JP2020072672A - ヒト肝臓スキャフォールド - Google Patents
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Abstract
Description
び胆管茎)を共有するより多くの区域)と呼ばれる機能的サブユニットに分けられる単一の臓器である。これらの解剖学的特徴は、肝臓切除及び肝臓部分移植の実施において利用され得るいくつかの機能的サブユニットにヒト肝臓を仕切ることを可能とする。ヒト肝臓は、古典的には、門脈及び肝動脈系から順行様式で血液により灌流される(すなわち、血液は肝静脈系から排出され、胆汁は胆管系によって肝臓により排泄される)。
起因する死を減少し、現在臓器移植を利用できない患者に対する解決策を提供する。
は、異なる種において明らかに異なる巨視的及び微視的な特徴を有する。特に、ヒト肝臓の区域化及び分葉は、他の種ほど明らかではない。さらに、ヒト肝臓の微視的な小葉の解剖及び構造は独特であり、肝臓小葉間の線維性の境界はヒトには存在しないことから(また、ヒトの小葉の構造は形式上、構造境界を有しない)、ブタ等の他の哺乳動物とは異なる。ブタ肝臓に典型的な線維性の境界の存在は、ヒト細胞との再増殖後、ヒトでの移植におけるブタ肝臓から得られたスキャフォールドの使用に対して重大な問題を提示する。実際、ブタにおける異なる構造は、つなぎ目(bridging)が正常なヒト肝臓におけるフローバリヤ(flow barrier)になりやすいことから、門脈圧亢進をもたらす場合がある。
確立を含む。しかしながら、他の著者らによる以前の報告は、ヒト特有であって他の哺乳動物とは特徴的に異なるマクロ構造及びミクロ構造の固有の相違のため3Dヒト肝臓スキャフォールドを得ることができなかった。マウス、ラット、フェレット、ヒツジ及びブタの肝臓の脱細胞化が報告されているが、ヒト肝臓の生物学的スキャフォールドの作製の成功を記載する文献は存在しない。
織を脱細胞化するために使用され得ることを認識した。これは、ヒト肝臓の細胞外マトリクスの構造及び形態を維持する無細胞スキャフォールドの再現可能な製造に有用な可能性がある。
(i)ヒト肝臓組織を準備することと、
(ii)上記組織中の細胞を機械的に傷害することと、
(iii)上記組織中の細胞を浸透圧ストレスに供することと、
(iv)任意に、上記組織をプロテアーゼ及び/又はDNAaseに暴露することと、
(v)上記組織を洗浄剤に暴露することと、
(vi)工程(iii)、工程(iv)及び工程(v)、任意に工程(ii)の各々を任意の順序で1回又は複数回繰り返すことと、
を含み、それによりヒト肝臓スキャフォールドを製造する、方法を提供する。
C)等の肝臓癌を含む急性又は慢性の肝炎と関連する病状を呈し得る。代替的には、病的な肝臓組織は、アミロイドーシス等の肝臓を冒す他の疾患と関連する病状を呈し得る。
領域、区域若しくは亜区域、又は小さな試料若しくは切片等の肝機能単位を含む肝臓の一部が挙げられる。
8の亜区域、ヒト肝臓のS1〜S8の1若しくは複数の区域、又は肝臓左外側(S2+S3±S1)、左肝(S2+S3+S4+S1)、右肝(S5+S6+S7+S8)、肝臓右外側(S6+S7)、拡大右肝(S4+S5+S6+S7+S8+S1)等の複数区域部分を含んでもよい。幾つかの好ましい実施形態では、肝臓組織はヒト肝臓の左外側(S2+S3±S1)又は左肝(S2+S3+S4+S1)の部分であってもよい。
ましくは0.008cm3〜1cm3、例えば約0.125cm3の体積を有する切片)であってもよい。上記切片はマルチウェルプレート等の標準的な実験室の容器における操作に適したサイズであることが好ましく、例えば約0.5cmのサイズの略立方体であってもよい。
組織の細胞を傷害する任意の好適な技法によって細胞を機械的に傷害してもよい。
可能性がある。
価の金属イオンをキレートし、ECMへの細胞接着を妨害するEDTA等のキレート剤を含む溶液中のプロテアーゼに肝臓組織を暴露してもよい。
織を暴露すること、及び(b)Triton(商標) X−100等の非イオン性洗浄剤に上記組織を暴露することを含んでもよい。
(a)上記組織を浸透圧ストレス試薬、例えば低張性試薬又は高張性試薬に暴露することと、
(b)上記組織をプロテアーゼ及び/又はDNAaseに暴露することと、
(c)上記組織を洗浄剤に暴露することと、
の1又は複数のサイクル供することができ、(a)、(b)及び(c)は各サイクルにおいて任意の順序で行ってもよい。
(a)低張性試薬に上記組織を暴露することと、
(b)洗浄剤に上記組織を暴露することと、
(c)DNAaseに上記組織を暴露することと、
の1又は複数のサイクルに供してもよい。
(a)水等の低張性試薬に上記組織を暴露することと、
(b)好ましくはdH2O(脱イオン水)中のトリプシン等のプロテアーゼに上記組織を暴露することと、
(c)第1の洗浄剤、例えばSDS等のアニオン性洗浄剤に上記組織を暴露することと、(d)第2の洗浄剤、例えばTriton(商標)X−100等のイオン性洗浄剤に上記組織を暴露することと、
の1又は複数のサイクルに供してもよい。
(a)上記組織を脱イオン水に暴露することと、
(b)上記組織をPBS中で洗浄することと、
(c)上記組織をSdCに暴露することと、
(d)上記組織をPBS中で洗浄することと、
(e)上記組織をDNAaseに暴露することと、
(f)上記組織をPBS中で洗浄することと、
の1又は複数のサイクルに供することを含んでもよい。
(f)9%生理食塩水等の高張性剤に上記組織を暴露すること、
を更に含んでもよい。
化されたスキャフォールドの実質組織へと直接注入されてもよく、主要な血管アクセスによって灌流されてもよく、及び/又は脱細胞化されたスキャフォールドの表面に滴下されてもよい。
上記のように製造されたヒト肝臓スキャフォールド又は人工ヒト肝臓組織を準備することと、
上記スキャフォールド若しくは上記組織、又はその中の細胞に対する化合物、薬物、生物学的製剤、装置又は治療的介入の効果を特定することと、
を含むことができる。
上記のように製造された上記個体に由来する肝臓スキャフォールドの試料を提供することと、
上記試料中の1又は複数の肝臓スキャフォールドタンパク質の存在及びその量を特定することと、
を含むことができる。
上記のように製造されたヒト肝臓スキャフォールド又は人工ヒト肝臓組織を、それを必要とする個体に移植することを含むことができる。
(i)ヒト膵臓組織を準備することと、
(ii)上記組織中の細胞を機械的に傷害することと、
(iii)上記組織中の細胞を浸透圧ストレスに供することと、
(iv)上記組織をプロテアーゼ及び/又はDNAaseに暴露することと、
(v)上記組織を洗浄剤に暴露することと、
(vi)工程(iii)、工程(iv)、及び工程(v)、並びに任意に工程(ii)の各々を1回又は複数回繰り返すことと、
を含み、それによってヒト膵臓スキャフォールドを製造する、方法を提供する。
上記のように製造されたヒト肝臓スキャフォールドと、
上記スキャフォールドへの培養培地の導入のための入力導管と、
上記スキャフォールドからの培養培地の排出のための出力導管と、
を備える、バイオリアクターを提供する。
上記のように製造された人工ヒト肝臓組織と、
上記人工ヒト肝臓組織への血液の導入のための入力導管と、
上記人工ヒト肝臓組織からの血液の排出のための出力導管と、
を備える、バイオリアクターを提供する。
脱細胞化に対してヒト肝臓組織を順応させるための組織チャンバーと、
上記組織チャンバーへの導入に対して脱細胞化試薬を適合させるための3以上の試薬貯蔵器と、
を備える脱細胞化装置を備えてもよい。
織を通る貯蔵器からの脱細胞化試薬の移動のための機構(例えば、ポンプ、気圧、重力)、また同様に試薬貯蔵器からの脱細胞化試薬による組織チャンバー内のカニューレ挿入された肝臓組織の灌流のための管、アダプタ及び/又はコネクタを備えることができる。
き換えられる「含む、含んでいる(comprising)」の用語を有する上に記載される態様及び実施形態、並びに「本質的にからなる(consisting essentially of)」の用語によっ
て置き換えられる「含む、含んでいる(comprising)」の用語を有する上に記載される態様及び実施形態を提供する。
1.1 ヒト肝臓の採取及びカニューレ挿入
肝臓移植に適していない廃棄されたヒト肝臓臓器(DHLO)を移植に対する標準的な手順に従ってヘパリン化した。0.2cm〜1.0cmの小さい血管柄のない肝臓単位(肝臓組織キューブ、LTC)の複数ブロックの細区画によって、及び/又は血管−胆管柄が与えられた単位の区域若しくは亜区域の作製により、DHLOを適切に作製した。全ヒト肝臓又は代替的には左葉(区域2−区域3−区域4±区域1)、右葉(区域5〜区域8)、又は左外側の肝臓(区域2−区域3±区域1)、また同様に肝臓組織キューブ(LTC)を−80℃で少なくとも24時間凍結して細胞溶解を促進した。
最初に、全ヒト肝葉を4℃にてPBS中で一晩解凍した。次に、大静脈又は肝静脈にカ
ニューレ挿入を行い、逆行性灌流系を開始した。
LTCを37℃で1時間〜1.5時間解凍した。LTCの脱細胞化に関するプロトコルを表3〜表5に示す。
生得の肝臓組織及び脱細胞化されたLTC(dLTC)を4サイクルの脱細胞化の後に組織学的に比較した。脱細胞化サイクルは、LTCから細胞及び細胞形質成分を除去したのに対し、コラーゲンを保存することが分かった(図3)。
SEM画像は、スキャフォールドの無細胞性を確認し、肝細胞によって一旦占拠された明確に規定される空間(すなわち、肝細胞不含空間)の存在を示した。門脈路及び小葉構造と同様に、肝細胞不含空間を組織する結合組織線維の三次元網目構造が非常に保存されていることが分かった(図15〜図17)。
Claims (63)
- ヒト肝臓スキャフォールドを製造する方法であって、
(i)ヒト肝臓組織を準備することと、
(ii)前記組織中の細胞を機械的に傷害することと、
(iii)前記組織中の細胞を浸透圧ストレスに供することと、
(iv)任意に、前記組織をプロテアーゼ及び/又はDNAaseに暴露することと、
(v)前記組織を洗浄剤に暴露することと、
(vi)工程(iii)、工程(iv)及び工程(v)の各々を任意の順序で1回又は複数回繰り返すことと、
を含み、それによりヒト肝臓スキャフォールドを製造する、方法。 - 工程(ii)が1回又は複数回繰り返される、請求項1に記載の方法。
- 前記肝臓を工程(iii)、工程(iv)及び工程(v)の1つ、2つ又は3つ全てを含む複数のサイクルに供する、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(ii)を含む複数のサイクルに前記肝臓を供する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織が正常な肝臓組織である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織が病的な肝臓組織である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病的な肝臓組織が急性又は慢性の肝疾患と関連する病状を呈する、請求項6に記載の方法。
- 前記組織を1巡又は複数巡回(round)の凍結及び解凍に供することによって前記細胞
を機械的に傷害する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。 - 前記組織をHIFU又は超音波処理に供することによって前記細胞を機械的に傷害する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織を低張性試薬に暴露することによって該組織を浸透圧ストレスに供する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低張性剤が脱イオン水である、請求項10に記載の方法。
- 前記肝臓組織を高張性試薬に暴露することによって該組織を浸透圧ストレスに供する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高張性剤が水又は生理食塩水である、請求項12に記載の方法。
- 工程(iv)を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織を工程(iv)においてプロテアーゼに暴露する、請求項14に記載の方法。
- 前記プロテアーゼがトリプシン又はプロナーゼである、請求項15に記載の方法。
- 前記組織を工程(iv)においてDNAseに暴露する、請求項14〜16のいずれか
一項に記載の方法。 - 工程(iv)を含まない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記洗浄剤がアニオン性洗浄剤である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アニオン性洗浄剤がドデシルリン酸ナトリウム(SDS)又はデオキシコール酸ナトリウム(SdC)である、請求項19に記載の方法。
- 前記洗浄剤がイオン性洗浄剤である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イオン性洗浄剤がポリエチレングリコールp−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェニルエーテル(Triton X100(商標))である、請求項21に記載の方法。
- 前記ヒト肝臓組織をイオン性洗浄剤及びアニオン性洗浄剤の両方に暴露する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織を工程(iii)〜工程(iv)の間にフローせん断応力に供する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フローせん断応力を灌流によって発生させる、請求項24に記載の方法。
- 前記肝臓組織を逆行性に灌流する、請求項25に記載の方法。
- 灌流速度を標的値まで増加する、請求項25又は請求項26に記載の方法。
- 初期灌流速度が0.1ml/分/組織グラム〜1.99ml/分/組織グラムである、請求項27に記載の方法。
- 前記標的灌流速度が2ml/分/組織グラム〜20ml/分/組織グラムである、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記肝臓組織を固形組織1グラム当たり約0.004時間〜約4時間に亘って各脱細胞化試薬で灌流する、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(vi)が前記肝臓組織を通る灌流によって工程(iii)及び工程(v)を1回〜25回繰り返すことを含む、請求項25〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(vi)が、前記肝臓組織を通る灌流によって次の順序:(iii)、(iv)、(iii)、(iv)、(v)、[(iii)、(v)]n、(iii)、(iv)、[(iii)、(v)]n(ここで、nは1〜25である)で工程(iii)〜工程(v)を繰り返すことを含む、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(vi)が前記肝臓組織を通る灌流によって工程(iii)及び工程(v)を1回〜25回繰り返すことを含む、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(ii)を1回又は複数回繰り返す、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織を表1に示される灌流レジメンに供する、請求項25〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織が全肝臓又はその機能的単位である、請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フローせん断応力が撹拌によって発生される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織を脱細胞化試薬に浸漬し、100rpm〜1000rpmで撹拌する、請求項37に記載の方法。
- 前記肝臓組織が2cm3以下の血管柄のない肝臓切片である、請求項37又は38に記載の方法。
- 撹拌された組織を、
(a)前記組織を浸透圧ストレスに供することと、
(b)前記組織をプロテアーゼ及び/又はDNAaseに暴露することと、
(c)前記組織を洗浄剤に暴露することと、
の1又は複数のサイクルに供し、(a)、(b)及び(c)は各サイクルにおいて任意の順序で行ってもよい、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組織を前記低張性試薬に12時間〜36時間暴露する、請求項40に記載の方法。
- 前記組織を前記洗浄剤に12時間〜36時間暴露する、請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織を前記DNAseに約3時間暴露する、請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 撹拌された組織を、
(a)前記組織を浸透圧ストレスに供することと、
(b)前記組織をプロテアーゼに暴露することと、
(c)前記組織をアニオン性洗浄剤に暴露することと、
(d)前記組織をイオン性洗浄剤に暴露することと、
の1又は複数のサイクルに供する、請求項37〜43のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組織を浸透圧ストレスに15分間〜3時間供する、請求項43に記載の方法。
- 前記組織を周囲温度で12時間〜36時間に亘って前記プロテアーゼに暴露する、請求項37〜45に記載の方法。
- 前記組織を前記アニオン性洗浄剤に12時間〜96時間暴露する、請求項37〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織を前記イオン性洗浄剤に12時間〜72時間暴露する、請求項37〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脱細胞化試薬への各サイクルの暴露期間が1日間〜3日間である、請求項37〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肝臓組織を表3〜表6のいずれか1つに示されるレジメンに供する、請求項37〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スキャフォールドを脱細胞化の後に滅菌することを含む、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スキャフォールドを細胞により再増殖させて人工肝臓組織を製造することを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、ヒト初代肝臓細胞及び細胞株肝臓細胞、ヒト初代肝細胞、内皮細胞、ヒトiPSC又は患者特異的iPSC由来細胞、ヒト胚性幹細胞(hESC)、ヒト間葉系幹細胞(hMSC)、ヒト胎生幹細胞、ヒト癌細胞、及びヒト内皮前駆細胞(EPC)である、請求項52に記載の方法。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法によって製造されたヒト肝臓スキャフォールド又は人工肝臓組織。
- in vitroの疾患モデリングに対するヒト肝臓スキャフォールド又は人工肝臓組織の使用。
- 疾患モデリングの方法であって、
請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法によって製造されたヒト肝臓スキャフォールド又は人工ヒト肝臓組織を準備することと、
前記スキャフォールド又は前記組織に対する化合物、薬物、生物学的製剤、装置又は治療的介入の効果を特定することと、
を含む、方法。 - ヒト個体において肝疾患を診断する方法であって、
請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法によって製造された前記個体に由来する肝臓スキャフォールドの試料を準備することと、
前記試料中の1又は複数の肝臓スキャフォールドタンパク質の存在及びその量を特定することと、
を含んでもよい、方法。 - 肝疾患又は肝機能障害の治療方法であって、
請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法によって製造されたヒト肝臓スキャフォールド又は人工ヒト肝臓組織を、それを必要とする個体に移植することを含む、方法。 - 個体における肝疾患又は肝機能障害の治療における使用に対する、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法によって製造されたヒト肝臓スキャフォールド又は人工ヒト肝臓組織。
- 肝疾患又は肝機能障害の治療方法であって、
請求項52又は53に記載の方法によって製造された体外人工ヒト肝臓組織を、それを必要とする個体の血管系に、前記個体からの循環血が前記組織を通過して前記個体へと戻るように接続することを含む、方法。 - 請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法によって製造されたヒト肝臓スキャフォールドと、
前記スキャフォールドへの培養培地の導入のための入力導管と、
前記スキャフォールドからの培養培地の排出のための出力導管と、
を備える、バイオリアクター。 - 前記ヒト肝臓スキャフォールドを細胞により播種する、請求項61に記載のバイオリアクター。
- 請求項52又は53に記載の方法によって製造された人工ヒト肝臓組織と、
前記スキャフォールド又は前記人工ヒト肝臓組織への血液の導入のための入力導管と、
前記スキャフォールド又は前記人工ヒト肝臓組織からの血液の排出のための出力導管と、
を備える、バイオリアクター。
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