CN115721719B - Trpm8激活剂和pde5抑制剂治疗肺高压的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了TRPM8激活剂协同PDE5抑制剂在制备治疗肺高压(PH)的药物中的应用。野百合碱诱导的PH动物模型实验表明：TRPM8通道激活剂薄荷醇联合PDE5抑制剂他达拉非可以通过增强PASMCs中TRPM8蛋白的表达和通道活性，显著抑制PASMCs中TRPC编码的通道蛋白TRPC1和TRPC6的表达，明显改善PH大鼠的症状，延缓PH的发展；血管紧张素Ⅱ诱导的HPASMCs迁移实验表明：TRPM8通道激活剂联合PDE5抑制剂作用于HPASMCs，显著抑制细胞的迁移。与同剂量PDE5抑制剂单独用药相比，联合用药的治疗和抑制效果更显著。预示TRPM8通道激活剂有望成为抗PH研究的药物，为制备抗PH药物提供了基础，具有良好的开发应用前景，TRPM8通道激活剂与PDE5抑制剂联合应用有望增加疗效、减轻药物不良反应。
Description
发明领域：
本发明涉及肺高压(PH)治疗领域，具体地，本发明提供了瞬时受体电位M8通道(TRPM8)激活剂如薄荷醇及其衍生物协同5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂如他达拉非、西地那非、伐地那非等在制备治疗PH的药物中的用途。
背景技术：
肺高压(PH)是一类严重危及生命的肺部疾病，2018年第六届世界肺高压大会将其定义为肺动脉平均压＞20mmHg，临床上根据病因分为5大类，其中，第一类--肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)：是指肺毛细血管楔压≤15mmHg，而肺血管阻力＞3WU的PH。目前，心血管疾病依然是全球死亡首要原因，PAH更是有心血管疾病的“恶性肿瘤”之称，肺动脉压力持续升高导致右心后负荷增加，从而引起右心肥厚、扩张、功能不全，最终出现右心衰竭乃至死亡。在过去的几十年里，对PH流行病学、发病机制和病理生理学的认识取得了重大进展，促进了疾病特异性治疗的发展，目前，已批准用于治疗PH的靶向药物主要包括三个独立信号通路的特异性药物，分别为前列环素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。尽管目前治疗方案已取得显著进展，患者的运动能力、生活质量和肺血流动力学症状得到改善，但目前的治疗方法仍不能从根本上“治愈”PH，长期预后较差，美国REVEAL注册研究显示，PH患者3年生存率只有68％，且现有药物价格昂贵，副作用明显。为此，进一步寻找新的治疗靶点，提高PH的总体生存率，成为目前肺循环研究领域中一个重要的科学问题。
细胞内钙稳态的维持对血管功能和血压的调节至关重要。肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs)中游离钙离子浓度([Ca2+]i)增加是肺血管收缩的主要触发因素，也是PASMCs增殖和迁移的重要刺激因素，导致肺血管管壁增厚和重塑。瞬时受体电位(Transient Receptor Potential，TRP)基因家族编码的通道蛋白在PASMCs上广泛表达，对于[Ca2+]i稳态的调节起着重要作用。研究表明，经典瞬时受体电位(TRPC)和瞬时受体电位M(TRPM)不同亚型编码的通道蛋白已成为血管张力和血流压力的重要调节因子。其中，TRPC通道在PASMCs的过度增殖和血管重塑中发挥关键作用，大鼠PASMCs中TRPC1/6过表达通过SOCC增强血管收缩。TRPM8是PASMCs中表达量最高的TRP亚型，不仅在细胞膜上表达，也在肌浆网等细胞器膜上表达，调节细胞器内钙稳态。我们前期的研究发现，PH大鼠PASMCs中TRPC1/6表达显著上调，而TRPM8表达和功能活性均显著降低，且激活TRPM8后通过降低钙池操纵性钙通道(Store-Operated Calcium Channels，SOCC)的表达和功能，抑制[Ca2+]i的增加，抑制肺血管收缩效应。
综上所述，激活TRPM8能够降低心肺疾病的发病风险，并且具有明显的舒血管作用，但是具体TRPM8通道激活剂对PH的疗效尚无确切的研究结论，更没有相应药物上市。
NO/cGMP信号通路一直是PH治疗中的常见策略。cGMP特异性PDE5在肺血管广泛表达，且在PH患者中表达上调，通过迅速降解cGMP，引起肺血管舒张功能受损，在细胞NO/cGMP信号通路中起关键作用。PDE5抑制剂是一种抗PH有效药物，能够通过抑制PDE5，增加细胞内cGMP水平，激活cGMP依赖性蛋白激酶G，促进肌球蛋白轻链脱磷酸，诱导内源性NO的舒血管作用，显著改善患者的临床状态、运动能力及血流动力学参数，达到降低肺动脉压力的目的。现有的PDE5抑制剂主要有他达拉非(Tadalafil)、西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)等。多项研究证实，cGMP负向调节钙离子信号传导和SOCC通道功能，进而抑制PASMCs的增殖和去分化。值得注意的是，我们的研究发现他达拉非治疗后不仅上调PH大鼠PASMCs中TRPM8蛋白表达量，且显著增强TRPM8介导的SOCC抑制作用，提示cGMP可能参与TRPM8对SOCC通道功能的调节。但迄今为止，PASMCs中PDE5抑制剂和TRPM8通道激活剂联合用于治疗PH是否临床疗效和安全性更好，仍不明确。
发明内容
为了开发新类型的抗PH的药物，申请人利用雄性SD大鼠腹腔注射野百合碱诱导PAH模型，研究TRPM8通道激活剂薄荷醇联合PDE5抑制剂他达拉非的病理生理学作用。实验证实：薄荷醇协同他达拉非明显改善PAH大鼠肺小动脉平滑肌增生及炎细胞浸润、肺泡组织损伤状况，降低右心室收缩压，减少肺动脉中SOCC复合体蛋白TRPC1、TRPC6、STIM的表达，降低死亡率，显著抑制PAH的发生发展。利用血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)刺激HPASMCs，研究TRPM8通道激活剂薄荷醇联合PDE5抑制剂他达拉非对细胞迁移的影响。实验证实：薄荷醇协同他达拉非显著抑制HPASMCs的迁移。且与单剂量他达拉非作用相比，联合薄荷醇用药后对PAH大鼠的治疗作用和对HPASMCs迁移的抑制效果更显著。
一方面，本申请提供了TRPM8通道激活剂协同PDE5抑制剂在制备抗肺高压药物中的应用。
另一方面，本申请提供了治疗肺高压药物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括TRPM8通道激活剂、PDE5抑制剂；优选地所述药物组合物中的有效成分为TRPM8通道激活剂和PDE5抑制剂。
另一方面，本申请提供了TRPM8通道激活剂协同PDE5抑制剂在制备降低HPASMCs中TRPC1、TRPC6、STIM水平的药物用途。
另一方面，本申请提供了TRPM8通道激活剂协同PDE5抑制剂在制备降低HPASMCs划痕愈合指数的药物用途。
进一步地，所述肺高压为动脉性肺高压、左心疾病所致肺高压、肺部疾病所致肺高压、低氧所致肺高压、慢性血栓栓塞性肺高压、其他肺动脉阻塞性病变所致肺高压、未明原因所致肺高压、多因素肺高压；优选地，所述肺高压为动脉性肺高压。
进一步地，所述TRPM8通道激活剂选自薄荷醇、薄荷醇衍生物、冰片或者其他已知或在研的TRPM8通道激活剂中的一种或多种；优选地，所述TRPM8通道激活剂为薄荷醇。
进一步地，所述PDE5抑制剂选自他达拉非、西地那非、伐地那非或者其他已知或在研的PDE5抑制剂中的一种或多种；优选地，所述PDE5抑制剂为他达拉非。
进一步地，所述药物为口服制剂、注射制剂或雾化形式，优选地，所述药物为口服制剂。
进一步地，所述药物中还包括其他已知的治疗或缓解肺高压的药物，优选地，这些药物选自钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶、前列环素类似物和前列环素受体激动剂、其他激素类药物、中药组合物、其他已知或在研的治疗或缓解肺高压的药物中的一种或多种。
进一步地，所述药物中还包含各种药学可接受的辅料或赋形剂，优选地，所述辅料或赋形剂选自包衣材料、溶剂、增溶剂、粘合剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂中的一种或多种。
本发明中的口服、注射或雾化剂型包括各种具体剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、口服液、注射液、粉针剂等，除口服、注射或雾化剂型外，本领域技术人员也可以根据需要设计其他剂型，包括但不限于适用于外用的剂型等。
为表述简便，本申请中使用了部分缩写形式，这些缩写形式遵循本领域一般做法，与其各种完整中文或英文名称具有等效的意义。这些缩写形式包括但不限于PH(肺高压)、PAH(动脉性肺高压)、TRPM8(瞬时受体电位M8通道)、PDE5(5型磷酸二酯酶)、TRPC(经典瞬时受体电位)、HPASMCs(人肺动脉平滑肌细胞株)等。
本发明所述的TRPM8通道激活剂薄荷醇协同选择性PDE5抑制剂他达拉非，可以显著改善PAH大鼠肺小动脉血管增生和重塑状况，降低死亡率，抑制PASMCs中多种SOCC复合体蛋白的表达，显著抑制PAH的发展，抑制Ang Ⅱ诱导的HPASMCs迁移，且治疗和抑制效果明显优于他达拉非单独用药。预示TRPM8通道激活剂协同PDE5抑制剂有望成为抗PH研究的重要靶点，为制备抗PH药物提供了基础，具有良好的开发应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图做简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为薄荷醇(10mg/kg)治疗14天后，对PAH大鼠RVSP的影响图，其中，A为正常对照组、B为MCT模型组、C为薄荷醇治疗组、D为各组大鼠RVSP统计图；
图2为他达拉非(10mg/kg)和薄荷醇(10mg/kg)联合治疗14天后，对PAH大鼠RVSP的影响图，其中，A为正常对照组、B为MCT模型组、C为他达拉非治疗组、D为联合治疗组、F为各组大鼠RVSP统计图；
图3为薄荷醇(10mg/kg)治疗14天后，放大200倍的不同组大鼠肺小动脉H&E染色标准图，其中，A为正常对照组、B为MCT模型组、C为薄荷醇治疗组；
图4为他达拉非(10mg/kg)和薄荷醇(10mg/kg)联合治疗14天后，放大200倍的不同组大鼠肺小动脉H&E染色标准图，其中，A为正常对照组、B为MCT模型组、C为他达拉非治疗组、D为联合治疗组；
图5薄荷醇(10mg/kg)治疗14天后，对PAH大鼠肺动脉组织中TRPM8、TRPC1、TRPC6基因表达的影响，其中，A为各组大鼠TRPM8 mRNA相对表达量、B为各组大鼠TRPC1 mRNA相对表达量、C为各组大鼠TRPC6 mRNA相对表达量；
图6为他达拉非(10mg/kg)和薄荷醇(10mg/kg)联合治疗14天后，对PAH大鼠肺动脉组织中TRPM8、TRPC1、TRPC6基因表达的影响，其中，A为各组大鼠TRPM8 mRNA相对表达量、B为各组大鼠TRPC1 mRNA相对表达量、C为各组大鼠TRPC6 mRNA相对表达量；
图7为他达拉非(10mg/kg)和薄荷醇(10mg/kg)联合治疗14天后，对PAH大鼠肺动脉组织中TRPM8、TRPC1、TRPC6通道蛋白表达的影响；
图8为他达拉非和薄荷醇处理后对Ang Ⅱ诱导的HPASMCs迁移的影响。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例1 TRPM8通道激活剂薄荷醇联合PDE5抑制剂他达拉非对PAH模型大鼠的影响。
实验材料：
试剂：
野百合碱(monocrotaline，MCT)、薄荷醇(Met)、Tubulin一抗为美国Sigma试剂公司产品；肝素(heparin)、乌拉坦溶液、二甲苯、多聚甲醛、羧甲基纤维素钠、石蜡购自中国国药集团股份有限公司；苏木素-伊红、中性树胶购自中国碧云天生物科技有限公司。TRPC1一抗购自santa cruz、β-actin和TRPC6一抗购自Abcam、抗兔、抗鼠二抗购自美国Invitrogen公司；RNeasy Mini Kit购自美国Qiagen公司，SYBR Green Real-Time PCR Kit购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司，引物由上海生工生物技术股份公司合成；他达拉非由药明康德新药开发有限公司合成(批号:EW10443-228-P1)。
仪器：
日本Nikon光学显微镜摄像系统；包埋机：HistoCore Arcadia，Leica；切片机：RM2235，Leica；自动染色机：LEICA Autostainer ST5020；切片扫描仪：HamamatsuNanoZoomer Digital Pathology(S210)；分析天平：METTLERToledo，ALT104；体重秤：常熟市双杰测试仪器厂，T1000；手术显微镜：Luckbird XTS-4A；RM6240E生理记录仪(成都仪器厂)；凝胶成像系统：美国Bio-Rad公司；电泳槽、电泳仪：美国Bio-Rad公司；pH仪：瑞士ETTLER公司；荧光定量基因扩增仪：耶拿分析仪器(上海)有限公司；荧光定量PCR仪：ThermoFisher公司。
实验动物：
SPF级雄性SD大鼠，由广东省医学动物中心提供，许可证号：SCXK(粤)2018-0002，批号No.44007200084698，体重：150±5克。
华南理工大学实验动物中心，实验单位使用许可证编号：SYXK(粤)2017-0178，动物房温度20-25℃，湿度55％-65％，12h明暗交替，自由摄食饮水。
实验方法：
实验分组：
雄性SD大鼠40只，根据体重随机分为5组，10只/组：正常对照组(CON)、PAH模型组(MCT)、薄荷醇治疗组(Met)、他达拉非治疗组、他达拉非和薄荷醇联合治疗组。
动物造模：
MCT用1M稀HCl充分溶解后，加双蒸水稀释，再用3M的NaOH调至pH＝7.2，配成终浓度为20mg/ml的MCT药液备用。
正常对照组于腹腔下注射生理盐水(50mg/kg)，其余各组于腹腔下一次性注射MCT(50mg/kg)。
给药量及给药方式：
CON组：不给药处理；
MCT组：不给药处理；
Met组：薄荷醇用生理盐水配成2mg/ml的药液(现用现配)，灌胃给药，给药量10mg.kg-1.d-1。
他达拉非组：他达拉非用0.5％羧甲基纤维素钠配成2mg/ml的药液(现用现配)，灌胃给药，给药量10mg.kg-1.d-1。
他达拉非和薄荷醇联合治疗组：薄荷醇用生理盐水配成2mg/ml的药液(现用现配)，他达拉非用0.5％羧甲基纤维素钠配成2mg/ml的药液(现用现配)，两种药物同时前后灌胃给药，给药量均为10mg.kg-1.d-1；
各组大鼠于造模7天后开始灌胃给药，每天一次，共计给药14天。实验指标及检测方法：
PAH大鼠右心室收缩压(RVSP)
实验起始日起3周后，大鼠充分麻醉，采用RM-6240E多导生理记录仪采集各组大鼠的RVSP、心率相关数据。
PAH大鼠肺小动脉病理学观察及定量分析
实验起始日起3周后，大鼠肝素化(heparin，50IU/100g，腹腔注射)处理5min，注射20％乌拉坦溶液(0.5ml/100g)麻醉动物，检测并记录血压各项指标；
剖取肺，结扎右肺，用固定液(4％多聚甲醛)灌注左肺叶后将其置于固定液内固定，经乙醇梯度脱水、二甲苯透明、浸蜡、石蜡包埋、切片(4μm)、苏木素-伊红(HE)染色，中性树胶封片后显微镜下观察，取不同切片随机观察6个视野中小动脉中膜厚度和厚度的变化情况，与对照组对比确定各组动物肺组织学变化。
实验结果：
PAH大鼠右心室收缩压(RVSP)：
图1为TRPM8通道激活剂薄荷醇治疗PAH大鼠14天后，对大鼠RVSP的影响图。结果显示：与CON组相比，PAH模型组大鼠的RVSP显著升高(**P<0.01)；与模型组相比，Met治疗组的RVSP明显下降(##P<0.01)。
图2为PDE5抑制剂他达拉非联合TRPM8通道激活剂薄荷醇治疗PAH大鼠14天后，对大鼠RVSP的影响图。结果显示：与PAH模型组相比，他达拉非治疗组的RVSP明显下降(##P<0.01)；与他达拉非治疗组相比，联合薄荷醇治疗对RVSP的抑制作用更加显著。
PAH大鼠肺小动脉病理学观察及定量分析：
观察各组大鼠肺小动脉中膜厚度和管腔面积。图3和图4为TRPM8通道激活剂薄荷醇和PDE5抑制剂他达拉非治疗PAH大鼠14天后，放大200倍的不同组大鼠肺小动脉H&E染色标准图。结果显示：与正常对照组相比，PAH模型组大鼠肺小动脉管壁出现不同程度的炎细胞浸润，部分管壁增厚，平滑肌增生以及管壁外膜肉芽组织增生，管腔面积显著减小；与模型组相比，Met治疗组和他达拉非治疗组肺小动脉平滑肌增生及炎细胞浸润状况得到改善，管腔面积明显增大；与他达拉非治疗组相比，联合薄荷醇治疗对肺小动脉平滑肌增生及血管重塑的抑制作用更加显著。
PAH大鼠肺动脉中TRPC1、TRPC6、TRPM8基因的表达：
图5和图6为TRPM8通道激活剂薄荷醇和PDE5抑制剂他达拉非治疗PAH大鼠14天后，对肺动脉中SOCC复合体相关蛋白TRPC1、TRPC6及TRPM8基因表达的影响。结果显示：与正常对照组相比，PAH模型组大鼠肺动脉中TRPC1、TRPC6基因的表达量均显著上调，TRPM8的表达显著降低；与模型组相比，Met治疗组和他达拉非治疗组的大鼠肺动脉中TRPC1、TRPC6基因的表达量降低，TRPM8的表达发生上调；而与他达拉非治疗组相比，联合薄荷醇治疗对肺动脉中SOCC复合体相关蛋白TRPC1、TRPC6表达的抑制作用更加显著。
PAH大鼠肺动脉中TRPC1、TRPC6、TRPM8蛋白的表达：
图7为PDE5抑制剂他达拉非联合TRPM8通道激活剂薄荷醇治疗PAH大鼠14天后，对肺动脉中SOCC复合体相关蛋白TRPC1、TRPC6及TRPM8蛋白表达的影响。结果显示：与正常对照组相比，PAH模型组大鼠肺动脉中TRPC1、TRPC6蛋白的表达量均显著上调，TRPM8的表达显著降低；与模型组相比，他达拉非治疗组的大鼠肺动脉中TRPC1、TRPC6蛋白的表达量降低，TRPM8的表达发生上调；而与他达拉非治疗组相比，联合薄荷醇治疗对TRPC1、TRPC6表达的抑制作用更加显著。
实施例2 TRPM8通道激活剂薄荷醇联合PDE5抑制剂他达拉非对血管紧张素Ⅱ诱导的HPASMCs迁移的影响。
实验材料：
试剂：
胎牛血清、高糖DMEM培养基购自美国Gibco公司，薄荷醇(Met)、DMSO为美国Sigma试剂公司产品，Ang Ⅱ购自MCE公司，他达拉非由药明康德新药开发有限公司合成(批号:EW10443-228-P1)。
仪器：
二氧化碳培养箱：德国Heraeus公司；日本Nikon光学显微镜摄像系统；台式高速冷冻离心机：美国Thermo公司。
实验细胞：
采用Ang Ⅱ诱导正常人肺动脉平滑肌细胞株(HPASMCs)，观察TRPM8通道激活剂薄荷醇联合PDE5抑制剂他达拉非对HPASMCs细胞迁移的影响。实验方法：
HPASMCs细胞的培养与处理：
正常人肺动脉平滑肌细胞株(HPASMCs)在37℃，5％二氧化碳培养箱中用高糖DMEM培养基(含10％FBS)传代培养，接种到6孔板(每孔接种细胞数为5*105)，细胞达80％左右融合后饥饿培养12小时，用枪头垂直于皿底在孔内划痕，PBS清洗3次去除划落的细胞，加入无血清培养基或含有药物的培养基继续培养48小时。实验分组：①空白对照组：无血清高糖DMEM培养基孵育48小时；②Ang Ⅱ组：10nM Ang Ⅱ(生理盐水溶解)无血清DMEM培养基孵育48小时；③Ang Ⅱ+薄荷醇组：300μM薄荷醇预孵育30分钟，加入10nM Ang Ⅱ无血清DMEM培养基孵育48小时；④Ang Ⅱ+他达拉非组：不同浓度他达拉非(0.1μM、1μM)预孵育30分钟，加入10nM Ang Ⅱ无血清DMEM培养基孵育48小时；⑤Ang Ⅱ+薄荷醇+他达拉非组：300μM薄荷醇和不同浓度他达拉非(0.1μM、1μM)预孵育30分钟，加入10nM Ang Ⅱ无血清DMEM培养基孵育48小时。
计算划痕愈合指数：以最远距离至刮线边缘的距离为细胞的迁移距离。细胞划痕愈合指数＝(初始划痕宽度-愈合划痕宽度)/初始划痕宽度实验结果：
TRPM8通道激活剂和PDE5抑制剂对HPASMCs迁移的影响：
各组分别划一宽度相同的划痕，培养48小时后可见HPASMCs从划痕边缘开始逐渐愈合(图8)。与空白对照组相比，Ang Ⅱ组细胞迁移更显著，表明Ang Ⅱ刺激可以促进HPASMCs的迁移，继而引起肺血管重构。Ang Ⅱ组加入薄荷醇或不同浓度的他达拉非药物处理后，HPASMCs的迁移受到显著抑制，表明薄荷醇或他达拉非能够抑制HPASMCs的迁移。值得注意的是，薄荷醇联合他达拉非用药后，对HPASMCs迁移的抑制作用明显优于同剂量的他达拉非单独用药，甚至优于更高剂量的他达拉非单独用药，表明TRPM8通道激活剂和PDE5抑制剂对HPASMCs的迁移有协同抑制作用。
以上实验结果证明，本发明所采用的TRPM8通道激活剂联合PDE5抑制剂可用于治疗野百合碱引起的PAH，能够有效改善肺小动脉平滑肌中膜增生和血管重塑状况；能够显著降低右心室收缩压；能够显著抑制PAH大鼠肺动脉中SOCC复合体相关蛋白TRPC1、TRPC6的表达，上调肺动脉中TRPM8的表达，显著抑制PAH的形成，同时协同抑制HPASMCs的迁移。本发明所阐述的TRPM8通道激活剂联合PDE5抑制剂还可用于治疗左心疾病所致PH、肺部疾病和(或)低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致PH、未明和(或)多因素所致PH。
显然，上述实施例仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (3)
1.TRPM8通道激活剂和PDE5抑制剂在制备抗肺高压药物中的应用，其中所述TRPM8通道激活剂为薄荷醇，所述PDE5抑制剂为他达拉非；所述药物为口服制剂；所述肺高压为动脉性肺高压。
2.根据权利要求1所述的应用，所述口服制剂中还包含药学可接受的辅料或赋形剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述辅料或赋形剂选自包衣材料、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂中的一种或多种。
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