：Diseas
e Control Rate）を達成することができる。

いかなる仮説によって縛られることをも望まないが、本発明者らは、本発明の化合物が
がん幹細胞を標的とする能力が、再発性または治療抵抗性がんの治療においてこれらの化
合物の治療の効用に寄与すると考えている。

文脈が別段必要とする場合を除いて、本発明による本発明の化合物の「使用」への本開
示の範囲内の参照は、本明細書に記載した本発明の化合物の医学的使用のいずれにも適用
されるものと解釈することができる。同様に、本発明の化合物を用いた本発明の「方法」
への参照は、本明細書に記載された本発明の方法のいずれにも適用されるものと解釈され
るべきである。

本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力は、治療することが最も難しいと考えら
れ、多くの既存のがん治療の有効性を制限する耐性において主な役割を果たすと考えられ
るこれらのがん細胞に対する新しい療法を提供する。この能力はまた、がんの発生、進行
、再発、および増殖に関連すると考えられる細胞を標的指向化する方法を提供する。した
がって、本発明の化合物のこの抗がん幹細胞活性によって、新たなおよび有効な治療がず
っと探求されてきた背景で利点をもたらすことが認識される。

本発明の実施形態は、さらに添付図面に関連して以下に記載される。

コルジセピン、化合物Ａ、２−Ｆ−コルジセピン、化合物Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲについてのＬＤ_５０値の比較を示す図である。全アッセイは、ＫＧ１ａ細胞を用いて行われ、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として示される。 コルジセピンおよび化合物Ａの白血病幹細胞（ＬＳＣ）標的指向化能力の分析を示す図である。以前に生成されたデータ（ｉｉ）は、比較のために示される。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。 ２−Ｆ−コルジセピンおよび化合物Ｏ、Ｐ、ＱおよびのＬＳＣ標的指向化能力の分析を示す図である。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。 ２−Ｆ−コルジセピンおよび各ｐｒｏＴｉｄｅのＬＳＣ標的指向化能力の比較を示す図である。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。 ２−Ｆ−コルジセピンおよび各ｐｒｏＴｉｄｅのＬＳＣ標的指向化能力の比較を示す図である。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、示される通り炭素原子の数を有し
（または示されない場合、非環式アルキル基は、１〜２０個、１〜１８個、１〜１０個、
１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子を有することができ、環式アルキル基は、３〜２０
個、３〜１０個または３〜７個の炭素原子を有することができる）、場合によっては、Ｒ
_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４で存在することができる置換基に関して上記に記載した群から
独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換される、直鎖または分枝状の飽
和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）環式もしくは非環式の炭化水素基を意
味する。限定しない例として、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよびドデシルを含むことができる。

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結
合を有し、示される通り炭素原子の数を有する（または示されない場合、非環式アルケニ
ル基は、２〜２０個、２〜１０個、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子を有することが
でき、環式アルケニル基は、３〜２０個または５〜７個の炭素原子を有することができる
）、場合によっては、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４で存在することができる置換基に関し
て上記に記載した群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換される
、直鎖または分枝状の不飽和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）非環式もし
くは環式炭化水素基を意味する。限定しない例として、アルケニル基は、ビニル、プロペ
ニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むことができる。

本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」とは、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結
合を有し、示される通り炭素原子の数を有し（または示されない場合、非環式アルキニル
基は、２〜２０個、２〜１０個、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子を有することがで
き、環式アルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を有することができる）、場合によって
は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４で存在することができる置換基に関して上記に記載した
群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換される、直鎖または分枝
状の不飽和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）非環式もしくは環式炭化水素
基を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキルが上記で定義された通
りであり、アルキル部分が、アルキルについて上記に記載される１個、２個または３個の
置換基によって、場合によっては置換することができるアルキル−Ｏ−基を意味する。結
合は、−Ｏ−によってである。限定しない例として、アルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシを含むこと
ができる。

本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリールが以下に定義され
る通りであり、アリール部分がＡｒ基に関して上記に記載される１個、２個または３個の
置換基によって場合によっては置換することができるアリール−Ｏ−基を意味する。結合
は、−Ｏ−によってである。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ置換基を有
するアルキル基を意味する。結合は、アルキル基によってである。アルキル部分およびア
ルコキシ部分は、それぞれアルキルおよびアルコキシの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアルキル部分は、アルキルの定義に関して上記に記載さ
れる１個、２個または３個の置換基によってそれぞれ置換することができる。

本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」とは、アリール置換基を有する
アルキル基を意味する。結合は、アルキル基によってである。アリール部分およびアルキ
ル基は、それぞれアリールおよびアルキルの定義に関して本明細書で定義する通りである
。アリールおよびアルキル部分は、１個、２個または３個の置換基によってそれぞれ置換
することができ、置換基は、それぞれアリールおよびアルキルに関して存在することがで
きる置換基の定義に関して本明細書で定義する通りである。好ましい実施形態において、
アリールアルキルは、ベンジルであり、Ｐｈ−ＣＨ_２−である。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアリール」とは、アルコキシ置換基を有
するアリール基を意味する。結合は、アリール基によってである。アルコキシ部分および
アリール部分は、それぞれアルコキシおよびアリールの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアリール部分は、１個、２個または３個の置換基によっ
てそれぞれ置換することができ、置換基は、それぞれアルコキシおよびアリールに関して
存在することができる置換基の定義に関して本明細書で定義する通りである。

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアリール」とは、環式アルキル置換
基を有するアリール基を意味する。結合は、アリール基によってである。シクロアルキル
部分およびアリール部分は、それぞれシクロアルキルおよびアリールの定義に関して本明
細書で定義する通りである。シクロアルキル部分およびアリール部分は、それぞれアルキ
ルおよびアリールの定義に関して、本明細書で記載される１個、２個または３個の置換基
によって場合によってはそれぞれ置換することができる。

本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つま
たは６つの環を有し、示された炭素原子の数（または示されない場合、６〜３０個、６〜
１２個もしくは６〜１１個の炭素原子）を有する、一価の（文脈上別段必要とされる場合
を除き）芳香族炭素環式基を意味する。好ましい実施形態は、１つ、２つまたは３つの環
を有する。アリール基は、Ａｒ基上に存在することができる任意選択の置換基に関して上
記に記載される１個、２個、３個、４個のまたは５個の置換基によって、場合によっては
置換することができる。好ましい実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を含む芳
香族単環式環；７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含む芳香族縮合二環式環系；また
は１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を含む芳香族縮合三環式環系を含む
。アリールの限定しない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましい実施形態
において、アリール基における任意選択の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１
〜６アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、
ジＣ_１〜６アルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＳＯ_３Ｈ、
ＳＨおよびＳＲ’から独立に選択することができ、Ｒ’は、式Ｉａに関してＲ_１と同じ群
から独立に選択される。

本明細書で使用される場合、用語「_５〜３０ヘテロアリール」とは、１つ、２つ、３つ
、４つ、５つまたは６つの縮合環の形態で５から３０個の環メンバーを有し、少なくとも
１つの環、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子の範囲
内で含む一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）不飽和の芳香族複素環式基を意味
する。好ましい実施形態は、１つ、２つまたは３つの縮合環を有する。環系における利用
可能な炭素原子および／またはヘテロ原子は、環において、Ａｒ基で存在することができ
る置換基に関して上記に記載される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換す
ることができる。ヘテロアリール基は、６つの環メンバーを含み、そのうち少なくとも１
つの環メンバーが、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、場合によっては、１つ、２つまたは３つ
の追加の環Ｎ原子を含む、芳香族単環式環系；６員を有し、そのうち、１つ、２つまたは
３つの環メンバーがＮ原子である芳香族単環式環；９員を有し、少なくとも１つの環メン
バーが、Ｎ、ＯもしくはＳ原子であり、場合によっては、１つ、２つまたは３つの追加の
環Ｎ原子を含む、芳香族二環式縮合環系；または１０個の環メンバーを有し、そのうち１
つ、２つもしくは３つの環メンバーがＮ原子である、芳香族二環式縮合環系を含むことが
できる。例としては、これらに限らないが、ピリジルおよびキノリルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「_５〜２０ヘテロシクリル」とは、５から２０個の環
メンバーを有し、少なくとも１つの環メンバーが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ
れ、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの縮合環の形態となる、一価の（文脈上別
段必要とされる場合を除き）飽和または部分的に不飽和の複素環式基を意味する。好まし
い実施形態において、この基は、１つ、２つまたは３つの環を有する。好ましい実施形態
において、この基は、５から１０個の環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、５つの
環メンバーを有し、そのうち、少なくとも１つの環メンバーが、Ｎ、ＯまたはＳ原子であ
り、場合によっては、１つの追加の環Ｏ原子または１つ、２つもしくは３つの追加の環Ｎ
原子を含む単環式環系；６つの環メンバーを有し、そのうち、１つ、２つまたは３つの環
メンバーがＮ原子であり、場合によっては、Ｏ原子を含む単環式環系；９つの環メンバー
を有し、そのうち少なくとも１つの環メンバーが、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、場合によ
っては、１つ、２つまたは３つの追加の環Ｎ原子を含む二環式縮合環系；または１０個の
環メンバーを有し、そのうち１つ、２つもしくは３つの環メンバーがＮ原子である、二環
式縮合環系を含むことができる。例としては、これらに限らないが、ピロリニル、ピロリ
ジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル（
pyrazolinyl）、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルが含
まれる。

前述の「ヘテロシクリル」環系の利用可能な環炭素原子および／または環ヘテロ原子は
、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換することができる。１つ（もしくは
複数の）環が、１個または複数のヘテロ原子で置換される場合、ヘテロ原子置換基は、ハ
ロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）ならびに酸素、窒素および硫黄から選択され、この酸
素、窒素または硫黄は、置換基部分の一部を形成する。１つ（または複数の）環が、１個
または複数のヘテロ原子で置換される場合、好ましくは、酸素、窒素、硫黄およびハロゲ
ンからなる群から選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子置換基がある。複素環
式の環系で存在することができる置換基の例は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジＣ
_１〜６アルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨ
およびＳＲ’から独立に選択することができ、Ｒ’は、式Ｉａに関してＲ_１と同じ群から
独立に選択される。

本明細書で使用される場合、用語「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−部分（結合は、−Ｃ
（＝Ｏ）−部分の−Ｃ−原子によってである）を含み、示された炭素原子の数（または示
されない場合、アシル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−部分のＣ原子を含めた、１〜６個、または１
〜４個または１〜２個の炭素原子を有する）を有し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４で存在
することができる置換基に関して上記に記載する群から独立に選択される１個、２個また
は３個の置換基で場合によっては置換される、直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和
の、置換または非置換の、一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味する。
限定しない例として、アシル基には、ＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２Ｈ_５Ｃ
（＝Ｏ）−、Ｃ_３Ｈ_７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_４Ｈ_９Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_５Ｈ_１１Ｃ（＝Ｏ）
−が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−部分（結
合は、−Ｏ−原子によってである）を含み、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−部分のＣ原子を含めた、
示された炭素原子の数（または示されない場合、アシルオキシ基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ）
−部分の炭素原子を含めた、１〜６個、１〜４個もしくは１〜２個の炭素原子を有する）
、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４で存在することができる置換基の１個、２個または３個で
場合によっては置換される、直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和の、置換または非
置換の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味する。限定しない例として
、アシルオキシ基には、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−、Ｃ_３Ｈ_７Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ_４Ｈ_９Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−およびＣ_５Ｈ_１１Ｃ
（＝Ｏ）＝Ｏ−が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_２〜６エステル」とは、Ｒ_１８Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｒ_１９の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−部分のＣ原子が６個であることを含めた、Ｃ原子の最大の総
数を条件として、Ｒ_１８Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１９［式中、Ｒ_１８は、ＨおよびＣ_１〜４ア
ルキルからなる群から選択され、Ｒ_１９は、Ｃ_１〜５アルキルからなる群から選択される
］を含む、置換または非置換の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味す
る。結合は、結合を行うアルキル基が二価であるように、それぞれの基のＨが存在しない
、Ｒ_１８もしくはＲ_１９によってであり、または、Ｒ_１８がＨである場合、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−部分のＣによってである。好ましい実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ部分のＣ
原子を含めた、Ｃ_２〜６エステルは、２〜５個の炭素原子を有する。Ｃ_２〜６エステルは
、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４で存在することができる置換基に関して上記に記載する群
から独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で場合によっては置換することが
できる。限定しない例として、Ｃ_２〜６エステルは、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_２
Ｈ_５［式中、−Ｃ_２Ｈ_４−部分は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である］となり得、結合は、−Ｃ
_２Ｈ_４−部分によってである。

本明細書で使用される場合、用語「アルデヒド」とは、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ_２０−（結合
は、−Ｒ_２０−によってである）を含み、−Ｃ（＝Ｏ）−部分のＣ原子を含めた、示され
た炭素原子の数（または示されない場合、アルデヒド基は、−Ｃ（＝Ｏ）−部分のＣ原子
を含めて、１〜６個、１〜４個もしくは１〜２個の炭素原子を有する）を有し、Ｒ_１、Ｒ
_２、Ｒ_３またはＲ_４で存在することができる置換基のうちの１個、２個または３個で場合
によっては置換される、直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和の、置換または非置換
の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味する。限定しない例として、ア
ルデヒド基には、ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ_２Ｈ_４−、ＨＣ（＝Ｏ）−
Ｃ_３Ｈ_６−、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ_４Ｈ_８−およびＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ_５Ｈ_１０−が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「フルオロアルキル」とは、アルキル基を意味し、ア
ルキル基は、示される通り炭素原子の数（または示されない場合、非環式アルキル基は、
１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子を有し、環式アルキル基は、３〜６個の炭素原子を
有する）を有し、１〜６個のＦ原子で置換された、直鎖または分枝状の、飽和の一価の（
文脈上別段必要とされる場合を除き）環式もしくは非環式の炭化水素基である。

本明細書で使用される場合、用語「フルオロアルケニル」とは、アルケニル基を意味し
、アルケニル基は、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を有し、示される通り炭素原子の数
（または示されない場合、非環式アルケニル基は、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子
を有し、環式アルケニル基は、４〜６個の炭素原子を有する）を有し、１〜６個のＦ原子
で置換される、直鎖もしくは分枝状の、不飽和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を
除き）非環式または環式炭化水素基である。

式ＩａまたはＩｂの化合物を調製するための方法は、適当な溶媒の存在下で好ましくは
行われる。

適当な溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼンおよびトルエンなど；エーテルタイ
プ溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソ
ールおよびジメトキシベンゼンなど；ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、塩化メチレン、
クロロホルムおよびクロロベンゼンなど；ケトンタイプ溶媒、例えば、アセトン、メチル
エチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなど；アルコールタイプ溶媒、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコールおよびｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコールなど；ニトリルタイプ溶媒、例えば、アセトニトリル、プロピ
オニトリルおよびベンゾニトリルなど；エステルタイプ溶媒、例えば、酢酸エチルおよび
酢酸ブチルなど；カルボナートタイプ溶媒、例えば、エチレンカルボナートおよびプロピ
レンカルボナートなどが含まれる。これらは、単独で用いることができる、またはそのう
ち２種以上を混合物として用いることができる。

好ましくは、不活性な溶媒は、本発明の方法において用いられる。用語「不活性な溶媒
」とは、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（もしくはジクロロメタン）、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含めて、
それらと組み合わせて記載されている反応の条件下の不活性な溶媒を意味する。テトラヒ
ドロフランが、特に好ましい。

好ましくは、本発明の方法は、実質的に乾燥条件下で行われる。

ホスホロクロリダートは、アリールオキシホスホロジクロリダートおよび適当に保護さ
れたアミノ酸誘導体から調製することができる。あるいは、適当な縮合剤（condensing a
gent）を用い、リン酸化学反応（phosphate chemistry）を使用することができる。

好ましくは、式Ｉｂの化合物を調製するための方法は、ホスホロアミダートを結合させ
ようとしているヌクレオシド以外のヌクレオシドにおける、遊離のＯＨ基を保護するステ
ップを含むことができる。例えば、_ｔ−ＢｕＭｇＣｌの存在下で所望のホスホロクロリダ
ートとの３’−デオキシヌクレオシドの反応を行うことによって、２’−ホスホロアミダ
ートを調製することが可能になる。

３’−デオキシヌクレオシドをＰＯＣｌ_３と反応させ、その後、Ｎ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｈ_２の塩
と反応させることにより、化合物を調製することが可能になり、ＵおよびＶはそれぞれ、
−ＮＲ_５Ｒ_６である。適当な塩には、塩酸塩、トシラート（tosylate）、スルホン酸塩お
よびエステル酸塩、例えば、４−メチルベンゼンスルホナートなどが含まれる。その後、
ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて、本方法を補助することができる。

本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、本発明の化合物が有し得る異なる
三次元構造を持つが、同じ配列の結合によって結合される同じ原子で構成されるすべての
あり得る化合物を定義している。

本発明による化合物が、少なくとも１個の不斉中心を有する場合、したがって、これら
は、鏡像異性体として存在し得る。化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、さらに
、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明による化合物の調製のための方法が、立体
異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の
技法によって分離することができる。化合物は、立体化学的に混合される形態で調製する
ことができる、または個別の鏡像異性体は、当業者に公知の標準的な技法によって、例え
ば、エナンチオ特異的な合成または分割、光学活性な酸との塩の形成によるジアステレオ
マー対の形成、その後の分別結晶および遊離塩基の再生によって調製することができる。
化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、その後のクロマトグラフ
ィーによる分離およびキラル補助剤の除去によって分離することもできる。あるいは、化
合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。すべてのかかる異性体お
よびそれらの混合物は、本発明の範囲内で包含されることが理解されるべきである。

さらに、リン酸中心（phosphate centre）が、本発明の化合物におけるキラルであり、
化合物が、Ｒ_ＰおよびＳ_Ｐジアステレオマーとして存在し得るということが理解されるべ
きである。化合物の組成物は、Ｒ_ＰおよびＳ_Ｐまたは１種の純粋なジアステレオマーを混
合することができる。好ましい実施形態において、化合物は、Ｒ_ＰまたはＳ_Ｐのほぼ純粋
な単一のジアステレオマーである。「ほぼ純粋な単一のジアステレオマー」は、Ｒ_Ｐまた
はＳ_Ｐジアステレオマーの９８％またはそれ以上からなる化合物を意味する。別の実施形
態では、Ｒ_Ｐ対Ｓ_Ｐジアステレオマーが１：１の混合物となり得る。あるいは、化合物は
、１：９０から９０：１、１：５０から５０：１、１：２０から２０：１、１：１５から
１５：１、１：１０から１０：１、１：９から９：１、１：８から８：１、１：７から７
：１、１：６から６：１、１：５から５：１、１：４から４：１、１：３から３：１また
は１：２から２：１のＲ_Ｐ対Ｓ_Ｐジアステレオマーの比でＲ_ＰおよびＳ_Ｐジアステレオマ
ーの混合物を含むことができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、１：２、１
：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２
０、１：５０、１：９０、１：９５もしくは１：９９を超えるＲ_Ｐ対Ｓ_Ｐジアステレオマ
ーの比を含むことができ、または逆の場合もあり得る。

用語「溶媒和物」とは、本明細書で定義する通り、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を意味
し、適当な溶媒の分子は、結晶格子に取り込まれる。適当な溶媒は、投与される用量で生
理的に許容される。適当な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合
、分子は水和物と称される。

本発明の化合物はまた、薬学で許容される塩の形態で存在することもできる。医学で用
いられる場合、本発明の化合物の塩は、「薬学的に許容される塩」を意味する。ＦＤＡに
よって承認された薬学で許容される塩の形態（International J. Pharm. 1986, 33, 201-
217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66 (1)を参照のこと）には、薬学的に許容される酸性
／陰イオン性の塩または塩基性／陽イオン性の塩が含まれる。

薬学的に許容される酸性／陰イオン性塩には、これらに限らないが、酢酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、
カンシラート（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エ
ジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート、フマル酸塩、グリセプタート（gl
yceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylars
anilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸
塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオナー
ト、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチ
ル硫酸塩、ムカート（mucate）、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、パモ酸塩、パン
トテン酸塩、リン酸塩、ジホスパート（diphospate）、ポリガラクツロン酸、サリチル酸
塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テ
オクル酸塩、トシラート（tosylate）およびトリエチオジド（triethiodide）が含まれる
。

薬学的に許容される塩基性／陽イオン性塩には、これらに限らないが、アルミニウム、
ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジ
アミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウムおよび亜鉛が含ま
れる。

本発明には、その範囲内で、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かか
るプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、必要とされる化合物に容易に転換可能である化合
物の官能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、用語「投与する」
とは、詳細に開示された化合物または詳細に開示することができないが、対象への投与後
、ｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物に転換される化合物について記載される様々な障害の治
療を包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の
手順は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載さ
れている。

１個または複数の遊離ヒドロキシ基が、薬学的に許容されるエステルの形態でエステル
化される薬学的に許容されるエステル誘導体は、生理的状態下で遊離ヒドロキシ基を有す
る本発明の化合物への加溶媒分解により転換可能となり得るプロドラッグエステルの詳細
な例である。

本発明に従って用いるための医薬組成物は、薬学的に用いることができる製剤中で活性
化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む、１種または複数の生理的に許容され
る担体を用いた、従来の方式で配合することができる。これらの医薬組成物は、例えば、
従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、湿式粉砕、乳化、被包、封入または凍結乾燥プ
ロセスによってそれ自体公知である方式で製造することができる。固有の配合は、選ばれ
た投与経路に依存する。

本発明による化合物または医薬組成物は、任意の適当な手段によって患者に投与するこ
とができ、患者は、ホモ・サピエンス（homo sapiens）でも動物でもよい。

本発明において使用される医薬品は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エ
アロゾル）、直腸、経膣および局所（頬側および舌下を含む）投与を含めた、経口または
非経口経路によって投与することができる。

経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルの形態で、粉末もしくは顆粒
として、または水溶液もしくは懸濁液として一般に提供される。

経口使用のための錠剤は、不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤
、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合される有効成分を含むこと
ができる。適当な不活性な希釈剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリ
ウム、リン酸カルシウム、および乳糖が含まれ、コーンスターチおよびアルギン酸は、適
当な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンが含まれ、潤滑剤は、存在する場
合、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとなる。望むなら、
錠剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコー
ティングして、胃腸管における吸収を遅延させることができる。

経口使用のためのカプセルには、有効成分が、固体の希釈剤と混合される硬ゼラチンカ
プセル、および有効成分が、水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油
などの油と混合される軟ゼラチンカプセルが含まれる。

直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む適当な基剤
を用いた坐剤として提供することができる。

経膣投与に適した製剤は、有効成分の他に、当技術分野で適切であることが知られる担
体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレ
ー製剤として提供することができる。

筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨおよ
び等張性に緩衝した、無菌の水溶液または懸濁液において一般に提供される。適当な水性
のビヒクルには、リンゲル液および生理食塩液が含まれる。本発明による水性懸濁液は、
懸濁化剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンお
よびトラガントゴムなど、ならびに湿潤剤、例えば、レシチンなどを含むことができる。
水性懸濁液のための適当な保存剤には、エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピ
ルが含まれる。

本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として提供することもできる。

一般に、適当な用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．１から３００
ｍｇの範囲となる。より適当な用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．
５ｍｇから１５０ｍｇの範囲、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．５から１
００ｍｇの範囲、レシピエントの体重１キログラム当たり１日１から５０ｍｇの範囲、ま
たはレシピエントの体重１キログラム当たり１日１から１０ｍｇの範囲となり得る。適当
な低用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．５ｍｇまたはレシピエント
の体重１キログラム当たり１日１ｍｇとなり得る。あるいは、適当な用量は、レシピエン
トの体表面積ｍ^２当たり１日１から１００ｍｇの範囲またはレシピエントの体表面積ｍ^２
当たり１日５から５０ｍｇの範囲となり得る。適当な用量は、レシピエントの体表面積ｍ
^２当たり１日６、１２、２４または４８ｍｇとなり得る。所望の用量は、毎日１回提供お
よび投与してもよく、１日を通して適切な間隔で投与される２回、３回、４回、５回また
は６回もしくはそれ以上の副用量として提供および投与してもよい。用量は、例えば、単
位剤形当たり有効成分１０から１５００ｍｇ、好ましくは、２０から１０００ｍｇ、最も
好ましくは５０から７００ｍｇを含有する単位剤形で投与することができる。単回投与と
して投与しても１日を通して間隔を置いて副用量として投与しても、１日の総投与量は、
好適には１０００から３０００ｍｇである。

「がん幹細胞」
時折、他の場合で「腫瘍始原細胞」と称されるがん幹細胞は、当業者に周知である。本
明細書で使用される場合、用語「がん幹細胞」は、広く認められた意味に従って解釈され
るものであり、この細胞は、非対称性の分裂により自己再生する、腫瘍形成を開始する、
分化により、より成熟した非幹細胞がんの後代を生じる能力を有する細胞である。

がん幹細胞は、がんの発生、進行、再発および増殖において主要な役割を果たす。した
がって、本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とすることができ、それによってがん幹細
胞の数を減らすことができるという知見によって、これらの活性を予防するまたは治療す
る治療の可能性が提示されている。

本明細書中の他でより詳細に論じられる通り、がん幹細胞は、前がん状態で見出され、
これらの存在が、かかる状態のがんへの発生に寄与すると考えられている。したがって、
本発明の化合物を用いて、がん幹細胞を標的とする、本発明の治療および医学的使用の方
法は、前がん状態（例えば、骨髄異形成症候群、または本明細書の他で考慮される他の状
態など）でがん幹細胞数を減らし、したがって、かかる前がん状態のがんへの進行を予防
するために用いることができる。

上述した通り、がん幹細胞の非対称性の細胞分裂によって、分化したがん非幹細胞が生
じる。したがって、がん幹細胞は、腫瘍の形成および腫瘍のバルクの維持を担っている。

かかるがん非幹細胞の蓄積は、がんの進行において主要な役割を果たす。本発明の化合
物によるがん幹細胞の標的指向化により、がん幹細胞数を減らすことが可能であり、がん
非幹細胞の後代の数を減らす。したがって、本発明による本発明の化合物の治療の方法な
らびに医学的使用は、がんの進行を防ぐことによりがんを治療する上で利点がある。かか
る実施形態は、本明細書中の他で詳細に記載されている。

がん幹細胞はまた、寛解後、がんの再発を引き起こし得るがん細胞のリザーバーとして
働くことができる。がんの観察可能な徴候が残らないように、患者のがん細胞の大部分が
（例えば、手術、放射線治療、または化学療法により、単独でまたは組み合わせて）除去
された場合でさえ、がん幹細胞が引き続き存在すると、経時的にがんの再発の中心となり
得る。本発明の化合物によるがん幹細胞の標的指向化によって、がん幹細胞数を減らすこ
とができ、がん幹細胞を死滅させる新しいモードを提供する。したがって、本明細書中の
他でより詳細に論じられる通り、好適な実施形態では、本発明は、本発明の化合物ががん
の再発を防ぐまたは遅延させる方法および医学的使用を提供する。

さらに、体内のがんの部位から別の位置までのがん幹細胞の移動は、例えば、転移を生
じることによりがんの増殖に寄与し得る。したがって、その結果、本発明の化合物ががん
幹細胞を標的とする能力は、がん増殖を防ぐまたは治療する治療の新たな方法および医学
的使用を提供する。

これらの生体活性の他に、がん幹細胞は、いくつかの特徴的な細胞表面マーカーのこれ
らの発現により同定することができる。血液系腫瘍において同定されるがん幹細胞は、通
常、ＣＤ３４^＋であり、固形腫瘍において、ＣＤ４４^＋、ＣＤ１３３^＋およびＣＤ９０^＋
は、がん幹細胞マーカーとして同定されている。次の表で、公知のがん幹細胞表面表現型
の例をまとめて示す。がん幹細胞のこれらの形態のそれぞれを、本発明による本発明の化
合物を用いて標的とすることができ、そのため、本発明の化合物を用いる方法または使用
は、これらのセットのマーカーのいずれかを発現するがん幹細胞に関連するがんの予防ま
たは治療において用いることができることが予想される。

実施例において示されるデータでは、本発明の化合物は、白血病幹細胞株のがん幹細胞
、詳細には、急性ミエロイド白血病細胞株ＫＧ１ａに存在するがん幹細胞を標的とするこ
とが可能であるということが実証される。この細胞株は、本発明の化合物によって標的と
されている異なる免疫表現型（Ｌｉｎ⁻／ＣＤ３４^＋／ＣＤ３８⁻／ＣＤ１２３^＋）を有
するマイナーな幹細胞様コンパートメントを発現する。したがって、本発明による本発明
の化合物の治療の方法または医学的使用を用いて、白血病もしくはこれらの特徴的なマー
カーを発現するがん幹細胞に伴う他のがんを予防するまたは治療することができる。

本発明はまた、患者が、患者のがんまたは前がん状態の代表的な生物サンプルにおける
がん幹細胞の存在の同定に基づき、本発明の化合物を利用する、がんの予防または治療の
ために選択される方法および医学的使用を提供する。上記に記載されるマーカーは、本発
明のかかる実施形態に従ってがん幹細胞の存在を同定するために用いることができる適当
な例を提供する。これらのマーカーの発現を、生物サンプルにおいて調べることができる
適当な技法は、本明細書中の他でさらに考慮される。

「がん幹細胞の標的指向化」
本発明は、本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とするために用いることができるとい
う第１の適応を提供する。本発明の化合物のがん幹細胞を標的とする能力は、本明細書に
おいて開示される実施例で例示される。

本発明の化合物ががん幹細胞を含むがん細胞の母集団に提供される場合、これによって
、存在するがん幹細胞を標的とし、がん細胞の総数を減少させることを示すことができる
。本明細書中の他で論じられる通り、本発明のいくつかの化合物は、バルク腫瘍細胞と違
って、がん幹細胞を優先的に標的とし、かかる化合物の活性によって、存在するがん細胞
の総数を減らすことができるだけでなく、がん幹細胞の表現型マーカーを示す全がん細胞
の割合を低下させることもできる。

本発明の化合物は、がん細胞に入り、細胞と共に核酸（ＲＮＡおよび／またはＤＮＡ）
に取り込まれると考えられる。いかなる理論によって縛られることなく、本発明の化合物
によって示される効果、特に、抗がん効果は、本発明の化合物が、コルジセピンまたはコ
ルジセピン誘導体（例えば、２−フルオロコルジセピンまたは２−Ｃｌ−コルジセピン）
の三リン酸にリン酸化されることが実証されると考えられ、細胞内の酵素的開裂によって
、三リン酸にリン酸化する前に、本発明の化合物を直接８−クロロアデノシン一リン酸に
転換すると考えられる。

本発明の化合物が、（コルジセピンと比較して）細胞膜透過性の強化を有すること、お
よびこれは、これらが由来する親と比較して本発明の化合物の抗がん性の効力の強化に寄
与することも考えられる。

いかなる仮説によって縛られることも望まないが、本発明者らは、がん細胞母集団の中
でもがん幹細胞を死滅させることを標的とした結果として、がん幹細胞数の減少が生じる
と考えられる。したがって、本発明の化合物は、がん幹細胞の死を引き起こすことができ
る。さらに、本明細書中の他で記載した結果では、本発明のいくつかの化合物は、がん非
幹細胞の死滅と比較して優先的にがん幹細胞を死滅させると思われ、それによって、がん
幹細胞の死をもたらすだけでなく、全がん細胞母集団の中のがん幹細胞の割合を減少させ
ることが例示される。

本発明者らは、がん幹細胞を優先的に標的とする本発明の化合物が、がん非幹細胞と比
較してがん幹細胞を優先的に死滅させると考え、他の機序は、これらの細胞の本発明の化
合物の標的指向化によって引き起こされるがん幹細胞の割合の減少に寄与することもでき
る。

単なる例として、本発明の化合物による治療は、がん幹細胞分化の増加を引き起こし、
それによって、がん幹細胞数、また、がん幹細胞によって表される全がん細胞の割合を減
らすことができる。あるいは、本発明の化合物は、がん幹細胞にこれらの幹細胞表現型を
喪失させることができる、例えば、自己再生能力を喪失させ、それによって、がん幹細胞
数を減らすことができる。

本開示におけるがん幹細胞の標的指向化への参照は、相応に解釈するべきである。本開
示の目的では、がん幹細胞の「標的指向化」は、本発明の化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
もｉｎ ｖｉｖｏでも、細胞の母集団中に存在する、がん幹細胞の数を減らす任意の機序
を包含すると解釈することができる。特に、がん幹細胞の標的指向化は、他の細胞型と比
較して、特に、がん非幹細胞と比較して、がん幹細胞数の優先的な減少を包含すると解釈
することができる。本開示における標的指向化への参照は、がん非幹細胞と比較して、が
ん幹細胞の死滅、場合によっては、優先的な死滅を含むと解釈することができる。

「がんの予防または治療」
本発明は、本発明の化合物ががんの予防または治療のために用いられる医学的使用およ
び治療の方法を提供する。本発明と関連して、がんの「予防」は、がんの発生前に用いら
れる本発明の化合物の予防的適用に関するものとして、およびがんが発生するのを停止さ
せる狙いで考慮されるべきである。他方では、がんの「治療」は、がん細胞増殖および腫
瘍成長を遅くするまたは停止させることによりがんを寛解させる目的で、がんが発生した
後に本発明の化合物の使用に関係すると解釈することができる。有利には、がんの治療は
、がん細胞数および腫瘍サイズの部分的なまたは全体的な減少をもたらすことができる。
有効ながんの治療は、ＲＥＣＩＳＴ（Response Evaluation Criteria In Solid Tumours
）ガイドラインに従って、「安定させる」または「応答する」疾患をもたらすことができ
る。

以下に詳細に記載されている通り、本発明によるがんの予防は、がんを発症する可能性
を高める前がん状態を有する患者において特に利点となり得る。

「がんの予防」
本発明によるがんの予防は、本明細書に記載した本発明の様々な態様または実施形態に
従って、本発明の化合物を用いて前がん状態の治療によって実施することができる。

本発明と関連して、特に、がんの予防は、本発明の化合物が、前がん状態を伴う患者に
提供される本発明の方法または医学的使用によって達成することができる。本実施形態に
よる治療の方法または医学的使用は、治療された前がん状態のがんへの発生を予防し、そ
れによって、がんの有効な予防を提供することができる。

本発明と関連したがんの予防への参照はまた、本発明の化合物の他の予防的適用を包含
することもできる。例えば、本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力であり、それ
によって、がんの発生を予防する、かつ／またはがんの進行を予防する、かつ／またはが
んの再発を予防する、かつ／またはがんの増殖を予防する。

「前がん状態」
がんは、しばしば先行して前がん状態が発現し、この前がん状態はそれ自体がん性でな
いが、がんのリスクの増加を伴う。遺伝的またはエピジェネティックな変化が蓄積される
ことによって、以前は正常だった細胞が、がん幹細胞表現型を発現する恐れがある。した
がって、がん幹細胞はまた、かかる前がん状態、ならびにがん性状態において存在するこ
とができる。

前がん状態におけるがん幹細胞の存在は、これらの状態のがんへの発生に寄与すると考
えられる。本発明の方法および医学的使用は、前がん状態において存在するがん幹細胞を
標的とするために用いられ、それによって、かかる状態を治療することができる。本発明
の化合物ががん幹細胞を標的とするという新たなおよび予想外の知見は、かかる化合物に
よる前がん状態の治療を用いて、治療された状態ががんに発展するのを防止することがで
きることを意味すると理解される。これは、本発明の化合物が本明細書中の他で考慮され
る通り、がんの予防において、医学的に用いることができるやり方を表す。

本発明に従って治療することができる前がん状態の例には、これらに限らないが、光線
角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下障害（Sideropeni
c dysphagia）、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頚部異形成、白斑
症、紅板症、意義不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ：monoclonal
gammopathy of unknown significance）、モノクローナルＢ−細胞リンパ球増加症（Ｍ
ＢＬ：monoclonal B-cell lymphocytosis）、骨髄異形成症候群、ならびに胃の前がん状
態、例えば萎縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃断端、胃ポリープ、およびメネトリエ病な
どからなる群から選択されるものが含まれる。列挙した胃の前がん状態の中でもとりわけ
、萎縮性胃炎、悪性貧血、胃断端、および胃ポリープのいくつかのタイプは、がんに発展
するリスクを特に増大する恐れがある。

前がん状態はしばしば、形成異常のまたは過形成性の細胞を含む、病変の形態をとる。
したがって、異形成または過形成の存在は、がん幹細胞の特徴的な発現マーカーもしくは
表現型を有する細胞の存在に代わるものとしてまたはそれに加えて、前がん状態の同定に
おいて用いることができる。

異形成の重症度は、異なる前がん状態の間で、または経時的に単一の前がん状態の発生
で変わり得る。一般に、前がん状態に関連する、より進行した異形成は、前がん状態がが
んに発展する可能性が高い。異形成は、通常、軽度、中等度または高度として分類される
。高度異形成は通常、未治療のままであれば、がんに発展する。したがって、好適には、
本発明の化合物を用いる治療の方法または医学的使用は、高度異形成に関連する前がん状
態を伴う患者を治療するために用いることができる。

本発明の好適な実施形態では、本発明の化合物は、高度子宮頚部異形成を伴う患者を治
療するために用いられる。高度子宮頚部異形成は、スメア試験によって診断することがで
きる。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、高度食道異形成（「バレット食道
」）を治療するために用いられる。高度食道異形成は、組織生検後に診断することができ
る。

前悪性はまた、がんがあると知られていない個体において細胞中の体細胞突然変異を検
出することにより同定することができるということが最近報告されている。特に、年齢関
連性のクローン性造血（clonal haematopoiesis）は、全死亡率の増加および心臓代謝疾
患のリスクの増加に関連する、一般に知られる前悪性状態であることが報告されている。
血液細胞中で検出された突然変異の大部分は、３つの遺伝子、すなわち、ＤＮＭＴ３Ａ、
ＴＥＴ２、およびＡＳＸＬ１中で生じる。したがって、がん幹細胞を標的とする本発明の
化合物を使用し、それによって、前がん状態を治療することから恩恵を受ける患者は、Ｄ
ＮＭＴ３Ａおよび／またはＴＥＴ２および／またはＡＳＸＬ１の少なくとも１種における
、前がん状態を表す遺伝子突然変異の存在について、血液細胞を含むサンプルをアッセイ
することにより同定することができる。

がん幹細胞を標的とする本発明による本発明の化合物による治療から恩恵を受けること
ができる前がん状態はまた、本明細書中の他で論じられた、がん幹細胞、またはがん幹細
胞表現型に特徴的なマーカーの発現に基づいた技法のいずれかを参照しがん幹細胞の存在
を決定することによって同定することができる。

「がんの治療」
当業者は、がんの「治療」を評価することができる多くの測定があることを理解してい
る。単なる例として、がん発生の任意の減少または予防、がんの進行、がんの再発、また
はがん増殖は、有効ながんの治療を示すために考慮することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、がん細胞の母集団においてがん幹細胞の
割合を減らし；かつ／または腫瘍成長を抑制し；かつ／または腫瘍形成能を低下させ；か
つ／または原発性がんを予防するもしくは治療し；かつ／または再発性がんを予防するも
しくは治療し；かつ／または転移性がんもしくは二次がんを予防するまたは治療し；かつ
／または転移もしくは再発を治療する、予防するまたは阻害し；かつ／または治療抵抗性
がんを治療するもしくは予防するために用いることができる。

本発明の化合物を用いたがん治療が、腫瘍サイズの縮小をもたらす、また、治療が施行
される期間中／期間後、腫瘍サイズの縮小を維持する能力は、特に、有効ながん治療の関
連する適応を表す。実施例において記載される通り、本発明の治療または医学的使用は、
他の療法による治療に以前は耐性があった再発性もしくは治療抵抗性がんの代表的な細胞
を用いたモデルにおいてさえも、この点において、驚くべきことに有効であることが証明
された。

実施例において示されるデータから、本発明の化合物による治療によって、がん細胞の
母集団においてがん幹細胞の割合が減ることが例示される。がん幹細胞が同定され得る特
徴的な生体活性または細胞表面マーカーは、本明細書中の他で記載される。好適な実施形
態では、本発明によるがんの治療によって、患者のがんに存在するがん幹細胞の割合を少
なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少さ
せることができる。好適な実施形態では、本発明によるがんの治療によって、患者のがん
に存在するがん幹細胞の割合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％
、または少なくとも８０％減少させることができる。本発明によるがんの治療によって、
患者のがんに存在するがん幹細胞の割合を少なくとも８５％、少なくとも９０％、または
少なくとも９５％減少させることができる。実際、本発明によるがんの治療によって、患
者のがんに存在するがん幹細胞の割合を少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくと
も９８％、少なくとも９９％、さらには１００％（実質的にがん幹細胞が残存しないよう
に）減少させることができる。

がん幹細胞の非対称性の分裂は、腫瘍の成長に寄与する。本発明による本発明の化合物
によるがんの治療によって、腫瘍成長を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくと
も３０％、または少なくとも４０％抑制させることができる。好適には、本発明によるが
んの治療によって、腫瘍成長を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％
、または少なくとも８０％抑制させることができる。本発明によるがんの治療によって、
この種の治療を受けた患者において、腫瘍成長を少なくとも８５％、少なくとも９０％、
または少なくとも９５％抑制させることができる。実際、本発明によるがんの治療によっ
て、治療されるがんにおいて腫瘍成長を少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくと
も９８％、少なくとも９９％、さらには１００％抑制させることができる。

腫瘍成長は、腫瘍のサイズの変化を経時的に評価する任意の適当な方法によって評価す
ることができる。好適には、がん治療前の腫瘍のサイズは、がん治療中またはがん治療後
同じ腫瘍のサイズと比較することができる。腫瘍のサイズを評価することができる多くの
方法が知られている。例えば、腫瘍のサイズは、患者の中でｉｎ ｓｉｔｕで腫瘍の画像
化により評価することができる。画像処理技術などの適当な技法によって、腫瘍の体積が
決定されることおよび腫瘍体積の変化を評価することが可能となり得る。

本明細書の実施例において記載される結果において示される通り、本発明の化合物の治
療の方法および医学的使用によって、腫瘍成長を停止させることが可能であるだけでなく
、再発性または治療抵抗性がんを伴う患者を含めて、がんを伴う患者における腫瘍体積を
実際に減少させることが可能である。好適には、本発明によるがんの治療によって、腫瘍
体積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０
％減少させることができる。好適な実施形態では、本発明によるがんの治療によって、腫
瘍体積を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８
０％減少させることができる。本発明によるがんの治療によって、腫瘍体積を少なくとも
８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させることができる。実際、本
発明によるがんの治療によって、腫瘍体積を少なくとも９６％、少なくとも９７％、少な
くとも９８％、少なくとも９９％、さらには１００％減少させることができる。

前述の種類の腫瘍体積の減少は、適当な対照に関連して算出することができる。例えば
、適当な動物モデルにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏで行われる試験で
は、腫瘍体積の縮小は、本発明の化合物で治療した腫瘍の体積と対照腫瘍の体積（未治療
であっても、本発明の化合物以外で治療を行ってもよい）との間の直接比較により決定す
ることができる。腫瘍の治療を行わないことが求められるかかるモデルは、臨床試験また
は患者の治療管理の場合には倫理的に許容できず、この場合では、腫瘍体積の減少は、治
療された腫瘍の体積を、治療前と同じ腫瘍の体積とまたは全く治療されていない腫瘍によ
り達成されているはずである予測された体積と比較することにより評価することができる
ということが理解される。

本発明の化合物の治療の方法および医学的使用によって、がんを表すバイオマーカーを
減少させることができる。かかるバイオマーカーの減少は、有効ながんの治療を実証する
ことができるさらなる評価を提供する。かかるバイオマーカーの適当な例は、治療しよう
とするがんのタイプに基づいて選択することができ、婦人科のがんの場合では、ＣＡ１２
５が、バイオマーカーの適当な例を表し、膵臓がんまたは胆道がんの場合では、ＣＡ１９
．９が、バイオマーカーの適当な例を表し、結腸直腸がんの場合では、ＣＥＡが、適当な
バイオマーカーとなり得る。

好適には、本発明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少なくとも１０％
、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少させることができ
る。好適な実施形態では、本発明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少な
くとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％減少させ
ることができる。本発明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少なくとも８
５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させることができる。実際、本発
明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少なくとも９６％、少なくとも９７
％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、さらには１００％減少させることができる。

本発明によるがんの治療において観察された、存在するがん幹細胞の割合の減少、腫瘍
成長の減少、または腫瘍体積もしくはがんバイオマーカーの減少の有益な効果は、少なく
とも１カ月間維持することができる。好適には、かかる有益な効果は、少なくとも２カ月
、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、または少なくとも６カ月間
維持することができる。実際、かかる有益な効果は、少なくとも１２カ月、少なくとも１
８カ月、または少なくとも２４カ月間維持することができる。好適には、有益な効果は、
少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、
少なくとも８年、少なくとも９年、または１０年もしくはそれ以上の間維持することがで
きる。

適当な本発明の実施形態では、本発明の化合物は、がん幹細胞を標的指向化することに
より、がんもしくは前悪性状態を予防するまたは治療する方法において用いられる。好適
な実施形態では、本発明は、がんもしくは前悪性状態を予防するまたは治療する方法にお
ける本発明の化合物の使用を提供し、本方法は、１個または複数のがん幹細胞の腫瘍形成
能を低下させる。好適には、かかる方法は、がんの進行を予防することも、腫瘍成長を抑
制することもできる。

本発明の化合物が、がんの進行を予防するまたは治療するための本発明の方法または医
学的使用において用いられる場合、かかる予防または治療は、がんの進行を、遅くする、
遅延させるまたは完全に停止させることができる。

がんの進行は、がんへの病期を割り当てることにより、通常、決定される。病期分類は
、がんにＩからＩＶの数字を割り当てることにより、通常行われ、Ｉは、単離されたがん
であり、ＩＶは、評価基準の限界まで広がっているがんである。病期分類の詳述は、がん
の間で変わるが、この病期は、一般に、隣接した臓器を浸潤したか否か、（それがある場
合）どのくらい多くの所属（近くの）リンパ節に広がっているか、より遠位の場所に出現
している（転移した）か否かについて、腫瘍のサイズが考慮される。

一般に、Ｉ期は、身体の一部に局在化させ、（十分に小型である固形腫瘍の場合）外科
的切除により治療することができる。ＩＩ期は、局所的に進行し、化学療法、放射線療法
、手術、またはその組み合わせにより治療可能である。ＩＩＩ期はまた、局所的に進行し
、ＩＩ期またはＩＩＩ期の呼称は、ＩＩＩ期が、「遅く」局所的に進行することが一般に
認められるが、がんの特異的なタイプに依存する。ＩＶ期のがんは、第２の臓器にしばし
ば転移する。本発明の方法または医学的使用における本発明の化合物を用いたがんの治療
は、がん幹細胞を標的指向化することによりＩ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期またはＩＶ期のがん
を治療するために用いることができる。本発明の化合物による治療は、ある病期から次の
病期までのがんの進行を予防するために用いることができる。一実施形態では、本発明の
化合物による治療は、Ｉ期からＩＩ期までの進行を予防するために用いられる。別の実施
形態では、本発明の化合物による治療は、ＩＩ期からＩＩＩ期までの進行を予防するため
に用いられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物による治療は、ＩＩＩ期からＩ
Ｖ期までの進行を予防するために用いられる。

がんの進行を防止するまたは抑制することは、がんの拡散、例えば、がんが局所的に拡
散するＩ期からＩＩ期までの進行またはがんが他の臓器に転移するＩＩＩ期からＩＶ期ま
での進行を防止するために特に重要である。がん幹細胞は、腫瘍原性であり、そのため、
局所的におよび転移的に（metastatically）がんの拡散において決定的に重要な役割を果
たすと考えられる。したがって、本発明の化合物を用いた本発明の治療の方法または医学
的使用は、腫瘍原性がん幹細胞を標的指向化し、したがって、それらの数を減少させるこ
とにより、がんの拡散を防止するために用いることができる。

「がん」
本発明の化合物は、これらが由来する親ヌクレオシドと比較して、抗がん活性の増加を
実証している。この抗がん活性の増加は、がん幹細胞およびがん非幹細胞に対する活性の
増加の結果として示されると思われる。

がん幹細胞は、広範囲のがんの生物活性におけるある役割を果たす。したがって、本発
明に従って予防するまたは治療することができるがんは、広範囲である。

本明細書中の他で論じられる通り、がん幹細胞は、（白血病およびリンパ腫などの血液
系腫瘍を含めた）液性腫瘍ならびに固形腫瘍（乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、皮膚、膀
胱、胆道および膵臓の腫瘍など）を含めた、多くの腫瘍タイプで存在することが公知であ
る。したがって、がん幹細胞を標的とする本発明の化合物の治療の方法および医学的使用
は、かかるがんの予防または治療において有用であることが予想される。

好適には、本発明の化合物は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、
乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、（黒色腫を含めた）皮膚がん、口腔扁平
細胞癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞癌または胆管がんなどの胆道がん、膵
がん、結腸がん、結腸直腸がんならびに卵巣がん、子宮体がん、卵管がん、子宮がんおよ
び上皮頚部癌を含めた子宮頚がんを含む、婦人科のがんからなる群から選択されるがんの
予防または治療において用いることができる。好適な実施形態では、がんは、白血病であ
り、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性ミエロイド白血病または急性非リ
ンパ球性白血病としても知られる）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢
性骨髄性白血病（慢性ミエロイド白血病、慢性骨髄球性白血病または慢性顆粒球性白血病
（granulocytic leukaemia）としても知られる）、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血
病およびヘアリー細胞白血病からなる群から選択することができる。さらなる好ましい実
施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病である。特定の実施形態では、白血病は、
治療抵抗性ＴｄＴ−陽性白血病である。好適な実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫
；非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫；および小リンパ球性リンパ腫からなる群か
ら選択することができるリンパ腫である。

好適には、かかるがんにおけるがん幹細胞を標的指向化することにより、がんの発生を
防止するまたは治療することにより、がんの進行を防止するまたは治療することにより、
がんの再発を防止するまたは治療するにより、またはがんの増殖を防止するもしくは治療
することにより、がんの有効な治療を達成することができる。

好適な実施形態では、本発明は、転移性がんの予防または治療におけるがん幹細胞を標
的指向化することにおいて用いるための本発明の化合物を提供する。

好適な実施形態では、本発明は、再発性または治療抵抗性がんの治療においてがん幹細
胞を標的指向化することにおいて用いるための本発明の化合物を提供する。

好適な実施形態では、本発明は、原発性がんの治療においてがん幹細胞を標的指向化す
ることにおいて用いるための本発明の化合物を提供する。好適には、治療された原発性が
んは、第２の原発性がんとなり得る。

本発明は、二次がんの治療においてがん幹細胞を標的指向化することにおいて用いるた
めの本発明の化合物を提供する。好適な実施形態では、二次がんは、転移性がんである。

好適な実施形態では、本発明は、がん幹細胞を標的指向化することにおいて用いるため
の本発明の化合物を提供し、がん幹細胞の標的指向化によって、（ｉ）がんの再発；（ｉ
ｉ）第２の原発性がんの発生；または（ｉｉｉ）がんの転移を予防するまたは抑制する。

本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とするその能力に基づき使用される治療の方法ま
たは医学的使用は、再発性または治療抵抗性がんの治療において用いることができる。か
かる実施形態における再発性または治療抵抗性がんに関する考慮は、文脈で別段必要とさ
れる場合を除き、本発明の態様に関連して再発性または治療抵抗性がんの治療の場合と同
じである。

「再発性または治療抵抗性がん」
上記で述べた通り、本発明のいくつかの態様および実施形態は、特に、再発性もしくは
治療抵抗性がんの治療における本発明の化合物の使用に関する。

本発明の目的では、治療抵抗性がんは、本発明の化合物を利用するものを除く抗がん治
療により治療に対する耐性を示すがんとみなすことができる。例えば、本発明の化合物は
、放射線治療による治療に対して耐性がある治療抵抗性がんの治療において用いることが
できる。あるいは、またはさらに、本発明の化合物は、がんの治療において用いられる生
物学的製剤に対する耐性がある治療抵抗性がんの治療において用いることができる。好適
な実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物を除く化学療法薬による治療に対す
る耐性がある治療抵抗性がんの治療において用いることができる。

特に、本発明の化合物を用いた本発明の治療の方法または（of）医学的使用から恩恵を
受けることができる治療抵抗性がんには、コルジセピンまたは２−フルオロコルジセピン
に対する耐性があるがんが含まれる。

再発性がん（または再発がん）は、がんを検出することができない寛解期後に回帰する
がんである。がんの再発は、最初のがんの部位（局所のがんの再発）、最初のがんに近い
部位（限局性のがんの再発）、または最初のがんから遠位の部位（遠位のがんの再発）で
起こり得る。がん幹細胞は、がんの再発においてある役割を果たすと考えられ、再発性が
んの細胞が産生される発生源を提供する。したがって、がん幹細胞の標的指向化を可能に
する本発明による、本発明の化合物の治療の方法および医学的使用は、再発性がんに関連
して大きな利点となり得る。本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力は、再発を起
こすことができるかかる細胞の母集団を取り除くために用いることができ、したがって、
再発性がんの出現を防ぐ。本発明の化合物の抗がん幹細胞活性はまた、再発しているがん
においてがん幹細胞を標的とし、同様にがん非幹細胞に対して細胞毒性作用を潜在的に及
ぼし、それによって、再発性がんの治療を提供するために用いることができる。

上記を考慮して、本発明の化合物は、再発性がんの予防または治療のための本発明の方
法または使用において用いることができることが理解される。本発明の化合物は、局所、
限局性もしくは遠位の再発性がんの予防または治療のための本発明の方法または使用にお
いて用いることができる。

本発明の化合物は、寛解の少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月
、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、または少なくとも３０カ月提供することに
より、がんの再発を予防するために本発明の方法または使用において用いることができる
。実際、本発明の化合物は、寛解の少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、
少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、または少なくとも１０年提供するこ
とによりがんの再発を予防するために用いることができる。

本発明の化合物は、寛解の少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月
、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、または少なくとも３０カ月後に再発する再
発性がんを治療するために、本発明の方法または使用において用いることができる。実際
、本発明の化合物は、寛解の少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なく
とも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、または少なくとも１０年後に再発する再発
性がんを治療するために用いることができる。

本発明の化合物のがん幹細胞を標的とする能力は、本発明の医学的使用または治療の方
法に従ってがんを予防するもしくは治療するこれらの化合物の能力を生む。しかしながら
、本発明の化合物はまた、腫瘍のバルクを構成するがん非幹細胞に対して直接的な細胞毒
性作用を働かせることが留意されるべきである。がん幹細胞の活性は、再発性もしくは治
療抵抗性がんを非常に治療し難くする大半の耐性の基礎となり得、がん非幹細胞はまた、
かかる再発性もしくは治療抵抗性がんの主要な構成物である。

本発明の化合物は、本発明の化合物が由来する化学療法分子である、コルジセピンまた
は２−フルオロコルジセピンよりも、がん非幹細胞に対する細胞毒性作用をより高く発揮
する。したがって、本発明の化合物が再発性または治療抵抗性がんの治療において作用す
る機序は、本化合物の抗がん幹細胞活性をそれだけに限定することはできないが、がん非
幹細胞に対する本発明の化合物の作用を利用することもできる。かかる使用において、本
発明の化合物による治療は、がん幹細胞およびがん非幹細胞の総数を減少させる。本発明
のいくつかの化合物が利用される場合、かかる治療は、治療後に残存するがん幹細胞の割
合を優先的に減少させる。

本発明の化合物の治療上有効な用量
本発明の化合物の治療有効量は、がん細胞の死を誘導するのに十分な量となり得る。本
発明の化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘導するのに十分な量となり得る。いく
つかの実施形態、特に、再発性または治療抵抗性がんの治療に関するものでは、本発明の
化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘導するおよびがん非幹細胞の死をも誘導する
のに十分な量となり得る。

患者に投与しようとする本発明の化合物などの治療上有効な化合物の量が、算出するお
よび表現することができる様々な異なるやり方がある。特に、がんの予防または治療のた
めの薬剤の用量に関連して考慮されるかかるひとつのやり方は、患者の体表面積の単位当
たりに投与される薬剤の量となる。かかる用量は、表面積の平方メートル（ｍ^２）当たり
、（質量によって決定することができる）薬剤の量に関して、通常、表現される。

がんの予防または治療のための本発明の化合物の使用は、１０ｍｇ／ｍ^２から１０００
ｍｇ／ｍ^２の間の週単位の用量を利用することができる。かかる治療は、例えば、３７５
ｍｇ／ｍ^２から９００ｍｇ／ｍ^２の間の週単位の用量を利用することができる。例えば、
患者が、およそ５００ｍｇ／ｍ^２から８２５ｍｇ／ｍ^２の間の範囲である本発明の化合物
の週単位の用量で提供される場合、再発性もしくは治療抵抗性がんの有効な治療を提供す
ることができる。

いかなる仮説によって縛られることも望まないが、本発明者らは、本発明の化合物がが
ん幹細胞を標的とする能力によって、その能力がなかったなら予想されていたはずのもの
よりも低い本化合物の用量を用いて、治療の有効性を達成することが可能であると考えら
れる。単なる例として、８２５ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、また
は５００ｍｇ／ｍ^２以下である本発明の化合物の週単位の用量は、本発明の使用および方
法において治療上有効であることを証明することができる。

本発明の化合物の選ばれた週単位の用量は、１週間の投与頻度を単回で、または投与頻
度を複数回で提供することができる。例えば、本発明の化合物の週単位の用量は、投与頻
度が２回、投与頻度が３回、またはそれ以上で提供することができる。したがって、週単
位の用量７５０ｍｇ／ｍ^２の場合では、これは、１週間の経過にわたって２５０ｍｇ／ｍ
^２を３回投与または１週間に３７５ｍｇ／ｍ^２を２回投与することにより達成することが
できる。同様に、週単位の用量６００ｍｇ／ｍ^２の場合では、これは、１週間の経過にわ
たって２００ｍｇ／ｍ^２を３回投与、または１週間に３００ｍｇ／ｍ^２を２回投与するこ
とにより達成することができる。

１週間の経過にわたって本化合物の必要とされる用量を提供するために、治療頻度が単
回で投与される本発明の化合物の適当な量は、およそ１００ｍｇ／ｍ^２から３００ｍｇ／
ｍ^２の間となり得る。

提供される本発明の化合物の週単位の用量は、治療の経過にわたって減らすことができ
る。例えば、治療は、週単位の用量がおよそ１０００ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、８
２５ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、または７２５ｍｇ／ｍ^２で開始することができ、治
療の経過にわたって、必要とされる用量は、（初回量が、この量を上回る場合では）およ
そ７５０ｍｇ／ｍ^２、およそ６５０ｍｇ／ｍ^２、およそ６２５ｍｇ／ｍ^２、さらにはおよ
そ５００ｍｇ／ｍ^２またはおよそ３７５ｍｇ／ｍ^２まで減少させることができる。

本発明の化合物の用量は、もちろん、他のやり方で示すことができる。これらの最も一
般的なものは、単位体重当たり提供される有効な薬剤の量である。これは、平均的なヒト
の患者の場合、用量１ｍｇ／ｍ^２は、体重１ｋｇ当たりおよそ０．０２５ｍｇに相当する
と算出されている。したがって、データでは、本発明の化合物は、およそ６．２５ｍｇ／
ｋｇからおよそ２５ｍｇ／ｋｇまでの範囲の用量で再発性または治療抵抗性がんの治療の
ために有効であることが示される。適当な用量は、例えば、約９．５ｍｇ／ｋｇから２２
．５ｍｇ／ｋｇまでの間となり得る。好適な実施形態では、患者が、およそ１２．５ｍｇ
／ｋｇから２０．５ｍｇ／ｋｇまでの間の週単位の用量で提供される場合、本発明の化合
物は、再発性もしくは治療抵抗性がんの有効な治療を達成する。

本発明の予防または治療の方法および医学的使用における使用に適した本発明の化合物
の製剤に関して考慮することは、本開示の他で記載される。本発明の化合物の注射用製剤
の場合では、これらは、静脈内に投与することができる。静脈内投与は、任意の適当な時
間枠にわたって、例えば、１０分の注射などで達成することができる。

治療のタイプ
好適な実施形態では、本発明の化合物は、がんの一次治療としてがん幹細胞を標的指向
化するために用いることができる。

しかしながら、本発明の化合物ががん幹細胞を標的とすることができ、それによって、
再発性または治療抵抗性がんを治療することができるという知見から、本発明の化合物が
、他の治療が無効であることが証明されている状況において、有効ながんの治療を提供す
ることができることが分かる。したがって、好適な実施形態では、本発明は、がんの二次
治療としてがん幹細胞を標的指向化するために本発明の化合物を提供する。実際、好適な
実施形態では、本発明は、がんの三次以上の治療としてがん幹細胞を標的指向化するため
に本発明の化合物を提供する。

好適な実施形態では、がんの治療におけるネオアジュバント（neooadjuvant）として用
いるための本発明の化合物が提供される。ネオアジュバントは、がんの外科的な除去など
の「主要な」抗がん治療前に腫瘍のサイズを縮小するために、患者に提供される薬剤であ
る。本発明の化合物は、がんの外科的治療および／またはがんのための放射線治療を続い
て行う患者のためのネオアジュバント療法として用いることができる。

あるいは、またはさらに、本発明は、がんの治療におけるアジュバントとして用いるた
めの本発明の化合物を提供する。アジュバントは、主要な療法後、がんの再発を予防する
ために、がんの外科的な除去などの「主要な」抗がん治療後、患者に提供される薬剤であ
る。本発明の化合物は、がんの外科的治療および／またはがんのための放射線治療を受け
る患者のためのアジュバントとして用いることができる。

本発明の化合物は、単独療法における、つまり、本発明の化合物が、予防もしくは治療
で利用される、実質的にすべての治療活性を提供する予防または治療における本発明の方
法または使用で用いることができる。

あるいは、本発明の方法または使用は、併用療法で本発明の化合物を使用することがで
きる。かかる実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のさらなるがん治療と併
せて用いられる。さらなるがん治療は、手術および／または放射線治療を含むことができ
る。さらに、またはあるいは、さらなるがん治療は、達成されるがんの予防または治療に
寄与する少なくとも１種のさらなる治療薬の使用を含むことができる。好適には、そのよ
うな薬剤は、がんの予防または治療において用いられる化学療法薬または生物学的製剤と
なり得る。

併用療法の好適な実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、同時に患者
に提供することができる。適当な例では、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、同じ
医薬組成物の一部として配合することができる。あるいは、本発明の化合物およびさらな
る治療薬は、ほぼ同時に患者に提供するために別々に配合することができる。

併用療法の別の好適な実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、異なる
時間で患者に提供することができる。本発明の化合物およびさらなる治療薬は、順次患者
に提供することができる。例えば、本発明の化合物は、さらなる治療薬を提供する前に患
者に提供することができる。あるいは、本発明の化合物は、さらなる治療薬を提供した後
、患者に提供することができる。

「さらなる治療薬」
本発明の化合物は、がんの予防または治療のための広範囲のさらなる治療薬と組み合わ
せて用いることができる。これには、がんの予防または治療のために用いることができる
生物学的製剤、免疫療法薬、および化学療法薬が含まれる。

適当なさらなる薬剤の特定の例は、次の段落において考慮され、これらは、本発明の化
合物との使用に適したさらなる治療薬の範囲を制限するものとみなすべきではない。実際
、本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力から、がんの予防または治療において用
いられるさらなる薬剤が、がんの発生、維持、再発、増殖に関与するがん幹細胞、がん非
幹細胞、または他の細胞もしくは構成物を標的とするか否かによらず、かかる任意のさら
なる治療薬と組み合わせて、有利に用いることができることが示される。

本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる治療薬の例には、
（ａ）抗血管新生薬（場合によっては、抗血管新生薬は、（ｉ）ＶＥＧＦ経路の阻害薬、
場合によっては、ベバシズマブ；（ｉｉ）チロシンキナーゼ阻害薬、場合によっては、ソ
ラフェニブ、スニチニブもしくはパゾパニブ；または（ｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害薬、場合に
よっては、エベロリムスである）；
（ｂ）アルキル化剤；
（ｃ）代謝拮抗剤；
（ｄ）抗腫瘍抗生物質；
（ｅ）トポイソメラーゼ；
（ｆ）有糸分裂阻害剤；
（ｇ）モノクローナル抗体；
（ｈ）金属性薬剤；または
（ｉ）能動もしくは受動免疫療法が含まれる。

文脈で別段必要とされる場合を除き、先行するリストに記載されたさらなる治療薬は、
上記で考慮される本発明の化合物との併用療法の実施形態のいずれかにおいて用いるため
に適したものをすべて考慮するべきである。

患者の選択
本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とすることができるという本発明者らの知見によ
って、ある特定の患者が、再発性または治療抵抗性がんなどの、がんの予防または治療に
おいて、本発明の化合物を投与することから恩恵を受ける可能性があるか否かを決定する
ことができる多くの方法が可能になる。

したがって、本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者が、本発明の化合物に
よるがんの予防または治療から恩恵を受けるか否かを決定する方法を提供し、本方法は、
がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表的な生物サンプル
をアッセイするステップを含み；生物サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、
本発明の化合物による治療から恩恵を受けることが示される。

本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者のための適当な治療レジメンを決定
する方法をさらに提供し、本方法は、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまた
は前がん状態の代表的な生物サンプルをアッセイするステップを含み；生物サンプル中の
がん幹細胞の存在によって、適当な治療レジメンが、本発明の化合物による患者の治療を
含むことが示される。

本発明はまた、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表
的な生物サンプルをアッセイするステップを含む方法により、かかる治療のために選択さ
れた患者における、がんの予防または治療において用いるための本発明の化合物をも提供
し；生物サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、本発明の化合物による治療に
適していることが示される。

好適な実施形態では、生物サンプル中のがん幹細胞は、本明細書中で先に論じたマーカ
ーの特徴的なパターンのこれらの発現により同定することができる。

当業者は、上記に記載するものなどの本発明の実施形態において用いることができる生
物サンプルの多くの適当な例があることを理解している。好適には、そのようなサンプル
は、がんまたは前がん状態から得られた細胞を含むことができる。適当な生物サンプルは
、組織像において用いるためのサンプルなどの組織サンプルとなり得る。かかるサンプル
中の細胞は、上記に記載するものなど、がん幹細胞マーカーのこれらの発現について直接
評価することができる。

あるいはまたはさらに、適当な生物サンプルは、がんまたは前がん状態の細胞による遺
伝子発現を代表する標的分子を含むことができる。かかる標的分子の例には、発現された
遺伝子、または遺伝子発現を代表するｍＲＮＡなどの核酸によってコードされたタンパク
質が含まれる。

がん幹細胞マーカーの発現を評価することができる技法の適当な例は、サンプルタイプ
に関して選択することができる。発現マーカーの研究のための技法は、（診断のまたは予
後の目的のためなど）臨床評価に関連してしばしば用いられ、これらの使用は、本発明と
関連してこれを実行することを要する者によく知られている。単なる例として、タンパク
質を含有するサンプル中で、がん幹細胞マーカーの存在は、問題となるがん幹細胞マーカ
ーと反応する抗体を用いた適当な技法により評価することができる。タンパク質がん幹細
胞マーカーを含有するかかるサンプルの例には、（マーカーの存在が、適当な免疫細胞化
学技法により可視化することができる場合）組織像サンプル、または循環に由来するサン
プルが含まれる。ここに、（転移によるがんの増殖に寄与することが考えられる）循環す
るがん幹細胞の存在は、フローサイトメトリーなどの技法を用いて評価することができる
。

がん幹細胞マーカーの発現を代表する核酸を含有するサンプルにおいて、かかる発現は
、適当な分子生物学技法によって、例えば、適当なプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖
反応（ＰＣＲ）増幅によって評価することができる。

合成手順
本発明の化合物は、次の一般的な手順および模範的な合成手順に従ってまたはそれらと
同じように作製することができる。

一般的な手順１（化合物Ａ〜ＦおよびＬ〜Ｕの場合）
Ｎ−メチルイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）および適切なホスホロクロリダート（０．
６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（０．２０ｍｍ
ｏｌ）または置換３’−デオキシアデノシンの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、
反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣによ
り精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した。使用される構成成分の量は、変
わることもあり、実際の量は下記の例において示す。

一般的な手順２（化合物Ｊの場合）
３’−デオキシアデノシン（０．８０ｍｍｏｌ）を、（ＣＨ_３Ｏ）_３ＰＯ（５ｍＬ）に
懸濁し、ＰＯＣｌ_３（０．８０ｍｍｏｌ）を、−５℃で滴下した。反応混合物を室温にし
、放置して４時間撹拌した。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解した適切なアミノ酸エス
テル塩（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン（８．０
ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後、水を加え、これらの層を分
離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を
、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して
（勾配溶離がＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／０から９３／７まで）、白色のフォーム
として所望の生成物を得た。使用される構成成分の量は、変わることもあり、実際の量は
、下記の例において示す。

一般的な手順３（化合物Ｇ〜Ｉの場合）
３’−デオキシアデノシン（０．２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、
^ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。適切
なホスホロクロリダート（０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応
混合物を、１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣにより
精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した。使用される構成成分の量は、変わ
ることもあり、実際の量は下記の例において示す。

一般的な手順４（化合物Ｖの場合）
Ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（３．３ｍｏｌ／ｅｑ．）およびイミダゾール
６．６（ｍｏｌ／ｅｑ）を適切な３’−デオキシアデノシン誘導体（１ｍｏｌ／ｅｑ）の
無水ＤＭＦ溶液に加え、反応混合物を、終夜（１６〜２０ｈ）室温で撹拌した。次いで、
ＮＨ_４Ｃｌを混合物に加え、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより混合物を精製し
て、中間体Ｃ１を生成した。次いで、中間体Ｃ１を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ４／１／１
の水溶液（６ｍｌ／ｅｑ）に溶解し、０℃で４ｈ撹拌した。次いで、溶液をＮａＨＣＯ_３
の飽和水溶液で注意深く中和し、混合物を、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより混
合物を精製して、中間体Ｃ２を生成した。次いで、一般的な手順Ｂを適用し、中間体Ｃ３
を生成した。中間体Ｃ３を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ１／１／１の水溶液（６ｍｌ／ｅｑ
）に０℃で溶解し、室温で２４ｈ撹拌した。クロマトグラフィーにより精製して、白色の
固形物として所望の化合物を生成した。

一般的な手順５（例において使用した３’−デオキシアデノシンおよび３’−デオキシ−
２−クロロアデノシンを調製する場合）：
Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ１：９の溶液、次いで、α−ＡＩＢＢｒ（４．０ｍｏｌ／ｅｑ）を
、乾燥したアデノシンまたは２−クロロアデノシンの無水ＣＨ_３ＣＮ懸濁液に順次加え、
室温（２０℃）で撹拌を続けた。１時間後、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を、注意して加え、
溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ
で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色のゴム
を得た。粗混合物を、無水ＭｅＯＨに溶解し、前もって無水ＭｅＯＨで十分に洗浄したＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ⁻）樹脂で１時間撹拌した。次いで、溶液をろ過し、樹脂を
無水メタノールで注意深く洗浄した。合わせたろ液を蒸発させて、白色固形物として２’
，３’−デヒドロアデノシンまたは２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデノシンを生成
した。

ＬｉＥｔ_３ＢＨの溶液（ＴＨＦ４〜４．３ｍｏｌ／ｅｑ中の１Ｍ溶液）を、アルゴン雰
囲気下で２’，３’−デヒドロアデノシンまたは２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデ
ノシン（１ｍｏｌ／ｅｑ）の無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０）冷（４℃）溶液に滴下し
た。４℃で１時間および室温で終夜（１６時間）撹拌を続けた。反応混合物を、注意深く
酸性にし（５％ ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ）、Ｎ_２で（ドラフト下で）１時間パージして、自然
発火性トリエチルボランを除去し、蒸発させた。残留物にクロマトグラフィーを行って、
白色粉末として３’−デオキシアデノシンまたは３’−デオキシ−２−クロロアデノシン
を得た。

一般的な手順５を用いて、２’，３’−デヒドロアデノシンを、アデノシン１０．０ｇ
（３７．４ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（１／９）７．５ｍＬ、無水ＣＨ_３ＣＮ５０
０ｍＬ中のα−ＡＩＢＢｒ２２ｍＬ（１４９．７ｍｍｏｌ）、および乾燥メタノール４０
０ｍＬ中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ⁻）樹脂３００ｍＬから調製した。２’，３’
−デヒドロアデノシンを、白色固形物として（９．１２ｇ、９８％）得た。３’−デオキ
シアデノシンを、２’，３’−デヒドロアデノシン９．１２ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）およ
び無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０、５０ｍＬ）中のＬｉＥｔ_３ＢＨ／ＴＨＦ１Ｍ１５９
ｍＬ（１５９ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離系
ＤＣＭ中の３〜１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色粉末として３’−デオキシアデ
ノシンを得た（７．１２ｇ、７７％）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H, H8), 8.17 (s, 1H, H2), 7.29 (br s, 2H,
NH₂), 5.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H1’), 5.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H, OH-2’), 5.19 (t
, J = 6.0 Hz, 1H, OH-5’), 4.63 - 4.58 (m, 1H, H2’), 4.40 - 4.34 (m, 1H, H4’),
3.71 (ddd, J = 12.0, 6.0, 3.0 Hz, 1H, H5’), 3.53-3.49 (ddd, J = 12.0, 6.0, 4.0
Hz, 1H, H5’), 2.30-2.23 (m, 1H, H3’), 1.98-1.90 (m, 1H, H3’). ¹³C NMR (125 M
Hz, DMSO-d6) δ 156.00 (C6), 152.41 (C2), 148.82 (C4), 139.09 (C8), 119.06 (C5),
90.79 (C1’), 80.66 (C4’), 74.56 (C2’), 62.61 (C5’), 34.02 (C3’).

一般的な手順５を用いて：２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデノシンを、２−クロ
ロアデノシン５．０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（１／９）３．０ｍＬ
、無水ＣＨ_３ＣＮ３８ｍＬ中のα−ＡＩＢＢｒ９．７ｍＬ（６６．２ｍｍｏｌ）、および
無水メタノール２００ｍＬ中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ⁻）樹脂１５０ｍＬから調
製した。２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデノシンを、白色固形物として得た（３．
０３ｇ、６０％）。３’−デオキシ−２−クロロアデノシンを、２’，３’−デヒドロ−
２−クロロアデノシン２．１８ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１
／１０ｍＬ、３０ｍＬ）中のＬｉＥｔ_３ＢＨ／ＴＨＦ１Ｍ３０．７ｍＬ（３０．７ｍｍｏ
ｌ）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離系ＤＣＭ中の２〜２０
％ＭｅＯＨ）により精製して、白色粉末として３’−デオキシ−２−クロロアデノシンを
得た（１．２０ｇ、５５％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.41 (s, 1H, H8), 5.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H1’), 4
.68-4.66 (m, 1H, H2’), 4.56-4.52 (m, 1H, H4’), 3.95 (dd, J = 3, 12.5 Hz, 1H, H
5’), 3.70 (dd, J = 3, 12.5 Hz, 1H, H5’), 2.39-2.33 (m, 1H, H3’), 2.08-2.03 (m
, 1H, H3’) ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 158.14 (C6), 155.19 (C2), 151.15 (C4),
141.30 (C8), 119.56 (C5), 93.58 (C1’), 82.80 (C4’), 76.81 (C2’), 64.01 (C5’
), 34.33 (C3’).

３’−デオキシ−２−フルオロアデノシンの調製：
Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（１：９；１．４ｍＬ）の溶液、次いでα−ＡＩＢＢｒ（４．１０
ｍＬ、２８．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥した２−フルオロアデノシン（２．０ｇ、７．０１
ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液に順次加え、室温（２０℃）で撹拌を続
けた。１時間後、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を、注意して加え、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過
し、蒸発させて、白色のゴムを得た。粗混合物を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４／１、５０ｍＬ）
の混合物に溶解し、（前もってＴＨＦで十分洗浄した）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ⁻
）樹脂６０ｍＬで１時間撹拌した。次いで、溶液をろ過し、樹脂をＴＨＦで注意深く洗浄
した。合わせたろ液を蒸発させて、ＥｔＯＨから残留物を結晶化して、白色固形物として
２’，３’−デヒドロ−２−フルオロアデノシンを得た（１．１３ｇ、６０％）。

ＬｉＥｔ_３ＢＨ／ＴＨＦ（１Ｍ；１８．０１ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、２
’，３’−デヒドロ−２−フルオロアデノシン（１．１３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水
ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０、１５ｍＬ）冷（４℃、氷浴）溶液にアルゴン雰囲気下で滴
下した。４℃で１時間および室温で終夜（１６時間）撹拌を続けた。反応混合物を、注意
深く酸性にし（５％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ）、Ｎ_２で（ドラフト下で）１時間パージして、自
然発火性トリエチルボランを除去し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ中の３
〜１８％ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーを行って、白色粉末として３’−デオキシ−２
−フルオロアデノシンを得た（７．１２ｇ、７７％）。
¹⁹F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δF -52.19. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δH 8.34 (s, 1
H, H8), 7.80 (br s, 2H, NH₂), 5.78 (d, J = 2.25 Hz, 1H, H1’), 5.68 (br s, 1H, O
H-2’), 5.01 (br s, 1H, OH-5’), 4.55-4.51 (m, 1H, H2’), 4.39-4.32 (m, 1H, H4’
), 3.73-3.76 (m, 1H, H5’), 3.56-3.50 (m, 1H, H5’), 2.26-2.18 (m, 1H, H3’), 1.
94-1.85 (m, 1H, H3’). ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δC 158.51 (d, ¹J_C-F = 202.7 H
z, C2), 157.55 (d, ³J_C-F = 21.2 Hz, C6), 150.11 (d, ³J_C-F= 20.3 Hz, C4), 139.22
(d, ⁶J_C-F = 2.2 Hz, C8), 117.37 (d, ⁴J_C-F = 4.1 Hz, C5), 90.67 (C1’), 80.90 (C4
’), 74.73 (C2’), 62.35 (C5’), 33.89 (C3’).

３’−デオキシ−２−メトキシアデノシンの調製：
Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（１：９；１．４ｍＬ）の溶液、次いで、α−ＡＩＢＢｒ（４．１
０ｍＬ、２８．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥した２−フルオロアデノシン（２．０ｇ、７．０
１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液に順次加え、室温（２０℃）で撹拌を
続けた。１時間後、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を注意して加え、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過
し、蒸発させて、白色のゴムを得た。粗混合物を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、（
前もって無水ＭｅＯＨで十分に洗浄した）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ⁻）樹脂６０ｍ
Ｌで１時間撹拌した。次いで、溶液をろ過し、樹脂をＴＨＦで注意深く洗浄した。合わせ
たろ液を蒸発させ、ＥｔＯＨから残留物を結晶化して、白色固形物として２’，３’−デ
ヒドロ−２−メトキシアデノシンを得た（１．５７ｇ、８４％）。

ＬｉＥｔ_３ＢＨの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；８．５３ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を、
アルゴン雰囲気下で、２’，３’−デヒドロ−２−メトキシアデノシン（７６２ｍｇ、２
．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０、１５ｍＬ）冷（４℃）溶液に滴下
した。４℃で１時間および室温で終夜（１６時間）撹拌を続けた。反応混合物を、注意深
く酸性にし（５％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ）、Ｎ_２で（ドラフト下で）１時間パージして、自然
発火性トリエチルボランを除去し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ中の３〜
１７％ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーを行って、白色粉末として３’−デオキシ−２−
メトキシアデノシンを得た（６５０ｍｇ、８１％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δH 8.20 (s, 1H, H8), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H1’), 4.
75-4.71 (m, 1H, H2’), 4.54-4.48 (m, 1H, H4’), 3.91 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H,
H5’), 3.69 (dd, J = 12.30, 4.0 Hz, 1H, H5’), 3.37 (s, 3H, OCH₃), 2.43-2.35 (m,
1H, H3’), 2.08-2.02 (m, 1H, H3’). ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δC 163.68 (C2), 1
58.12 (C6), 151.94 (C4), 139.71 (C8), 116.64 (C5), 93.36 (C1’), 82.53 (C4’), 7
6.59 (C2’), 64.24 (C5’), 55.29 (OCH₃), 34.81 (C3’).

ホスホロクロリダートを、アリールホスホロジクロリダートおよびアミノ酸エステル塩
酸塩から、発表された方法により調製する。

３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
］ホスファートＡ

化合物Ａを、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル
イミダゾール（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラ
ニニル）ホスホロクロリダート（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的な手順
１に従って調製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１００％から９５：５％）の勾配のカラ
ムクロマトグラフィー（溶離系 ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から７／９３）
および分取ＴＬＣ（１０００μｍ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により
精製して、白色固形物として表題化合物を生成した（３１ｍｇ、２８％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.26 (s, 0.5H, H8), 8.24 (s, 0.5H, H8), 8.22 (s, 0.
5H, H2), 8.21 (s, 0.5H, H2), 7.34-7.25 (m, 7H, Ar), 7.21-7.13 (m, 3H, Ar), 6.01
(d, J = 2.9 Hz, 1H, H1’), 6.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H1’), 5.15-5.04 (m, 2H, OCH
₂Ph), 4.73-4.63 (m, 2H, H2’, H4’), 4.43-4.35 (m, 1H, H5’), 4.27-4.20 (m, 1H,
H5’), 4.03-3.91 (m, 1H, CHCH₃), 2.35-2.28 (m, 1H, H3’), 2.09-2.02 (m, 1H, H3’
), 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 1.5 H, CHCH₃), 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 1.5 H, CHCH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 174.84 (d, ³J_C-P = 4.5 Hz, C=O), 174.63 (d, ³J_C-P
= 4.5 Hz, C=O), 157.32 (C6), 157.31 (C6), 153.86 (C2), 153.84 (C2), 152.13 (C4),
152.07 (C4), 150.20 (C-Ar), 150.18 (C-Ar), 140.47 (C8), 137.26 (C-Ar), 137.19 (
C-Ar), 130.76 (CH-Ar), 130.74 (CH-Ar), 129.57 (CH-Ar), 129.32 (CH-Ar), 129.31 (C
H-Ar), 129.29 (CH-Ar), 129.26 (CH-Ar), 126.16 (CH-Ar), 126.14 (CH-Ar), 121.46 (d
, ³J_C-P = 4.7 Hz, CH-Ar), 121.38 (d, ³J_C-P = 4.7 Hz, CH-Ar) 120.54 (C5), 120.53
(C5), 93.24 (C1’), 93.18 (C1’), 80.43 (d, ³J_C-P = 3.6 Hz, C4’), 80.36 (d, ³J_C
-P = 3.6 Hz, C4’), 76.62 (C2’), 68.62 (d, ²J_C-P = 5.3 Hz, C5’), 68.30 (d, ²J_C
-P = 5.3 Hz, C5’), 67.95 (OCH₂Ph), 67.92 (OCH₂Ph), 51.74 (CHCH₃), 51.60 (CHCH₃)
, 34.91 (C3’), 34.70 (C3’), 20.45 (d, ³J_C-P = 7.0 Hz, CHCH₃), 20.28 (d, ³J_C-P
= 7.0 Hz, CHCH₃).
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 3.9, 3.7.

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、５９１．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
１１５９．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_２６Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）５６８．２
。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ１００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １４．０２分およびｔＲ １４．
２６分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＢ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（２４０μＬ、３．０ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノアート（７２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）
溶液を、３’−デオキシアデノシン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液
に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系Ｃ
Ｈ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（２０００μＭ、
溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の
化合物を生成した（４５ｍｇ、１２％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４１．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
１２５９．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋） 必要とされるＣ_３０Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）６１８．
５８。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD): δP 4.3 (s), 4.1 (s).
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD): δH 8.24 (s, 0.5H, H8), 8.22 (s, 0.5H, H8), 8.20 (s, 0.
5H, H2), 8.19 (s, 0.5H, H2), 8.14-8.09 (m, 1H, Ar), 7.89-7.85 (m, 1H, Ar), 7.70-
7.67 (m, 1H, Ar), 7.53-7.42 (m, 3H, Ar), 7.39-7.34 (m, 1H, Ar), 7.31-7.25 (m, 5H
, Ar), 5.99 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 5.10-
5.01 (m, 2H, CH₂Ph), 4.72-4.61 (m, 2H, H2’, H4’), 4.47-4.40 (m, 1H, H5’), 4.3
3-4.24 (m, 1H, H5’), 4.09-3.98 (m, 1H, CH ala) 2.35-2.26 (m, 1H, H3’), 2.07-1.
98 (m, 1H, H3’), 1.30-1.24 (m, 3H, CH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD): δC 174.85 (d, ³J_C-P= 3.7 Hz, C=O), 174.56 (d, ³J_C-P =
3.7 Hz, C=O), 157.33 (C6), 157.31 (C6), 153.87 (C2), 153.85 (C2), 150.24 (C4),
150.23 (C4), 147.91 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, 「イプソ」 Nap), 147.95, (d, ³J_C-P = 7.5
Hz, 「イプソ」Nap), 140.56 (C8), 140.50 (C8), 137.22 (C-Ar), 137.17 (C-Ar), 136
.28 (C-Ar), 129.55 (CH-Ar), 129.53 (CH-Ar), 129.30 (CH-Ar), 129.25 (CH-Ar), 128.
88 (CH-Ar), 128.82 (CH-Ar), 127.91 (d, ²J_C-P = 6.25 Hz, C-Ar), 127.83 (d, ²J_C-P=
6.25 Hz, C-Ar), 127.77 (CH-Ar), 127.75 (CH-Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.45 (CH-Ar),
126.48 (CH-Ar), 126.47 (CH-Ar), 126.02 (CH-Ar), 125.97 (CH-Ar), 122.77 (CH-Ar),
122.63 (CH-Ar), 120.58 (C5), 120.53 (C5), 116.35 (d, ³J_C-P= 3.75 Hz, CH-Ar), 11
6.15 (d, ³J_C-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 93.22 (C1’), 93.20 (C1’), 80.30 (d, ³J_C-P =
2.75 Hz, C4’), 80.24 (d, ³J_C-P = 2.75 Hz, C4’), 76.51 (C2’), 76.44 (C2’), 68
.87 (d, ²J_C-P= 5.2 Hz, C5’), 68.64 (d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C5’), 67.93 (OCH₂Ph), 5
1.82 (CH ala), 51.73 (CH ala), 35.01 (C-3’), 34.76 (C3’), 20.41 (d, ³J_C-P = 6.
7 Hz, CH₃ala), 20.22 (d, ³J_C-P = 6.7, CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １６．３６分およびｔＲ １６
．６０分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）アセタートＣ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ
）およびベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセタート（２０
４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（
５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温
で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００
から６／９４）および分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／
９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した（２１ｍｇ、１９％）
。

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５５５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、５７７．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、１１
３１．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋）。必要とされるＣ_２５Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）５５４．２。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD) δ 5.1, 4.9.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ 8.27 (s, 0.5H, H8), 8.24 (s, 0.5H, H8), 8.22 (s, 0.5H
, H2), 8.21 (s, 0.5H, H2), 7.37-7.26 (m, 7H, Ph), 7.22-7.13 (m, 3H, Ph), 6.02 (
d, J = 1.8 Hz, 0.5H, H1’), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H, H1’), 5.14-5.11 (m, 2H,
OCH₂Ph), 4.73-4.64 (m, 2H, H2’, H4’), 4.50-4.39 (m, 1H, H5’), 4.36-4.24 (m, 1
H, H5’), 3.53-3.71 (m, 2H, CH₂ gly), 2.39-2.25 (m, 1H, H3’), 2.13-2.02 (m, 1H,
H3’).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD) δ 172.30 (d, ³J_C-P = 5.0 Hz, C=O), 172.27 (d, ³J_C-P =
5.0 Hz, C=O), 157.34 (C6), 157.32 (C6), 153.88 (C2), 153.87 (C2), 152.08 (d, ³J_C
-P= 7.5 Hz, C-Ar), 152.05 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, C-Ar), 150.20 (C4), 150.19 (C4), 1
40.52 (C8), 140.42 (C8), 137.15 (C-Ar), 130.79 (CH-Ar), 129.57 (CH-Ar), 129.55 (
CH-Ar), 129.35 (CH-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.33 (CH-Ar), 126.22 (CH-Ar), 121.44 (
d, J_C-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 121.40 (d, J_C-P= 3.7 Hz, CH-Ar), 120.51 (C5), 120.49 (
C5), 93.19, 93.14 (C1’), 80.46 (d, ³J_C-P= 4.60 Hz, C4’), 80.39 (d, ³J_C-P = 4.6
0, C4’), 76.66 (C2’), 68.68 (d, ²J_C-P= 5.42 Hz, C5’), 68.24 (d, ²J_C-P = 5.42
Hz, C5’), 67.95 (OCH₂Ph), 67.93 (OCH₂Ph), 43.90 (CH₂ gly), 43.83 (CH₂ gly), 34.
83 (C3’), 34.54 (C3’).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １３．６３分およびｔＲ １３
．４１分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

（２Ｓ）−ペンチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノアートＤ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（７６μＬ、０．９５ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ペンチル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリ
ル）アミノ）−４−メチルペンタノアート（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（１ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（４８ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（５ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラ
フィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から５／９５）および分取ＴＬＣ
（１０００μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４／９６）により精製して、白色固
形物として所望の化合物を生成した（２７ｍｇ、２２％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６４１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６６３．３（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
１３０３．６（２Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_３１Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）６４０．３
。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD) δ 4.64, 4.37.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ 8.28 (s, 0.5H, H-8), 8.25 (s, 0.5H, H-8), 8.21 (s, 0.
5H, H-2), 8.20 (s, 0.5H, H-2), 8.17-8.12 (m, 1H, Nap), 7.88-7.83 (m, 1H, Nap), 7
.69-7.66 (m, 1H, Nap), 7.54-7.42 (m, 3H, Nap), 7.40-7.35 (m, 1H, Nap), 7.31-7.26
(m, 5H, Ar), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H, H1’), 6.00 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H, H1’)
, 4.47-4.67 (m, 2H, H2’, H4’), 4.55-4.44 (m, 1H, H5’), 4.43-4.31 (m, 1H, H5’
), 4.00-3.87 (m, 3H, CH leu, CH₂ Pen), 2.44-2.30 (m, 1H, H3’), 2.14-2.04 (m, 1H
, H3’), 1.66-1.39 (m, 5H, CH₂CH leu, CH₂ Pen), 1.1.28-1.21 (m, 4H, CH₂CH₂Pen),
0.86-0.81 (m, 3H, CH₃ Pen), 0.81-0.68 (m, 6H, (CH₃)₂leu).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD) δ 175.42 (d, ³J_C-P = 2.5 Hz, C=O), 175.04 (d, ³J_C-P =
2.5 Hz, C=O), 157.32 (C6), 153.87 (C2), 153.86 (C2), 150.23 (C4), 147.97 (d, ³J_C
-P= 6.2 Hz, 「イプソ」 Nap), 140.55 (C8), 136.30 (C-Ar), 136.29 (C-Ar), 128.89 (
CH-Ar), 128.84 (CH-Ar), 127.95 (C-Ar), 127.91 (C-Ar), 127.84 (C-Ar), 127.78 (CH-
Ar), 127.76 (CH-Ar), 127.46 (CH-Ar), 126.50 (C-Ar), 126.48 (C-Ar), 126.46 (C-Ar)
, 126.01 (CH-Ar), 125.91 (CH-Ar), 122.80 (CH-Ar), 122.70 (CH-Ar), 120.58 (C5), 1
20.56 (C5), 116.40 (d, ³J_C-P= 3.7 Hz, CH-Ar), 116.01 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, CH-Ar),
93.31 (C1’), 93.27 (C1’), 80.35 (d, ³J_C-P = 3.5 Hz, C4’), 80.29 (d, ³J_C-P =
3.5 Hz, C4’), 76.54 (C2’), 76.50 (C2’), 69.07 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C5’), 68.8
5 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C5’), 66.33 (CH₂ Pent), 66.32 (CH₂ Pent), 54.81 (CH leu),
54.71 (CH leu), 44.22 (d, ³J_C-P = 7.6 Hz, CH₂ leu), 43.93 (d, ³J_C-P = 7.6 Hz, C
H₂ leu), 35.15 (C3’), 34.86 (C3’), 29.32 (CH₂ pent), 29.30 (CH₂ Pent), 29.11 (
CH₂ pent), 25.67 (CH leu), 25.45 (CH leu), 23.30 (CH₂ pent), 23.12 (CH₃ leu), 23
.02 (CH₃leu), 22.04 (CH₃ leu), 21.78 (CH₃ leu), 14.28 (CH₃pent).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ ２０．８４分で２つの重複ジア
ステレオマーの１つのピークを示した。

メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）（ナフタレン−１−イ
ルオキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノアートＥ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（２４μＬ、３．０ｍｍｏｌ
）およびメチル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−
２−メチルプロパノアート（６１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液
を、３’−デオキシアデノシン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ
）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（
溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から７／９３）および分取ＴＬＣ（１００
０μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４／９６）により精製して、白色固形物とし
て所望の化合物を生成した（２０ｍｇ、６％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５５７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、５７９．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
１１３５．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_２５Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）５５６．５
１。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD) δ 2.73.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ 8.28 (s, 0.5H, H8), 8.25 (s, 0.5H, H8), 8.21 (s, 0.5H
, H2), 8.19 (s, 0.5H, H2), 8.18-8.14 (m, 1H, Nap), 7.90-7.84 (m, 1H, Nap), 7.71-
7.66 (m, 1H, Nap), 7.53-7.47 (m, 3H, Nap), 7.41-7.35 (m, 1H, Nap), 6.03 (d, J =
2.1 Hz, 0.5H, H1’), 5.99 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H, H1’), 4.76-4.67 (m, 2H, H2’, H
4’), 4.52-4.44 (m, 1H, H5’), 4.42-4.33 (m, 1H, H5’), 3.65 (s, 1.5H, OCH₃), 3.
64 (s, 1.5H, OCH₃), 2.48-2.41 (m, 0.5H, H3’), 2.37-2.30 (m, 0.5H, H3’), 2.15-2
.09 (m, 0.5H, H3’), 2.08-2.02 (m, 0.5H, H3’), 1.47-1.44 (m, 6H, CH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD) δ 177.25 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 157.53 (C6), 157.51
(C6), 153.86 (C2), 150.28 (C4), 150.25 (C4), 148.06 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, 「イプ
ソ」 Nap), 148.04 (d, ³J_C-P = 7.5, 「イプソ」 Nap), 140.67 (C8), 140.60 (C8), 13
6.28 (C-Ar), 136.27 (C-Ar), 128.82 (CH-Ar), 128.80 (CH-Ar), 127.93 (d, ²J_C-P = 6
.25 Hz, C-Ar), 127.92 (d, ² J_C-P= 6.25 Hz, C-Ar), 127.71 (CH-Ar), 127.69 (CH-Ar)
, 127.32 (CH-Ar), 126.44 (CH-Ar), 125.84 (CH-Ar), 122.93 (CH-Ar), 120.56 (C5), 1
20.50 (C5), 116.38 (d, ³J_C-P= 3.75 Hz, CH-Ar), 116.36 (d, ³J_C-P = 3.75 Hz, CH-Ar
), 93.25 (C1’), 80.40 (d, ³J_C-P= 8.0 Hz, C4’), 80.33 (d, ³J_C-P = 8.0 Hz, C4’)
, 76.57 (C2’), 76.43 (C2’), 68.99 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C5’), 68.84 (d, ²J_C-P =
5.5 Hz, C5’), 53.01 (OCH₃), 35.22 (C-3’), 34.90 (C3’), 27.85 (d, ³J_C-P = 6.0
Hz, CH₃), 27.80 (d, ³J_C-P = 6.0, CH₃), 27.60 (d, ³J_C-P= 6.0, CH₃), 27.56 (d, ³J
_C-P = 6.0, CH₃).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １６．５１分、ｔＲ １６．７
５分で２つのピークを示した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（３
−エトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＦ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（３２μＬ、４．２ｍｍｏｌ
）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル
）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（１．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。
カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨＣｌ_３ ０／１００から８／９２）
および分取ＴＬＣ（１０００μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により
精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した（１２３ｍｇ、収率＝２２％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６６９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６９１．３（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
必要とされるＣ_３１Ｈ_３７Ｎ_６Ｏ_９Ｐ：（Ｍ）６６８．６３。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD): δP 3.95, 3.65.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD): δH 8.25 (s, 0.5H, H8), 8.21 (s, 1H, H8, H2), 8.20 (s,
0.5H, H2), 7.35-7.29 (m, 6H, Ph), 7.25-7.21 (m, 1H, Ph), 7.16-7.07 (m, 2H, Ar),
6.00 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H, H1’), 5.98 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H, H1’), 5.17-5.05 (m
, 2H, OCH₂Ph), 4.76-4.73 (m, 0.5H, H2’), 4.70-4.59 (m, 1.5H, H2’, H4’), 4.45-
4.34 (m, 1H, H5’), 4.30-4.22 (m, 1H, H5’), 4.08-3.96 (m, 3H, CH₂CH₃, CH ala),
2.98-2.92 (m, 2H, CH₂CH₂), 2.62-2.56 (m, 2H, CH₂CH₂), 2.40-2.29 (m, 1H, H3’), 2
.11-2.03 (m, 1H, H3’), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 1.5 H, CH₃ ala), 1.33 (d, J = 6.9 H
z, 1.5 H, CH₃ ala), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 1.5 H, CH₂CH₃), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 1.
5 H, CH₂CH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD): δC 174.82 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 174.62 (C=O), 174
.58 (C=O), 174.55 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 157.34 (C6), 157.32 (C6), 153.86 (C2
), 153.84 (C2), 150.48 (d, J_C-P = 2.5 Hz, C-Ar), 150.44 (C4), 150.22 (d, J_C-P =
2.5 Hz, C-Ar), 140.49 (C8), 137.29 (C-Ar), 137.21 (C-Ar), 133.09 (d, J = 7.5 Hz,
C-Ar), 132.94 (d, J = 7.5 Hz, C-Ar), 131.62 (CH-Ar), 131.59 (CH-Ar), 129.58 (CH
-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.31 (CH-Ar), 129.28 (CH-Ar), 128.70 (d, J = 5.0 Hz, CH-
Ar), 128.69 (d, J = 5.0 Hz, CH-Ar), 126.18 (CH-Ar), 121.02 (d, J = 2.5 Hz, CH-Ar
), 120.49 (d, J = 2.5 Hz, CH-Ar), 120.58 (C5), 93.28 (C1’), 93.24 (C1’), 80.32
(d, ³J_C-P = 8.7 Hz, C4’), 76.57 (C2’), 68.86 (d, ²J_C-P = 5.0 Hz, C5’), 68.53
(d, ²J_C-P = 5.0 Hz, C5’), 67.98 (OCH₂Ph), 67.95 (OCH₂Ph), 61.57 (CH₂CH₃), 51.7
6 (CH ala), 51.65 (CH ala), 35.37 (CH₂CH₂), 35.30 (CH₂CH₂), 35.08 (C3’), 34.85
(C3’), 26.77 (CH₂CH₂), 26.72 (CH₂CH₂), 20.55 (d, ³J_C-P = 6.2 Hz, CH₃ ala), 20.3
3 (d, ³J_C-P = 6.2 Hz, CH₃ ala), 14.53 (CH₂CH₃).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２４５ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １５．９９分で１つのピークを
示した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）
（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＧ

上記の一般的な手順３を用いて、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、^ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０
．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ
（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロ
マトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から８／９２）および分
取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５／９５）により精製して、
白色固形物として所望の化合物を生成した（６ｍｇ、５％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、５９１．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
１１５９．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_２６Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）５６８．２
。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD): δP 2.44 (s), 2.92 (s).
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD): δH 8.41 (s, 0.5 H, H8), 8.28 (s, 0.5 H, H8), 8.19 (s,
0.5H, H2), 8.18 (s, 0.5H, H2), 7.39-7.30 (m, 4H, Ar), 7.28-7.18 (m, 4H, Ar), 7.1
7-7.11 (m, 1H, Ar), 7.08-7.03 (m, 1H, Ar), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 6.0
8 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H, H1’), 5.52-5.43 (m, 1H, C2’), 5.19-5.12 (m, 1H, CH₂Ph)
, 5.07-4.95 (m, 1H, CH₂Ph), 4.48-4.42 (m, 1H, H4’), 4.05-3.97 (m, 1H, CH ala),
3.95-3.87 (m, 1H, H5’), 3.69-3.61 (m, 1H, H5’), 2.59-2.45 (m, 1H, H3’), 2.31-
2.23 (m, 1H, H3’), 1.36-1.27 (m, 3H, CH₃ ala).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OH): δC 174.76 (d, ³J_C-P= 5.0 Hz, C=O), 174.52 (d, ³J_C-P =
5.0 Hz, C=O), 157.44 (C6), 153.76 (C2), 151.93 (C4), 150.06 (C-Ar), 149.93 (C-A
r), 141.38 (C8), 141.18 (C8), 137.33 (C-Ar), 137.10 (C-Ar), 130.69 (CH-Ar), 130.
79 (CH-Ar), 129.61 (CH-Ar), 129.51 (CH-Ar), 129.40 (CH-Ar), 129.30 (CH-Ar), 129.
23 (CH-Ar), 126.33 (CH-Ar), 126.16 (CH-Ar), 121.53 (d, ³J_C-P = 4.5 Hz, CH-Ar), 1
21.20 (d, ³J_C-P = 4.5 H, CH-Ar), 120.76 (C5), 91.56 (d, ³J_C-P = 7.7 Hz, C1’), 9
1.45 (d, ³J_C-P = 7.7 Hz, C1’), 82.78 (C4’), 82.28 (C4’), 81.83 (d, ²J_C-P = 4.
7 Hz, C2’), 80.96 (2 x d, ²J_C-P = 4.7 Hz, C2’), 67.95 (OCH₂Ph), 67.92 (OCH₂Ph)
, 64.13 (C5’), 63.59 (C5’), 51.88 (CH ala), 51.75 (CH ala), 33.75 (d, ³J_C-P =
3.0 Hz, C3’), 33.59 (d, ³J_C-P = 3.0 Hz, C3’), 20.33 (d, ³J_C-P = 7.1 CH₃ ala),
20.18 (d, ³J_C-P = 7.1 CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ ９０／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ ２２．１６分およびｔＲ ２２．
４３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）
（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェ
ノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノアートＨ

上記の一般的な手順３を用いて、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、^ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、
０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロ
ロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムク
ロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から８／９２）および
分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して
、白色固形物として所望の化合物を生成した（１９ｍｇ、収率＝１１％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：８８６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、１７７１．６（２Ｍ＋Ｈ^＋）、
７５１．２（核酸塩基Ｍを有さない分子）。必要とされるＣ_４２Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_１１Ｐ_２：
（Ｍ＋）８８５．３。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD): δP 3.98, 3.88, 3.59, 3.12, 3.05, 2.45, 2.32.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD): δH 8.24-8.13 (m, 2H, H8, H2), 7.39-7.08 (m, 20H, Ph),
6.27-6.23 (m, 0.5H, H1’), 6.16-6.13 (m, 0.5H, H1’), 5.61-5.48 (m, 1H, H2’), 5
.17-4.91 (m, 4H, CH₂Ph), 4.57-4.49 (m, 1H, H4’), 4.41-4.29 (m, 1H, H5’), 4.25-
4.15 (m, 1H, H5’), 4.10-4.01 (m, 1H, CH ala), 3.99-3.89 (m, 1H, CH ala), 2.57-2
.41 (m, 1H, H3’), 2.28-2.17 (m, 1H, H3’), 1.38-1.23 (m, 6H, CH₃ ala).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD): δC 174.88 (C=O), 174.83 (C=O), 174.79 (C=O), 174.73 (
C=O), 174.61 (C=O), 174.57 (C=O), 174.53 (C=O), 157.36 (C6), 157.34 (C6), 157.32
(C6), 157.29 (C6), 154.04 (C2), 154.01 (C2), 153.97 (C2), 153.94 (C2), 152.09 (C
4), 152.04 (C4), 152.02 (C4), 151.97 (C4), 150.31 (C-Ar), 150.29 (C-Ar), 150.16
(C-Ar), 140.98 (C8), 140.91 (C8), 140.81 (C8), 137.31 (C-Ar), 137.28 (C-Ar), 137
.22 (C-Ar), 137.09 (C-Ar), 130.86 (CH-Ar), 130.78 (CH-Ar), 130.77 (CH-Ar), 129.6
5 (CH-Ar), 129.61 (CH-Ar), 129.58 (CH-Ar), 129.55 (CH-Ar), 129.44 (CH-Ar), 129.4
2 (CH-Ar), 129.38 (CH-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.32 (CH-Ar), 129.30 (CH-Ar), 129.2
8 (CH-Ar), 129.23 (CH-Ar), 129.21 (CH-Ar), 12.42 (CH-Ar), 126.23 (CH-Ar), 126.20
(CH-Ar), 126.17 (CH-Ar), 121.65 (CH-Ar), 121.63 (CH-Ar), 121.61 (CH-Ar), 121.59
(CH-Ar), 121.52 (CH-Ar), 121.50 (CH-Ar), 121.47 (CH-Ar), 121.46 (CH-Ar), 121.40
(CH-Ar), 121.39 (CH-Ar), 121.36 (CH-Ar), 121.35 (CH-Ar), 121.30 (CH-Ar), 121.28
(CH-Ar), 121.26 (CH-Ar), 121.24 (CH-Ar), 120.61 (C5), 120.57 (C5), 120.56 (C5)
, 120.54 (C5), 91.56 (C1’), 91.51 (C1’), 91.45 (C1’), 91.25 (C1’), 91.20 (C1
’), 81.84 (C2’), 81.82 (C2’), 81.79 (C2’), 81.27 (C2’), 81.22 (C2’), 81.18
(C2’), 80.49 (C4’), 80.43 (C4’), 80.06 (C4’), 79.99 (C4’), 68.29 (C5’, OC
H₂Ph), 68.25 (C5’, OCH₂Ph), 68.00 (C5’, OCH₂Ph), 67.96 (C5’, OCH₂Ph), 67.94 (
C5’, OCH₂Ph), 67.90 (C5’, OCH₂Ph), 67.71 (C5’, OCH₂Ph), 67.67 (C5’, OCH₂Ph),
51.91 (CH ala), 51.74 (CH ala), 51.70 (CH ala), 51.59 (CH ala), 34.22 (C3’), 3
4.20 (C3’), 34.16 (C3’), 33.97 (C3’), 33.94 (C3’), 33.91 (C3’), 20.44 (CH₃
ala), 20.43 (CH₃ ala), 20.39 (CH₃ ala), 20.29 (CH₃ala), 20.27 (CH₃ ala), 20.24 (
CH₃ ala), 20.21 (CH₃ala), 20.19 (CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １５．９７分で１つの広幅のピ
ークを示した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＩ

上記の一般的な手順３を用いて、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、^ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、
０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（３２３ｍｇ、０
．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌
した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６
／９４）および分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）
により精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した（１４ｍｇ、１１％）。

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６１９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、６４１．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、１２
５９．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋）。必要とされるＣ_３０Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_７Ｐ：（Ｍ）６１８．２０
。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD): δP 3.27 (s), 2.75 (s).
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD): δH 8.37 (s, 1H, H8), 8.18 (s, 1H, H8), 8.14 (s, 1H, H2
), 8.13-8.11 (m, 0.5 H, Nap) 8.11 (s, 1H, H2), 7.94-7.90 (m, 0.5 H, Ar), 7.90-7.
87 (m, 0.5 H, Ar), 7.86-7.82 (m, 0.5 H, Ar), 7.74-7.70 (m, 0.5 H, Ar), 7.66-7.61
(m, 0.5 H, Ar), 7.57-7.47 (m, 1.5 H, Ar), 7.46-7.37 (m, 2.5 H, Ar), 7.34-7.27 (
m, 4 H, Ar), 7.25-7.17 (m, 1 H, Ar), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H, H1’), 6.04 (d,
J = 2.4 Hz, 0.5H, H1’), 5.60-5.54 (m, 0.5H, H2’), 5.50-5.42 (m, 0.5H, H2’), 5
.16-4.99 (m, 2H, OCH₂Ph), 4.46-4.40 (m, 0.5H, H4’), 4.36-4.30 (m, 0.5H, H4’),
4.13-4.04 (m, 1H, CH ala), 3.90-3.83 (m, 1H, H5’), 3.64-3.56 (m, 1H, H5’), 2.6
1-2.54 (m, 0.5H, H3’), 2.49-2.41 (m, 0.5H, H3’), 2.35-2.27 (m, 0.5H, H3’), 2.
22-2.16 (m, 0.5H, H3’), 1.35-1.24 (m, 3H, CH₃ ala).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OH): δC 174.52 (C=O), 174.49 (C=O), 157.27 (C6), 153.58 (C
2), 149.97 (C4), 149.93 (C-4), 147.70 (d, ³J_C-P= 7.5, 「イプソ」 Nap), 147.48 (d
, ³J_C-P= 7.5, 「イプソ」 Nap), 141.36 (C8), 141.19 (C8), 137.25 (C-Ar), 137.05 (
C-Ar), 136.31 (C-Ar), 136.20 (C-Ar), 129.58 (CH-Ar), 129.48 (CH-Ar), 129.37 (CH-
Ar), 129.26 (CH-Ar), 129.22 (CH-Ar), 128.88 (CH-Ar), 127.84 (CH-Ar), 127.75 (CH-
Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.44 (CH-Ar), 126.48 (CH-Ar), 126.39 (CH-Ar), 126.26 (CH-
Ar), 126.05 (CH-Ar), 122.76 (CH-Ar), 122.38 (CH-Ar), 120.68 (C5), 120.61 (C5), 1
16.64 (d, ³J_C-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 116.13 (d, ³J_C-P = 3.75, CH-Ar), 91.60 (d, ³J
_C-P= 7.5 Hz, C1’), 91.43 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, C1’), 82.74 (C4’), 82.27 (C4’),
81.99 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C2’), 81.12 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C2’), 67.97 (OCH₂Ph
), 67.94 (OCH₂Ph), 64.16 (C5’), 63.51 (C5’), 51.96 (CH ala), 51.89 (CH ala), 3
3.89 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, CH₃ala), 33.63 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ ２４．８４分およびｔＲ ２５
．４３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

ベンジル２−［（｛［５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシオ
キソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−
２−イル］アミノ｝）ホスホリル）アミノ］プロパノアートＪ

上記の一般的な手順２を用いて、３’−デオキシアデノシン（２００ｍｇ、０．８０ｍ
ｍｏｌ）を（ＣＨ_３）_３ＰＯ_３（５ｍＬ）に懸濁し、ＰＯＣｌ_３（７５μＬ、０．８０ｍ
ｍｏｌ）を−５℃で滴下した。反応混合物を室温にし、放置して４時間撹拌した。無水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン
−２−アミニウム４−メチルベンゼンスルホナート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を
加え、その後、−７８℃でジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で２０時間撹拌した後、水を加え、これらの層を分離した。水相をジクロ
ロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝
１００／０から９３／７）により精製して、白色のフォームを得た（２５６ｍｇ、４９％
）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６５４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、６７６．２（Ｍ＋Ｎａ^＋）、１
３２９．５（２Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_３０Ｈ_３６Ｎ_７Ｏ_８Ｐ：（Ｍ）６５３．６２
。
³¹P NMR (202 MHz, CH₃OD) δ 13.9.
¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) δ 8.28 (s, 1H, H8), 8.22 (s, 1H, H2), 7.37-7.26 (m, 10H
, Ph), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H1’), 5.15-5.05 (m, 4H, OCH₂Ph), 4.74-4.70 (m,
1H, H2’), 4.63-4.56 (m, 1H, H4’), 4.24-4.18 (m, 1H, H5’), 4.11-4.05 (m, 1H, H
5’), 3.97-3.87 (m, 1H, CH ala), 2.35-2.27 (m, 1H, H3’), 2.07-2.01 (m, 1H, H3’
), 1.34-1.27 (m, 3H, CH₃ala).
¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD) δ 175.40 (d, ³J_C-P = 5.0 Hz, C=O), 175.36 (d, ³J_C-P =
5.0 Hz, C=O), 157.36 (C6), 153.91 (C2), 150.25 (C4), 140.64 (C8), 137.33 (C-Ar),
137.29 (C-Ar), 129.58 (CH-Ar), 129.57 (CH-Ar), 129.33 (CH-Ar), 129.31 (CH-Ar),
129.29 (CH-Ar), 120.55 (C5), 93.18 (C1’), 80.67 (d, ³J_C-P = 8.4 Hz, C4’), 76.5
9 (C2’), 67.90 (OCH₂Ph), 67.47 (d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C5’), 51.14 (d, ²J_C-P = 1.7
Hz, CH ala), 51.11 (d, ²J_C-P = 1.7 Hz, CH ala), 35.08 (C3’), 20.77 (d, ³J_C-P =
6.5 Hz, CH₃ala), 20.59 (d, ³J_C-P = 6.5 Hz, CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １３．８７分で１つのピークを示
した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアートＫ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノアート（３０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）
溶液を、２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラム
クロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）およ
び分取ＴＬＣ（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形
物として所望の化合物を生成した（９６ｍｇ、６０％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６４９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）必要とされるＣ_３１Ｈ_３３Ｎ_６
Ｏ_８Ｐ：６４８．２１（Ｍ）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 4.38 (s), 4.08 (s). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8
.14-8.11 (d, J = 8.0Hz, 0.5H, Ar), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 0.5H, Ar), 8.05 (s, 0.5H,
H8), 8.02 (s, 0.5H, H8), 7.82-7.80 (m, 1H, Ar), 7.61 (d, J = 7.0Hz, Ar), 7.47-7
.44 (m, 4H, Ar), 7.35-7.29 (m, 2H, Ar), 7.24-7.22 (m, 3H, Ar), 5.88 (s, 1H, H1’
), 4.71-4.68 (m, 1H, H4’), 4.65-6.60 (m, 1H, H2’), 4.42-4.40 (m, 1H, H5’), 4.
30-4.27 (m, 1H, H5’), 4.08-3.98 (m, 1H, CH ala) 3.88 (s, 1.5H, OCH₃), 3.86 (s,
1.5H, OCH₃), 2.37-2.33 (m, 1H, H3’), 2.04-2.01 (m, 1H, H3’), 1.27 (d J = 7.0 H
z, 1.5H, CH₃), 1.24 (d J = 7.0 Hz, 1.5H, CH₃). ¹³C NMR (125 MHz, CH₃OD): δC 174
.83 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 174.60 (d, ³J_C-P= 3.7 Hz, C=O), 163.70 (C-2), 158.
10 (C6), 151.95 (C4), 147.95 (d, ³J_C-P= 7.5 Hz, 「イプソ」 Nap), 147.91, (d, ³J_C
-P= 7.5 Hz, 「イプソ」 Nap), 139.39 (C8), 139.37 (C8), 137.12, 137.17 (C-イプソ
CH₂Ph), 136.22 (C-Ar), 129.57, 129.54, 129.48, 129.32, 129.27, 129.12, 129.24 12
8.89, 128.83, (CH-Ar), 127.85 (d, ²J_C-P = 6.25 Hz, C-Ar), 127.86, 127.76, 127.51
, 127.48, 126.49, 126.00, 125.97, 122.73, 122.63 (CH-Ar), 116.86 (C5), 116.72 (C
5), 116.29 (d, ³J_C-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 116.22 (d, ³J_C-P= 3.75 Hz, CH-Ar), 93.33
(C1’), 93.31(C1’), 80.24 (d, ³J_C-P = 2.75 Hz, C4’), 76.29 (C2’), 76.26 (C2
’), 69.09 (d, ²J_C-P = 5.0 Hz, C5’), 68.16 (d, ²J_C-P = 8.2 Hz, C5’), 67.95 (OC
H₂Ph), 55.28, 55.32 (OCH₃), 51.79 (CH ala), 51.71 (CH ala), 35.40 (C-3’), 35.12
(C3’), 20.49 (d, ³J_C-P = 6.7 Hz, CH₃ala), 20.35 (d, ³J_C-P = 6.7, CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍ
ｌ／分、λ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔ_Ｒ １６．２２分およびｔ_Ｒ
１６．４８分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアートＬ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロ
パノアート（２６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２−Ｏ−
メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液
に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系Ｃ
Ｈ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（溶離系ＣＨ_３Ｏ
Ｈ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物を生成し
た（１３ｍｇ、１０％）。

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_２７Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ
_８Ｐ：５９８．１９（Ｍ）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD) δ 3.97, 3.64. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (s, 0.5H
, H8), 8.04 (s, 0.5H, H8), 7.33-7.28 (m, 7H, Ph), 7.20-7.14 (m, 3H, Ph), 5.92 (d
, J = 1.5 Hz, 0.5H, H1’), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H, H1’), 5.14-5.04 (m, 2H, O
CH₂Ph), 4.78-4.76 (m, 0.5H, H4’), 4.74-4.72 (m, 0.5H, H4’), 4.63-4.59 (m, 1H,
H2’), 4.10-4.34 (m, 1H, H5’a), 4.25-4.20 (m, 1H, H5’b), 3.94, 3.95 (OCH₃), 3.
99-3.90 (m, 1H, CH ala), 2.40-2.37 (m, 1H, H3’), 2.07-2.04 (m, 1H, H3’), 1.31
(d J =7.0 Hz, CH₃), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, CH₃). ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 174.8
2 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 174.62 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 163.80 (C-2), 158.1
6, 158.13 (C6), 152.15 (C4), 152.05 (d, ³J_C-P = 4.8 Hz, C-イプソ Ph), 152.00 (d,
³J_C-P= 4.8 Hz, C-イプソ Ph), 139.39 (C8), 137.30, 137.21 (C-イプソCH₂Ph), 130.7
2, 129.57, 129.31,129.27, 126.122 (CH-Ar), 121.42 (d, J_C-P= 4.5 Hz, CH-Ar), 121.
37 (d, J_C-P = 4.5 Hz, CH-Ar), 116.72 (C5), 116.69 (C5), 93.33, 93.24 (C1’), 80.
26 (d, ³J_C-P = 8.87, C4’), 80.19 (d, ³J_C-P = 8.87, C4’), 76.35 (C2’), 68.78 (
d, ²J_C-P= 5.0 Hz, C5’), 68.35 (d, ²J_C-P = 5.0 Hz, C5’), 67.94 (OCH₂Ph), 67.92
(OCH₂Ph), 55.25, 55.28 (OCH₃), 51.69, 51.57 (CH ala), 35.23 (C3’), 34.96 (C3’)
, 20.38 (d, ³J_C-P= 6.7, CH₃ ala), 20.26 (d, ³J_C-P = 6.7, CH₃ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍ
ｌ／分、λ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔ_Ｒ １４．２２分およびｔ_Ｒ
１４．５１分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスファートＭ

化合物Ｍを、２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびナフチル（ペンチ
ルオキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホロクロリダート（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を
用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系勾配ＣＨ_３
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（２０００μＭ、溶離
系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ７／９３）により精製して、白色固形物として表題化合物
を生成した（５０ｍｇ、３０％）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD) δP 4.53, 4.28.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δH 8.04-7.96 (m, 1H, H8), 7.77-7.71 (m, 1H, Nap), 7.58-
7.53 (m, 1H, Nap), 7.45-7.17 (m, 5H, Nap), 5.83-5.75 (m, 1H, H1’), 4.64-4.51 (m
, 2H, H2’, H4’), 4.40-4.16 (m, 2H, H5’), 3.88-3.75 (m, 6H, OCH₃, O(CH₂)₄CH₃,
CHCH₂CH(CH₃)₂), 2.38-2.24 (m, 1H, H3’), 2.00-1.91 (m, 1H, H3’), 1.53-1.05 (m,
11H, O(CH₂)₄CH₃, CHCH₂CH(CH₃)₂), 0.77-0.55 (m, 9H, O(CH₂)₄CH₃, CHCH₂CH(CH₃)₂).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δC 175.02 (d, ³J_C-P= 2.5 Hz, C=O), 174.78 (d, ³J_C-P =
2.5 Hz, C=O), 163.76 (C2), 158.14 (C6), 151.03 (C4), 147.96 (d, ³J_C-P = 7.2, 「
イプソ」 Nap), 138.96 (C8), 136.30 (C-Ar), 136.28 (C-Ar), 136.22 (C-Ar), 128.93
(CH-Ar), 128.88 (CH-Ar), 128.81 (CH-Ar), 128.48 (CH-Ar), 127.77 (CH-Ar), 127.73
(CH-Ar), 127.44 (CH-Ar), 127.42 (CH-Ar), 127.06 (CH-Ar), 126.86 (CH-Ar), 126.45
(CH-Ar), 126.44 (CH-Ar), 126.31 (CH-Ar), 125.98 (CH-Ar), 125.88 (CH-Ar), 123.83
(CH-Ar), 123.43 (CH-Ar), 123.24 (CH-Ar), 122.81 (CH-Ar), 122.77 (CH-Ar), 122.69
(CH-Ar), 116.34 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 116.02 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 1
15.71 (C5), 93.42 (C1’), 93.32 (C1’), 80.22 (d, ³J_C-P= 5.3 Hz, C4’), 80.15 (d
, ³J_C-P = 5.3 Hz, C4’), 76.29 (C2’), 76.27 (C2’), 69.22 (d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C
5’), 69.028 (d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C5’), 66.31 (O(CH₂)₄CH₃), 66.30 (O(CH₂)₄CH₃),
55.29 (OCH₃), 55.24 (OCH₃), 54.79 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 54.68 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 44.20
(d, ³J_C-P= 7.25 Hz, CHCH₂CH(CH₃)₂), 43.93 (d, ³J_C-P= 7.25 Hz, CHCH₂CH(CH₃)₂), 35
.49 (C3’), 35.17 (C3’), 29.31 (O(CH₂)₄CH₃), 29.11 (O(CH₂)₄CH₃), 25.67 (CHCH₂CH
(CH₃)₂), 25.44 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 23.30 (O(CH₂)₄CH₃), 23.10 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 23.00
(CHCH₂CH(CH₃)₂), 22.94 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 22.81 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 14.27 (O(CH₂)₄CH
₃).

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６７１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ
_８Ｐ：６７０．６９（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ ２０．８３分およびｔＲ ２０
．９３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（１−ヘキシルオキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスファートＮ

化合物Ｎを、２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびフェニル（ヘキシ
ルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（２６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を
用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系勾配ＣＨ_３
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（１０００μＭ、溶離
系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ７／９３）により精製して、白色固形物として表題化合物
を精製した（２６ｍｇ、１８％）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD) δP 3.87, 3.65.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δH 8.08 (s, 0.5H, H8), 8.07 (s, 0.5H, H8), 7.36-7.29 (m
, 2H, Ph), 7.24-7.14 (m, 3H, Ph), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 5.92 (d, J =
2.0 Hz, 0.5H, H1’), 4.81-4.76 (m, 1H, H2’), 4.71-4.62 (m, 1H, H4’), 4.48-4.4
3 (m, 0.5H, H5’), 4.42-4.36 (m, 0.5H, H5’), 4.33-4.25 (m, 1H, H5’), 4.10-3.83
(m, 6H, OCH₃, O(CH₂)₅CH₃, CHCH₃), 2.48-2.40 (m, 1H, H3’), 2.13-2.07 (m, 1H, H3
’), 1.61-1.51 (m, 2H, O(CH₂)₅CH₃), 1.33-1.24 (m, 9H, O(CH₂)₅CH₃, CHCH₃), 0.89 (
m, 3H, O(CH₂)₅CH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δC 175.13 (d, ³J_C-P = 4.3 Hz, C=O), 174.94 (d, ³J_C-P =
4.3 Hz, C=O), 163.80 (C2), 163.78 (C2), 158.17 (C6), 158.15 (C6), 152.17 (d, ²J
_C-P= 6.3 Hz, C-Ar), 152.15 (d, ²J_C-P = 6.3 Hz, C-Ar), 152.03 (C4), 151.99 (C4),
139.42 (C8), 139.39 (C8), 130.75 (CH-Ar), 130.74 (CH-Ar), 126.13 (CH-Ar), 121.43
(CH-Ar), 121.41 (CH-Ar), 121.39 (CH-Ar), 121.37 (CH-Ar), 116.74 (C5), 116.69 (C
5), 93.40 (C1’), 93.27 (C1’), 80.30 (C4’), 80.23 (C4’), 76.40 (C2’), 68.85
(d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C5’), 68.42 (d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C5’), 66.43 (O(CH₂)₅CH₃),
55.30 (OCH₃), 55.26 (OCH₃), 51.64 (CHCH₃), 51.54 (CHCH₃), 35.30 (C3’), 35.04 (C
3’), 32.58 (O(CH₂)₅CH₃), 29.67 (O(CH₂)₅CH₃), 29.64 (O(CH₂)₅CH₃), 26.61 (O(CH₂)₅
CH₃), 23.59 (O(CH₂)₅CH₃), 20.56 (d, ³J_C-P = 6.4 Hz, CHCH₃), 20.41 (d, ³J_C-P = 6.
4 Hz, CHCH₃), 14.36 (O(CH₂)₅CH₃).

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５９３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_３２Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ
_８Ｐ：５９２．５８（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １７．０２分およびｔＲ １７
．２３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンジルオキシ
−Ｌ−アラニニル）］ホスファートＯ

化合物Ｏを、２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびフェニル（ベンジル
オキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用
いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系勾配ＣＨ_３Ｏ
Ｈ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系Ｃ
Ｈ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として表題化合物を生
成した（５ｍｇ、４％）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD) δP 4.33, 4.08.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δH 8.17 (s, 0.5H, H8), 8.14 (s, 0.5H, H8), 8.14-8.09 (m
, 1H, Ar), 7.89-7.85 (m, 1H, Ar), 7.70-7.66 (m, 1H, Ar), 7.54-7.42 (m, 4H, Ar),
7.40-7.24 (m, 5H, Ar), 5.89 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, H1’), 5.88 (d, J = 2.3 Hz, 0.
5H, H1’), 5.08-5.01 (m, 2H, OCH₂Ph), 4.70-4.60 (m, 2H, H2’, C4’), 4.46-4.39 (
m, 1H, C5’), 4.32-4.24 (m, 1H, C5’), 4.09-3.97 (m, 1H, CHCH₃), 2.36-2.25 (m, 1
H, H3’), 2.06-1.98 (m, 1H, H3’), 1.32-1.25 (m, 3H, CHCH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δC 175.54 (CO), 175.22 (CO), 161.02 (d, ¹J_C-F = 207.3
Hz, C2), 160.89 (d, ¹J_C-F= 207.3 Hz, C2), 158.45 (d, ³J_C-F = 18.2 Hz, C6), 158.2
3 (d, ³J_C-F = 18.2 Hz, C6), 150.63 (d, ³J_C-F= 18.4 Hz, C4), 140.67 (C8), 136.26
(C-Ar), 131.62, 131.54, 129.56 (CH-Ar), 129.52 (CH-Ar), 129.37 (CH-Ar), 129.31 (
CH-Ar), 129.26 (CH-Ar), 128.87 (CH-Ar), 128.81 (CH-Ar), 128.29 (CH-Ar), 128.02 (
CH-Ar), 127.79 (CH-Ar), 127.76 (CH-Ar), 127.51 (CH-Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.47 (
CH-Ar), 126.47 (CH-Ar), 126.33 (C-Ar), 126.27 (C-Ar), 125.97 (CH-Ar), 122.78 (CH
-Ar), 122.74 (CH-Ar), 122.64 (CH-Ar), 122.62 (CH-Ar), 116.35 (d, ⁴J_C-F = 3.0 Hz,
C5), 116.15 (d, ⁴J_C-F= 3.0 Hz, C5), 93.25 (C1’), 93.20 (C1’), 80.41 (d, ³J_C-
P = 7.5 Hz, C4’), 80.33 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, C4’), 76.43 (C2’), 76.35 (C2’),
68.84 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C5’), 68.45 (d, ²J_C-P = 5.5 Hz, C5’), 67.92 (OCH₂Ph)
, 67.92 (OCH₂Ph), 51.75 (CHCH₃), 51.52 (CHCH₃), 34.97 (C3’), 34.74 (C3’), 20.4
2 (d, ³J_C-P = 6.7 Hz, CHCH₃), 20.20 (d, ³J_C-P = 6.7 Hz, CHCH₃).
¹⁹F NMR (470 MHz, CD₃OD) δF -53.14, -53.22.

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６３７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_３０Ｈ_３０ＦＮ_６
Ｏ_７Ｐ：６３６．５７（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １７．０９分およびｔＲ １７
．３４分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＰ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロ
パノアート（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２−フル
オロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ
）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（
溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（溶離系
ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物
を生成した（５ｍｇ、７％）。

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５８７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_２６Ｈ_２８ＦＮ_６
Ｏ_７Ｐ：５８６．１７（Ｍ）。
¹⁹F NMR (470 MHz, CD₃OD): δF -53.17, -53.23. ³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 3.95
(s), 3.67 (s). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δH 8.19 (s, 0.5H, H8), 8.16 (s, 0.5H,
H8), 7.36-7.27 (m, 7H, Ar), 7.22-7.13 (m, 3H, Ar), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H, H
1’), 5.89 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H, H1’), 5.15-5.06 (m, 2H, OCH₂Ph), 4.73-4.58 (m,
2H, H2’, H4’), 4.42-4.34 (m, 1H, H5’), 4.02-3.90 (m, 1H, H5’), 3.27-3.24 (m
, 1H, H3’), 2.08-2.00 (m, 1H, H3’), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H, CH₃ ala), 1.29
(d, J = 7.1 Hz, 1.5H, CH₃ala). ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 175.85 (d, ³J_C-P =
3.7 Hz, C=O), 174.63 (d, ³J_C-P = 5.0 Hz, C=O), 160.58 (d, ¹J_C-F = 207.5 Hz, C2),
160.53 (d, ¹J_C-F = 207.5 Hz, C2), 159.06 (d, ³J_C-F= 18.7 Hz, C6), 159.05 (d, ³J
_C-F = 17.5 Hz, C6), 152.11 (d, ²J_C-P = 8.75 Hz, C-Ar), 152.08 (d, ²J_C-P= 8.7 Hz,
C-Ar), 151.58 (d, ³J_C-F = 19.7 Hz, C4), 151.56 (d, ³J_C-F = 19.5 Hz, C4), 140.63
(C8), 137.28 (C-Ar), 137.21 (C-Ar), 130.78 (CH-Ar), 130.75 (CH-Ar), 129.58 (CH-
Ar), 129.38 (CH-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.32 (CH-Ar), 129.28 (CH-Ar), 128.3 (CH-A
r), 128.02 (CH-Ar), 121.16 (CH-Ar), 121.18 (CH-Ar), 121.47 (CH-Ar), 121.51 (CH-
Ar), 121.42 (CH-Ar), 121.39 (CH-Ar), 121.36 (CH-Ar), 118.75 (d, ⁴J_C-F = 3.7 Hz,
C5), 118.72 (d, ⁴J_C-F= 3.7 Hz, C5), 93.25 (C1’), 93.18 (C1’), 80.48 (d, ³J_C-P
= 8.3 Hz, C4’), 80.46 (d, ³J_C-P = 8.1 Hz, C4’), 76.51 (C2’), 76.49 (C2’), 68
.54 (d, ²J_C-P = 5.2 Hz, C5’), 68.18 (d, ²J_C-P = 5.6 Hz, C5’), 67.94 (CH₂ Bn),
67.91 (CH₂ Bn), 51.71 (CH ala), 51.56 (CH ala), 34.85 (C3’), 34.64 (C3’), 20.4
2 (d, ³J_C-P = 7.1 Hz, CH₃ala), 20.25 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, CH₃ ala).

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ１００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔ_Ｒ １４．９８分およびｔ_Ｒ １５．
１２分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチルオ
キシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスファートＱ

化合物Ｑを、２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびナフチル（ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホロクロリダート（２４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用
いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／
ＣＨＣｌ_３ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（１０００μｍ、溶離系ＣＨ_３
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として表題化合物を生成し
た（６５ｍｇ、５３％）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): 4.60, 4.35.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.23 (s, 0.5H, H8), 8.20 (s, 0.5H, H8), 8.18-8.12 (
m, 1H, Ar), 7.92-7.86 (m, 1H, Ar), 7.73-7.68 (m, 1H, Ar), 7.57-7.46 (m, 3H, Ar),
7.42-7.36 (m, 1H, Ar), 5.93-5.91 (m, 1H, H1’), 4.74-4.62 (m, 2H, H2’, H4’),
4.55-4.50 (m, 0.5H, H5’), 4.49-4.44 (m, 0.5H, H5’), 4.43-4.37 (m, 0.5H, H5’),
4.36-4.31 (m, 0.5H, H5’), 4.02-3.86 (m, 3H, CHCH₂CH(CH₃)₂, O(CH₂)₄CH₃), 2.43-2
.29 (m, 1H, H3’), 2.12-2.04 (m, 1H, H3’), 1.67-1.20 (m, 11H, O(CH₂)₄CH₃, CHCH₂
CH(CH₃)₂), 0.89-0.67 (m, 9H, O(CH₂)₄CH₃, CHCH₂CH(CH₃)₂)
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 175.03 (d, ³J_C-P= 2.5 Hz, C=O), 174.93 (d, ³J_C-P =
2.5 Hz, C=O), 161.45 (d, ¹J_C-F = 205.5 Hz, C2), 160.39 (d, ¹J_C-F= 205.5 Hz, C2)
, 158.33 (C6), 151.60 (C4), 147.92 (C-Ar), 140.69 (C8), 136.30 (C-Ar), 128.88 (C
H-Ar), 128.83 (CH-Ar), 127.80 (CH-Ar), 127.76 (CH-Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.46 (C
H-Ar), 126.48 (CH-Ar), 126.45 (CH-Ar), 126.02 (CH-Ar), 125.91 (CH-Ar), 123.03 (C
-Ar), 122.81 (CH-Ar), 122.69 (CH-Ar), 116.39 (d, ³J_C-P= 2.9 Hz, CH-Ar), 116.28 (
C5), 116.26 (C5), 115.97 (d, ³J_C-P= 2.9 Hz, CH-Ar), 93.29 (C1’), 93.23 (C1’),
80.45 (d, ³J_C-P = 6.0 Hz, C4’), 80.38 (d, ³J_C-P = 6.0 Hz, C4’), 76.45 (C2’),
76.41 (C2’), 68.99 (d, ²J_C-P = 5.4 Hz, C5’), 68.78 (d, ²J_C-P = 5.4 Hz, C5’),
66.31 (O(CH₂)₄CH₃), 66.29 (O(CH₂)₄CH₃), 54.78 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 54.66 (CHCH₂CH(CH
₃)₂), 44.16 (d, ³J_C-P = 7.25 Hz, CHCH₂CH(CH₃)₂), 43.84 (d, ³J_C-P = 7.3 Hz, CHCH₂
CH(CH₃)₂), 35.09 (C3’), 34.79 (C3’), 29.31 (O(CH₂)₄CH₃), 29.12 (O(CH₂)₄CH₃), 2
5.65 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 25.41 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 23.33 (O(CH₂)₄CH₃), 23.11 (CHCH₂CH(
CH₃)₂), 23.00 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 21.95 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 21.68 (CHCH₂CH(CH₃)₂), 14.
29 (O(CH₂)₄CH₃).
¹⁹F NMR (470 MHz, CD₃OD): δF -53.15, -53.20.

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６５９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_３１Ｈ_４０ＦＮ_６
Ｏ_７Ｐ：６５８．６６（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ ２１．９５分で重複ジアステレ
オマーの１つのピークを示した。

（２Ｓ）−ヘキシル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＲ

上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ヘキシル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロ
パノアート（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２−フル
オロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ
）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（
溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（溶離系
ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物
を生成した（５ｍｇ、７％）。

（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５８７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）、必要とされるＣ_２６Ｈ_２８ＦＮ_６
Ｏ_７Ｐ：５８６．１７（Ｍ）。
¹⁹F NMR (470 MHz, CD₃OD): δF -53.15, -53.20. ³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): 3.91 (s)
, 3.73 (s). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δH 8.21 (s, 0.5H, H8), 8.20 (s, 0.5H, H8),
7.37-7.29 (m, 7H, Ar), 7.26-7.13 (m, 3H, Ar), 5.94-5.91 (m, 1H, H1’), 4.76-4.
64 (m, 2H, H2’, H4’), 4.49-4.44 (m, 0.5H, H5’), 4.43-4.37 (m, 0.5H, H5’), 4.
33-4.26 (m, 1H, H5’), 4.11-3.99 (m, 2H, CH₂ Hex), 3.97-3.83 (m, 1H, CH ala), 2
.41-2.32 (m, 1H, H3’), 2.13-2.06 (m, 1H, H3’), 1.62-1.52 (m, 2H, CH₂ Hex), 1.3
7-1.23 (m, 9H, CH₃ ala, CH₂ Hex), 0.92-0.85 (m, 3H, CH₃Hex).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 175.15 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C=O), 174.96 (d, ³J_C-P
= 5.0 Hz, C=O), 160.59 (d, ¹J_C-F = 207.5 Hz, C2), 160.56 (d, ¹J_C-F= 207.5 Hz, C2
), 159.09 (d, ³J_C-F = 21.2 Hz, C6), 159.08 (d, ³J_C-F = 20.0 Hz, C6), 152.16 (d,
²J_C-P= 7.5 Hz, C-Ar), 152.14 (d, ²J_C-P = 6.3 Hz, C-Ar), 151.71 (d, ³J_C-F = 20.0
Hz, C4), 151.67 (d, ³J_C-F= 20.0 Hz, C4), 140.70 (d, ⁵J_C-F = 2.5 Hz, C8), 140.68
(d, ⁵J_C-F = 2.5 Hz, C8), 130.77 (CH-Ar), 130.74 (CH-Ar), 126.16 (CH-Ar), 126.24
(CH-Ar), 121.48 (CH-Ar), 121.44 (CH-Ar), 121.41 (CH-Ar), 121.37 (CH-Ar), 118.80
(d, ⁴J_C-F = 3.7 Hz, C5), 118.77 (d, ⁴J_C-F = 3.7 Hz, C5), 93.37 (C1’), 93.25 (C1
’), 80.52 (d, ³J_C-P = 3.7 Hz, C4’), 80.45 (d, ³J_C-P = 4.1 Hz, C4’), 76.52 (C2
’), 76.49 (C2’), 68.69 (d, ²J_C-P = 5.4 Hz, C5’), 68.30 (d, ²J_C-P = 4.9 Hz, C5
’), 66.46 (CH₂ Hex), 51.68 (CH ala), 51.57 (CH ala), 35.02 (C3’), 34.80 (C3’)
, 32.58 (CH₂ Hex), 29.65 (CH₂ Hex), 26.61 (CH₂ Hex), 23.59 (CH₂ Hex), 20.60 (d,
³J_C-P = 7.1 Hz, CH₃ ala), 20.43 (d, ³J_C-P = 7.5 Hz, CH₃ala), 14.35 (CH₃ Hex).
ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ １７．８３分およびｔＲ １８
．０２分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

（２Ｒ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアートＳ

２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（１００ｍｇ、１．０ｍｏｌ／ｅｑ．）の無水
ＴＨＦ１０ｍＬ撹拌溶液に、無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した（２Ｓ）−ベンジル２−（ク
ロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアート（３．０ｅｑ／
ｍｏｌ）４２４ｍｇを滴下した。その反応混合物に、ＮＭＩ（５ｍｏｌ／ｅｑ．）０．１
４ｍＬを、アルゴン雰囲気下で室温で滴下した。反応混合物を８８時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を、溶離液の勾配（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から
５／９５）でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として所望の生成
物を得た。（７ｍｇ、収率＝３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６５３（Ｍ＋Ｈ^＋）
、６７５（Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_３０Ｈ_３０ＣｌＮ_６Ｏ_７Ｐ：６５２．１６（Ｍ）
；
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 4.39 (s), 4.12 (s); ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8
.10 (s, 0.5 H, H8), 8.07 (s, 0.5 H, H8), 8.02-7.97 (m, 3H, CH₂PhおよびNaph), 7.4
3-7.14 (m, 9H, CH₂PhおよびNaph), 5.80-5.81 (m, 1H, H1’), 4.89-4.97 (m, 2H, CH₂P
h) 4.49-4.53 (m, 2H, H4’およびH2’), 4.30-4.35 (m, 1H, H5’), 4.15-4.21 (m, 1H,
H5’), 3.87-3.95 (m, 1H, CHCH₃), 2.12-2.23 (m, 1H, H3’), 1.86-1.93 (m, 1H H3’
), 1.14-1.17 (m, 3H, CHCH₃); ¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 174.85 (d J_CP = 4.0 H
z, C=O), 174.55 (d J_CP= 4.3 Hz, C=O), 158.07, 158.04 (C6), 155.31, 155.28 (C2),
151.34, 151.31 (C4), 149.69 (C-Ar), 147.96 (d ³J_CP = 7.25 Hz, C-イプソ Naph), 14
7.90 (d ³J_CP= 7.0 Hz, C-イプソ Naph), 140.70 (C8), 137.21, 137.16 (C-イプソCH₂Ph
), 136.26 (C-Ar), 130.92, 130.80, 129.56, 129.53, 129.31, 129.27, 129.25, 128.88
, 128.81 (CH-Ar), 127.78 (d J_CP = 4.7 Hz, CH-Ar), 127.50 (d J_CP = 6.2 Hz, CH-Ar)
, 126.48, 126.02, 125.97 (CH-Ar), 119.46, 119.42 (C5), 116.33 (d, J_CP = 3.0, CH-
Ar), 116.16 (d, J_CP = 3.4, CH-Ar), 93.30, 93.27 (C1’), 80.56 (d J = 8.3 Hz, C4
’), 80.51 (d J = 8.4 Hz, C4’), 76.61, 76.54 (C2’), 68.74 (d J_CP= 5.3 Hz, C5’
), 68.54 (d J_CP= 5.1 Hz, C5’), 67.93, 67.90 (CH₂Ph), 51.81, 51.70 (CHCH₃), 34.7
9, 34.53 (C3’), 20.42 (d J_CP = 6.5 Hz, CHCH₃), 20.23 (d J_CP = 7.7 Hz, CHCH₃);
ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔ_Ｒ １８．０３分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。

２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスファートＴ

化合物Ｔを、２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（４９０μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）およびフェニル（２，２
−ジメチルプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１２３１ｍｇ、３．６
９ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶
離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から５／９５）および分取ＴＬＣ（１０００
μｍ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４／９６）により精製して、白色固形物として
表題化合物を生成した（１８１ｍｇ、２５％）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 3.93, 3.72.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.12 (s, 0.5 H, H8), 8.10 (s, 0.5 H, H8), 7.19-7.23
(m, 2 H, Ph), 7.03-7.12 (m, 3 H, Ph), 5.84 (d J =2, 0.5 H, H1’), 5.83 (d J =2,
0.5 H, H1’), 4.54-4.60 (m, 2 H, H4’およびH2’), 4.34-4.38 (m, 0.5 H, H5’), 4
.27-4.31 (m, 0.5 H, H5’), 4.16-4.23 (m, 1 H, H5’), 3.80-3.90 (m, 1 H, CHCH₃),
3.57-3.73 (m, 2 H OCH₂C(CH₃)₃), 2.18-2.28 (m, 1 H, H3’), 1.94-1.99 (m, 1 H, H3
’), 1.20-1.24 (m, 3 H, CHCH₃), 0.81 (s, 4.5 H OCH₂(CH₃)₃), 0.79 (s, 4.5 H OCH₂C
(CH₃)₃).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 175.09 (d ³J_CP= 4.75 Hz, C=O), 174.90 (d ³J_CP = 5.
37 Hz, C=O), 158.10, (C6), 155.31, 155.28 (C2), 152.14 (d ²J_CP= 6.37 Hz, C-イプ
ソ Ph), 152.13 (d ²J_CP= 6.25 Hz, C-イプソ Ph), 151.33, 151.30 (C4), 140.87, 140.
76 (C8), 130.78, 130.77 (CH-Ar), 126.17, 126.42 (CH-Ar), 121.45 (d ³J_CP = 11.75
Hz, CH-Ar), 121.41 (d ³J_CP = 11.75 Hz, CH-Ar), 119.52, 119.48 (C5), 93.49, 93.35
(C1’), 80.67 (d ³J = 8.62 Hz, C4’), 80.65 (d ³J = 8.25 Hz, C4’), 76.70, 76.6
7 (C2’), 75.43, (OCH₂C(CH₃)₃), 68.68 (d ²J_CP= 5.12 Hz, C5’), 68.42 (d ²J_CP= 5.
12 Hz, C5’), 51.77, 51.60 (CHCH₃), 34.94, 34.67 (C3’), 32.36, 32.32 (OCH₂C(CH₃
)₃), 26.78, 26.76 (OCH₂C(CH₃)₃), 20.83 (d J_CP = 6.25 Hz, CHCH₃), 20.61 (d J_CP =
7.12 Hz, CHCH₃).

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５８３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６０５（Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされ
るＣ_２４Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ_７Ｐ：５８２．１８（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ
／分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔ_Ｒ １６．３７、１６．５５分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。

２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−ナフチル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスファートＵ

化合物Ｕを、２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（４９０μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）およびナフチル（２，２
−ジメチルプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１４１６ｍｇ、３．６
９ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶
離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から５／９５）および分取ＴＬＣ（１０００
μｍ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４／９６）により精製して、白色固形物として
表題化合物を生成した（２６４ｍｇ、３４％）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 4.35, 4.20.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.23 (s, 0.5 H, H8), 8.21 (s, 0.5 H, H8), 8.11-8.16
(m, 1 H, Naph), 7.86-7.89 (m, 1 H, Naph), 7.69-7.70 (m, 1 H, Naph), 7.54-7.46 (
m, 3 H, Naph), 7.37-7.41 (m, 1 H, Naph), 5.95 (d J = 2, 0.5 H, H1’), 5.94 (d J
= 1.5, 0.5 H, H1’), 4.67-4.73 (m, 2 H, H4’およびH2’), 4.34-4.55 (m, 2 H, H5’
), 4.00-4.08 (m, 1 H, CHCH₃), 3.66-3.81 (m, 2 H OCH₂C(CH₃)₃), 2.28-2.41 (m, 1 H,
H3’), 2.03-2.10 (m, 1 H, H3’), 1.31-1.34 (m, 3 H, CHCH₃), 0.90 (s, 4.5 H OCH₂
C(CH₃)₃), 0.89 (s, 4.5 H CH₂(CH₃)₃).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 175.11 (d J_CP= 4.1 Hz, C=O), 174.85 (d J_CP = 5.0 H
z, C=O), 158.10, 158.04 (C6), 155.32, 155.30 (C2), 151.33 (C4), 147.96 (d ²J_CP =
7.25 Hz, C-イプソ Naph), 147.93 (d ²J_CP= 7.25 Hz, C-イプソ Naph), 140.84, 140.7
6 (C8), 136.29 (C-Ar), 128.87, 128.82 (CH-Ar), 127.85 (C-Ar), 127.77, 127.74, 12
7.48, 127.45, 126.47, 125.99, 125.96, 122.74, 122.66 (CH-Ar), 119.47 (C5), 116.2
9 (d ³J_CP= 3.4 Hz, CH-Ar), 116.17 (d ³J_CP = 2.9 Hz, CH-Ar), 93.42, 93.34 (C1’),
80.57 (d ³J_CP = 8.1 Hz, C4’), 80.53 (d ³J_CP = 5.1 Hz, C4’), 76.61, 76.53 (C2
’), 75.41, 75.38 (OCH₂C(CH₃)₃), 68.95 (d ²J_CP= 5.3 Hz, C5’), 68.82 (d ²J_CP= 5.
2 Hz, C5’), 51.84, 51.73 (CHCH₃), 35.04, 34.75 (C3’), 32.29 (OCH₂C(CH₃)₃), 26.
70 (OCH₂C(CH₃)₃), 20.76 (d ³J_CP = 6.4 Hz, CHCH₃), 20.55 (d ³J_CP = 7.2 Hz, CHCH₃
).

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６３３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６５５（Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされ
るＣ_２８Ｈ_３４ＣｌＮ_６Ｏ_７Ｐ：６５２．１６（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ
／分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔ_Ｒ １９．１６分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。

２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニ
ン）］ホスファートＶ

化合物Ｖを、２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（３４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ
）、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（３２８ｍｇ ２．１８ｍｍｏｌ）イミダゾ
ール（２９７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的な手順４に従って調製した。カ
ラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から１２／８８
）により精製して、定量的な収率で中間体１を生成した。次に、中間体１（９７０ｍｇ、
１．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ４／１／１溶液１２ｍＬで反応させた。
カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から１２／８
８）により精製して、中間体２（５４４ｍｇ、７２％）を生成した。次いで、中間体２（
２０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔブチルマグネシウムクロリドおよびフェニル
（エチルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（３４８．５６ｍｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と反応させた。カラムクロマトグラフィー（溶離
系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００から８／９２）により精製して、中間体３（９
３ｍｇ、２８％）を生成した。最後に、中間体３（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ／ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ １／１／１（３ｍＬ）溶液で反応させた。分取ＴＬＣ（２０００
μｍ、溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４／９６）により精製して、白色固形物として
表題化合物を生成した（５０ｍｇ、６６％）。（全収率１３％）
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 3.93, 3.72.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.12 (s, 0.5 H, H8), 8.11 (s, 0.5 H, H8), 7.18-7.23
(m, 2 H, Ph), 7.03-7.12 (m, 3 H, Ph), 5.85 (d J =1.5, 0.5 H, H1’), 5.84 (d J =
2, 0.5 H, H1’), 4.55-4.62 (m, 2 H, H4’およびH2’), 4.34-4.38 (m, 0.5 H, H5’),
4.28-4.32 (m, 0.5 H, H5’), 4.16-4.22 (m, 1 H, H5’), 3.93-4.03 (m, 2 H, OCH₂CH
₃), 3.70-3.84 (m, 1 H, CHCH₃), 2.20-2.28 (m, 1 H, H3’), 1.95-1.99 (m, 1 H, H3’
), 1.15-1.21 (m, 3 H, CHCH₃), 1.06-1.11 (m, 3 H, OCH₂CH₃).
¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD): δC 173.66 (d ³J_CP= 4.5 Hz, C=O), 173.65 (d ³J_CP = 5.3
Hz, C=O), 156.68, 156.70 (C6), 153.93, 153.88 (C2), 150.72 (d ²J_CP= 6.7 Hz, C-
イプソ Ph), 150.71 (d ²J_CP= 6.5 Hz, C-イプソ Ph), 149.89, 149.94 (C4), 139.41, 1
39.35 (C8), 129.33 (CH-Ar), 124.74, 124.73 (CH-Ar), 120.03 (d ³J_CP= 4.75 Hz, CH-
Ar), 119.97 (d ³J_CP = 4.87 Hz, CH-Ar), 118.07, 118.03 (C5), 92.02, 91.88 (C1’),
79.26, 79.19 (C4’), 75.26, 75.24 (C2’), 67.18 (d ²J_CP= 5.25 Hz, C5’), 66.81
(d ²J_CP= 5.12 Hz, C5’), 60.96 (OCH₂CH₃), 50.23, 50.12 (CHCH₃), 33.46, 33.21 (C3
’), 19.16 (d ³J_CP = 6.3 Hz, CHCH₃), 18.97 (d ³J_CP = 7.2 Hz, CHCH₃), 13.10, 13.0
7 (OCH₂CH₃).

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）、５６３（Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされ
るＣ_２１Ｈ_２６ＣｌＮ_６Ｏ_７Ｐ：５４０（Ｍ）。

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ
／分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔ_Ｒ １２．４１、１２．８３分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。

（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＷ

Ｎ−メチルイミダゾール（２４０μＬ、５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−イソプロピル２
−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（５４６ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１
５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６
時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０
／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（２０００マイクロン（μicron）、溶離系Ｃ
Ｈ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物を
生成した（４０ｍｇ、１３％）。

ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５２１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）、５４３．３（Ｍ＋Ｎａ^＋）、
１０６３．４（２Ｍ＋Ｎａ^＋）必要とされるＣ_３１Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_８Ｐ：５２０．１８（Ｍ
）。
³¹P NMR (202 MHz, CD₃OD): δP 3.99 (s), 3.82 (s).
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δH 8.16 (s, 0.5H, H8), 8.15 (s, 0.5H, H8), 8.11 (s, 1H
, H-2) 7.23-7.20 (m, 2H, Ph), 7.11-7.03 (m, 3H, Ph), 5.91 (d J = 2.0Hz, 0.5H, H1
’), 5.90 (d J = 2.0Hz, 0.5H, H1’), 4.85-4.79 (m, 1H, CH(CH₃)₂, 4.64-4.63 (m, 1
H, H4’), 4.60-6.57 (m, 1H, H2’), 4.37-4.33 (m, 1H, H5’), 4.31-4.28 (m, 1H, H5
’), 3.74-4.22-4.17 (m, 1H, H5’), 3.70 (m, 1H, CH ala), 2.02-1.97 (m, 1H, H3’)
, 2.04-2.01 (m, 1H, H3’), 1.18-1.14 (m, 3H, CH₃), 1.24 (m,6H, CH(CH₃)₂)

ＨＰＬＣ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ １００／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍ
ｌ／分、λ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔ_Ｒ １１．５８分およびｔ_Ｒ
１１．９２分でジアステレオマーの２つのピークを示した。

溶媒および試薬。次の無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。ジクロ
ロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、リン酸トリメチル（（ＣＨ_３Ｏ）_３ＰＯ）。市販のアミノ酸
エステルを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。すべての市販の試薬を、さら
に精製せずに用いた。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）。
予めコーティングされたアルミニウムで裏付けされたプレート（６０ Ｆ２５４、０．
２ｍｍ厚さ、Ｍｅｒｃｋ社）を、短波および長波の紫外線下で（２５４および３６６ｎｍ
）または次のＴＬＣ指示薬を用いて燃焼させることにより可視化した。（ｉ）モリブデン
酸アンモニウムセリウムスルファート；（ｉｉ）過マンガン酸カリウム溶液である。分取
ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍ、５００〜２０００μｍ）をＭｅｒｃｋ社から購入
した。

フラッシュカラムクロマトグラフィー。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｆｉ
ｓｈｅｒ社によって供給されたシリカゲルを用いて行った（６０Ａ、３５〜７０μｍ）。
ガラスカラムは、適切な溶離液を用いてスラリを充てんし、このサンプルは同じ溶離液中
で濃縮液として添加され、またはこのサンプルをシリカゲルに予め吸着させる。生成物を
含有する画分をＴＬＣにより同定し、プールし、溶媒を真空中で除去した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。最終化合物の純度は、Ｉ）ＴｈｅｒｍｏＳ
ＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、ＳＰＥＣＴＲＡ ＳＹＳＴＥＭ Ｐ４０００、検出器ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ＳＹＳＴＥＭ ＵＶ２０００、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲｓ ５ Ｃ１８
、１５０×４．６ｍｍ（分析用カラムとして）またはＩＩ）Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａ
ｒ（ＬＣ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ−Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ ３３５ ＬＣ検出
器）、Ｔｈｅｒｍｏ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、５
μ、１５０×４．６ｍｍ（分析用カラムとして）を用いて、ＨＰＬＣ分析により＞９５％
であることが検証された。溶出の方法については、実験部分を参照のこと。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ
）、^３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ）および^１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ）を、２５℃
でＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を、
内部ＭｅＯＨ−ｄ_４（δ３．３４ ^１Ｈ−ＮＭＲ、δ４９．８６ ^１３Ｃ−ＮＭＲ）およ
びＣＨＣｌ_３−ｄ_４（δ７．２６ ^１Ｈ ＮＭＲ、δ７７．３６ ^１３Ｃ ＮＭＲ）また
は外部８５％Ｈ_３ＰＯ_４（δ０．００ ^３１Ｐ ＮＭＲ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で
表した。結合定数（Ｊ）をヘルツで測定する。以下の略語を、ＮＭＲシグナルの割り当て
において使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多
重線）、ｂｓ（広幅の一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ａ
ｐｐ（見かけ）。^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲにおけるシグナルの割り当てを、結
合定数の分析および追加の二次元実験（ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ、ＰＥＮＤＡＮＴ
）に基づき行った。

質量分析（ＭＳ）。低分解能質量スペクトルを、正または負モードでＢｒｕｋｅｒ Ｄ
ａｌｔｏｎｉｃｓ ｍｉｃｒｏＴｏｆ−ＬＣ、（大気圧イオン化、エレクトロスプレー質
量分析）で行った。

最終化合物の純度。すべての最終化合物の純度が≧９５％であることを、ＨＰＬＣ分析
を用いて確認した。

細胞毒性（Cytoxicity）
本発明を具現する例示的な化合物を、これらの抗がん性の効力について以下の手順で評
価した。

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ生死判別アッセイ（viability assay）を実施して、７２時間にわた
り、７種の選択された細胞株における化合物の細胞生存率に対する効果を、ＣｅｌｌＴｉ
ｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）アッセイを用いて評価した。これ
らの試験を、約７２時間にわたって、９つの時点で、９６穴プレートに３．１６倍で滴定
して化合物を処理することにより繰り返して実施した。化合物の開始濃度は１９８ｍＭで
あった。９６穴プレート中でＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを用いた細胞生死判別アッセイ（
Cell viability assay）を実施した。化合物の処理は、７２時間、標準的な成長条件下で
、２回であった。化合物を、１００％解凍して４０ｍＭまで溶解した。化合物を、解凍済
みのＤＭＳＯに３．１６倍で連続的に希釈し、培地（２μｌ＋２００μｌ）に溶解する前
に３７℃まで加温した。化合物を培地に溶解した後（培地はやはり、３７℃まで加温した
）。化合物を含有する培地を、インキュベーター中で−３７℃まで加温し、次いで、培地
中の化合物を、細胞プレート（５０μｌ＋５０μｌ）に２回加えた。化合物の最終濃度は
、１９８Ｍから１９．９ｎＭまでであった。すべての化合物の溶解度を検査し、再び記録
し、次いで、これらのプレートをＣＯ_２組織培養インキュベーターに直ちに移し、３日間
インキュベートした。ＤＭＳＯ最終濃度は、０．５％である。

初回スクリーニングの結果を、表ＩＩに示す。Ａは、相対的ＩＣ_５０が０．１から５μ
Ｍを表し、Ｂは、相対的ＩＣ_５０が５μＭを超え１５μＭまでを表し、Ｃは、相対的ＩＣ
_５０が１５μＭを超え１００μＭまでを表し；Ｄは、相対的ＩＣ_５０が１００μＭ超を表
す。

次いで、本発明の化合物のサブセットを、次のアッセイを用いて、異なる固形腫瘍およ
び血液系悪性腫瘍のより広範囲のアレイにおけるこれらの細胞毒性活性についてアッセイ
した。

固形腫瘍および血液系悪性腫瘍アッセイ
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ生死判別アッセイを実施して、７２時間にわたり、選択された細胞株
における化合物の細胞生存率に対する効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ、Ｐｒ
ｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）アッセイを用いて評価した。これらの試験を、約７２時間にわ
たって、９つの時点で、９６穴プレートに３．１６倍で滴定して化合物を処理することに
より繰り返して実施した。化合物の開始濃度は１９８ｍＭであった。９６穴プレート中で
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを用いた細胞生死判別アッセイを実施した。化合物の処理は、
７２時間、標準的な成長条件下で、２回であった。化合物を、１００％解凍して４０ｍＭ
まで溶解した。化合物を、解凍済みのＤＭＳＯに３．１６倍で連続的に希釈し、培地（２
μｌ＋２００μｌ）に溶解する前に３７℃まで加温した。化合物を培地に溶解した後、化
合物を含有する培地を、インキュベーター中で−３７℃まで加温し、次いで、培地中の化
合物を、細胞プレート（５０μｌ＋５０μｌ）に２回加えた。化合物の最終濃度は、１９
８Ｍから１９．９ｎＭまでであった。すべての化合物の溶解度を調べ、再び記録し、次い
で、これらのプレートをＣＯ_２組織培養インキュベーターに直ちに移し、３日間インキュ
ベートした。ＤＭＳＯ最終濃度は、０．５％である。

次の細胞株を試験し、以下の表ＩＶにおいて言及する。

さらなるスクリーニングの結果を、表ＩＶ〜ＶＩＩに示す。表ＩＶからＶＩの場合：Ａ
は、絶対ＩＣ_５０が、０．１μＭから５μＭまでを表し、Ｂは、絶対ＩＣ_５０が、５μＭ
を超え１５μＭまでを表し、Ｃは、絶対ＩＣ_５０が、１５μＭを超え１００μＭまでを表
し；Ｄは、絶対ＩＣ_５０が、１００μＭ超を表す。表ＶＩＩの場合：Ａは、絶対ＥＣ_５０
が、０．１μＭから５μＭまでを表し、Ｂは、絶対ＥＣ_５０が５μＭを超え１５μＭまで
を表し、Ｃは、絶対ＥＣ_５０が、１５μＭを超え１００μＭまでを表し；Ｄは、絶対ＥＣ
_５０が１００μＭ超えを表す。

すべての試験された化合物が、試験された細胞株に対して細胞毒性活性を示した。ほと
んどの場合、本発明の化合物は、すべての細胞株に対して親ヌクレオシドより強力であっ
た。

細胞毒性およびがん幹細胞活性の評価
拡大された用量範囲に対する急性ミエロイド白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ１ａにおける
化合物の毒性のさらなる比較分析を行い、用量範囲全体を通してＫＧ１ａ細胞株内で白血
病幹細胞（ＬＳＣ）コンパートメントに対する化合物の相対的な効果を評価した。

材料および方法
ＫＧ１ａ細胞培養条件
ＫＧ１ａ細胞株を、ペニシリン１００単位／ｍｌ，ストレプトマイシン１００μｇ／ｍ
ｌおよび２０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｐａｉ
ｓｌｅｙ、ＵＫ）で維持した。続いて、細胞を、９６穴プレートに（１０^５細胞／１００
μｌ）分注し、各シリーズの化合物について実験的に決定した濃度で、ヌクレオシドアナ
ログおよびこれらのそれぞれのｐｒｏＴｉｄｅｓの存在下で、加湿した５％二酸化炭素雰
囲気中３７℃で７２時間インキュベートした。さらに、対照培養を行い、これに薬物を加
えなかった。続いて、細胞を、遠心により収集し、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖアッセイを用いた
フローサイトメトリーにより分析した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏアポトーシスの測定
培養細胞を、遠心により収集し、次いで、カルシウムに富む緩衝液１９５μｌに再懸濁
した。続いて、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ（Ｃａｌｔａｇ Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｏｔｏｌ
ｐｈ Ｃｌａｙｄｏｎ、ＵＫ）５μｌを、細胞懸濁液に加え、細胞を、洗浄前の１０分間
暗闇でインキュベートした。最後に、細胞を、ヨウ化プロピジウム１０μｌと共に、カル
シウムに富む緩衝液１９０μｌに再懸濁した。アポトーシスを前述の通り、二色免疫蛍光
フローサイトメトリーにより評価した。続いて、ＬＤ_５０値（培養物中の細胞の５０％を
死滅させるのに必要とされる用量）を、各ヌクレオシドアナログおよびＰｒｏＴｉｄｅに
ついて算出した。

白血病幹細胞コンパートメントの免疫表現型の同定
ＫＧ１ａ細胞を、アッセイした各化合物の広範囲の濃度の存在下で７２時間培養した。
次いで、細胞を収集し、抗系統抗体（ＰＥ−ｃｙ７）、抗ＣＤ３４（ＦＩＴＣ）、抗ＣＤ
３８（ＰＥ）および抗ＣＤ１２３（ＰＥＲＣＰ ｃｙ５）のカクテルで標識化した。続い
て、ＬＳＣ表現型を発現している部分集団を同定し、培養中で放置したすべての生存可能
な細胞の百分率として表現した。次いで、残存する幹細胞の百分率を、用量−反応グラフ
でプロットし、化合物の効果を互いに比較し、親ヌクレオシドと比較した。

統計解析
これらの実験において得られたデータを、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した。全デ
ータを、一様性Ｋ２検定を用いてガウスまたはガウス近似として確認した。ＬＤ_５０値を
、非線形回帰およびＳ字状用量反応曲線の最良の当てはめの分析の直線から算出した。す
べての統計解析を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐ
ａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて行った。

結果
ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物感受性を、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ／ヨウ化プロピジウムアッセイを
用いて測定した。化合物Ａは、コルジセピンと比較した場合、より高いｉｎ ｖｉｔｒｏ
における効力を示した（Ｐ＜０．０００１）。２−Ｆ−コルジセピンは、コルジセピンよ
りも有意に強力であり（Ｐ＜０．０００１）、試験されたＰｒｏＴｉｄｅｓのすべては、
親ヌクレオシドと比較した場合、効力の増加を示した（図１）。

これらの実験では、化合物Ａが、１ｍＭを超える濃度で、幹細胞コンパートメントにお
ける効力の増加の証拠を示すことが確認された。図２から見てわかるように、化合物Ａは
、全体でがん幹細胞数を減らす能力だけでなく、培養に存在するがん細胞の総数の割合と
してかかる細胞の数を減らす能力をも実証した。これは、化合物Ａががん幹細胞を優先的
に標的とする能力を示している。試験されたより高い濃度（１ｍＭ以上）で、化合物Ａが
ＬＳＣｓを優先的に標的とする能力は、親化合物のものよりも有意に優れていた。

２−Ｆ−コルジセピンｐｒｏＴｉｄｅｓ化合物Ｐ、ＱおよびＲはまた、親ヌクレオシド
と比較した場合、有意に改善されたＬＳＣｓの優先的な標的指向化を示した。それに対し
て、化合物Ｏは、（ＬＳＣｓを標的とする能力を示している）処理された細胞集団に存在
するＬＳＣｓの割合を減少させることが可能であり、その活性は、試験された濃度のいず
れにおいても２−Ｆ−コルジセピンと有意差がなかった。図３は、２−Ｆ−コルジセピン
とすべての試験されたＰｒｏＴｉｄｅｓとの間の比較を示し、個々の比較を、図４のパネ
ルに示す。

さらなる細胞毒性評価および阻害試験
本発明のいくつかの化合物を、本発明のいくつかの化合物の細胞毒性活性を試験し、ま
た、４種の血液学的ながん細胞株に対するこれらの活性を測定するためにさらなる試験に
かけた。
・ＴｄＴ陽性ＣＥＭ（ヒトＡＬＬ）
・ＴｄＴ陰性Ｋ５６２（ヒトＣＭＬ）
・ＴｄＴ陰性Ｈｌ−６０（ヒトＡＮＬＬ）
・ＲＬ（ＣＲＬ−２２６１）非−ＨＤリンパ腫

これらの細胞株における活性代謝物ｄＡＴＰ（コルジセピン三リン酸）の濃度も測定し
た。

細胞毒性活性および細胞内３’−ｄＡＴＰ濃度をやはり、ＣＥＭおよびＲＬがん細胞株
におけるｈＥＮＴ１、アデノシンキナーゼ（ＡＫ）およびアデノシンデアミナーゼ薬学的
阻害物質の存在下で試験した。公知のがん耐性（cancer resistance）機序を模倣する前
記阻害物質。

方法
細胞培養
アメリカ合衆国培養細胞株統保存機関（ＡＴＣＣ：American Type Culture Collection
、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ）から取得したＨＬ−６０（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４０
（商標））、Ｋ５６２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４３（商標））、ＣＣＲＦ−Ｃ
ＥＭ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＭ−ＣＣＬ−１１９（商標））およびＲＬ（ＡＴＣＣ（
登録商標）ＣＲＬ−２２６１（商標））白血病細胞株。ＨＬ−６０およびＫ５６２細胞株
は、デオキシヌクレオチド転移酵素−陰性（ＴｄＴ−ｖｅ）であり、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細
胞株は、ＴｄＴ＋ｖｅである。

ＨＬ−６０細胞株は、急性前骨髄球性白血病の系であり；Ｋ５６２は、ＣＭＬ細胞株で
あり、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞株は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の系であり；ＲＬ
は、非ホジキンリンパ腫細胞株である。

細胞株の維持
ＨＬ−６０、Ｋ５６２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびＲＬ細胞株を、１０％ウシ胎児血清（
ＦＢＳ）（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、１％アムホテリシンＢ（５．５ｍｌ
）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（５．５ｍｌ）（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ社）を補充した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、
ＵＫ）で培養し、ＣＯ_２５％のインキュベーターで３７℃においてフラスコ中で増殖させ
た。

アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）アッセイ
ＡＴＰの量を、細胞数および細胞生存率の測定値として用いた。発光適合性の９６穴プ
レート中で（細胞の初濃度は、１×１０^４細胞／ウェルであった）、０、０．１、０．５
、１、５および１０μＭの濃度でコルジセピンおよびＰｒｏＴｉｄｅｓで処理し、その後
、ＣＯ_２５％のインキュベーターで３７℃において７２時間インキュベートした細胞中で
ＡＴＰを検出するＡＴＰ ＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ ｐｌｕｓ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｌｏ
ｎｚａ、ＵＳＡ：製品番号ＬＴ０７−１２１）。阻害薬試験の場合、ＮＢＴＩ１０μＭま
たは１μＭ ＥＨＮＡまたはＡ−１３４９７４を加え、薬物を加える前に５分間放置した
（阻害薬についての詳細はセクション５を参照のこと）。

インキュベーション後、細胞溶解試薬５０μｌを、９６穴プレートに加えて、細胞内Ａ
ＴＰを放出させ、その後、ＡＴＰモニタリング試薬（ＡＭＲ）１００μｌを加えた。ルシ
フェラーゼ酵素を用いることによりＡＴＰを光に転換するＦＬＵＯｓｔａｒ ＯＰＴＩＭ
Ａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社）を用いて、各ウェルの発光値
を決定した。したがって、生成された発光の量は、ＡＴＰの量に直接比例した。

細胞内の三リン酸分析のための細胞処理およびサンプル抽出
５×１０^６細胞／ｍｌの細胞株を用いた。細胞を、コルジセピンならびに化合物Ａ、Ｂ
、Ｄ、ＥおよびＦをそれぞれ５０μＭの１μｌで処理し、ＣＯ_２５％で３７℃において２
時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心し（周囲温度、１２００ｒ
ｐｍ、５分間）、培養培地の上澄みを除去し、細胞ペレットを、ＰＢＳ１ｍｌで洗浄し、
遠心した（周囲温度、１２００ｒｐｍ、５分間）。上澄みを除去し；ペレットをＰＢＳ１
００μｌおよび０．８Ｍ過塩素酸１００μｌに溶解し、ボルテックスで混合し、３０分間
氷上で維持した。次いで、遠心し（周囲温度、１２００ｒｐｍ、５分間）、上澄み１８０
μｌを新しい管に移し、分析の時間まで−８０℃で保存した。

分析中、抽出物９０μｌを、未使用の管に移した。１Ｍ酢酸アンモニウム２５μｌを抽
出物に加え、次いで、１０％アンモニア１０μｌおよび脱イオン水５μｌを加えることに
より中和し、次いで、ＬＣ−ＭＳバイアルに移し、１０μｌをＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系に
注射した。

阻害薬試験
細胞株を、前述したものと同じやり方で処理したが、薬物による処理前に、いくつかの
阻害薬を加えた。
１）ニトロベンジルチオイノシン（ＮＢＴＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、製品番号Ｎ２２５５）ブロックスヌクレオシドトランスポーター
２）ＥＨＮＡ塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、製品番
号Ｅ１１４）ブロックスアデノシンデアミナーゼ
３）アデノシンキナーゼ阻害薬Ａ−１３４９７４塩酸塩水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉ
ｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、製品番号Ａ２８４６）：ブロックスアデノシンキナー
ゼ

細胞をＮＢＴＩ１０μＭまたは１μＭ ＥＨＮＡまたはＡ−１３４９７４で処理し、薬
物を加える前に５分間放置した。次いで、細胞をＣＯ_２５％で３７℃において２時間イン
キュベートした。

ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
分析物を、Ｂｉｏｂａｓｉｃ Ａｘ５μｍ、５０×２．１ｍｍカラム（Ｔｈｅｒｍｏ
Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｕｒｒｉｅｔａ、ＣＡ、ＵＳＡ）ならび
にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３０：７０ｖ／ｖ）中の１０ｍＭ ＮＨ４Ａｃ（ｐＨ６．０）（Ａ）
、およびＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（３０：７０ｖ／ｖ）中の１ｍＭ ＮＨ４Ａｃ（ｐＨ１０．５）
（Ｂ）の混合物からなる移動相を備えた超高速液体クロマトグラフィー系（Ａｃｃｅｌａ
ＵＰＬＣ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＵＫ）を用いて分離した。移動相
の勾配を、０〜０．５分で緩衝液Ａ＝９５％、１．２５分にわたって９５から０％まで、
０％で１．７５分間保持、０．１分にわたって０〜９５％、２．９分間９５％での終了を
含めて使用し、すべて流速５００μｌ／分である。

目的とする溶出化合物を、エレクトロスプレーイオン源を備えた三段階四重極Ｖａｎｔ
ａｇｅ質量分析系（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＵＫ）を用いて検出した。
サンプルを、スプレー電圧３０００Ｖで多重反応モニタリング、負イオンモードで分析し
た。窒素を、シースおよび補助ガスとしてそれぞれ流速５０および２０任意単位で用いた
。アルゴンを、圧力が１．５ｍＴｏｒｒの衝突気体として用いた。各試験者（ａｎａｌｙ
ｓｔ）の最適な遷移娘イオン質量および衝突エネルギーは次の通りである。３’ＡＴＰ
４９０．１→３９２．１（衝突エネルギー１９Ｖ）および内部標準ＣｈｌｏｒｏＡＴＰ
５３９．９→４４２．２（衝突エネルギー２４Ｖ）。

統計解析
薬物の細胞毒性の用量反応曲線を、細胞生存百分率対濃度の非線形回帰分析を用いて決
定し、ＥＣ_５０値を得た。細胞内アッセイを、各条件について５回実施した。細胞内アッ
セイを、３’ＡＴＰ／ＡＴＰ濃度の対ｔ検定（両側）分析を用いて決定し、ｐ値を得た。
すべての分析について、Ｐｒｉｓｍソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ社）を用い、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｐｏｗｅｒｐｏｉｎｔ（登録商標）２０１
３を用いて、結果をプロットした。

結果

化合物ＡおよびＢは、コルジセピンよりも３から１５０倍高いＩＣ_５０を有する最良の
パフォーマーであり、化合物ＡおよびＢは、コルジセピンよりも３から５６倍高い細胞内
３’−ｄＡＴＰ濃度を示した。

ＮＢＴＩ、ＡＫおよびＥＨＮＡは、試験された３種の本発明の化合物によって生成され
た細胞内３’−ｄＡＴＰに影響を与えなかった。これらの阻害薬は、本発明の化合物が、
本試験において使われる血液学的ながん細胞株内で有効な薬剤３’−ｄＡＴＰを生成する
代謝を妨げないことがこれにより示される。阻害薬が、公知のがん耐性機序を模倣してい
るため、これらの結果から、本発明の化合物が、コルジセピンよりもがん耐性機序に対し
て感受性が低いことが示される。

Claims (26)

1. 式（Ｉｂ）の化合物：
   ［式中、
   Ｗ_１およびＷ_２は、それぞれ独立に、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群か
   ら選択され、ただし、Ｗ_１およびＷ_２のうち少なくとも１つは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ
   ）であり、
   Ｗ_１およびＷ_２それぞれについてのＵおよびＶは、独立に、以下のものからなる群か
   ら選択され：
   （ａ）Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ_４−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_３で
   あり
   Ａｒは、Ｃ_６〜３０アリールおよび_５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択さ
   れ、そのそれぞれは、場合によって置換され；
   Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、独立に、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６アリー
   ルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシ、Ｃ_１〜２０アルコ
   キシＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、
   Ｃ_３〜２０シクロアルキル、Ｃ_６〜３０アリール、Ｃ_６〜３０アリールオキシおよび_{５〜
   ２０}ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；
   Ｒ_３は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜２０アルキル
   、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルコ
   キシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜２０シクロアルキル、Ｃ_{６〜３
   ０}アリール、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場
   合によっては置換され；
   Ｒ_４は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０アリールＣ_１〜２０アルキル
   、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシ、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_１〜２０アル
   キル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜２０シ
   クロアルキル、Ｃ_６〜３０アリール、Ｃ_６〜３０アリールオキシおよび_５〜２０ヘテロシ
   クリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換される；ならびに
   （ｂ）ＵおよびＶはそれぞれ、独立に、−ＮＲ_５Ｒ_６から選択され
   Ｒ_５は、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ_６は、−ＣＲ_７Ｒ
   _８ＣＯ_２Ｒ_９であり、Ｒ_７およびＲ_８は、独立に、Ｈを含めた、天然に存在するαアミノ
   酸の側鎖からなる群から選択され、Ｒ_９は、Ｈ、およびＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_６〜３０
   アリールＣ_１〜２０アルキル−、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_{１〜２
   ０}アルキル、Ｃ_１〜２０アルコキシＣ_６〜３０アリール、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_{３〜
   ２０}シクロアルキル、Ｃ_６〜３０アリール、および_５〜２０ヘテロシクリルからなる群か
   ら選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；または
   Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子
   を含む環部分を形成する；
   Ｘは、ＮＲ^１２Ｒ^１３（式中、Ｒ_１２およびＲ_１３はそれぞれ、独立に、ＨおよびＣ_{１
   〜６}アルキルから選択される）；および−ＳＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、ＨおよびＣ_１〜６
   アルキルからなる群から選択される）から選択され；
   Ｚは、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ_１２Ｒ_１３
   、および−ＳＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択さ
   れる）からなる群から選択され；
   Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
   _２〜８アルキニル、−ＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ、独立に、
   ＨおよびＣ_１〜６アルキルから選択される）、および−ＳＲ_１７（式中、Ｒ_１７は、Ｈお
   よびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される］、または
   式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物もしく
   はプロドラッグ。
2. 式（Ｉｂ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
   ［式中、Ｘは、−ＮＲ^１２Ｒ^１３である］である、請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒが、フェニルおよびナフチル（napthyl）から選択される、請求項１または請求項
   ２に記載の化合物。
4. Ａｒが非置換である、請求項３に記載の化合物。
5. Ａｒが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ニトロおよびシアノ
   から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換される、請求項３に記
   載の化合物。
6. Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物
   。
7. Ｒ^２がメチルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_１およびＲ_２を有するＣ原子が、Ｌ−アラニンと同じ絶対配置である、請求項７に記
   載の化合物。
9. Ｒ_３が、ベンジルおよび非置換のＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択される、請求
   項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ_３が、ベンジル、非置換のメチルおよび非置換のｎ−ペンチルからなる群から選択さ
    れる、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_３がベンジルである、請求項１０に記載の化合物。
12. ＸがＮＨ_２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＹがＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. ＺがＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. ＺがＦである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
16. ＺがＣｌである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
17. ＺがＯＭｅである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
18. 式（Ｉｂ）の化合物が、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−
    （６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
    ル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
    ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
    ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
    リル）アミノ）アセテート；
    （２Ｓ）−ペンチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
    ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
    ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート；
    メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
    ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イル
    オキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
    （２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
    ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（３
    −エトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
    （２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
    ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
    フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
    ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
    ル）−４−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）
    （フェノキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェ
    ノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
    （２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
    ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
    ナフタレン−１−イルオキシ）ホホリル）アミノ）プロポネート；
    ベンジル２−［（｛［５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシオ
    キソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−
    ２−イル］アミノ｝）ホスホリル）アミノ］プロパノエート；
    （２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
    −９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
    ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
    （２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
    −９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
    ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
    （２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
    ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
    シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
    （２Ｓ）−ヘキシル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
    ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
    シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
    （２Ｒ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−
    ９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）
    （ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
    ３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
    ］ホスフェート；
    ２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチル
    オキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
    ２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（１−ヘキシルオキ
    シ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
    ２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンジルオキシ
    −Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
    ２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチルオ
    キシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
    ２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（２，２−ジメチルプロ
    ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
    ２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−ナフチル（２，２−ジメチルプロ
    ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
    ２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニ
    ン）］ホスフェート；および
    （２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
    −プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
    ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートから選択される、請求項１に記載の化合
    物。
19. 治療の方法において用いるための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. がんの予防または治療において用いるための、請求項１９に記載の化合物。
21. 前記がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん
    を含む）肺がん、肝臓がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫
    、（ユーイング肉腫を含む）肉腫、甲状腺癌、（黒色腫を含む）皮膚がん、口腔扁平細胞
    癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞癌または胆管がんなどの胆道がん、膵がん
    、結腸がん、結腸直腸がんならびに卵巣がん、子宮体がんを含めた婦人科のがんからなる
    群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. 前記がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項２１に記載の化合物。
23. 前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、
    急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血病、ヘ
    アリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む群から選択される
    、請求項２２に記載の化合物。
24. 前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病である、請求項２３に記載の化合物。
25. がんの予防または治療の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求
    項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の有効な用量を投与するステップを含む、が
    んの予防または治療の方法。
26. 薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項１から１８のい
    ずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。