JP2020030116A - 成分分析方法及び成分分析装置 - Google Patents

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Abstract

【課題】連続試料導入を用いた成分分析システムにおいて、微分波形では２つのピーク間の境界を明瞭に定めることが困難な場合であっても、その境界を明瞭に定める。【解決手段】流路２７に連続的に導入された試料溶液を流路２７内で分離し、経時的に流路２７の測定部４０に位置する試料溶液を光学的に測定して光学測定値を得る測定工程Ｓ１０と、光学測定値に基づき試料Ｓａに含まれる複数の成分を分析する分析工程Ｓ２０とを備える成分分析方法であって、分析工程Ｓ２０は、光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程Ｓ２１と、この元波形を、時間軸と直交する光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分工程Ｓ２３と、この測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定工程Ｓ２４と、を含む。【選択図】図１０

Description

本願発明は、連続試料導入を用いた成分分析方法及び成分分析装置に関するものである。
キャピラリ電気泳動法などの連続試料導入を用いた成分分析システムにおいて、検出器で取得した吸光度などの検出データを縦軸に取り、時間を横軸に取って得られた曲線を元波形として作成し、この元波形を時間について微分して得られたエレクトロフェログラムなどの微分波形を用いて成分分析を行う技術がある。
微分波形において現れる各ピークは導入された試料中に含有される各成分に対応する。また、各ピークのトップが認められた時間の差異によって、成分を同定することができる。さらに、各ピークが微分波形中で占める面積は当該成分の試料中の含有量の指標となる。たとえば、血液を試料とした連続試料導入によるヘモグロビン測定システムの微分波形は、下記特許文献１に示されるような形状となる。
特開２０１８−７２３３６号公報
キャピラリ電気泳動法のような連続試料導入による成分分析システムにおいては、上記したように、吸光度曲線を時間軸に沿って微分して得られた微分波形において認められるピークによって成分を同定し、当該ピークの部分が微分波形中で占める面積によって当該成分の相対的な定量を行っていた。その際、ピーク間に生ずる谷部分（「ボトム」と称する。）を当該ピーク間の境界とすることが多いが、そのボトムが不明瞭なことがしばしばあった。特に、２つのピークが融合した際には、当該２つのピークのうちの低い方が高い方のピークに吸収されて、両ピークを識別することが困難となる場合があり、このような場合には、ボトムを特定することが困難ないし不可能であった。
本発明の実施態様は、連続試料導入を用いた成分分析システムにおいて、微分波形では２つのピーク間の境界を明瞭に定めることが困難な場合であっても、その境界を明瞭に定めることを可能とすることを課題とする。
本開示の第１の態様では、流路に連続的に導入された試料溶液を前記流路内で分離し、経時的に前記流路の測定位置において前記試料溶液を光学的に測定して光学測定値を得る測定工程と、前記光学測定値に基づき、試料に含まれる複数の成分を分析する分析工程と、を備える成分分析方法であって、前記分析工程は、前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程と、前記元波形を前記時間軸と直交する前記光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分工程と、前記測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定工程と、を含む。
本開示の第２の態様では、第１の態様において、前記分析工程は、前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分工程と、前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量工程と、をさらに含む。
本開示の第３の態様では、第１の態様において、前記分析工程は、前記光学測定値の軸に沿って隣接する前記分離境界を両端とする区間の距離を、当該区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する変位定量工程をさらに含む。
本開示の第４の態様では、流路に連続的に導入された試料溶液を前記流路内で分離し、経時的に前記流路の測定位置において前記試料溶液を測定して光学測定値を得る測定工程と、前記光学測定値に基づき、試料に含まれる複数の成分を分析する分析工程と、を備える成分分析方法であって、前記分析工程は、前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程と、前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分工程と、前記時間微分波形の逆数を前記時間軸に沿ってプロットした逆微分波形を取得する逆微分工程と、前記逆微分波形のピークトップに対応する時点を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする時間境界決定工程と、を含む。
本開示の第５の態様では、第４の態様において、前記分析工程は、前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量工程と、をさらに含む。
本開示の第６の態様では、第１から第５までのいずれかの態様において、前記流路としてのキャピラリ管に連続的に導入された前記試料溶液に電圧を印加して前記試料溶液を分離するキャピラリ電気泳動法によって前記光学測定値が得られる。
本開示の第７の態様では、試料溶液が連続的に導入される流路と、前記流路内で分離された前記試料溶液を経時的に前記流路の測定位置において光学的に測定して光学測定値を得る測定部と、前記光学測定値に基づき試料に含まれる複数の成分を分析する分析部と、を備える成分分析装置であって、前記分析部は、前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得部と、前記元波形を前記時間軸と直交する前記光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分部と、前記測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定部と、を有する。
本開示の第８の態様では、第７の態様において、前記分析部は、前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分部と、前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量部と、をさらに有する。
本開示の第９の態様では、第７の態様において、前記分析部は、前記光学測定値の軸に沿って隣接する前記分離境界を両端とする区間の距離を、当該区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する変位定量部をさらに有する。
本開示の第１０の態様では、試料溶液が連続的に導入される流路と、前記流路内で分離された前記試料溶液を経時的に前記流路の測定位置において光学的に測定して光学測定値を得る測定部と、前記光学測定値に基づき試料に含まれる複数の成分を分析する分析部と、を備える成分分析装置であって、前記分析部は、前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得部と、前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分部と、前記時間微分波形の逆数を前記時間軸に沿ってプロットした逆微分波形を取得する逆微分部と、前記逆微分波形のピークトップに対応する時点を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする時間境界決定部と、を有する。
本開示の第１１の態様の成分分析装置は、第１０の態様において、前記分析部は、前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量部と、をさらに有する。
本発明の実施態様では、連続試料導入を用いた成分分析システムにおいて、微分波形では２つのピーク間の境界を明瞭に定めることが困難な場合であっても、その境界を明瞭に定めることが可能となる。
本実施態様の成分分析方法を実行するのに使用することができる成分分析システムを示すシステム概略図である。 図１の分析システムに用いられる分析チップを示す平面図である。 図２のＩＩＩ−ＩＩＩ線に沿う断面図である。 制御部のハードウェア構成を示すブロック図である。 成分分析装置の機能構成を表すブロック図である。 第１の態様における分析部の機能構成を表すブロック図である。 第１の態様における成分分析方法の概要を表すフローチャートである。 元波形の例を実線にて示す。 図８の元波形に対する時間微分波形を破線にて示す。 図９において元波形に対する測定値微分波形を点線にて付加したものを示す。 第２の態様における分析部の機能構成を表すブロック図である。 第２の態様における成分分析方法の概要を表すフローチャートである。 第３の態様における分析部の機能構成を表すブロック図である。 第３の態様における成分分析方法の概要を表すフローチャートである。 図８の元波形に対する測定値微分波形を点線にて示す。 第４の態様における分析部の機能構成を表すブロック図である。 第４の態様における成分分析方法の概要を表すフローチャートである。 図９において時間微分波形に対する逆微分波形を点線にて付加したものを示す。 第５の態様における分析部の機能構成を表すブロック図である。 第５の態様における成分分析方法の概要を表すフローチャートである。 時間微分工程で得られた時間微分波形について、測定時の環境温度の高低及び検体の濃度の高低の影響を示したものである。図２１（Ａ）は環境温度２３℃かつ低濃度試料の場合を示す。図２１（Ｂ）は環境温度２３℃かつ高濃度試料の場合を示す。図２１（Ｃ）は環境温度８℃かつ低濃度試料の場合を示す。図２１（Ｄ）は環境温度８℃かつ高濃度試料の場合を示す。 時間微分工程で得られた時間微分波形について、測定時の環境温度の高低及び検体の濃度の高低の影響を示したものである。図２２（Ａ）は環境温度２３℃かつ低濃度試料の場合を示す。図２２（Ｂ）は環境温度２３℃かつ高濃度試料の場合を示す。図２２（Ｃ）は環境温度８℃かつ低濃度試料の場合を示す。図２２（Ｄ）は環境温度８℃かつ高濃度試料の場合を示す。
以下、本開示の実施態様を、適宜図面を参照しつつ説明する。
＜成分分析システム＞
図１は、本実施態様に係る成分分析方法を実行するのに使用することができる成分分析システムＡ１の概略構成を示している。成分分析システムＡ１は、成分分析装置１及び分析チップ２を備えて構成されている。成分分析システムＡ１は、試料Ｓａを対象としてキャピラリ電気泳動法による分析方法を実行するシステムである。試料Ｓａとしては、キャピラリ電気泳動法で分析可能な成分を含み、かつ、そのような溶媒に溶解可能なものであれば、液体、固体又は気体等その態様は問わないが、本実施態様においては、人体から採取された血液を例として説明する。
試料Ｓａに含まれる成分のうち分析の対象となるものとしては、ヘモグロビン（Ｈｂ）、アルブミン（Ａｌｂ）、グロブリン（α１、α２、β、γグロブリン）、フィブリノーゲン等が挙げられる。上記ヘモグロビンとしては、たとえば、正常ヘモグロビン（ＨｂＡ）、変異ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ、ＨｂＣ、ＨｂＤ、ＨｂＥ、ＨｂＳ等）、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）等の複数のヘモグロビン種が挙げられる。これらの成分は、構成要素であるアミノ酸の変異が蛋白分子に電気的に反映されやすいため、キャピラリ電気泳動法による分析には好適である。本実施形態に係る成分分析システムＡ１では、これら複数のヘモグロビン種という、同種の蛋白質の変異体を複数の成分として、これら複数の成分どうしの間の分離境界を定めるものである。
なお、分析対象となる成分によっては、試料を適当な試薬で事前処理したり、別途の方法（たとえば、クロマトグラフィ法）によって予備的な分離処理をしておくこととしてもよい。
分析チップ２は、試料Ｓａを保持し、かつ成分分析装置１に装填された状態で試料Ｓａを対象とした分析の場を提供するものである。本実施態様においては、分析チップ２は、１回の分析を終えた後に廃棄されることが意図された、いわゆるディスポーザブルタイプの分析チップとして構成されている。図２及び図３に示すように、分析チップ２は、本体２１、混合槽２２、導入槽２３、フィルタ２４、排出槽２５、電極槽２６、流路２７及び連絡流路２８を備えている。図２は、分析チップ２の平面図であり、図３は、図２のＩＩＩ−ＩＩＩ線に沿う断面図である。なお、分析チップ２は、ディスポーザブルタイプのものに限定されず、複数回の分析に用いられるものであってもよい。また、本実施態様の成分分析システムは、成分分析装置１に装填される別体の分析チップ２を備える構成に限定されず、分析チップ２と同様の機能を果たす機能部位が成分分析装置１に組み込まれた構成であってもよい。
本体２１は、分析チップ２の土台となるものであり、その材質は特に限定されず、たとえば、ガラス、溶融シリカ、プラスチック等があげられる。本実施態様においては、本体２１は、図３における上側部分２Ａと下側部分２Ｂとが別体に形成されており、これらが互いに結合された構成である。なお、これに限らず、たとえば、本体２１を一体的に形成してもよい。
混合槽２２は、試料Ｓａと希釈液Ｌｄとが混合される箇所である。混合槽２２は、たとえば、本体２１の上側部分２Ａに形成された貫通孔によって、上方に開口した凹部として構成されている。導入槽２３は、混合槽２２において試料Ｓａと希釈液Ｌｄとが混合されて得られた試料溶液が導入される槽である。導入槽２３は、たとえば、本体２１の上側部分２Ａに形成された貫通孔によって、上方に開口した凹部として構成されている。
フィルタ２４は、導入槽２３への導入経路の一例である導入槽２３の開口部に設けられている。フィルタ２４の具体的構成は限定されず、好適な例として、たとえばセルロースアセテート膜フィルタ（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製、孔径０．４５μｍ）が挙げられる。
排出槽２５は、流路２７の下流側に位置する槽である。排出槽２５は、たとえば、本体２１の上側部分２Ａに形成された貫通孔によって、上方に開口した凹部として構成されている。電極槽２６は、キャピラリ電気泳動法において、電極３１が挿入される槽である。電極槽２６は、たとえば、本体２１の上側部分２Ａに形成された貫通孔によって、上方に開口した凹部として構成されている。連絡流路２８は、導入槽２３と電極槽２６とを繋いでおり、導入槽２３と電極槽２６との導通経路を構成している。
流路２７は、導入槽２３と排出槽２５とを繋ぐキャピラリ管として形成され、電気泳動法における電気浸透流（ＥＯＦ、ｅｌｅｃｔｒｏ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｆｌｏｗ）が生じる場である。流路２７は、たとえば本体２１の下側部分２Ｂに形成された溝として構成されている。なお、本体２１には、流路２７への光の照射及び流路２７を透過した光の出射を促進するための凹部等が適宜形成されていてもよい。流路２７のサイズは特に限定されないが、その一例を挙げると、その幅が２５μｍ〜１００μｍ、その深さが２５μｍ〜１００μｍ、その長さが５ｍｍ〜１５０ｍｍである。分析チップ２全体のサイズは、流路２７のサイズ並びに混合槽２２、導入槽２３、排出槽２５及び電極槽２６のサイズや配置等に応じて適宜設定される。
なお、上記構成の分析チップ２は一例であって、キャピラリ電気泳動法による成分分析が可能な構成の分析チップを適宜採用することができる。
成分分析装置１は、試料Ｓａが点着された分析チップ２が装填された状態で、試料Ｓａを対象とした分析処理を行う。成分分析装置１は、電極３１、電極３２、光源４１、光学フィルタ４２、レンズ４３、スリット４４、検出器４５、分注器６、ポンプ６１、希釈液槽７１、泳動液槽７２及び制御部８を備えている。なお、光源４１、光学フィルタ４２、レンズ４３及び検出器４５は、本実施態様でいう測定部４０を構成する。
電極３１及び電極３２は、キャピラリ電気泳動法において流路２７に所定の電圧を印加するためのものである。電極３１は、分析チップ２の電極槽２６に挿入されるものであり、電極３２は、分析チップ２の排出槽２５に挿入されるものである。電極３１及び電極３２に印加される電圧は特に限定されないが、たとえば０．５ｋＶ〜２０ｋＶである。
光源４１は、キャピラリ電気泳動法において光学測定値としての吸光度を測定するための光を発する部位である。光源４１は、たとえば所定の波長域の光を出射するＬＥＤチップを具備する。光学フィルタ４２は、光源４１からの光のうち所定の波長の光を減衰させつつ、その余の波長の光を透過させるものである。レンズ４３は、光学フィルタ４２を透過した光を分析チップ２の流路２７の分析箇所へと集光するためのものである。スリット４４は、レンズ４３によって集光された光のうち、散乱などを引き起こしうる余分な光を除去するためのものである。
検出器４５は、分析チップ２の流路２７を透過してきた光源４１からの光を受光するものであり、たとえばフォトダイオードやフォトＩＣなどを具備して構成されている。
このように、光源４１から発した光が検出器４５へと至る経路が光路である。そして、当該光路が流路２７と交わる位置である測定位置２７Ａでその流路２７を流れる溶液（すなわち、試料溶液及び泳動液のいずれか又はその混合溶液）について光学測定値が測定される。すなわち、流路２７における測定位置２７Ａにおいて、測定部４０が試料溶液の光学測定値を測定する。この光学測定値としては、たとえば吸光度が挙げられる。吸光度は、該光路の光が流路２７を流れる溶液によって吸収された度合いを表すものであり、入射光強度と透過光強度の比の常用対数の値の絶対値を表したものである。この場合、検出器４５としては汎用的な分光光度計を利用することができる。なお、吸光度を使用せずとも、単純に透過光強度の値そのものなど、光学測定値であれば本発明に利用することができる。以下においては、光学測定値として吸光度を使用した場合を例に説明する。
分注器６は、所望の量の希釈液Ｌｄや泳動液Ｌｍ及び試料溶液を分注するものであり、たとえばノズルを含む。分注器６は図示しない駆動機構によって成分分析装置１内の複数の所定位置を自在に移動可能である。ポンプ６１は、分注器６への吸引源及び吐出源である。また、ポンプ６１は、成分分析装置１に設けられた図示しないポートの吸引源及び吐出源として用いてもよい。これらのポートは、泳動液Ｌｍの充填などに用いられる。また、ポンプ６１とは別の専用のポンプを備えてもよい。
希釈液槽７１は、希釈液Ｌｄを貯蔵するための槽である。希釈液槽７１は、成分分析装置１に恒久的に設置された槽でもよいし、所定量の希釈液Ｌｄが封入された容器が成分分析装置１に装填されたものであってもよい。泳動液槽７２は、泳動液Ｌｍを貯蔵するための槽である。泳動液槽７２は、成分分析装置１に恒久的に設置された槽でもよいし、所定量の泳動液Ｌｍが封入された容器が成分分析装置１に装填されたものであってもよい。
希釈液Ｌｄは、試料Ｓａと混合されることにより、試料溶液を生成するためのものである。希釈液Ｌｄの主剤は特に限定されず、水、生理食塩水が挙げられ、好ましい例として後述する泳動液Ｌｍと類似の成分の液体が挙げられる。また、希釈液Ｌｄは、上記主剤の他に、必要に応じて添加物が添加されてもよい。
泳動液Ｌｍは、電気泳動法による分析工程Ｓ２０において、排出槽２５及び流路２７に充填され、電気泳動法における電気浸透流を生じさせる媒体である。泳動液Ｌｍは、特に制限されないが、酸を用いたものが望ましい。上記酸は、たとえば、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、マロン酸、リンゴ酸がある。また、泳動液Ｌｍは、弱塩基を含むことが好ましい。上記弱塩基としては、たとえば、アルギニン、リジン、ヒスチジン、トリス等がある。泳動液ＬｍのｐＨは、たとえば、ｐＨ４．５〜６の範囲である。泳動液Ｌｍのバッファーの種類は、ＭＥＳ、ＡＤＡ、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ等がある。また、泳動液Ｌｍにも、希釈液Ｌｄの説明で述べたのと同様に、必要に応じて添加物が添加されてもよい。
制御部８は、成分分析装置１における各部を制御するものである。制御部８は、図４のハードウェア構成に示すように、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）８１、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）８２、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）８３及びストレージ８４を有する。各構成は、バス８９を介して相互に通信可能に接続されている。
ＣＰＵ８１は、中央演算処理ユニットであり、各種プログラムを実行したり、各部を制御したりする。すなわち、ＣＰＵ８１は、ＲＯＭ８２又はストレージ８４からプログラムを読み出し、ＲＡＭ８３を作業領域としてプログラムを実行する。ＣＰＵ８１は、ＲＯＭ８２又はストレージ８４に記録されているプログラムに従って、上記各構成の制御及び各種の演算処理を行う。
ＲＯＭ８２は、各種プログラムおよび各種データを格納する。ＲＡＭ８３は、作業領域として一時的にプログラム又はデータを記憶する。ストレージ８４は、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）、ＳＳＤ（Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｄｒｉｖｅ）又はフラッシュメモリにより構成され、オペレーティングシステムを含む各種プログラム、及び各種データを格納する。本実施態様では、ＲＯＭ８２又はストレージ８４には、本実施態様に係る成分分析方法を実行するためのプログラムや各種データが格納されている。
成分分析装置１は、本実施態様に係る成分分析方法を実行する際に、上記のハードウェア資源及び前記した各構成を用いて図５に示すような各種の機能を実現する。それらの機能には、前記した測定部４０の他、この測定部４０によって経時的に前記試料溶液を光学的に測定して得られた光学測定値に基づき試料Ｓａに含まれる複数の成分を分析する分析部８００も含まれるが、これについては後述する。
＜第１の態様＞
本開示の第１の態様における成分分析方法は、流路２７に連続的に導入された試料溶液をその流路２７内で分離し、経時的にその流路２７の測定位置２７Ａにおいて試料溶液を光学的に測定して光学測定値を得る測定工程Ｓ１０と、その光学測定値に基づき、試料Ｓａに含まれる複数の成分を分析する分析工程Ｓ２０と、を備えるとともに、その分析工程Ｓ２０は、光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程Ｓ２１と、この元波形を時間軸と直交する光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分工程Ｓ２３と、この測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定工程Ｓ２４と、を含む。
本態様における成分分析装置１は、試料溶液が連続的に導入される流路２７と、その流路２７内で分離された試料溶液を経時的にその流路２７の測定位置２７Ａにおいて光学的に測定して光学測定値を得る測定部４０と、その光学測定値に基づき試料Ｓａに含まれる複数の成分を分析する分析部８００と、を備えるとともに、その分析部８００は、光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得部８０１と、この元波形を時間軸と直交する光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分部８０３と、この測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定部８０４と、を有する。
本態様における分析部８００の機能構成は、図６に示すとおりである。以下、本態様における成分分析方法について、図７のフローチャートを参照しつつ説明する。
図７に示す測定工程Ｓ１０では、試料溶液が連続的に流路２７に導入され、その流路２７において試料溶液が電圧の印加により分離され、その流路２７の途中に設けられている測定位置２７Ａに達したところで測定部４０により光学測定値が得られる。具体的には、流路２７の上流及び下流にそれぞれ電極３１及び電極３２が装着され、その間に電圧が印加されて試料溶液がいわゆるキャピラリ電気泳動法による電気泳動に供される。
たとえば、分析対象の成分が上記したようなヘモグロビンである場合、その分子表面は負電荷を帯びているので、流路２７の上流に電極３１として陰極を、下流に電極３２として陽極を配置することで、分析対象の成分は陽極である電極３２に向かって泳動される。その際、分子表面の荷電状態によって、電気的な泳動速度が異なってくる。すなわち、分子表面の負電荷が強いほど、泳動速度は高くなる。したがって、試料溶液が流路２７に導入された段階で、泳動速度の高い成分は、より速く上記した測定位置２７Ａに到達することになる。
そして、泳動速度の低い成分が測定位置２７Ａに到達した時点では、後から導入された試料溶液に由来する、泳動速度の高い成分も同時に測定位置２７Ａに到達することになる。すなわち、流路２７においては、泳動速度の高い成分が先に測定位置２７Ａに到達すると、試料溶液が流路２７に導入され続ける限り、当該成分は持続的に到達し続けることになる。また、泳動速度がより低い成分は遅れて測定位置２７Ａに到達するが、一旦測定位置２７Ａに到達すると、試料溶液が流路２７に導入され続ける限り、やはり当該成分は持続的に測定位置２７Ａに到達し続けることになる。
換言すると、測定位置２７Ａにおいては、泳動速度の高い成分が先に到達し、以後は泳動速度のより低い成分が累積的に到達することになる。よって、測定位置２７Ａにおいて測定部４０によって測定された試料溶液の光学測定値としての吸光度は、経時的に累積的に単調増加していくことになる。
図６に示す分析部８００のうちの元波形取得部８０１は、図７に示す分析工程Ｓ２０のうちの元波形取得工程Ｓ２１において、光学測定値としての吸光度を一方の軸（たとえば、Ｙ軸）とし、他方の時間軸（たとえば、Ｘ軸）と対比させた二次元平面上にプロットし、元波形として取得する。この元波形は、たとえば図８に示すような実線グラフとして表される。なお、本態様における光学測定値は、二次元平面上にプロットすることが可能なデータとして取得されていればよく、このようなデータを基に実際にグラフとして描画されることは必須ではない。このことは、以下で言及する他の態様においても同様である。
この元波形を時間軸に沿って見た場合、図８中の実線矢印で示すような勾配の大きい部分は、ある成分が測定位置２７Ａに初めて到達したことによる光学測定値の増加に由来するものである。また、破線矢印で示すような勾配の小さい部分は、次の成分がまだ測定位置２７Ａに到達していないことを示すものである。すなわち、元波形で勾配が大きくなっている部分は、試料溶液中の成分が測定位置２７Ａに到達していることを示すものである。このような元波形における勾配の大きい部分は、図９中の破線グラフに示すような、元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形（「時間微分波形」と称する。）において現れるピーク波形として表される。これらのピーク波形は、各成分に由来するものとして特定される。なお、時間軸においては、より左側にあるピーク波形に対応する成分の方が、より右側にあるピーク波形に対応する成分よりも泳動速度が高いことを表す。
ここで、時間微分波形においてピーク波形が複数ある場合、隣接するピーク波形は、その間に位置する谷部分であるボトムＢで区画される。ピーク波形のピークトップＴは、時間微分波形における極大値であり、元波形では、この極大値に対応して傾きが極大になる箇所に相当する。一方、ボトムＢについては時間微分波形における極小値であり、元波形では傾きが極小となる。換言すると、元波形において、傾きが急な部分はピークトップＴに相当し、また、傾きがなだらかな部分はボトムＢに相当する。
一方、図８に示す元波形を光学測定値の軸（Ｙ軸）から見た場合、ピークトップＴに相当する部分は傾きはなだらかになり、また、ボトムＢに相当する部分の傾きは急になる。
この点に着目したのが、図７に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値微分工程Ｓ２３である。すなわち、図６に示す分析部８００のうちの測定値微分部８０３は、この測定値微分工程Ｓ２３において、元波形を光学測定値の軸に沿って微分し、図１０中の点線グラフに示すような測定値微分波形を取得する。
この図１０に示すように、測定値微分波形におけるピークトップＴ１′〜Ｔ６′は、時間微分波形におけるボトムＢ１〜Ｂ６にそれぞれ対応するものである。すなわち、測定値微分波形は、時間微分波形に対して、ピークトップとボトムとが入れ替わって表される。換言すると、時間微分波形におけるボトムＢ１〜Ｂ６が、それぞれ測定値微分波形におけるピークトップＴ１′〜Ｔ６′として明確に表現される。
そして、図６に示す分析部８００のうちの測定値境界決定部８０４が、図７に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値境界決定工程Ｓ２４において、このピークトップＴ１′〜Ｔ６′にそれぞれ対応する光学測定値ｓ１〜ｓ６を、成分の分離境界と定める。
以上述べた第１の態様の構成によって、本来であれば時間微分波形においてピーク波形の両端として識別する必要のあるボトムＢ１〜Ｂ６を、測定値微分波形におけるピークトップＴ１′〜Ｔ６′としてそれぞれ認識することが可能となる。そして、このピークトップＴ１′〜Ｔ６′に対応する光学測定値ｓ１〜ｓ６をそれぞれ試料Ｓａに含まれる成分の分離境界とすることができる。
なお、測定値微分波形におけるピークトップＴ１′〜Ｔ６′の取得のためには、時間微分波形を一切参照する必要はないが、上記説明並びに図９及び図１０において時間微分波形に言及しているのは測定値微分波形におけるピークトップＴ１′〜Ｔ６′の意義を説明するためであることをここに付言する。
＜第２の態様＞
本開示の第２の態様における成分分析方法は、第１の態様における成分分析方法の構成に加え、分析工程Ｓ２０は、元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分工程Ｓ２２と、時間微分波形について、分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する成分の、試料Ｓａにおける相対的な含有量として算定する積分定量工程Ｓ２８と、をさらに含む。
本態様における成分分析装置１は、第１の態様における成分分析装置１の構成に加え、分析部８００は、元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分部８０２と、時間微分波形について、分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について時間微分波形を積分して得られた値を、その積分区間に対応する成分の、試料Ｓａにおける相対的な含有量として算定する積分定量部８０８と、をさらに有する。
本態様における分析部８００の機能構成は、図１１に示すとおりである。以下、本態様における成分分析方法について、図１２のフローチャートを参照しつつ説明する。
図１２に示す測定工程Ｓ１０については、第１の態様と同様である。
図１１に示す分析部８００のうちの元波形取得部８０１は、図１２に示す分析工程Ｓ２０のうちの元波形取得工程Ｓ２１において、光学測定値としての吸光度を一方の軸（たとえば、Ｙ軸）とし、他方の時間軸（たとえば、Ｘ軸）と対比させた二次元平面上にプロットし、元波形として取得する。この元波形は、たとえば図８に示すような実線グラフとして表される。この元波形取得工程Ｓ２１については、第１の態様と同様である。
次に、図１１に示す分析部８００のうち時間微分部８０２は、図１２に示す分析工程Ｓ２０のうちの時間微分工程Ｓ２２において、元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する。この時間微分波形は、図９及び図１０に示すような破線グラフとして表される。元波形と時間微分波形との関係については、第１の態様で述べたのと同様である。
次に、図１１に示す分析部８００のうちの測定値微分部８０３は、図１２に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値微分工程Ｓ２３において、元波形を光学測定値の軸に沿って微分し、図１０中の点線グラフに示すような測定値微分波形を取得する。この測定微分波形についても、第１の態様と同様である。
次に、図１１に示す分析部８００のうちの測定値境界決定部８０４が、図１２に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値境界決定工程Ｓ２４において、図１０中のピークトップＴ１′〜Ｔ６′にそれぞれ対応する光学測定値ｓ１〜ｓ６を、成分の分離境界と定める。
そして、図１１に示す分析部８００のうちの積分定量部８０８は、図１２に示す分析工程Ｓ２０のうちの積分定量工程Ｓ２８において、測定値境界決定工程Ｓ２４で定められたピークトップＴ１′〜Ｔ６′にそれぞれ対応する光学測定値ｓ１〜ｓ６を分離境界として、これにそれぞれ対応する時間微分波形におけるボトムＢ１〜Ｂ６にそれぞれ対応する時点ｔ１〜ｔ６を積分境界とする。そして、隣接する積分境界を両端とする積分区間について、時間微分波形を積分し、当該積分区間における時間微分波形が占める面積を算定する。この面積として得られた値は、当該積分区間に対応する成分（すなわち、時間微分波形でピーク波形として認められる成分）の相対的な含有量とみなすことができる。
なお、ここで注目すべきは、図１０中のボトムＢ３は、時間微分波形では必ずしも明確な極小値としては認められないが、これに対応する測定値微分波形におけるピークトップＴ３′はグラフにおけるいわゆる肩ピークとして明確に識別することができる。よってこのボトムＢ３に対応する時点ｔ３を、分離境界ｓ３に対応する積分境界ｔ３として明確に定めることができる。そして、この積分境界ｔ３と隣接する積分境界ｔ４とを両端とする積分区間で時間微分波形を積分することで、必ずしも明確なピークとしては認められないピーク波形Ｐ３について、相対的な含有量を算定することが可能となっている。もちろん、明確なピークとして認められる他のピーク波形Ｐ１、Ｐ２、Ｐ４及びＰ５についても、それぞれｔ１〜ｔ２、ｔ２〜ｔ３、ｔ４〜ｔ５及びｔ５〜ｔ６を積分区間として同様に時間微分波形を積分すればそれぞれの相対的な含有量を算定することが可能である。
＜第３の態様＞
本開示の第３の態様における成分分析方法においては、第１の態様における成分分析方法の構成に加え、分析工程Ｓ２０は、光学測定値の軸に沿って隣接する分離境界を両端とする区間の距離を、当該区間に対応する成分の、試料Ｓａにおける相対的な含有量として算定する変位定量工程Ｓ２５をさらに含む。
本態様における成分分析装置１は、第１の態様における成分分析装置１の構成に加え、分析部８００は、光学測定値の軸に沿って隣接する分離境界を両端とする区間の距離を、その区間に対応する成分の、試料における相対的な含有量として算定する変位定量部８０５をさらに有する。
本態様における分析部８００の機能構成は、図１３に示すとおりである。以下、本態様における成分分析方法について、図１４のフローチャートを参照しつつ説明する。
図１４に示す測定工程Ｓ１０については、第１の態様と同様である。
図１３に示す分析部８００のうちの元波形取得部８０１は、図１４に示す分析工程Ｓ２０のうちの元波形取得工程Ｓ２１において、光学測定値としての吸光度を一方の軸（たとえば、Ｙ軸）とし、他方の時間軸（たとえば、Ｘ軸）と対比させた二次元平面上にプロットし、元波形として取得する。この元波形は、たとえば図８に示すような実線グラフとして表される。この元波形取得工程Ｓ２１については、第１の態様と同様である。
次に、図１３に示す分析部８００のうちの測定値微分部８０３は、図１４に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値微分工程Ｓ２３において、元波形を光学測定値の軸に沿って微分し、図１５中の点線グラフに示すような測定値微分波形を取得する。この測定微分波形についても、第１の態様と同様である。
次に、図１３に示す分析部８００のうちの測定値境界決定部８０４が、図１４に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値境界決定工程Ｓ２４において、図１５中のピークトップＴ１′〜Ｔ６′にそれぞれ対応する光学測定値ｓ１〜ｓ６を、成分の分離境界と定める。
そして、図１３に示す分析部８００のうちの変位定量部８０５は、図１４に示す分析工程Ｓ２０のうちの変位定量工程Ｓ２５において、図１５に示すように、時間微分波形を取得することなしに、前記した第１の態様において定められたピークトップＴ１′〜Ｔ６′にそれぞれ対応する分離境界ｓ１〜ｓ６でそれぞれ画された区間の距離Ｄ１〜Ｄ５をもって、試料Ｓａにおける成分の相対的な含有量として算定する。なお、図１５に示す区間Ｄ１〜Ｄ５の距離は、図１０に示すピーク波形Ｐ１〜Ｐ５の面積にそれぞれ対応するものである。この変位定量工程Ｓ２５においては、時間微分波形を参照することは一切不要である。
＜第４の態様＞
本開示の第４の態様における成分分析方法は、流路２７に連続的に導入された試料溶液をその流路２７内で分離し、経時的にその流路２７の測定位置２７Ａにおいて試料溶液を測定して光学測定値を得る測定工程Ｓ１０と、その光学測定値に基づき、試料Ｓａに含まれる複数の成分を分析する分析工程Ｓ２０と、を備えるとともに、その分析工程Ｓ２０は、光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程Ｓ２１と、この元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分工程Ｓ２２と、この時間微分波形の逆数を時間軸に沿ってプロットした逆微分波形を取得する逆微分工程Ｓ２６と、この逆微分波形のピークトップに対応する時点を複数の成分どうしの間の分離境界とする時間境界決定工程Ｓ２７と、を含む。
本態様における成分分析装置１は、試料溶液が連続的に導入される流路２７と、その流路２７内で分離された試料溶液を経時的にその流路２７の測定位置２７Ａにおいて光学的に測定して光学測定値を得る測定部４０と、その光学測定値に基づき試料Ｓａに含まれる複数の成分を分析する分析部８００と、を備えるとともに、その分析部８００は、光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得部８０１と、この元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分部８０２と、この時間微分波形の逆数を前記時間軸に沿ってプロットした逆微分波形を取得する逆微分部８０６と、この逆微分波形のピークトップに対応する時点を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする時間境界決定部８０７と、を有する。
本態様における分析部８００の機能構成は、図１６に示すとおりである。以下、本態様における成分分析方法について、図１７のフローチャートを参照しつつ説明する。
図１７に示す測定工程Ｓ１０については、第１の態様と同様である。
図１６に示す分析部８００のうちの元波形取得部８０１は、図１７に示す分析工程Ｓ２０のうちの元波形取得工程Ｓ２１において、光学測定値としての吸光度を一方の軸（たとえば、Ｙ軸）とし、他方の時間軸（たとえば、Ｘ軸）と対比させた二次元平面上にプロットし、元波形として取得する。この元波形は、たとえば図８に示すような実線グラフとして表される。この元波形取得工程Ｓ２１については、第１の態様と同様である。
次に、図１６に示す分析部８００のうち時間微分部８０２は、図１７に示す分析工程Ｓ２０のうちの時間微分工程Ｓ２２において、元波形を時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する。この時間微分波形は、図９に示すような破線グラフとして表される。元波形と時間微分波形との関係については、第１の態様で述べたのと同様である。
次に、図１６に示す分析部８００のうちの逆微分部８０６は、図１７に示す分析工程Ｓ２０のうちの逆微分工程Ｓ２６において、時間微分工程Ｓ２２で取得された時間微分波形における吸光度の逆数を、時間軸に沿ってプロットして、図１８の点線で示すような逆微分波形を取得する。なお、時間微分波形における吸光度の逆数を、光学測定値の軸を一方の軸とし、時間軸を他方の軸とした二次元平面上にプロットする際には、絶対値としてプロットする必要はなく、時間微分波形との対応が明確になる程度の相対値としてプロットすれば足りる。なお、ここでいう吸光度の逆数についても、二次元平面上にプロットすることが可能なデータとして取得されていればよく、このようなデータを基に実際にグラフとして描画されることは必須ではない。
ここで、時間微分波形におけるピークトップとボトムとは、逆微分波形におけるボトムとピークトップにそれぞれ対応するものであることは、前記した第１の態様で述べた測定値微分波形と同様である。よって、図１８に示すように、逆微分波形におけるピークトップＴ１″〜Ｔ６″は、時間微分波形におけるボトムＢ１〜Ｂ６にそれぞれ対応するものである。換言すると、時間微分波形におけるボトムＢ１〜Ｂ６が、それぞれ逆微分波形におけるピークトップＴ１″〜Ｔ６″として明確に表現される。
すなわち、図１６に示す分析部８００のうちの時間境界決定部８０７は、図１７に示す分析工程Ｓ２０のうちの時間境界決定工程Ｓ２７において、逆微分波形におけるピークトップＴ１″〜Ｔ６″にそれぞれ対応する時点ｔ１〜ｔ６を、成分の分離境界と定める。
以上述べた第５の態様の構成によって、本来であれば時間微分波形においてピーク波形の両端として識別する必要のあるボトムＢ１〜Ｂ６を、逆微分波形におけるピークトップＴ１″〜Ｔ６″としてそれぞれ認識することが可能となる。そして、このピークトップＴ１″〜Ｔ６″に対応する時点ｔ１〜ｔ６をそれぞれ試料Ｓａに含まれる成分の分離境界とすることができる。
＜第５の態様＞
本開示の第５の態様における成分分析方法は、第４の態様における成分分析方法の構成に加え、分析工程Ｓ２０は、時間微分波形について、分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する成分の、試料Ｓａにおける相対的な含有量として算定する積分定量工程Ｓ２８と、をさらに含む。
本態様における成分分析装置１は、第４の態様における成分分析装置１の構成に加え、分析部８００は、時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について時間微分波形を積分して得られた値を、その積分区間に対応する成分の、試料Ｓａにおける相対的な含有量として算定する積分定量部８０８と、をさらに有する。
本態様における分析部８００の機能構成は、図１９に示すとおりである。以下、本態様における成分分析方法について、図２０のフローチャートを参照しつつ説明する。ただし、図２０に示す測定工程Ｓ１０並びに分析工程Ｓ２０のうち元波形取得工程Ｓ２１、時間微分工程Ｓ２２、逆微分工程Ｓ２６及び時間境界決定工程Ｓ２７については第４の態様と同様である。
図２０に示す時間境界決定工程Ｓ２７において、図１８において、第４の態様において定められたピークトップＴ１″〜Ｔ６″にそれぞれ対応する時点ｔ１〜ｔ６はそれぞれボトムＢ１〜Ｂ６に対応する分離境界であり、これらの分離境界としての時点ｔ１〜ｔ６がそれぞれ積分境界となる。そして、図１９に示す分析部８００のうちの積分定量部８０８は、図２０に示す分析工程Ｓ２０のうちの積分定量工程Ｓ２８において、隣接する積分境界を両端とする積分区間について、時間微分波形を積分し、この積分区間における時間微分波形が占める面積を算定する。この面積として得られた値は、当該積分区間に対応する成分（すなわち、時間微分波形でピーク波形として認められる成分）の相対的な含有量とみなすことができる。
なお、ここで注目すべきは、図１８中のボトムＢ３は、時間微分波形では必ずしも明確な極小値としては認められないが、これに対応する逆微分波形におけるピークトップＴ３″はグラフにおけるいわゆる肩ピークとして明確に識別することができる。よってこのボトムＢ３に対応する時点ｔ３を、分離境界ｓ３に対応する積分境界ｔ３として明確に定めることができる。そして、この積分境界ｔ３と隣接する積分境界ｔ４とを両端とする積分区間で時間微分波形を積分することで、必ずしも明確なピークとしては認められないピーク波形Ｐ３について、相対的な含有量を算定することが可能となっている。もちろん、明確なピークとして認められる他のピーク波形Ｐ１、Ｐ２、Ｐ４及びＰ５についても、それぞれｔ１〜ｔ２、ｔ２〜ｔ３、ｔ４〜ｔ５及びｔ５〜ｔ６を積分区間として同様に時間微分波形を積分すればそれぞれの相対的な含有量を算定することが可能である。
＜その他＞
なお、本発明の別の実施の態様として、流路に導入される時点で試料溶液が電圧の印加以外の何らかの手段（たとえば、クロマトグラフィ）により分離されているような手法を採用した、前記したキャピラリ管の幅より大きな流路で測定を行う、キャピラリ電気泳動法以外の成分分析方法も挙げられる。
以下、ある被験者の血液を試料Ｓａとした場合を例として、測定時の環境温度の高低及び検体の濃度の高低がピーク波形の特定に及ぼす影響に対する本実施態様の効果を示す。
図２１（Ａ）〜図２１（Ｄ）は、時間微分工程Ｓ２２で得られた時間微分波形について、測定時の環境温度の高低及び検体の濃度の高低の影響を示したものである。なお、図２１（Ａ）及び図２１（Ｂ）においては環境温度２３℃であり、図２１（Ｃ）及び図２１（Ｄ）においては環境温度は８℃であった。また、図２１（Ａ）及び図２１（Ｃ）においては試料Ｓａをあらかじめ約３倍に希釈したもの（低濃度試料）を使用し、図２１（Ｂ）及び図２１（Ｄ）においては無希釈の試料Ｓａ（高濃度試料）を使用した。なお、各図中において、ピークαは、変異ヘモグロビンＨｂＡ１ｃに対応するものであるが、その両端に認められる明瞭なボトムで区画した領域をハッチングにて表示している。
図２１（Ａ）及び図２１（Ｂ）のような常温環境下では、試料Ｓａの濃度の高低にかかわらず、低泳動速度側（すなわち、右側）に隣接するピークβとの境界に当たるボトム部分は明瞭である。
ところが、図２１（Ｃ）及び図２１（Ｄ）のように、環境温度８℃の場合、ピークαとピークβが近接する傾向があり、互いに隣接するピークαとピークβとの境界がやや不明瞭になる。とりわけ、図２１（Ｄ）のように高濃度試料の場合、ピークβはピークαに吸収されて判別不能となる。このような状態でピーク波形を単純にその両側の明瞭なボトムによって区分して定量しようとした場合、さらに低泳動速度側にあるピークγとの間を境界とすることになり、ハッチングを施した領域がピークαの含有量とされる。しかしこの領域は実はピークβを含んでいる。よって、高濃度試料を低環境温度で測定した場合、特定のピークに対応する成分の含有量が、実際よりも高く算定されてしまう可能性がある。
図２２（Ａ）〜図２２（Ｄ）は、それぞれ図２１（Ａ）〜図２１（Ｄ）と同じ時間微分波形について、ピークαを、図示しない元波形に基づいた測定値微分工程Ｓ２３、測定値境界決定工程Ｓ２４及び積分定量工程Ｓ２８によって定められた積分境界で区画した領域をハッチングにて表示したものである。
図２２（Ａ）、図２２（Ｂ）及び図２２（Ｃ）においてピークαとして特定された領域は、それぞれ図２１（Ａ）、図２１（Ｂ）及び図２１（Ｃ）における当該領域と変わりはない。しかし、図２２（Ｄ）においては、ピークαと融合していたピークβとの境界を明確にすることができ、他の図においてピークαとして特定された領域と比較して妥当と思われる含有量を算定することが可能となった。
以上、本実施態様によれば、高濃度試料を低環境温度で測定した場合であっても、より正確なピーク波形の特定が可能となり、それによってより正確な成分の定量も可能となることが分かった。
本願発明は、連続試料導入を用いた成分分析システム、特にキャピラリ電気泳動法による成分分析システムに利用可能である。
Ａ１ 分析システム
Ｓａ 試料
Ｌｄ 希釈液
Ｌｍ 泳動液
１ 成分分析装置
２ 分析チップ
２Ａ 上側部分
２Ｂ 下側部分
２１ 本体
２２ 混合槽
２３ 導入槽
２４ フィルタ
２５ 排出槽
２６ 電極槽
２７ 流路
２７Ａ 測定位置
２８ 連絡流路
３１ 電極
３２ 電極
４０ 測定部
４１ 光源
４２ 光学フィルタ
４３ レンズ
４４ スリット
４５ 検出器
６ 分注器
６１ ポンプ
７１ 希釈液槽
７２ 泳動液槽
８ 制御部
８１ ＣＰＵ
８２ ＲＯＭ
８３ ＲＡＭ
８４ ストレージ
８９ バス
８００ 分析部
８０１ 元波形取得部
８０２ 時間微分部
８０３ 測定値微分部
８０４ 測定値境界決定部
８０５ 変位定量部
８０６ 逆微分部
８０７ 時間境界決定部
８０８ 積分定量部
Ｓ１０ 測定工程
Ｓ２０ 分析工程
Ｓ２１ 元波形取得工程
Ｓ２２ 時間微分工程
Ｓ２３ 測定値微分工程
Ｓ２４ 測定値境界決定工程
Ｓ２５ 変位定量工程
Ｓ２６ 逆微分工程
Ｓ２７ 時間境界決定工程
Ｓ２８ 積分定量工程
図６に示す分析部８００のうちの元波形取得部８０１は、図７に示す分析工程Ｓ２０のうちの元波形取得工程Ｓ２１において、光学測定値としての吸光度を一方の軸（たとえば、Ｙ軸）とし、他方の時間軸（たとえば、Ｘ軸）と対比させた二次元平面上にプロットし、元波形として取得する。この元波形は、たとえば図８に示すような実線グラフとして表される。なお、本態様における光学測定値は、二次元平面上にプロットすることが可能なデータとして取得されていればよく、このようなデータを基に実際にグラフとして描画されることは必須ではない。このことは、以下で言及する他の態様においても同様である。ここで、元波形は、時間を変数として光学測定値（たとえば、吸光度）をプロットした関数、ということもできる。
この点に着目したのが、図７に示す分析工程Ｓ２０のうちの測定値微分工程Ｓ２３である。すなわち、図６に示す分析部８００のうちの測定値微分部８０３は、この測定値微分工程Ｓ２３において、元波形を光学測定値の軸に沿って微分し、図１０中の点線グラフに示すような測定値微分波形を取得する。ここで、測定値微分波形は、光学測定値を変数として元波形の時間を微分して得られた関数、ということもできる。
図１６に示す分析部８００のうちの元波形取得部８０１は、図１７に示す分析工程Ｓ２０のうちの元波形取得工程Ｓ２１において、光学測定値としての吸光度を一方の軸（たとえば、Ｙ軸）とし、他方の時間軸（たとえば、Ｘ軸）と対比させた二次元平面上にプロットし、元波形として取得する。この元波形は、たとえば図８に示すような実線グラフとして表される。この元波形取得工程Ｓ２１については、第１の態様と同様である。ここで、元波形は、時間を変数として光学測定値（たとえば、吸光度）をプロットした関数、ということもできる。
なお、ここで注目すべきは、図１８中のボトムＢ３は、時間微分波形では必ずしも明確な極小値としては認められないが、これに対応する逆微分波形におけるピークトップＴ３″はグラフにおけるいわゆる肩ピークとして明確に識別することができる。よってこのボトムＢ３に対応する時点ｔ３を、積分境界ｔ３として明確に定めることができる。そして、この積分境界ｔ３と隣接する積分境界ｔ４とを両端とする積分区間で時間微分波形を積分することで、必ずしも明確なピークとしては認められないピーク波形Ｐ３について、相対的な含有量を算定することが可能となっている。もちろん、明確なピークとして認められる他のピーク波形Ｐ１、Ｐ２、Ｐ４及びＰ５についても、それぞれｔ１〜ｔ２、ｔ２〜ｔ３、ｔ４〜ｔ５及びｔ５〜ｔ６を積分区間として同様に時間微分波形を積分すればそれぞれの相対的な含有量を算定することが可能である。
図２１（Ａ）〜図２１（Ｄ）は、時間微分工程Ｓ２２で得られた時間微分波形について、測定時の環境温度の高低及び検体の濃度の高低の影響を示したものである。図２１（Ａ）〜図２１（Ｄ）では、縦軸は吸光度を時間で微分した微分値である。なお、図２１（Ａ）及び図２１（Ｂ）においては環境温度２３℃であり、図２１（Ｃ）及び図２１（Ｄ）においては環境温度は８℃であった。また、図２１（Ａ）及び図２１（Ｃ）においては試料Ｓａをあらかじめ約３倍に希釈したもの（低濃度試料）を使用し、図２１（Ｂ）及び図２１（Ｄ）においては無希釈の試料Ｓａ（高濃度試料）を使用した。なお、各図中において、ピークαは、変異ヘモグロビンＨｂＡ１ｃに対応するものであるが、その両端に認められる明瞭なボトムで区画した領域をハッチングにて表示している。
図２２（Ａ）〜図２２（Ｄ）は、それぞれ図２１（Ａ）〜図２１（Ｄ）と同じ時間微分波形について、ピークαを、図示しない元波形に基づいた測定値微分工程Ｓ２３、測定値境界決定工程Ｓ２４及び積分定量工程Ｓ２８によって定められた積分境界で区画した領域をハッチングにて表示したものである。図２２（Ａ）〜図２２（Ｄ）では、縦軸は吸光度を時間で微分した微分値である。

Claims (11)

  1. 流路に連続的に導入された試料溶液を前記流路内で分離し、経時的に前記流路の測定位置において前記試料溶液を光学的に測定して光学測定値を得る測定工程と、
    前記光学測定値に基づき、試料に含まれる複数の成分を分析する分析工程と、を備える成分分析方法であって、
    前記分析工程は、
    前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程と、
    前記元波形を前記時間軸と直交する前記光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分工程と、
    前記測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定工程と、
    を含む成分分析方法。
  2. 前記分析工程は、
    前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分工程と、
    前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量工程と、
    をさらに含む、請求項１記載の成分分析方法。
  3. 前記分析工程は、前記光学測定値の軸に沿って隣接する前記分離境界を両端とする区間の距離を、当該区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する変位定量工程をさらに含む、請求項１記載の成分分析方法。
  4. 流路に連続的に導入された試料溶液を前記流路内で分離し、経時的に前記流路の測定位置において前記試料溶液を測定して光学測定値を得る測定工程と、
    前記光学測定値に基づき、試料に含まれる複数の成分を分析する分析工程と、を備える成分分析方法であって、
    前記分析工程は、
    前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得工程と、
    前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分工程と、
    前記時間微分波形の逆数を前記時間軸に沿ってプロットした逆微分波形を取得する逆微分工程と、
    前記逆微分波形のピークトップに対応する時点を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする時間境界決定工程と、
    を含む成分分析方法。
  5. 前記分析工程は、前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量工程と、をさらに含む、請求項４記載の成分分析方法。
  6. 前記流路としてのキャピラリ管に連続的に導入された前記試料溶液に電圧を印加して前記試料溶液を分離するキャピラリ電気泳動法によって前記光学測定値が得られる、請求項１から５までのいずれかに記載の成分分析方法。
  7. 試料溶液が連続的に導入される流路と、
    前記流路内で分離された前記試料溶液を経時的に前記流路の測定位置において光学的に測定して光学測定値を得る測定部と、
    前記光学測定値に基づき試料に含まれる複数の成分を分析する分析部と、を備える成分分析装置であって、
    前記分析部は、
    前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得部と、
    前記元波形を前記時間軸と直交する前記光学測定値の軸に沿って微分して得られる波形である測定値微分波形を取得する測定値微分部と、
    前記測定値微分波形のピークトップに対応する光学測定値を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする測定値境界決定部と、
    を有する成分分析装置。
  8. 前記分析部は、
    前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分部と、
    前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量部と、
    をさらに有する、請求項７記載の成分分析装置。
  9. 前記分析部は、前記光学測定値の軸に沿って隣接する前記分離境界を両端とする区間の距離を、当該区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する変位定量部をさらに有する、請求項７記載の成分分析装置。
  10. 試料溶液が連続的に導入される流路と、
    前記流路内で分離された前記試料溶液を経時的に前記流路の測定位置において光学的に測定して光学測定値を得る測定部と、
    前記光学測定値に基づき試料に含まれる複数の成分を分析する分析部と、を備える成分分析装置であって、
    前記分析部は、
    前記光学測定値を時間軸に沿って二次元平面上にプロットした元波形として取得する元波形取得部と、
    前記元波形を前記時間軸に沿って微分して得られる波形である時間微分波形を取得する時間微分部と、
    前記時間微分波形の逆数を前記時間軸に沿ってプロットした逆微分波形を取得する逆微分部と、
    前記逆微分波形のピークトップに対応する時点を前記複数の成分どうしの間の分離境界とする時間境界決定部と、
    を有する成分分析装置。
  11. 前記分析部は、前記時間微分波形について、前記分離境界に対応する時点を積分境界として、隣接する積分境界を両端とする積分区間について前記時間微分波形を積分して得られた値を、当該積分区間に対応する前記成分の、前記試料における相対的な含有量として算定する積分定量部と、をさらに有する、請求項１０記載の成分分析装置。
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