JP2020073507A - アルツハイマー病治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年2月8日出願の米国特許仮出願第61/937,472号、2014年3月27日出願の米国特許仮出願第61/971,479号、2014年6月10日出願の米国特許仮出願第62/010,259号、及び2014年11月19日出願の米国特許仮出願第62/081,992号の利益を主張し、前記出願の内容は、それら全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
本明細書を解釈するために、次の定義を適用し、単数で使用されている用語には、適宜、複数を含み、逆もまた同様である。以下に定める任意の定義が援用として本明細書に組み込まれている任意の文書と矛盾する場合、以下の定義を優先するものとする。
100x分画(X/Y)
(式中、Xは、A及びBのそのプログラムのアラインメント内において、配列アライメントプログラムALIGN−2によって一致するときに評点がつけられたアミノ酸残基数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の合計数である)。アミノ酸配列Aの長さが、アミノ酸配列Bの長さと同一でない場合、アミノ酸配列AとBとの同一率(%)は、アミノ酸配列BとAとの同一率(%)と同一ではないことは理解すべきである。特別に記載がなければ、直前のパラグラフに記載されているように、ALIGN−2コンピュータプログラムを用いて、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一率(%)が得られる。
本開示は、アミロイドーシス症のリスクがあるか、またはアミロイドーシス症を有する患者の治療、予後、選択及び/または同定する組成物及び方法を提供する。一態様では、本発明は、一部、改善された治療方法に基づく。
一態様では、本発明は、Aβに結合する単離抗体を提供する。ある実施形態では、本発明は、良好なアフィニティを有するヒトAβの単量体形態、オリゴマー形態及びフィブリル形態に結合可能な抗Aβ抗体を提供する。一実施形態では、抗Aβ抗体は、Aβの残基13〜24内で、Aβのエピトープに結合する抗体である。その一実施形態では、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、これらに限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv及びscFv断片並びに以下に記載の他の断片が挙げられる。ある抗体断片を調べるためには、Hudsonら、Nat.Med.9:129〜134(2003)を参照されたい。scFv断片を調べる場合には、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore編(Springer−Verlag,New York),pp.269〜315(1994)を参照されたい。また、WO93/16185及び米国特許明細書第5,571,894号及び同第5,587,458号を参照されたい。サルベージレセプター結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期の増大を有するFabとF(ab’)2断片について考察するためには、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81:6851〜6855(1984)に記述されている。一例としては、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギまたは非ヒト霊長類(例えば、サルなど))由来の可変領域及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体としては、それらの抗原結合断片が挙げられる。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368〜74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450〜459(2008)に記載されている。
所望の活性(複数可)を有する抗体については、本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリーのスクリーニングにより単離されてもよい。例えば、所望の結合特性を有する抗体について、当技術分野においては、種々のファージ提示ライブラリーの作製方法及びこのようなライブラリーのスクリーニング方法が公知である。このような方法は、例えば、Hoogenboomら、Methods in Molecular Biology 178:1〜37(O’Brienら、Human Press編、Totowa,NJ,2001)に述べられ、更には、例えば、McCaffertyら、Nature 348:552〜554;Clacksonら、Nature352:624〜628(1991);Marksら、J.Mol.Biol.222:581〜597(1992);Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161〜175(Lo,Human Press版,Totowa,NJ,2003);Sidhuら、J.Mol.Biol.338(2):299〜310(2004);Leeら、J.Mol.Biol.340(5):1073〜1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad. Sci. USA 101(34):12467〜12472(2004);及びLeeら、J.Immunol. Methods 284(1〜2):119〜132(2004)に記述されている。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体は、多特異的抗体、例えば、二重特異性抗体である。多特異的抗体は、少なくとも2個の異なる部位の結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施形態では、結合特異性のうちの1つは、Aβに関し、他の結合特異性は、任意の他の抗原に関する。ある実施形態では、二重特異性抗体は、Aβの2つの異なるエピトープに結合してもよい。また、二重特異性抗体を使用して、細胞毒性剤を細胞に局在化させてもよい。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片として調製することができる。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列バリアントが意図される。例えば、抗体の結合アフィニティ及び/または他の生物学的性質を向上させることが望ましい場合もある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって作製され得る。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失及び残基への挿入、残基の置換が挙げられる。例えば、最終作成物が、抗原結合などの所望の特徴を有する場合は、欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせが行われ、最終作成物に到達する。
ある実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発を目的とする部位としては、HVR及びFRが挙げられる。表1に、表題「同類置換」として同類置換を示す。表1の表題「代表的置換」として、及び以下に更に詳細に記載するとおり、アミノ酸側鎖クラスに関して、更なる置換による改変を提供する。アミノ酸置換は、所望の活性(例えば、抗原結合の維持/改善、免疫原性の低下、またはADCC若しくはCDCの改善)のために、目的の抗体及びスクリーニングされたその生成物内に導入されてもよい。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体が改変されて、その抗体がグリコシル化される範囲が増大または減少する。抗体へのグリコシル化部位の付加または消失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製されるかまたは除去されるようなアミノ酸配列の改変によって都合よく達成され得る。
ある実施形態では、1つ以上のアミノ酸改変は、本明細書に記載の抗体のFc領域内に導入されてもよく、それによってFc領域バリアントが生成される。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2,IgG3またはIgG4Fc領域)を含んでもよい。
ある実施形態では、システイン遺伝子操作抗体(例えば、「チオMAb」など)の作製が望ましい場合があり、抗体の1つ以上の残基は、システイン残基により置換されている。特定の実施形態では、置換残基は、抗体の接近部位で発生する。これらの残基をシステインで置換することにより、これによって、反応性チオール基は、抗体の接触可能部位に配置され、抗体を他の部分(薬物部分またはリンカー薬物部分)にコンジュゲートするために使用して、更に本明細書に記述されるように、免疫コンジュゲートを作製してもよい。ある実施形態では、次の残基のいずれか1つ以上は、システインと置換してもよい:軽鎖のV205(Kabat付番);重鎖のA118(EU付番);及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)。システイン遺伝子操作抗体は、例えば、米国特許明細書第7,521,541号に記載されているように作製することができる。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体は、更に修飾して、当技術分野において公知であり、容易に入手可能な追加のタンパク質由来でない部分を含有してもよい。抗体の誘導体化に好適な部分は、これらに限定されないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキサイドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうかなどを含むが、これらに限定されない考慮に基づいて、決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許明細書第4,816,567号に記載されるように、組換え法及び組成物を使用して作製されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗Aβ抗体をコードする単離核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。更なる実施形態において、このような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施形態において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのこのような実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗Aβ抗体を作製する方法が提供され、本方法は、上述の抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗Aβ抗体は、それらの物理/化学特性及び/または生物活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、同定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
一態様において、本発明の抗体は、その抗原結合活性について、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって、試験される。
一態様では、例えば、クレネズマブの生物活性などの生物活性を有するその抗Aβ抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物活性としては、これに限定されないが、例えば、単量体AβのオリゴマーAβへ凝集の防止、またはオリゴマーAβの単量体Aβへの脱凝集などが挙げられる。インビボ及び/またはインビトロにおいて、このような生物活性を有する抗体も提供される。
診断及び検出するための方法及び組成物
本明細書に記載される抗Aβ抗体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有する抗体または分子を、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で、受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムなど;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免役グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート薬剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における代表的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの、介在性(insterstitial)薬物分散剤が更に含まれる。rHuPH20などの、特定の代表的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載される。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせる。
本明細書に示すとおり、AD罹患者へのクレネズマブの静脈内投与により、疾患の進行が低下した。具体的には、軽度から中程度ADを有する患者(軽度ADを有する患者及びApoE4陽性患者など)並びにADを有すると診断された患者に典型的に認められる脳アミロイド負荷を有する患者は、プラセボと比較して、クレネズマブにより治療した場合、認知衰弱速度の低下を示した。MMSEスコアの上昇に基づいて、疾患が軽度であるほど、プラセボ群と比較して、治療群の低下はより大きい。これらの結果は、脳脊髄液内で検出されるAβレベルの増加、及び脳内でのアミロイド蓄積の減少など、クレネズマブによるターゲットエンゲージメントを示す他の指標により更に実証された。更に、比較的高用量の抗体15mg/kgでは、他の抗Aβ抗体の臨床試験で観察されたARIA型有害事象の発症の増加はなかった。
本発明の抗体(及び任意の追加の治療薬)は、局所療法、病巣内投与が好ましい場合、非経口投与、肺内投与及び経鼻投与など、任意の好適な手段によって、投与され得る。非経口注入としては、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与または皮下投与が挙げられる。投薬は、一部、投与が短期であるか、または慢性であるかに応じて、例えば、注射(静脈内注射または皮下注射)など、任意の好適な経路によってもよい。一実施形態では、抗体は皮下注入される。別の実施形態では、抗体は静脈内注入される。別の実施形態では、抗体は(例えば、事前に充填されているか、または充填されていない)注射器または自動注入装置を用いて投与される。別の実施形態では、抗体は吸入される。
アミロイドーシス症の治療については、本発明の抗体の適切な投与量(単独または1つ以上の他の追加の治療薬と併用で使用する場合)は、治療される特定の種類の疾患、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、これまでの治療法、患者の病歴及び抗体応答性、並びに治療担当医師の裁量に依存する。抗体は、同時にまたは一連の治療で、適切に患者に投与される。本明細書では、これらに限定されないが、さまざまな時点での単回または繰返し投与、ボーラス投与、及びパルスインフュージョン投与など、さまざまな投薬スケジュールが考えられる。
本開示の方法で使用されるとき、抗体またはこれらの抗原結合断片は、治療的効果または利益を患者に提供する。ある実施形態では、治療的利益は、AD進行の遅延若しくは阻害、または臨床的低下、機能的低下、認知低下の減少である。いくつかの実施形態では、「患者応答」または「応答」(及びそれらの文法的変形)において、治療的効果または利益が反映される。患者応答は、これらに限定されないが、次に示すとおり患者への利益を示す任意のエンドポイントを用いて評価することができる;(1)緩徐にする及び完全に阻止するなど、ある程度まで、疾患の進行を阻害、(2)プラーク量の減少または脳アミロイド蓄積の低減;(3)1つ以上の評価基準(これらに限定されないが、ADAS−Cog、iADL及びCDR−SOBスケールなど)の改善;(4)患者の日常機能の改善;(5)1つ以上のバイオマーカー濃度の増大(例えば、脳脊髄液中のAβ;及び(6)ADの存在を示す1つ以上のバイオマーカーの減少。患者応答の評価としては、更に、治療に関連して発生し得るあらゆる有害事象の評価も挙げられる。
抗体は、必須ではないが、任意により、問題の疾患またはその症状の1つ以上を予防または治療するために現在使用されている1つ以上の剤とともに処方される。このような他の剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、疾患または治療の種類及び前述の他の因子に依存する。これらは、概して、本明細書に記載の同一用量で投与経路にて、または、本明細書に記載の約1〜99%の投与量、または実験的に/臨床的に適切であると判断されている任意の投与量及び任意の経路で使用される。当業者により、本発明の抗体は、前述の化合物のいずれかと同時に併用投与されてもよいか、または前述の化合物のいずれかの投与前若しくは投与後に投与されてもよいと理解されるであろう。
本発明の別の態様では、上記の治療、予防及び/または診断に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器、その容器上または容器に関連したラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル瓶、注射器、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどさまざまな材料で形成されていてもよい。容器は、それ自体によって、若しくは状態の治療、防止及び/または診断に有効な別の組成物と組み合わせて組成物を保持し、また、無菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことが可能なストッパーを有する静脈内溶液袋またはバイアルであってもよい)。該組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書には、該組成物が最適な状態の治療に使用されていることを示す。さらに、製造物品は、(a)その中に組成物が含有されている第1の容器であって、該組成物が本発明の抗体を含む容器と、(b)その中に組成物を含有する第2の容器であって、該組成物が更なる細胞障害性または別の治療薬を含む容器を備えてもよい。本発明の本実施形態での製造物品は、組成物を使用して、特定の状態を治療することができることを示す添付文書を更に備えてもよい。代替的に、または追加の方法としては、製造物品は、製薬上許容できる緩衝液(注射用静菌性水(BWFI)、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液など)の入った第2の(または第3の)容器を更に備えてもよい。商業的観点または使用者の観点から望ましい他の材料(他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針及び注射器)を更に備えてもよい。
本明細書には、図示するために代表的実施形態を提供する。
1.初期または軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者において機能能力または認知能力の低下を減少させる方法であり、初期または軽度から中程度AD罹患者へ、患者において機能能力または認知能力の低下を緩徐にするのに有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗−アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む。
2.実施形態1の方法であり、抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる。
3.請求項1の方法であり、抗体はIgG4抗体である。
4.実施形態2または3の方法であり、抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;
(vi)HVR−L3は配列番号8である。
5.実施形態4の方法であり、抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
6.実施形態5の方法であり、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
7.実施形態のいずれか1つの方法であり、認知能力の低下は、12項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験、13項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog13)試験、または14項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験を用いて、抗体の投与前及び投与後の患者のスコアを判定することによって評価され、任意により、認知低下の減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である。
8.実施形態7の方法であり、患者はApoE4陽性である。
9.実施形態7の方法であり、患者は軽度ADに罹患している。
10.実施形態7の方法であり、患者は初期ADに罹患している。
11.実施形態1〜8のいずれか1つの方法であり、患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する。
12.実施形態11の方法であり、患者は、22〜26のMMSEを有する。
13.実施形態のいずれか1つの方法であり、抗体は、10mg/kg/患者体重〜100mg/kg/患者体重の投与量で投与される。
14.実施形態13の方法であり、抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される。
15.実施形態14の方法であり、抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される。
16.実施形態13または14の方法であり、抗体は、静脈注射を介して投与される。
17.実施形態13〜16のいずれか1つの方法であり、抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される。
18.有害事象のリスクが増大することなく、初期または軽度から中程度ADの治療方法であり、初期または軽度から中程度ADと診断された患者に、治療中に発生した有害事象のリスクが増大することなくADの治療に有効であるアミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗−Aβ抗体の量を投与することを含み、有害事象は、(i)アミロイド−関連画像異常−浮腫(ARIA−E)及び(ii)アミロイド−関連画像異常−出血(ARIA−H)から選択される。
19.実施形態18の方法であり、抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる。
20.実施形態18の方法であり、抗体はIgG4抗体である。
21.実施形態19の方法であり、抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;
(vi)HVR−L3は配列番号8である。
22.実施形態21の方法であり、抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
23.実施形態22の方法であり、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
24.実施形態18〜23のいずれか1つの方法であり、患者はApoE4陽性である。
25.実施形態18〜23のいずれか1つの方法であり、有害事象は、ARIA−Eである。
26.実施形態25の方法であり、治療中に発生したARIA−Eが検出された場合、抗体の投与は中止され、任意によりARIA−Eの治療剤が投与される。
27.実施形態26の方法であり、ARIA−Eから回復後、抗体の投与の再開を更に含むことが決定し、抗体は、投与が中止される前よりも少ない投与量で投与される。
28.実施形態18の方法であり、抗体による治療中、1つ以上の新規ARIA−Eが患者中に検出されると、これ以上抗体を投与することなく、任意によりコルチコステロイドが患者に投与される。
29.実施形態28の方法であり、患者はApoE4陽性である。
30.初期または軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者において、機能能力または認知能力の低下を減少させる方法であり、初期または軽度から中程度ADに罹患しているApoE4陽性患者へ、患者において機能能力または認知能力の低下を緩徐にするのに有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗−アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む。
31.実施形態30の方法であり、抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる。
32.実施形態30の方法であり、抗体はIgG4抗体である。
33.実施形態31または32の方法であり、抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;
(vi)HVR−L3は配列番号8である。
34.実施形態33の方法であり、抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
35.実施形態34の方法であり、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
36.実施形態30〜35のいずれか1つの方法であり、認知能力の低下は、ADAS−Cog12試験、ADAS−Cog13試験、またはADAS−Cog14試験を用いて、抗体の投与前及び投与後の患者のスコアを判定することによって評価され、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である。
37.実施形態36の方法であり、患者は軽度ADを有する。
38.実施形態36の方法であり、患者は初期ADを有する。
39.実施形態30〜37のいずれか1つの方法であり、患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する。
40.実施形態39の方法であり、患者は、22〜26のMMSEスコアを有する。
41.実施形態30〜39のいずれか1つの方法であり、抗体は、10mg/kg/患者体重〜100mg/kg/患者体重の投与量で投与される。
42.実施形態41の方法であり、抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される。
43.実施形態42の方法であり、抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される。
44.実施形態41または42の方法であり、抗体は、静脈注射を介して投与される。
45.実施形態41〜44のいずれか1つの方法であり、抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される。
46.有害事象のリスクの増大なく、初期または軽度から中程度ADの治療方法であり、初期または軽度から中程度ADと診断されたApoE4陽性患者に、治療中に発生した有害事象のリスクが増大することなくADの治療に有効であるアミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗−Aβ抗体の量を投与することを含み、有害事象は、(i)アミロイド−関連画像異常−浮腫(ARIA−E)及び(ii)アミロイド−関連画像異常−出血(ARIA−H)から選択される。
47.実施形態46の方法であり、抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる。
48.実施形態46の方法であり、抗体はIgG4抗体である。
49.実施形態47の方法であり、抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;
(vi)HVR−L3は配列番号8である。
50.実施形態49の方法であり、抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
51.実施形態50の方法であり、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
52.実施形態46〜51のいずれか1つの方法であり、有害事象はARIA−Eである。
53.実施形態52の方法であり、治療中に発生したARIA−Eが検出された場合、抗体の投与は中止され、任意によりARIA−Eの治療剤が投与される。
54.実施形態53の方法であり、ARIA−Eから回復後、抗体の投与の再開を更に含むことが決定し、抗体は、任意により、投与が中止される前よりも少ない投与量での投与が再開されることを含む。
55.実施形態46の方法であり、抗体による治療中、1つ以上の新規ARIA−Eが患者中に検出されると、これ以上抗体を投与することなく、任意によりコルチコステロイドが患者に投与される。
56.前述の実施形態のいずれか1つの方法であり、患者は、ターゲットに特異的に結合する治療薬;コリンエステラーゼ阻害剤;NMDAレセプターアンタゴニスト;モノアミン枯渇薬;メシル酸エルゴロイド;抗コリン性抗パーキンソン病剤;ドーパミン作動性抗パーキンソン剤;テトラベナンジン;抗炎症剤;ホルモン;ビタミン;ディメボリン(dimebolin);ホモタウリン;セロトニンレセプター活性調節剤;インターフェロン及びグルココルチコイド;クレネズマブ(crenezumab)以外の抗−Aβ抗体;抗菌剤;抗ウイルス剤からなる群から選択される1つ以上の剤により同時に治療される。
57.実施形態56の方法であり、剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。
58.実施形態57の方法であり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、ドネペジル、リバスティグミン及びタクリンからなる群から選択される。
59.実施形態56の方法であり、剤はNMDAレセプターアンタゴニストである。
60.実施形態59の方法であり、NMDAレセプターアンタゴニストは、メマンチンまたはその塩である。
61.実施形態56の方法であり、剤は、ターゲットに特異的に結合する治療薬であり、ターゲットは、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質またはその部分、アミロイドベータペプチドまたはオリゴマー、またはそのフィブリル、死レセプター6(DR6)、糖化最終産物(RAGE)レセプター、パーキン及びハンチンチンからなる群から選択される。
62.実施形態56の方法であり、剤はモノアミン枯渇剤であり、好ましくはテトラベナンジンである。
63.実施形態56の方法であり、剤は、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシルフェニジルからなる群から選択される抗コリン性抗パーキンソン剤である。
64.実施形態56の方法であり、剤は、ドーパミン作動性抗パーキンソン剤である:エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンなる群から選択される。
65.実施形態56の方法であり、剤は、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症剤である。
66.実施形態56の方法であり、剤は、エストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである。
67.実施形態56の方法であり、剤は、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである。
68.実施形態56の方法であり、剤は、ホモタウリンであり、これらは、3−アミノプロパンスルホン酸または3APSである。
69.実施形態56の方法であり、剤はキサリプロデンである。
70.初期または軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者において臨床的低下を緩徐にする方法であり、初期または軽度から中程度AD罹患者へ、患者において低下を緩徐にするのに有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗−アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む。
71.実施形態70の方法であり、抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる。
72.実施形態70の方法であり、抗体はIgG4抗体である。
73.実施形態71または72の方法であり、抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;
(vi)HVR−L3は配列番号8である。
74.実施形態73の方法であり、抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
75.実施形態74の方法であり、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
76.実施形態70〜75のいずれか1つの方法であり、12項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験、13項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog13)試験、または14項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験を用いて、抗体の投与前及び投与後の患者のスコアを判定することによって評価される認知能力の低下を更に含み、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である。
77.実施形態76の方法であり、患者はApoE4陽性である。
78.実施形態76の方法であり、患者は軽度ADに罹患している。
79.実施形態76の方法であり、患者は初期ADに罹患している。
80.実施形態70〜78のいずれか1つの方法であり、患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する。
81.実施形態80の方法であり、患者は、22〜26のMMSEスコアを有する。
82.実施形態70〜80のいずれか1つの方法であり、抗体は、10mg/kg/患者体重〜100mg/kg/患者体重の投与量で投与される。
83.実施形態82の方法であり、抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される。
84.実施形態83の方法であり、抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される。
85.前実施形態82または83の方法であり、記抗体は、静脈注射を介して投与される。
86.実施形態82〜85のいずれか1つの方法であり、抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される。
87.対象において初期または軽度ADの治療方法であり、初期または軽度AD罹患者へ、患者においてADの治療に有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗−アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む。
88.実施形態87の方法であり、抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる。
89.実施形態87の方法であり、抗体はIgG4抗体である。
90.実施形態88または89の方法であり、抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;
(vi)HVR−L3は配列番号8である。
91.実施形態90の方法であり、抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
92.実施形態91の方法であり、抗体はクレネズマブ(crenezumab)である。
93.実施形態87〜92のいずれか1つの方法であり、量は12項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験、13項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog13)試験、または14項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験を用いて、抗体の投与前及び投与後の患者のスコアを判定することによって評価される、認知能力の低下の減少に有効であって、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である。
94.実施形態93の方法であり、患者はApoE4陽性である。
95.実施形態87〜94のいずれか1つの方法であり、患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する。
96.実施形態95の方法であり、患者は、22〜26のMMSEスコアを有する。
97.実施形態87〜95のいずれか1つの方法であり、抗体は、10mg/kg/患者体重〜100mg/kg/患者体重の投与量で投与される。
98.実施形態97の方法であり、抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される。
99.実施形態98の方法であり、抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される。
100.実施形態97または98の方法であり、抗体は、静脈注射を介して投与される。
101.実施形態97〜100のいずれか1つの方法であり、抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される。
102.実施形態70〜101のいずれか1つの方法であり、患者は、ターゲットに特異的に結合する治療薬;コリンエステラーゼ阻害剤;NMDAレセプターアンタゴニスト;モノアミン枯渇薬;メシル酸エルゴロイド;抗コリン性抗パーキンソン病剤;ドーパミン作動性抗パーキンソン剤;テトラベナンジン;抗炎症剤;ホルモン;ビタミン;ジメボリン;ホモタウリン;セロトニンレセプター活性調節剤;インターフェロン及びグルココルチコイド;抗体Aβ抗体;抗生物質;抗炎症剤からなる群から選択される1つ以上の剤により同時に治療される。
103.実施形態102の方法であり、剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。
104.実施形態103の方法であり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、ドネペジル、リバスティグミン及びタクリンからなる群から選択される。
105.実施形態102の方法であり、剤はNMDAレセプターアンタゴニストである。
106.実施形態105の方法であり、NMDAレセプターアンタゴニストは、メマンチンまたはその塩である。
107.実施形態102の方法であり、剤は、ターゲットに特異的に結合する治療薬であり、ターゲットは、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質またはその部分、アミロイドベータペプチドまたはオリゴマー、またはそのフィブリル、死レセプター6(DR6)、糖化最終産物(RAGE)レセプター、パーキン及びハンチンチンからなる群から選択される。
108.実施形態102の方法であり、剤はモノアミン枯渇剤であり、好ましくはテトラベナンジンである。
109.実施形態102の方法であり、剤は、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシルフェニジルからなる群から選択される抗コリン性抗パーキンソン剤である。
110.実施形態102の方法であり、剤はエンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される、ドーパミン作動性抗パーキンソン剤である。
111.実施形態102の方法であり、剤は、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症剤である。
112.実施形態102の方法であり、剤は、エストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである。
113.実施形態102の方法であり、剤は、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである。
114.実施形態102の方法であり、剤は、ホモタウリンであり、これらは、3−アミノプロパンスルホン酸または3APSである。
115.実施形態102の方法であり、剤はキサリプロデンである。
116.実施形態102の方法であり、剤は、クレネズマブ(crenezumab)以外の抗−Aβ抗体である。
プラセボ対照を用いて無作為化二重盲検第II相試験を実施し、軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者におけるヒト化モノクローン性抗−アミロイドβ(「Aβ」)抗体クレネズマブの影響を評価した。本試験の対象の患者は、スクリーニング時に、年齢50歳〜80歳であり、NINCDS−ADRDA基準によってADの可能性があると診断され、ミニメンタルステート検査(MMSE)スコア18〜26ポイントであり、Geriatric Depression Scale(GDS−15)スコア6未満であり、6年の教育期間(精神遅滞または他の広播性発達障害に一致する良好な経歴)が完了しているものとした。更に、同時にAD治療(アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンなど)、を受けた患者については、患者は、無作為化前に少なくとも3ヶ月間の薬物治療を受け、少なくとも2ヶ月間の安定投与がなされていることを確認した。登録患者の少なくとも50%はApoE4陽性であった(少なくとも1つのApoE4対立遺伝子を担持する)。例えば、非−抗コリン薬抗うつ薬(複数可)、非定型抗精神病薬(複数可)、非−ベンソジアゼピン抗不安薬(複数可)、催眠薬(複数可)、中枢作用性アクチン抗コリン薬抗ヒスタミン薬(複数可)及び中枢作用性抗コリン性抗けいれん薬(複数可)など、1つ以上の排除外処方またOTCを同時に受けた患者は、無作為化前の少なくとも1ヶ月間、投与量が一定であり、かつ、試験期間中、同量を維持していた場合、登録可能とした。
73週でのADAS−Cog12測定から、クレネズマブを受けた患者は、プラセボを受けた患者よりもより少ない疾患の進行を示すことが実証されている。図6A〜図6Bの表及び図7〜図8に示すチャートにまとめているとおり、ADAS−Cog12スコアの変化は、軽度AD患者については、プラセボ群に比べて、治療群ではより少なく、約24%(p=0.12)であり、軽度から中程度AD患者については、プラセボ群に比べて、治療群ではより少ない約16%(p=0.19)であった。この影響は、治療群対プラセボ群のApoE4陽性患者においても認められた:ADAS−Cog12スコアでは、クレネズマブを受けた患者において、プラセボを受けた患者と比較して上昇が少なく、24.4%(p=0.08,多数のため調整なし)(ADAS−Cog12スコアが上がると、状態の悪化を示す)であった。図6A及び図9を参照されたい。ApoE4陽性患者としては、軽度AD及び中程度ADの両者を有する患者が挙げられる。軽度患者及びApoE4陽性患者の両者の結果を貯留したとき、この影響は、プラセボ群と比較して治療群において、さらに顕著であり、32.4%の低減(p=0.05、多数のため調整せず)が認められた。図6A及び図10を参照されたい。この治療効果は、登録時のMMSEスコアが高いほど、増大した。図6Bに示すとおり、MMSEスコアが高いほど、治療群対プラセボ群におけるADAS−Cog12の低下率が大きくなり、MMSEが18〜26である患者の約16%からMMSE25〜26である患者の49%以下の減少であった。図11も参照されたい。MMSEスコア22から26を有する患者では、プラセボ群に比較して治療群でのADAS−Cog12の減少率は約35%であった。
実施例2−軽度から中程度のアルツハイマー病の治療におけるヒト化抗−Aβモノクローナル抗体クレネズマブの臨床試験及びアミロイド負荷への影響の評価
プラセボ対照を用いて無作為化二重盲検第II相試験を実施し、軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者におけるヒト化モノクローン性抗−アミロイドβ(「Aβ」)抗体クレネズマブの影響を評価した。本試験対象の患者は、スクリーニング時、年齢50歳〜80歳であり、NINCDS−ADRDA基準によってADの可能性があると診断され、ミニメンタルステート検査(MMSE)スコア18〜26ポイントであり、Geriatric Depression Scale(GDS−15)スコア6未満であり、6年の教育期間(精神遅滞または他の広播性発達障害に一致する良好な経歴)が完了しているものとした。スクリーニング時、florbetapir−PET走査によって評価されたときに、florbetapirPET(「アミロイド陽性」)走査が陽性の患者は、ADと診断された患者に考えられる範囲において、脳アミロイド負荷の増大が示されており、これらの患者のみ登録した。更に、登録患者の少なくとも50%はApoE4陽性であった。
Claims (116)
- 初期または軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者において、機能能力または認知能力の低下を減少する方法であって、初期または軽度から中程度AD罹患者へ、前記患者において機能能力または認知能力の前記低下を緩徐にするのに有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;及び
(vi)HVR−L3は配列番号8である、請求項2または3に記載の方法。 - 前記抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記抗体は、クレネズマブ(crenezumab)である、請求項5に記載の方法。
- 認知能力の低下は、12項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験、13項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog13)試験、または14項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog14)試験を用いて、前記抗体の投与前及び投与後の前記患者のスコアを判定することによって評価され、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の前記減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者はApoE4陽性である、請求項7に記載の方法。
- 前記患者は軽度ADに罹患している、請求項7に記載の方法。
- 前記患者は初期ADに罹患している、請求項7に記載の方法。
- 前記患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、22〜26のMMSEを有する、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体は、患者体重あたり10mg/kg〜100mg/kgの投与量で投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は、静脈注射により投与される、請求項13または14に記載の方法。
- 前記抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 有害事象のリスクを増大することなく、初期または軽度から中程度ADを治療する方法であって、初期または軽度から中程度ADと診断された患者に、治療中に発生した有害事象の前記リスクを増大することなく前記ADの治療に有効であるアミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗Aβ抗体の量を投与することを含み、前記有害事象は、(i)アミロイド関連画像異常−浮腫(ARIA−E)及び(ii)アミロイド関連画像異常−出血(ARIA−H)から選択される、前記方法。
- 前記抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる、請求項18に記載の方法。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項18に記載の方法。
- 前記抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;及び
(vi)HVR−L3は配列番号8である、請求項19に記載の方法。 - 前記抗体は、配列番号5の前記アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9の前記アミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記抗体は、クレネズマブ(crenezumab)である、請求項22に記載の方法。
- 前記患者は、ApoE4陽性である、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有害事象は、ARIA−Eである、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 治療中に発生したARIA−Eが検出された場合、前記抗体の投与は中止され、任意によりARIA−Eの治療剤が投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記ARIA−Eが解消後に、前記抗体の投与を再開することを更に含み、前記抗体は、投与が中止される前よりも少ない投与量で投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記抗体による治療中に、1つ以上の新規ARIA−Eが前記患者で検出されると、これ以上抗体は投与されず、任意によりコルチコステロイドが前記患者に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記患者は、ApoE4陽性である、請求項28に記載の方法。
- 初期または軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者において、機能能力または認知能力の前記低下を減少する方法であって、初期または軽度から中程度ADに罹患しているApoE4陽性患者へ、前記患者において機能能力または認知能力の前記低下を緩徐にするのに有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み:
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;及び
(vi)HVR−L3は配列番号8である、請求項31または32に記載の方法。 - 前記抗体は、配列番号5の前記アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9の前記アミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記抗体は、クレネズマブ(crenezumab)である、請求項34に記載の方法。
- 認知能力の低下は、ADAS−Cog12試験、ADAS−Cog13試験、またはADAS−Cog14試験を用いて、前記抗体の投与前及び投与後の前記患者のスコアを判定することによって評価され、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の前記減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である、請求項30〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、軽度ADを有する、請求項36に記載の方法。
- 前記患者は、初期ADを有する、請求項36に記載の方法。
- 前記患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する、請求項30〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、22〜26のMMSEスコアを有する、請求項39に記載の方法。
- 前記抗体は、患者体重あたり10mg/kg〜100mg/kgの投与量で投与される、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記抗体は、静脈注射を介して投与される、請求項41または42に記載の方法。
- 前記抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される、請求項41〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 有害事象の前記リスクが増大することなく、初期または軽度から中程度ADの治療する方法であって、初期または軽度から中程度ADと診断されたApoE4陽性患者に、治療中に発生した有害事象の前記リスクが増大することなく前記ADの治療に有効であるアミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗Aβ抗体の量を投与することを含み、前記有害事象は、(i)アミロイド関連画像異常−浮腫(ARIA−E)及び(ii)アミロイド関連画像異常−出血(ARIA−H)から選択される、前記方法。
- 前記抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる、請求項46に記載の方法。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項46に記載の方法。
- 前記抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;及び
(vi)HVR−L3は配列番号8である、請求項47に記載の方法。 - 前記抗体は、配列番号5の前記アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9の前記アミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記抗体はクレネズマブ(crenezumab)である、請求項50に記載の方法。
- 前記有害事象は、ARIA−Eである、請求項46〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 治療中に発生したARIA−Eが検出された場合、前記抗体の投与は中止され、任意によりARIA−Eの治療剤が投与される、請求項52に記載の方法。
- 前記ARIA−Eが解消後に、前記抗体の投与を再開することを更に含み、前記抗体は、任意により、投与が中止される前よりも少ない投与量での投与が再開されることを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記抗体による治療中に、1つ以上の新規ARIA−Eが前記患者で検出されると、これ以上抗体は投与されず、任意によりコルチコステロイドが前記患者に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記患者は、ターゲットに特異的に結合する治療薬;コリンエステラーゼ阻害剤;NMDAレセプターアンタゴニスト;モノアミン枯渇薬;メシル酸エルゴロイド;抗コリン性抗パーキンソン病剤;ドーパミン作動性抗パーキンソン剤;テトラベナンジン;抗炎症剤;ホルモン;ビタミン;ディメボリン(dimebolin);ホモタウリン;セロトニンレセプター活性調節剤;インターフェロン及びグルココルチコイド;クレネズマブ(crenezumab)以外の抗Aβ抗体;抗菌剤;抗ウイルス剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤により同時に治療される、請求項1から55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤である、請求項56に記載の方法。
- 前記コリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、ドネペジル、リバスティグミン及びタクリンからなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記薬剤は、NMDAレセプターアンタゴニストである、請求項56に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターアンタゴニストは、メマンチンまたはその塩である、請求項59に記載の方法。
- 前記薬剤は、ターゲットに特異的に結合する治療薬であり、前記ターゲットは、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質またはその部分、アミロイドベータペプチドまたはオリゴマー、またはそのフィブリル、死レセプター6(DR6)、糖化最終産物(RAGE)レセプター、パーキン及びハンチンチンからなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、モノアミン枯渇剤であり、好ましくはテトラベナンジンである、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシルフェニジルからなる群から選択される抗コリン性抗パーキンソン剤である、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される、ドーパミン作動性抗パーキンソン剤である、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、エストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、ホモタウリンであり、これらは、3−アミノプロパンスルホン酸または3APSである、請求項56に記載の方法。
- 前記薬剤は、キサリプロデンである、請求項56に記載の方法。
- 初期または軽度から中程度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者において臨床的低下を緩徐にする方法であって、初期または軽度から中程度AD罹患者へ、前記患者において前記低下を緩徐にするのに有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる、請求項70に記載の方法。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項70に記載の方法。
- 前記抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み:
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;及び
(vi)HVR−L3は配列番号8である、請求項71または72に記載の方法。 - 前記抗体は、配列番号5の前記アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9の前記アミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記抗体は、クレネズマブ(crenezumab)である、請求項74に記載の方法。
- 認知能力の前記低下は、12項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験、13項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog13)試験、または14項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog14)試験を用いて、前記抗体の投与前及び投与後の患者のスコアを判定することによって評価される認知能力の低下を緩徐にすることを更に含み、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の前記減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である、請求項70〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、ApoE4陽性である、請求項76に記載の方法。
- 前記患者は、軽度ADに罹患している、請求項76に記載の方法。
- 前記患者は、初期ADに罹患している、請求項76に記載の方法。
- 前記患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する、請求項70〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、22〜26のMMSEを有する、請求項80に記載の方法。
- 前記抗体は、患者体重あたり10mg/kg〜100mg/kgの投与量で投与される、請求項70〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される、請求項82に記載の方法。
- 前記抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記抗体は、静脈注射を介して投与される、請求項82または83に記載の方法。
- 前記抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 対象において初期または軽度ADの治療方法であって、初期または軽度AD罹患者へ、前記ADの治療に有効な量で、アミロイドβ(1〜42)(配列番号1)の残基13及び24内で結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体は、アミロイドβのオリゴマー形態及び単量体形態を結合することができる、請求項87に記載の方法。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項87に記載の方法。
- 前記抗体は、6つの超可変領域(HVR)を含み:
(i)HVR−H1は配列番号2であり;
(ii)HVR−H2は配列番号3であり;
(iii)HVR−H3は配列番号4であり;
(iv)HVR−L1は配列番号6であり;
(v)HVR−L2は配列番号7であり;及び
(vi)HVR−L3は配列番号8である、請求項88または89に記載の方法。 - 前記抗体は、配列番号5の前記アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号9の前記アミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記抗体は、クレネズマブ(crenezumab)である、請求項91に記載の方法。
- 前記量は、12項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog12)試験、13項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog13)試験、または14項目アルツハイマー病評価スケール−認知(ADAS−Cog14)試験を用いて、前記抗体の投与前及び投与後の前記患者のスコアを判定することによって評価される、認知能力の低下の減少に有効であって、任意により、ADAS−Cogによって測定されるとき、認知低下の前記減少は、プラセボに対して、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも45%である、請求項87〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、ApoE4陽性である、請求項93に記載の方法。
- 前記患者は、治療開始前、少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26または25〜26のMMSEスコアを有する、請求項87〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、22〜26のMMSEスコアを有する、請求項95に記載の方法。
- 前記抗体は、患者体重あたり10mg/kg〜100mg/kgの投与量で投与される、請求項87〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体は、少なくとも15mg/kgの投与量で投与される、請求項97に記載の方法。
- 前記抗体は、15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、または60mg/kgの投与量で投与される、請求項98に記載の方法。
- 前記抗体は、静脈注射を介して投与される、請求項97または98に記載の方法。
- 前記抗体は、2週間ごと、4週間ごと、1ヶ月ごと、2ヶ月ごと、または6ヶ月ごとに投与される、請求項97〜100のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、ターゲットに特異的に結合する治療薬;コリンエステラーゼ阻害剤;NMDAレセプターアンタゴニスト;モノアミン枯渇薬;メシル酸エルゴロイド;抗コリン性抗パーキンソン病剤;ドーパミン作動性抗パーキンソン剤;テトラベナンジン;抗炎症剤;ホルモン;ビタミン;ディメボリン(dimebolin);ホモタウリン;セロトニンレセプター活性調節剤;インターフェロン及びグルココルチコイド;抗Aβ抗体;抗菌剤;抗ウイルス剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤により同時に治療される、請求項70〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤である、請求項102に記載の方法。
- 前記コリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、ドネペジル、リバスティグミン及びタクリンからなる群から選択される、請求項103に記載の方法。
- 前記薬剤は、NMDAレセプターアンタゴニストである、請求項102に記載方法。
- 前記NMDAレセプターアンタゴニストは、メマンチンまたはその塩である、請求項105に記載の方法。
- 前記薬剤は、ターゲットに特異的に結合する治療薬であり、前記ターゲットは、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質またはその部分、アミロイドベータペプチドまたはオリゴマー、またはそのフィブリル、死レセプター6(DR6)、糖化最終産物(RAGE)レセプター、パーキン及びハンチンチンからなる群から選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、モノアミン枯渇剤であり、好ましくはテトラベナンジンである、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシルフェニジルからなる群から選択される抗コリン性抗パーキンソン剤である、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される、ドーパミン作動性抗パーキンソン剤である、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、エストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、ホモタウリンであり、これらは、3−アミノプロパンスルホン酸または3APSである、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、キサリプロデンである、請求項102に記載の方法。
- 前記薬剤は、クレネズマブ(crenezumab)以外の抗Aβ抗体である、請求項102に記載の方法。
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