JP2020026400A - アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー型認知症では、脳内のアセチルコリンが減少するため、アセチルコリンの減少に関与するアセチルコリンエステラーゼ(以下、「AChE」と略記することがある)の阻害剤が治療薬として用いられている。
これらの薬剤にはそれぞれの特徴があるが、より副作用が少ない薬剤や阻害部位の異なる薬剤などの開発課題もある。
すなわち、本発明にかかるAChE阻害剤は、2’,4−ジヒドロキシカルコン骨格を基本骨格とし、当該基本骨格における3’位にゲラニル基を有するか、及び/又は、4’位に低級アルコキシ基を有するカルコン類を有効成分とする。
本発明にかかるAChE阻害剤は、また、アシタバ中のカルコン類を有効成分とする。
中でも、キサントアンゲロールFは、臨床応用されているガランタミン臭化水素酸塩に匹敵する高いAChE阻害作用を発揮する。
これらの特徴を備えるカルコン類であれば、本発明の効果を害しない限度で、上記基本骨格におけるベンゼン環上の水素がさらに置換されていても良い。
例えば、アシタバには種々のカルコン類が含まれていることが分かっており、その中には、本発明の条件を満たすカルコン類も含まれる。特に、4−ヒドロキシデリシン及びキサントアンゲロールが多く含まれており、キサントアンゲロールFも含まれる。
なお、アシタバ(明日葉、Angelica keiskei)は、セリ科シシウド属の植物である。日本原産で、房総半島から紀伊半島と伊豆諸島の太平洋岸に自生する。
また、アシタバの茎、根、葉には多量の黄色物質が含まれており、その破切面から黄汁が滲出するのが特徴である。この黄汁には、本発明の条件を満たすカルコン類が多く含まれており、本発明に好適に利用できる。
さらに、抽出液を、クロマトグラフィーなどの公知の精製法により分離・精製しても良い。
また、抽出液を、凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥などの公知の方法により乾燥させて固体状としても良い。
例えば、アシタバの全草、その一部、それらの粉砕物、黄汁、それらからの抽出物(抽出溶媒を含む液状、その濃縮物又はそれらを乾燥した固体状等、使用形態は問わない)などを健康食品、食品添加剤、サプリメント、医薬用組成物などの原料として用いることができる。
アシタバの茎の破切面から出てくる黄汁(1kg)を酢酸エチル(3L)で3回抽出後、減圧濃縮を行い、アシタバの酢酸エチル抽出エキス(221.1g)を得た。
得られたエキスは、シリカゲル(2kg)のカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル系)により分離を行い、各成分の粗分画を得た。
得られた粗分画はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2−メタノール系およびn−ヘキサン−酢酸エチル系)およびオクタデシル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%メタノール)にて繰り返し精製を行い、カルコン類として4−ヒドロキシデリシン(12.8g)、キサントアンゲロール(12.3g)、キサントアンゲロールF(1.4g)、イソババカルコン(0.3g)、フラバノン類として4’−O−ゲラニルナリンゲニン(1.8g)、プロストラトールF(0.3g)を得た。
得られた化合物については、NMRを初めとするスペクトルデータの解析によりそれぞれの化合物の構造を決定した。
NMRスペクトルは、Agilent−NMR−vnmr600を用いて測定し、確認を行った。下記にそれぞれの化合物の1H−NMRおよび13C−NMRのスペクトルデータを示す。
4−ヒドロキシデリシンは、上述のとおり、下式(2)で表される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):13.5(1H,s),7.84(1H,d,J=15.4Hz),7.80(1H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,d,J=15.4Hz),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.50(1H,d,J=9.0Hz),5.78(1H,brs),5.23(1H,tm,J=7.6Hz),3.92(3H,s),3.40(2H,d,J=7.6Hz),1.80(3H,s),1.69(3H,s).
13C−NMR(δppm,CDCl3):193.4(s),164.0(s),163.5(s),159.2(s),145.0(s),132.6(s),131.2(d)×2,129.9(d),127.8(s),122.5(d),118.3(d),118.0(s),116.6(d)×2,115.1(s),102.8(d),56.1(q),26.0(q),21.9(q),18.0(q).
キサントアンゲロールは、上述のとおり、下式(3)で表される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):13.81(1H,s),9.16(1H,brs),8.85(1H,brs),7.81(1H,d,J=15.4Hz),7.66(1H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=15.4Hz),6.89(2H,d,J=8.6Hz),6.47(1H,d,J=8.8Hz),5.30(1H,tm,J=7.0Hz),5.07(1H,m),3.41(2H,d,J=7.0Hz),2.05(2H,m),2.01(2H,m),1.81(3H,s),1.65(3H,s),1.57(3H,s).
13C−NMR(δppm,CDCl3):193.2(s),164.5(s),162.6(s),159.0(s),145.1(d),140.0(s),132.6(s),131.2(d)×2,129.9(d),128.0(s),124.3(d),121.5(d),118.3(d),116.6(d)×2,114.8(s),114.4(s),108.6(d),40.0(t),26.6(t),25.9(q),21.9(t),17.9(q),16.5(q).
キサントアンゲロールFは、上述のとおり、下式(4)で表される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):13.50(1H,s),7.82(1H,d,J=15.4Hz),7.78(1H,d,J=9.1Hz),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.45(1H,d,J=15.4Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),6.49(1H,d,J=9.1Hz),6.10(1H,brs),5.24(1H,tm,J=6.9Hz),5.07(1H,m),3.90(3H,s),3.40(2H,d,J=6.9Hz),2.05(2H,m),2.01(2H,m),1.79(3H,s),1.63(3H,s),1.56(3H,s).
13C−NMR(δppm,CDCl3):193.3(s),164.0(s),163.6(s),158.9(s),144.8(d),136.0(s),131.7(s),131.1(d)×2,129.8(d),128.1(s),125.0(d),122.4(d),118.5(d),118.5(s),116.5(d)×2,115.1(s),102.7(d),56.2(q),40.1(t),26.9(t),25.9(q),21.9(t),17.9(q),16.3(q).
イソババカルコンは下式(5)で表される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):13.86(1H,s),7.84(1H,d,J=15.2Hz),7.73(1H,d,J=8.9Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,d,J=15.2Hz),6.88(2H,d,J=8.7Hz),6.42(1H,brs),5.51(1H,brs),5.30(1H,tm,J=7.1Hz),3.48(2H,d,J=7.1Hz),1.84(3H,d,J=1.5Hz),1.77(3H,d,J=1.5Hz).
13C−NMR(δppm,CDCl3):192.2(s),163.9(s),161.5(s),158.0(s),144.0(d),135.9(s),130.5(d)×2,129.2(d),127.7(s),121.1(d),118.1(d),116.0(d)×2,114.1(s),114.0(s),107.7(d),25.8(q),21.8(t),17.9(q).
4’−O−ゲラニルナリンゲニンは下式(6)で表される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):12.04(1H,s),7.36(2H,d,J=8.8Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),6.24(1H,brs),6.00(1H,d,J=2.2Hz),5.97(1H,d,J=2.2Hz),5.49(1H,tm,J=6.6Hz),5.36(1H,dd,J=13.0,3.1Hz),5.09(1H,tm,J=6.9Hz),4.56(1H,d,J=6.6Hz),3.10(1H,dd,J=17.2,13.0Hz),2.78(1H,dd,J=17.2,3.1Hz),2.06−2.16(2H,m),1.74(3H,d,J=1.4Hz),1.68(3H,d,J=1.4Hz),1.60(3H,d,J=1.4Hz).
13C−NMR(δppm,CDCl3):196.2(s),164.7(s),164.3(s),163.3(s),159.3(s),141.6(s),131.8(s),130.1(s),127.7(d)×2,123.7(d),119.1(d),115.0(d)×2,103.1(s),96.7(d),95.5(d),79.0(d),65.0(t),43.0(t),39.5(t),26.3(t),25.7(q),17.7(q),16.7(q).
プロストラトールFは下式(7)で表される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),6.90(2H,d,J=8.5Hz),6.79(1H,brs),6.56(1H,d,J=8.8Hz),6.38(1H,brs),5.39(1H,dd,J=12.9,2.9Hz),5.24(1H,tm,J=7.0Hz),5.04(1H,tm,J=6.9Hz),3.42(2H,d,J=7.0Hz),3.02(1H,dd,J=17.0,12.9Hz),2.83(1H,dd,J=17.0,2.9Hz),2.07(1H,m),2.01(1H,m),1.71(3H,d,J=1.2Hz),1.65(3H,d,J=1.2Hz),1.57(3H,d,J=1.2Hz).
13C−NMR(δppm,CDCl3):192.7(s),162.1(s),161.1(s),156.2(s),138.7(s),131.9(s),130.8(s),127.7(d)×2,126.5(d),123.8(d),120.9(d),115.6(d)×2,114.8(s),114.6(s),110.8(d),79.3(d),43.7(t),39.7(t),26.4(d),25.6(q),22.2(t),17.7(q),16.2(q).
上記で得た4−ヒドロキシデリシン、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールF、イソババカルコン、4’−O−ゲラニルナリンゲニン、プロストラトールFを試料として、各試料のAChE阻害活性を測定した。陰性対照試料はジメチルスルホキシド(DMSO)、陽性対照試料はガランタミン臭化水素酸塩とした。また、その他の参考データとして、ナリンゲニン(LKT Laboratories,Inc.より購入)及びゲラニオール(和光純薬工業株式会社より購入)についてもAChE阻害活性を測定した。
試料をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。反応のための緩衝液は、50mMトリス塩酸緩衝液(pH=7.8)を用いた。
96穴マイクロプレートに緩衝液180μlを入れ、そこに試料5μlを加えた。さらに、緩衝液で調整した電気ウナギ由来アセチルコリンエステラーゼ(2units/ml)を10μlと、DMSOに溶解した酢酸1−ナフチル(18mM)を10μl加え、37℃で1時間反応させた。
反応後、5%ドデシル硫酸ナトリウム水溶液25μlを加え反応を停止し、さらに2mMのFast Blue B水溶液25μlを加え、595nmの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。
阻害率(%)は、以下の式で求めた。
阻害率(%)=100−{[(試料あり・酵素ありの吸光度)−(試料あり・酵素なしの吸光度)]/[(陰性対照試料・酵素ありの吸光度)−(陰性対照試料あり・酵素なしの吸光度)]×100}
上記測定の結果を下表1に示す。
もっとも、イソババカルコンの結果を見ると、2’,4−ジヒドロカルコン骨格を有するだけで十分な阻害活性が得られるわけではないことが分かる。
すなわち、4−ヒドロキシデリシン、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールFの結果にみるように、2’,4−ジヒドロカルコン骨格を有するとともに、3’位のゲラニル基を有するか、4’位のメトキシ基を有することで効果が増強される。そして、特に両要素を同時に満たすことで、その効果が一段と増強される。
3’位のゲラニル基および4’位のメトキシ基を有し、最も高い阻害活性を示すキサントアンゲロールFは、臨床応用されているガランタミン臭化水素酸塩に匹敵するほど阻害効果が強かった。
Claims (4)
- 2’,4−ジヒドロキシカルコン骨格を基本骨格とし、当該基本骨格における3’位にゲラニル基を有するか、及び/又は、4’位に低級アルコキシ基を有するカルコン類を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
- 4−ヒドロキシデリシン、キサントアンゲロール及びキサントアンゲロールFからなる群より選ばれる少なくとも1種のカルコン類を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
- キサントアンゲロールFを有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
- アシタバ中のカルコン類を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
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