CN111888373A - 一种虫草素或其药学上可接受的盐的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种虫草素或其药学上可接受的盐的应用。本发明公开了一种虫草素或其药学上可接受的盐在制备TYK2抑制剂中的应用。虫草素能够抑制胰腺炎症、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的TYK2靶点，对胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病起到预防和/或治疗作用，同时安全无毒，副作用小。

Description

一种虫草素或其药学上可接受的盐的应用
技术领域
本发明涉及一种虫草素或其药学上可接受的盐的应用。
背景技术
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)被认为是由各种因素导致的胰酶异常激活后导致局部细胞因子的活化，并使局部白细胞活化并释放大量的细胞因子和炎症介质损伤局部组织，从而引起的胰腺及其邻近器官组织自身消化、胰腺水肿坏死的一种常见的急腹症，临床上以急性腹痛、恶心、呕吐、发热和血清淀粉酶增高等为特点。急性胰腺炎具有起病急、病情重、并发症多、病死率高等特点，近年来发病率有增加的趋势，是临床常见的消化系统疾病之一。
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病。部分观点认为，反复发作的急性胰腺炎可以进展为慢性胰腺炎，这一观点已经在动物实验中得到证实。慢性胰腺炎基本病理特征包括胰腺实质慢性炎症损害和间质纤维化、胰腺实质钙化、胰管扩张及胰管结石等改变。临床主要表现为反复发作的上腹部疼痛和胰腺内、外分泌功能不全。在国内，慢性胰腺炎发病率有逐年增高的趋势。
JAK(just another kinase或janus kinase)是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其结构不含SH2和SH3，C段具有两个相连的激酶区。STATs是JAK的直接底物靶蛋白，能携带信号进入到细胞核内从而调节目的基因的表达。Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路构成了许多重要细胞过程的支点，包括细胞生长，分化，增殖和调节免疫功能。JAK/STAT信号通路涉及急慢性胰腺炎的发病机制，特别在急性胰腺炎的治疗中，JAK抑制剂已经有效。
研究发现，急性胰腺炎发病过程中细胞因子高表达时常伴有信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的上调和活化，而在慢性胰腺炎纤维化过程中起主要作用的胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PSC)被发现可由STAT3介导增殖。
随着对不同刺激因素导致急性胰腺炎损伤的研究，发现炎症反应的激活主要是通过细胞内多条信号转导通路实现的。其中JAK激酶/信号转导-转录活化因子3(JAK/STAT3)通路使最为普遍、重要且共同的通路。JAK-STAT通路在急性胰腺炎病发及病情转变过程中发挥了重要的调控作用，急性胰腺炎时炎症因子过度表达是病情发展的关键因素，可能通过诱导JAK-STAT信号通路的激活，当JAK/STAT3磷酸化后，进一步激活核因子和蛋白等，并启动和调控细胞因子和炎症介质的基因转录，大多数细胞因子经此通路将信号由细胞膜最终传至胞核，以发挥多种生物学效应，进而启动一系列炎症性病理过程，加重胰腺器官的损伤程度。通过抑制JAK-STAT信号通路减少TNF-α、IL-2、IL-3等炎性细胞因子的释放，从而逐渐减轻胰腺组织的病理损伤。因此JAK-STAT信号通路在急性胰腺炎的发生发展中起了一定的作用。在急性胰腺炎防治过程中，通过抑制JAK-STAT通路活性可有效地改善急性胰腺炎，减少并发症、降低死亡率。(张玉，邵建国，卞兆连，陈琳。中医药通过影响JAK-STAT信号通路治疗急性胰腺炎的机制。南通大学学报(医学版)，2016，36(2)：144-148：Robert RoskoskiJr.Janus kinase(JAK)inhibitors in the treatment of inflammatory andneoplastic diseases.Pharmacological Research 111(2016)，784–803)。
胰腺星状细胞作为慢性胰腺炎纤维化过程中的关键细胞，可通过调节细胞外基质合成和降解来维持胰腺组织间质的平衡。研究表明，多种细胞因子参与胰腺星状细胞的促纤维化作用，其中TGF-β1被认为是最强的促纤维化因子。有实验表明，反复的蛙皮素刺激或反复急性胰腺炎发作可以诱导胰腺急性炎症进展为慢性炎症，这可能与急性胰腺炎发生过程中激活的JAK2/STAT3通路可促进TGF-β1的分泌有关。
虫草素(Cordycepin)学名为3"-脱氧腺苷，又称冬虫夏草素、蛹虫草菌素、虫草菌素，为含氮配糖体的核酸衍生物，属于嘌呤类生物碱，是冬虫夏草(Cordyceps sinensis(Berk.)Sacc.)和蛹虫草(Cordyceps militaris(L.ex Fr.)Link.)中主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素。
冬虫夏草有补虚损，益精气，止咳化痰作用。用于治痰饮喘嗽，虚喘，痨嗽，咯血，自汗盗汗，阳痿遗精，腰膝酸痛，病后久虚不复。体外试验表明：冬虫夏草素对葡萄球菌、链球菌、鼻疽杆菌、炭疽杆菌、猪出血性败血症杆菌等均有抑制作用。冬虫夏草煎剂对须疮癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小芽泡癣菌、羊毛状小芽胞癣菌等真菌均有抑制作用。
蛹虫草又称北冬虫夏草，蛹虫草的一些主要营养成份，如虫草素、虫草多糖、氨基酸等均高于冬虫夏草，具有极高的医学价值和经济价值，被誉为“东方传奇式珍宝”。2009年3月，国家卫生部正式公告——蛹虫草为新资源食品。
虫草素作为一种天然来源的药物，具有中医医理中冬虫夏草一样的阴阳同补和双向调节人体平衡的功能；它在护肝保肾润肺方面由于成分更纯，效果更好；而且同时大补气血，能消除现代医学不能治愈的痛经、偏头痛、颈椎增生等疾病。从西医角度看虫草素具有抗肿瘤、抗衰老、抗菌、抗病毒、修复人体细胞、增强免疫调节、改善新陈代谢、清除自由基、保护生命遗传密码等多种药理作用，具有良好的临床应用前景。目前虫草素的研究正成为药物化学、美容、保健品领域中一个极其活跃的领域。
Figure BDA0002048416370000031
文献报道Tyk2选择性抑制剂可用于治疗癌症、银屑病、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病(Selective Tyk2inhibitors as potential therapeutic agents:a patent review(2015–2018).Expert Opinion on Therapeutic Patents.Volume 29,2019-Issue 2)。
文献报道有28种人蛋白激酶在急性胰腺炎起作用，其中包括TYK2(Zhituo Li；Biao Ma；Ming Lu；Xin Qiao；Bei Sun；Weihui Zhang；Dongbo Xue.Construction ofNetwork for Protein Kinases That Play a Role in AcutePancreatitis.Pancreas.2013,42(4):607–613.)。
有研究报道过Tyk2通过棕色脂肪组织的分化调控肥胖，科学家们借助表达一种叫做transcription-3(Stat3)的信号转导和激活蛋白使得小鼠不表达Tyk2，从而逆转了小鼠的肥胖(Tyk2and stat3regulate brown adipose tissue differentiation and obesity[J].Cell Metab，2012，16(6)：814－824)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中TYK2抑制剂单一的缺陷，而提供了一种虫草素或其药学上可接受的盐的应用。虫草素能够抑制胰腺炎症、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的TYK2靶点，对胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病起到预防和/或治疗作用，同时安全无毒，副作用小。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供一种虫草素或其药学上可接受的盐在制备TYK2抑制剂中的应用。
本发明还提供一种虫草素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的药物中的应用。
所述的胰腺炎可为急性胰腺炎和/或慢性胰腺炎。
所述的虫草素还可以作为先导化合物应用于上述领域。
本发明还提供一种冬虫夏草在制备TYK2抑制剂中的应用。
本发明还提供一种冬虫夏草在制备预防和/或治疗胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的药物中的应用。
所述的冬虫夏草优选为冬虫夏草提取物。
本发明还提供一种蛹虫草在制备TYK2抑制剂中的应用。
本发明还提供一种蛹虫草在制备预防和/或治疗胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的药物中的应用。
所述的蛹虫草优选为蛹虫草提取物。
在本发明中，所述的虫草素可为本领域常规的虫草素，可为人工合成的虫草素，也可为从植物中提取出来的虫草素，本发明不做任何限定。
本发明中，所述的冬虫夏草提取物可为由本领域常规的提取手段从冬虫夏草中提取出来的，以虫草素为主要活性成分的提取物。
本发明中，所述的蛹虫草提取物可为由本领域常规的提取手段从蛹虫草中提取出来的，以虫草素为主要活性成分的提取物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：虫草素能够抑制胰腺炎症、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的TYK2靶点，对胰腺炎癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病起到预防和/或治疗作用，同时安全无毒，副作用小。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1虫草素抑制JAK的酶学试验：
1、实验背景：
采用均相时间分辨荧光HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)技术，在ATP浓度为Km的情况下，分别在JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个激酶上对受试化合物进行筛选。
本实验中，我们在四个激酶上进行了化合物的筛选，以评价受试化合物的激酶抑制活性。检测过程中，受试化合物的初始浓度选择为3333nM。JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个激酶的IC50测定中：选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度双复孔进行检测。采用Baricitinib作为标准对照。
2、样品信息：
虫草素(货号：3MYX-3YUR，批号：110858-201503)；Baricitinib-P(巴瑞克替尼磷酸盐，货号：HY-15315A，批号：HY-15315A-20130608)购自上海皓元化学科技有限公司。所有样品采用DMSO配制成10-2M的贮备液，小量分装后保存于-80℃备用。
3、材料与试剂
JAK1，购自Invitrogen，货号：PV4774，批号：877058D；
JAK2，购自Carna Biosciences,Inc.，货号：08-045，批号：10CBS-0289H；
JAK3，购自Invitrogen，货号：PV3855，批号：7166731；
TYK2，购自Life technologies，货号：PV47904790，批号：884908884908A；
二甲基亚砜，购自Sigma-Aldrich，货号：D8418；
ATP，购自Sigma-Aldrich，货号：A7699；
DTT溶液，购自Sigma-Aldrich，货号：43816；
EDTA溶液，购自GIBCO，货号15575；
HTRF kinEASE-TK kit及相关组分，购自Cisbio Bioassays，其中HTRF kinEASE-TK kit货号为：62TK0PEC；
96孔化合物板，购自Thermo Scientific，货号：267245；
384孔检测板，购自Greiner Bio-One，货号：784075；
其他常规化学药品购自国药集团化学试剂有限公司。
反应缓冲液(1×)按如下浓度配制如下：5×反应缓冲液(1×)，DTT(1mM)，MgCl2(5mM)。
4、实验方法：
4.1、配制1×反应缓冲液
采用5×反应缓冲液，配制适合每种激酶所需要的1×反应缓冲液。
4.2、5×化合物的配制与转移
1)化合物稀释：取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将化合物分多步稀释，获得为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；
2)5×化合物的转移：从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔(酶+底物，无化合物)中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19μl的1×反应缓冲液。
4.3、酶反应阶段
1)采用1×反应缓冲液将激酶、底物(酪氨酸底物-生物素肽，即TK-Substrate-biotin Peptide)、ATP分别配制成2.5×的酶/ATP混合液和2.5×的底物溶液。其中在激酶筛选模型中，JAK1激酶终浓度为：0.5ng/μl，ATP浓度为6μM；JAK2激酶终浓度为：0.0088ng/μl，ATP浓度为2μM；JAK3激酶终浓度为：0.003ng/μl，ATP浓度为1μM；TYK2激酶浓度为：0.065ng/μl，ATP浓度为1.5μM。
2)向384孔板中加入4μl的2.5×的酶/ATP混合液，室温孵育5分钟；空白组(无化合物+无酶+无底物)中加入4μl的1×反应缓冲液；
3)向384孔板中加入4μl的2.5×底物溶液，室温反应30分钟；
4.4、反应终止阶段
1)用HTRF检测缓冲液，配制2×检测抗体(抗磷酸化-酪氨酸底物抗体和链酶亲和素-XL665，即anti-phospho-TK substrate antibody and Streptavidin-XL665)备用。
2)酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10μl的上述液体，室温反应1小时。
4.5、检测与数据处理
1)将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；
2)于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU620nM，并以RFU665nM/RFU620nM×10000作为最终数据进行分析。
3)采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
5、实验结果
5.1、虫草素对JAK1的抑制率IC50>3333nM；对照药Baricitinib-P的IC50为2.89nM。
5.2、虫草素对JAK2的抑制率IC50>3333nM；对照药Baricitinib-P的IC50为7.45nM。
5.3、虫草素对JAK3的抑制率IC50>3333nM；对照药Baricitinib-P的IC50为1.17nM。
5.4、虫草素对TYK2的抑制率IC50为3136nM；对照药Baricitinib-P的IC50为14.83nM。

Claims (9)

1.一种虫草素或其药学上可接受的盐在制备TYK2抑制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的虫草素作为先导化合物。
3.一种虫草素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的虫草素作为先导化合物。
5.一种冬虫夏草在制备TYK2抑制剂中的应用。
6.一种冬虫夏草在制备预防和/或治疗胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的药物中的应用。
7.一种蛹虫草在制备TYK2抑制剂中的应用。
8.一种蛹虫草在制备预防和/或治疗胰腺炎、癌症、银屑病、肥胖、糖尿病、红斑狼疮或炎症性肠病的药物中的应用。
9.如权利要求3、6和8中任一项所述的应用，其特征在于，所述的胰腺炎为急性胰腺炎和/或慢性胰腺炎。
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