JP2020023514A - 細胞障害性ペプチドおよびその抱合体 - Google Patents

細胞障害性ペプチドおよびその抱合体 Download PDF

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Geierstanger Bernhard
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Grunewald Jan
オウ，ベイジア
Weijia Ou
哲郎 宇野
Tetsuo Uno
哲郎 宇野
ワン，ヨングイン
Yongqin Wan
ワン，シン
Xin Wang
ジン，ユンホ
Yunho Jin
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Abstract

【課題】新規細胞障害性ペプチド及び薬物構成成分としての細胞障害性ペプチドを含む抗体薬物抱合体の提供。【解決手段】式（I)の構造を有する細胞障害性ペプチド及び、本細胞障害性ペプチドを構成成分とする抗体薬物抱合体の提供、及び細胞増殖性障害の治療用組成物の提供。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる２０１３年１２月２７日出願
の米国特許仮出願第６１／９１７２９３号の利益を主張する。
本発明は、抗有糸分裂細胞障害性ペプチドであり、細胞増殖性障害の治療に有用である
化合物を提供する。本発明は、抗原結合部分に連結しているそのような細胞障害性ペプチ
ドを含む抱合体、およびこれらの抱合体を含有する医薬組成物も含む。これらの化合物お
よび抱合体を使用して、がんを含む細胞増殖性障害を治療する方法も含まれる。
特定の細胞への細胞増殖阻害剤および／または細胞障害剤の標的送達のための抗体薬物
抱合体（ＡＤＣ）の使用が、重要な研究の焦点になっている。Antibody-Drug Conjugate,
Methods in Molecular Biology, Vol. 1045, Editor L. Ducry, Humana Press (2013)。
ＡＤＣは、治療介入の標的になる細胞に結合する能力のために選択された、細胞増殖抑制
または細胞障害活性のために選択された薬物に連結している抗体を含む。抗体が標的細胞
に結合することによって、薬物を、その治療効果が必要な部位に送達する。
がん細胞のような標的細胞を認識し、それに選択的に結合する多くの抗体が、ＡＤＣに
使用するために開示されており、抗体に細胞毒素などのペイロード（payload）（薬物）
化合物を結合させる多くの方法が、記載されてきた。ＡＤＣにおける広範囲に及ぶ研究に
もかかわらず、僅か数種類の細胞増殖阻害剤だけが、ＡＤＣのペイロードとして広範囲に
使用されている。米国においてヒトにおける使用が最初に認可されたＡＤＣは２０００年
に発売されたが（後に市場から回収された）、１０年後には、僅か数種類の化学物質クラ
スの薬物化合物（マイタンシノイド、オーリスタチン（auristatin）、カリケアマイシン
（calicheamycin）およびデュオカルマイシン）だけが、ＡＤＣのペイロードとして臨床
試験に到達している。Antibody-Drug Conjugates: the Next Generation of Moving Part
s, A. Lash, Start-Up, Dec. 2011, 1-6。したがって、特にがんを治療する治療薬として
広く認められているＡＤＣの価値を考えると、ＡＣＤのペイロードとして使用するために
改善された特性を有する細胞障害性ペプチドが依然として求められている。
本明細書において提供される発明は、細胞障害性ペプチド、および抗体薬物抱合体（Ａ
ＤＣ）の薬物構成成分としてそのような細胞障害性ペプチドを使用する方法を含む。本発
明は、新規の細胞障害性ペプチド、およびＡＤＣのペイロードとしてのそのような新規の
細胞障害性ペプチドの使用を含む。本発明は、そのような新規の細胞障害性ペプチドをＡ
ＤＣに組み込むのに有用な方法および中間体、ならびに細胞増殖性障害を治療するために
新規の化合物および抱合体を使用する方法を更に含む。そのような細胞障害性ペプチドは
、チューブリンの重合を遮断し、それにより核移動、ならびに核および細胞分裂を遮断す
ることによって細胞分裂を阻害する、抗有糸分裂剤である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造
Figure 2020023514
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本
明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
Figure 2020023514
、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９、−ＬＲ９、または−
Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
各Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
を有する細胞障害性ペプチド、またはその立体異性体、およびそれらの薬学的に許容され
る塩である。
この前述の態様の実施形態において、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２
であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本
明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
、−ＬＲ９または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される。
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドのこの態様のある特定の実施形態において
、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換され
ている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される。
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドのこの態様のある特定の実施形態では、式
（Ｉａ）
Figure 2020023514
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様の他の実施形態で
は、式（Ｉｂ）
Figure 2020023514
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様のある特定の実施形態では、式（Ｉ
ｃ）
Figure 2020023514
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
式（Ｉ）または式（Ｉｃ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様の他の実施形態で
は、式（Ｉｄ）
Figure 2020023514
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
式（Ｉ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様のある特定の実施形態では、式（Ｉ
ｅ）
Figure 2020023514
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の構造を有する細胞障害性ペプチドの態様の他の実施形態で
は、式（Ｉｆ）
Figure 2020023514
の構造を有する細胞障害性ペプチドである。
本発明は、抗体または抗体フラグメントなどの抗原結合部分に連結している細胞障害性
ペプチドを含有する、本明細書においてＡＤＣとも呼ばれている免疫抱合体を提供する。
細胞障害性ペプチドを含むこれらの抱合体は、特に、がん細胞を認識し、したがって攻撃
の標的となった細胞への細胞障害性ペプチドの送達を促進する抗体に、細胞障害性ペプチ
ドが連結している場合、細胞増殖性障害を治療することに有用である。免疫抱合体は、本
明細書において更に詳述されるある特定のがんの治療にとりわけ有用である。本明細書に
おいて提供されるデータは、これらの免疫抱合体が、細胞増殖の有効な阻害剤であること
実証しており、理論に束縛されることなく、これらの活性は、細胞中のチューブリンの重
合を阻害することに起因すると考えられる。
本発明の免疫抱合体の１つの一態様では、式（ＩＩ）
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３
Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−
、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１か
ら選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義
されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
ロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロ
シクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選
択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員
縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ
６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ
１１、または
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
Figure 2020023514
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の免疫抱合体を含む。
本発明の免疫抱合体の一態様では、式（ＩＩ）
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
ロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロ
シクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選
択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員
縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ
６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２
Ｒ１１、または
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の免疫抱合体を含む。
本発明の免疫抱合体の別の態様では、式（ＩＩＩ）
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシ
クロアルキルであるか（ここで。６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；ある
いは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルで
あり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１８は、結合、
Figure 2020023514
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する免疫抱合体である。
本発明の免疫抱合体の別の態様では、式（ＩＩＩ）
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシ
クロアルキルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；ある
いは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルで
あり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１８は、結合、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する免疫抱合体である。
本発明は、送達されるペイロード（薬物）として式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドを使用
して、このようなＡＤＣを作製する方法を提供する。そのような細胞障害性ペプチドにお
いて、細胞障害性ペプチドのＮ末端またはＣ末端は、反応性官能基および任意に１つまた
は複数のリンカー構成成分を有するように修飾されており、細胞障害性ペプチドを、抗体
または抗原結合フラグメントに直接的または間接的に接続することを推進し、例えば上に
記載された式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドの第２および第３の態様である。加えて、本発
明は、これらのＡＤＣを使用して、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤
と混合した、任意に２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合した、式（Ｉ
Ｉ）もしくは式（ＩＩＩ）またはこれらの下位式（subformula）の免疫抱合体を含む医薬
組成物、およびこれらの組成物を使用して、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、過剰な、または望ましくない細胞増殖を特徴とする状態
を治療する方法であって、有効量の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の免疫抱合体を、その
ような治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。治療の対象は、哺乳
動物であり得、好ましくはヒトである。本明細書に記載されている免疫抱合体および方法
により治療可能な状態には、胃、骨髄、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神経膠
腫、神経芽細胞腫、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病（例
えば、骨髄性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病または
Ｔ−ＡＬＬ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞白血
病）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性
骨髄腫、膀胱、腎臓、胃（例えば、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫、お
よび膵臓のがん、ならびに肉腫などの様々な形態のがんが含まれる。これらの方法および
組成物により治療できる他の細胞増殖性障害には、糖尿病性網膜症、肝および肺線維症、
シェーグレン症候群、ならびに全身性エリテマトーデスが含まれる。
本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）およびその下位式の組成物
、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および
その同位体濃縮型（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される
塩を含む。本発明は、式（Ｉ）（または、その下位式）の多形体およびその塩、特に薬学
的に許容される塩も含む。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ａ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｂ）突然変異ＡＤＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｃ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｄ）突然変異ＡＤＣ、ＨＣＣ１９５４を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｅ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｆ）突然変異ＡＤＣ、ならびにＪｉｍＴ−１細胞を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｇ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｈ）突然変異ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ａ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｂ）突然変異ＡＤＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｃ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｄ）突然変異ＡＤＣ、ＨＣＣ１９５４を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｅ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｆ）突然変異ＡＤＣ、ならびにＪｉｍＴ−１細胞を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｇ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｈ）突然変異ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン４０を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ａ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｂ）突然変異ＡＤＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１クローン１６を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｃ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｄ）突然変異ＡＤＣ、ＨＣＣ１９５４を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｅ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｆ）突然変異ＡＤＣ、ならびにＪｉｍＴ−１細胞を用いた抗Ｈｅｒ２ Ｃｙｓ（Ｇ）およびＡ１／ｙｂｂＲタグ（Ｈ）突然変異ＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。 抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｓ３７５Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、および抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｄ）のＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。 抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｓ３７５Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、および抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｄ）のＡＤＣのインビトロ細胞増殖アッセイである。 未処置マウスにおける抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７（Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（Ｆ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｈ）、および抗Ｈｅｒ２−１０（Ｉ）の薬物動態研究である。 未処置マウスにおける抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７（Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（Ｆ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｈ）、および抗Ｈｅｒ２−１０（Ｉ）の薬物動態研究である。 未処置マウスにおける抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７（Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（Ｆ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｈ）、および抗Ｈｅｒ２−１０（Ｉ）の薬物動態研究である。 １ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。 １ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。 １ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。 １ｍｇ／ｋｇの用量での未処置マウスにおける抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０（Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（Ｂ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｃ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０（Ｄ）、抗体２０５０７−１０（Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（Ｉ）、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（Ｊ）のＡＤＣの薬物動態研究である。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（Ｆ）の薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍担持マウスにおいて実施した。 ＡＤＣのインビトロ安定性研究である。３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のペイロード保持の時間経過（Ａ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｂ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のペイロード保持の時間経過（Ｃ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｄ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のペイロード保持率（Ｅ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のスクシンイミド環の加水分解の程度（Ｆ）。 ＡＤＣのインビトロ安定性研究である。３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のペイロード保持の時間経過（Ａ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｂ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のペイロード保持の時間経過（Ｃ）、３７℃で異なるｐＨの緩衝液中にインキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のスクシンイミド環の加水分解の時間経過（Ｄ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のペイロード保持率（Ｅ）、３７℃でｐＨ８．５の緩衝液中に２４時間インキュベートされた抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のスクシンイミド環の加水分解の程度（Ｆ）。 Ｈ５２６腫瘍モデルにおける抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ効力研究である。（Ａ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０および抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｂ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０および抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｃ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０および抗体２０５０７−１０。（Ｄ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２のＡＤＣ。 Ｈ５２６腫瘍モデルにおける抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ効力研究である。（Ａ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０および抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｂ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０および抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−ＭＭＡＦのＡＤＣ。（Ｃ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０および抗体２０５０７−１０。（Ｄ）抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２のＡＤＣ。
特に明示されない限り、以下の定義が適用される。
用語「アミノ酸」は、標準、合成および非天然のアミノ酸、ならびに標準アミノ酸と類
似した方法で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。標準アミノ酸は、遺
伝子コードによりコードされたタンパク質生成アミノ酸であり、アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン
、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ならびにセレノシステイン
、ピロルリシンおよびピロリン−カルボキシ−リシンが含まれる。アミノ酸類似体は、標
準アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に
結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオ
ニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのような類似体は、修飾さ
れたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有するが、標準アミ
ノ酸と同じ基本化学構造を保持する。
用語「抗原結合部分」は、本明細書で使用されるとき、抗原に特異的に結合することが
できる部分を指し、抗体および抗体フラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
用語「抗体」は、本明細書で使用されるとき、対応する抗原と非共有的、可逆的、およ
び特異的に結合することができる免疫グロブリンファミリーのポリペプチドを指す。例え
ば、天然に生じるＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合により相互接続している少なくとも２
つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変部領域
（本明細書においてＶＨと略される）および重鎖定常部領域から構成される。重鎖定常部
領域は、３つのドメインのＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖
可変部領域（本明細書においてＶＬと略される）および軽鎖定常部領域から構成される。
軽鎖定常部領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレー
ムワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に散在している、相補性決定領域（
ＣＤＲ）と呼ばれる高度に可変性の領域に更に細分化され得る。各ＶＨおよびＶＬは、ア
ミノ末端からカルボキシ末端まで、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤ
Ｒ３およびＦＲ４の順番で配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され
る。重鎖および軽鎖の可変部領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体
の定常部領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および伝統的な補体
系の第１の構成成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を
媒介することができる。
用語「抗体」には、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体、キメラ
抗体、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗
体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス
（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）またはサブクラス（
例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のもので
あり得る。
軽鎖および重鎖は、両方とも構造的および機能的に相同性の領域に分けられる。用語「
定常部」および「可変部」は、機能的に使用される。この点において、軽（ＶＬ）および
重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変部ドメインは、抗原認識および特異性を決定することが理
解される。逆に、軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２またはＣＨ３）の定常部ドメ
インは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付
与する。慣用的に、定常部領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位またはアミノ
末端から遠位になるほど増える。Ｎ末端は可変部領域であり、Ｃ末端では定常部領域であ
り、ＣＨ３およびＣＬドメインは、実際に、重鎖および軽鎖それぞれのカルボキシ末端ド
メインを含む。
用語「抗原結合フラグメント」は、本明細書で使用されるとき、抗原のエピトープと特
異的に（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布により）相互作用する能
力を保持する抗体の１つまたは複数の部分を指す。結合フラグメントの例には、単鎖Ｆｖ
（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、
ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦ（ａｂ’）フラグメント；
ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結している２つのＦａｂフラグメントを含む二価
フラグメントであるＦ（ａｂ）２フラグメント；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ
フラグメント；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；
ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ward et al., Nature 341:544-546, 1989）
；ならびに単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）、または抗体の他のエピトープ結合フラグ
メントが含まれるが、これらに限定されない。
更に、Ｆｖフラグメントの２つのドメインＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコード
されるが、これらを、ＶＬおよびＶＨ領域対が一価分子を形成する単一タンパク質鎖にす
ることができる合成リンカーによって、組み換え方法を使用して結合させることができる
（単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）として公知であり、例えば、Bird et al., Science 242:423
-426, 1988およびHuston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883, 1988を参照さ
れたい）。そのような単鎖抗体も、用語「抗原結合フラグメント」の範囲内に包含される
ことが意図される。これらの抗原結合フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用
して得られ、フラグメントは、無傷の抗体と同じ方法によって有用性について選別される
。
抗原結合フラグメントを、単一ドメイン抗体、マキシ抗体（maxibody）、ミニ抗体（mi
nibody）、ナノ抗体（nanobody）、細胞内抗体（intrabody）、二特異性抗体（diabody）
、三特異性抗体（triabody）、四特異性抗体（tetrabody）、ｖ−ＮＡＲおよびビスｓｃ
Ｆｖに組み込むこともできる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 2
3:1126-1136, 2005を参照されたい）。抗原結合フラグメントを、フィブロネクチンＩＩ
Ｉ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場にグラフトすることができる（フィブ
ロネクチンポリペプチドモノ抗体（monobody）を記載する、米国特許第６，７０３，１９
９号を参照されたい）。
相補的軽鎖ポリペプチドと一緒になって一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデム
Ｆｖセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む単鎖分子に、抗原結合フラグメン
トを組み込むことができる（Zapata et al., Protein Eng. 8:1057-1062, 1995および米
国特許第５，６４１，８７０号）。
用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書で使用
されるとき、実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または同じ遺伝源から誘導される抗
体および抗原結合フラグメントを含む、ポリペプチドを指す。この用語は、単一分子組成
物の抗体分子の調合剤も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して
単一の結合特異性および親和性を示す。
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用されるとき、フレームワークとＣＤＲの両方の領
域がヒト由来の配列から誘導される可変部領域を有する抗体を含む。更に、抗体が定常部
領域を含有する場合、定常部領域も、そのようなヒト配列、例えばヒト生殖細胞株配列か
ら、またはヒト生殖細胞株配列の突然変異型から、または例えばKnappik et al., J. Mol
. Biol. 296:57-86, 2000に記載されているヒトフレームワーク配列分析から誘導される
コンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体から誘導される。
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、イン
ビトロにおけるランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、またはインビボにおけ
る体細胞突然変異により導入された突然変異、あるいは安定性または製造を促進する置換
）を含むことができる。
用語「ヒト化抗体」は、本明細書で使用されるとき、非ヒト抗体の反応性を保持し、一
方でヒトにおいて免疫原性が少ない抗体を指す。これは、例えば、非ヒトＣＤＲ領域を保
持し、抗体の残りの部分をヒト対応物で置き換えることによって、達成することができる
。例えば、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984); Morr
ison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534
-1536 (1988); Padlan, Molec. Immun., 28:489-498 (1991); Padlan, Molec. Immun., 3
1(3):169-217 (1994)を参照されたい。
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、抗原（例えば、タンパク質
またはグリカン）と、抗体、抗体フラグメントまたは抗体由来結合剤との相互作用を記載
する文脈において使用される場合、例えば生物学的試料、例えば血液、血清、血漿または
組織試料中のタンパク質および他の生物製剤の異種個体群における抗原の存在の決定因で
ある結合反応を指す。したがって、ある特定の指定された免疫アッセイ条件下では、特定
の結合特異性を有する抗体または結合剤は、特定の抗原に、バックグラウンドの少なくと
も２倍結合し、試料に存在する他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。一実施形態に
おいて、指定された免疫アッセイ条件下では、特定の結合特異性を有する抗体または結合
剤は、特定の抗原に、バックグラウンドの少なくとも１０倍結合し、試料に存在する他の
抗原に有意な量で実質的に結合しない。そのような条件下での抗体または結合剤の特異的
結合は、抗体または作用物質が特定のタンパク質に対する特異性に関してすでに選択され
ていることが必要となり得る。望ましくは、または適切であれば、この選択は、他の種（
例えば、マウスまたはラット）または他のサブタイプから分子と交差反応する抗体を差し
引くことによって、達成することができる。あるいは、幾つかの実施形態では、ある特定
の望ましい分子と交差反応する抗体または抗体フラグメントが選択される。
様々な免疫アッセイ様式を使用して、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を
選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫アッセイは、タンパク質と特異的に
免疫反応する抗体を選択するために日常的に使用されている（例えば、特異的免疫反応性
を決定するために使用できる免疫アッセイ様式および条件の記載については、Harlow & L
ane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998)を参照されたい）。典型的には、
特異的または選択的結合反応は、バックグラウンドシグナルの少なくとも２倍、より典型
的にはバックグラウンドの少なくとも１０〜１００倍のシグナルを生成する。
用語「親和性」は、本明細書で使用されるとき、単一抗原部位における抗体と抗原の相
互作用の強さを指す。各抗原部位の範囲内において、抗体「アーム」の可変部領域は、多
数の部位の抗原と弱い非共有結合力を介して相互作用し、相互作用の数が多いほど、親和
性が強くなる。
用語「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体から実質的に遊離している抗
体を指す。しかし、１つの抗原に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原との交差反応性
を有し得る。更に、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質から実質的に遊離
し得る。
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書において交換可能に使用され
、アミノ酸残基のポリマーを指す。用語は、標準アミノ酸ポリマーにも、非標準アミノ酸
ポリマーにも当てはまる。特に指定のない限り、特定のポリペプチド配列は、その修飾変
異体も包含する。
用語「免疫抱合体」または「抗体薬物抱合体」は、本明細書で使用されるとき、抗体ま
たはその抗原結合フラグメントなどの抗原結合部分と、式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドと
の連結を指す。連結は、共有結合または非共有相互作用であり得、キレート化が含まれ得
る。免疫抱合体を形成するために、当技術分野で公知の様々なリンカーを用いることがで
きる。
用語「細胞障害性」または「細胞障害剤」は、本明細書で使用されるとき、細胞の成長
および増殖に有害であり、細胞または悪性腫瘍を低減、阻害または破壊するように作用し
得る任意の作用物質を指す。
用語「抗がん剤」は、本明細書で使用されるとき、細胞障害剤、化学療法剤、放射線療
法および放射線療法剤、標的化抗がん剤、ならびに免疫療法剤が含まれるが、これらに限
定されない、がんなどの細胞増殖性障害の治療に使用され得る任意の作用物質を指す。
用語「薬物部分」または「ペイロード」は、本明細書で使用されるとき、抗体または抗
原結合フラグメントと抱合して、免疫抱合体を形成する、またはすることができる化学部
分を指し、抗体または抗原結合フラグメントへの結合に有用な任意の部分が含まれ得る。
例えば、「薬物部分」または「ペイロード」には、本明細書に記載されている細胞障害性
ペプチドが含まれるが、これに限定されない。本発明の免疫抱合体は、ペイロードとして
本明細書に記載されている１つまたは複数の細胞障害性ペプチドを含むが、１つまたは複
数の他のペイロードを含むこともできる。他のペイロードには、例えば薬物部分が含まれ
る、またはペイロードは、抗がん剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイ
ルス剤、または麻酔剤であり得る。ある特定の実施形態において、薬物部分は、Ｅｇ５阻
害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定
化剤、オーリスタチン（auristatin）、ドラスタチン、マイタンシノイド、ＭｅｔＡＰ（
メチオニンアミノペプチダーゼ）、タンパク質ＣＲＭ１の核外輸送の阻害剤、ＤＰＰＩＶ
阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、
キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、プロテアソーム阻害剤、キネシン阻
害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター
、ＤＮＡ副溝結合剤、およびＤＨＦＲ阻害剤から選択される。適切な例には、ガンマ−カ
リケアマイシンなどのカリケアマイシン、ならびにＤＭ１、ＤＭ３およびＤＭ４などのマ
イタンシノイドが含まれる。これらのうちのそれぞれを、抗体と適合性があるリンカーに
結合する方法および本発明の方法は、当技術分野で公知である。例えば、Singh et al.,
(2009) Therapeutic Antibodies: Methods and Protocols, vol. 525, 445-457を参照さ
れたい。
「腫瘍」は、悪性または良性にかかわらず新生物細胞の成長および増殖、ならびに全て
の前がん性およびがん性の細胞および組織を指す。
用語「抗腫瘍活性」は、腫瘍細胞増殖、生存度または転移活性の率の低減を意味する。
抗腫瘍活性を示す可能な方法は、療法に際に生じる異常細胞の成長率の低下、または腫瘍
サイズの安定もしくは低減を示すことである。そのような活性は、異種移植片モデル、同
種移植片モデル、ＭＭＴＶモデルおよび抗腫瘍活性を調査する当技術分野で公知である他
の公知のモデルが含まれるが、これらに限定されない、許容されているインビトロまたは
インビボ腫瘍モデルを使用して評価することができる。
用語「悪性腫瘍」は、非良性腫瘍またはがんを指す。本明細書で使用されるとき、用語
「がん」には、調節解除された、または制御不能な細胞成長を特徴とする悪性腫瘍が含ま
れる。例示的ながんには、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫が含まれる。
用語「がん」には、原発性悪性腫瘍（例えば、細胞が最初の腫瘍部位以外の対象の身体
部位に遊走しなかったもの）および二次性悪性腫瘍（例えば、最初の腫瘍部位と異なる二
次部位に腫瘍細胞が遊走する転移から生じるもの）が含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される担体」には、任意および全ての
溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）
、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘
味剤、風味剤、色素など、ならびにこれらの組合せが含まれ、当業者には公知である（例
えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990,
pp. 1289-1329を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除
いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例
えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、または症状を寛解さ
せる、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐もしくは遅延する、または疾患を予防するなど
の本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、
対象に投与されたとき、状態、または障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和する、
阻害する、予防するおよび／または寛解させるために有効である、本発明の化合物の量を
指す。
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物
である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性または女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤ
ギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなども指す。ある特定の
実施形態において、対象は霊長類である。具体的な実施形態において、対象はヒトである
。
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、
所定の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性ま
たは過程のベースライン活性における有意な減少を指す。
本明細書で使用されるとき、任意の疾患または障害における用語「治療する」、「治療
すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させること（
すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発生を緩徐、または阻止、または
低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または
「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを
緩和または寛解させることを指す。更に別の実施態様において、「治療する」、「治療す
ること」または「治療」は、疾患または障害の身体的（例えば、認識される症状の安定化
）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方を調節す
ることを指す。更に別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治
療」は、疾患または障害の進行を予防または遅延することを指す。
本明細書で使用されるとき、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、
医学的または生活の質に利益を得る場合、治療を「必要とする」。
本明細書で使用されるとき、本発明の文脈（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）におい
て使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類
似の用語は、本明細書において特に指示のない限り、または文脈により明確に否定されな
い限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
ある特定の実施形態において、本発明の修飾免疫抱合体は、例えば、１、２、３、４、
５、６、７または８、または１２または１６の「細胞障害性ペプチドと抗体との」比に従
って記載され、この比は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の「ｙ」に対応する。この比は
、特定の抱合体分子ごとに整数値を有するが、免疫抱合体の試料内にある程度の不均等性
があるので、典型的には、多くの分子を含有する試料を記載するために平均値が使用され
ることが理解される。免疫抱合体の試料への平均ローディングは、本明細書において「薬
物抗体比」またはＤＡＲと呼ばれる。幾つかの実施形態において、ＤＡＲは、約１〜約１
６、典型的には約１、２、３、４、５、６、７、または８である。幾つかの実施形態にお
いて、試料重量の少なくとも５０％が、平均ＤＡＲ±２を有する化合物であり、好ましく
は試料の少なくとも５０％が、平均ＤＡＲ±１．５を含有する生成物である。好ましい実
施形態は、ＤＡＲが約２〜約８の間、例えば、約２、約３、約４、約５、約６、約７、ま
たは約８である免疫抱合体を含む。これらの実施形態において、「約ｑ」のＤＡＲは、Ｄ
ＡＲの測定値がｑの±２０％以内であること、または好ましくはｑの±１０％以内である
ことを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所
定の化合物に存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体が含まれる
。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、鏡
像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキ
ラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明
は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」
は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像
異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物
を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有す
るが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プ
レローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル
炭素の立体化学をＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明で
ある分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回また
は左旋回）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されている
ある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異
性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定
義され得る他の立体異性体形態を生じることができる。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の１つの形態またはその
混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ
化合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる
。本発明は、例えば特定の異性体が確認されないといった特に記述のない限り、ラセミ混
合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むそのような全ての可能な
異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラ
ルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来技術を使用して分割
され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化
合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトラ
ンス配置を有することができる。全ての互変異性形態が含まれることも意図される。
本明細書で使用されるとき、用語「塩」（複数可）は、本発明の化合物の酸付加塩また
は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬
学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的
には生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本
発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基または同様の基の存在によって
、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成することができ、例え
ば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭
酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテ
オフィリネート（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル
酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨ
ウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプ
シレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パル
ミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩
、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシ
ル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが
含まれる。
塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸
、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸など
が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成すること
ができる。
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ
の列の金属が含まれる。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に適し
た塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が
含まれる。
塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に
生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる
。ある特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinat
e）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびト
ロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法により塩基性または酸性部分か
ら合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化
学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量
の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。そのような反応は、典型的
には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、
実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはア
セトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば
、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Ea
ston, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection
, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見
出すことができる。
本明細書に提示される任意の式は、化合物の非標識形態と共に同位体標識形態を表すこ
とも意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量ま
たは質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に提示されている
式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には
、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３
５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同
位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例え
ば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体
が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃ）、反応動力
学研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子
放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣ
Ｔ）などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射線治療において有用である。特に
、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことが
ある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、または
以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例
および調製例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大
きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または投与必要量の低減、または治療指
数の改善による、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。そのようなより重い同位体、
特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係
数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を
意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化
合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数の少なくとも３５００（それぞ
れ指定された重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（
６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少な
くとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素
取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３
（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少
なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．
５％の重水素取り込み）を有する。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体により置換され得る
もの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒による溶媒
和物が含まれる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用
することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成
する能力があり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物
から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時溶融、ま
たは式（Ｉ）の化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それに
より形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／
０７８１６３に記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を
含む共結晶を更に提供する。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体に、または鏡像異
性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在すること
ができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像異性体
過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、
少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくと
も９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を、（Ｒ）−
または（Ｓ）−配置に有し、すなわち、光学的に活性な化合物では、一方の鏡像異性体を
使用し、他方の鏡像異性体を実質的に除外することが多くの場合に好ましい。不飽和二重
結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ
−（Ｅ）−形態で存在することができる。
したがって、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾
何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化
合物またはこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異
性体またはこれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。「実質的に純粋」または「他
の異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用されるとき、生成物が、好ましい異性
体の量に対して、他の異性体を、重量に基づいて５％未満、好ましくは２％未満含有する
ことを意味する。
異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶
法により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何または
光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
最終生成物または中間体の得られる任意のラセミ化合物を、公知の方法により、例えば
、光学的に活性な酸または塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的
に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割すること
ができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル
酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶
法により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成
物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
更に、その塩が含まれる本発明の化合物は、水和物の形態で得ること、またはそれらの
結晶化に使用される他の溶媒和物を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に、ま
たは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ
、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用
語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つまたは
複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野において一般的
に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、
エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物および溶媒和物が含まれる本発明の式（Ｉ）の化合物は、本質的に、ま
たは設計により多形体を形成することができる。
用語「チオール−マレイミド」は、本明細書で使用されるとき、チオールとマレイミド
との反応により形成され、この一般式
Figure 2020023514
［式中、ＹおよびＺは、チオール−マレイミド連結を介して接続される基である］を有す
る基を指し、リンカー構成成分、抗体またはペイロードを含むことができる。
「切断可能」は、本明細書で使用されるとき、共有接続により２つの部分を接続するが
、生理学的に関連する条件下で分解して、部分の間の共有接続を切断するリンカーまたは
リンカー構成成分を指し、典型的には、切断可能なリンカーは、インビボにおいて、細胞
の外側よりも細胞内環境で素早く切断され、ペイロードの放出を標的細胞の内側で優先的
に生じさせる。切断は、酵素的または非酵素的であり得るが、一般に、ペイロードを、抗
体を分解することなく抗体から放出させる。切断は、ペイロードに結合しているリンカー
もしくはリンカー構成成分の一部を残すことがある、またはリンカーの残留部分または構
成成分なしで、ペイロードを放出することができる。
「Ｐｃｌ」は、本明細書で使用されるとき、ピロリンカルボキシリシンを指し、例えば
、
Figure 2020023514
であり、ここでＲ２０はＨであり、ペプチドに組み込まれたときには以下の式を有する。
Figure 2020023514
Ｒ２０がメチルである対応する化合物は、ピロリシンである。
「非切断性」は、本明細書で使用されるとき、生理学的条件下での分解にとりわけ感受
性があるわけではない、リンカーまたはリンカー構成成分を指し、例えば、少なくとも免
疫抱合体の抗体または抗原結合フラグメント部分と同じほど安定している。そのようなリ
ンカーは、時々、「安定している」と呼ばれ、それは、ペイロードを抗原結合部分Ａｂに
、Ａｂがそれ自体少なくとも部分的に分解されるまで、すなわち、Ａｂの分解がインビボ
におけるリンカーの切断に先行するまで接続させ続けるのに十分なほど分解に対して抵抗
性があることを意味する。安定している、または非切断性リンカーを有するＡＤＣの抗体
部分の分解は、インビボで送達されるペイロードまたは薬物部分に結合しているリンカー
の一部または全て、および抗体の１つまたは複数のアミノ酸基を残すことがある。
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「
Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、本明
細書で使用されるとき、１〜３個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子
、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子をそれぞれ含有
する、完全に飽和されている分岐鎖または直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」
基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」基の非限定的な例には、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピ
ルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。
「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」基の非限定的な例には、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チルおよびヘキシルが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子および他の
特徴に結合するために２つの空原子価（open valence）を有する、二価アルキル基を指す
。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、
または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エ
チレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−
ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ
−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチル
ペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含ま
れるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
」、「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」および「Ｃ２〜Ｃ６アルコキ
シ」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、基−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ
２〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルを指し、ここで基「Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ル」、「Ｃ２〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「
Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」は、本明細書に定義されているとお
りである。「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ３アルコキシ」基の非限定的な
例には、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる
。「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ｎ−ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ」基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。「Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ」基
の非限定的な例には、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」（または、ハロ）は、フッ素、臭素、塩
素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。ハロゲンにより置換されているアルキル
（ハロアルキル）などのハロゲン置換基および部分は、モノ−、ポリ−またはペルハロゲ
ン化され得る。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は、特に提示のない限り、窒素（Ｎ）
、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。
用語「４員〜８員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和４員〜
８員単環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２
つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基
、または本明細書に定義されているＲ７基である。４員〜８員ヘテロシクロアルキル基の
非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、アゼタジニル、アゼタジン−１−イル、
アゼタジン−２−イル、アゼタジン−３−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、
ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５
−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３
−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、ピペラ
ジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラ
ジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、アゼパニル、アゼパン
−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゼパン
−５−イル、アゼパン−６−イル、およびアゼパン−７−イルが含まれる。
用語「６員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和６員単環式炭
化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環炭素は、１〜２つのＮＲ基で
置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義されているＲ５基、または本明
細書に定義されているＲ７基である。６員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、
本明細書で使用されるとき、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イ
ル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン
−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン
−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、およびピペラジン−６−イ
ルが含まれる。
用語「５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、
飽和５員〜８員縮合二環式炭化水素環構造を指し、ここで炭化水素環構造の１〜２個の環
炭素は、１〜２つのＮＲ基で置き換えられており、Ｒは、水素、結合、本明細書に定義さ
れているＲ５基、または本明細書に定義されているＲ７基である。５員〜８員縮合二環式
ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、本明細書で使用されるとき、３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサニルおよび３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルが含ま
れる。
本明細書に使用されている、免疫抱合体の命名規則は、抗体化合物番号であり、化合物
番号は、特定の抗体に対する、抱合に使用される式（Ｉ）の化合物を指す。
リンカー
ＡＤＣペイロードとして使用するため本明細書に提供される細胞障害性ペプチドを、リ
ンカーＬに、または直接的に抗原結合部分に結合することができる。そのようなＡＤＣで
の使用に適したリンカーは、当技術分野において周知であり、本発明の抱合体に使用する
ことができる。リンカーＬを、抗原結合部分の任意の適した利用可能な位置で抗原結合部
分に結合することができ、典型的には、Ｌは、利用可能なアミノ窒素原子（すなわち、ア
ミドではなく第一級または二級アミン）またはヒドロキシル酸素原子、あるいはシステイ
ンなどの利用可能なスルフヒドリルに結合される。本明細書に提供される細胞障害性ペプ
チドへのリンカーＬの結合は、細胞障害性ペプチドのＮ末端、または細胞障害性ペプチド
のＣ末端においてであり得る。ＡＤＣに使用される多種多様なリンカーが公知であり（例
えば、Lash, Antibody-Drug Conjugates: the Next Generation of Moving Parts, Start
-Up, Dec. 2011, 1-6を参照されたい）、本発明の範囲内の抱合体に使用することができ
る。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のリンカーＬは、１つまたは複数のリンカー
構成成分Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６などを含む連結部分である。ある特定の実
施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことがで
きる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−であり、こ
こで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態におい
て、リンカー構成成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特
定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−であり、ここで＊は、本発明
の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成
成分は、隣接する基を一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態にお
いて、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチド
への結合部位を示す。ある特定の実施形態において、リンカー構成成分は、隣接する基を
一緒に接続する結合を表すことができる。ある特定の実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１
Ｌ２Ｌ３−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。好ま
しい実施形態において、Ｌは、−＊Ｌ１Ｌ２−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性
ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−である。幾
つかの好ましいリンカーおよびリンカー構成成分が、本明細書に表される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のリンカーＬは、二価であってもよく、それ
は、１つのリンカー毎に１つのペイロードだけを抗原結合部分への連結に使用できること
を意味し、または三価であってもよく、１つのリンカー毎に２つのペイロードを抗原結合
部分に連結することができ、または多価であってもよい。三価、四価および多価リンカー
を使用して、抗原結合部分（例えば、抗体）へのペイロード（薬物）のローディングを増
加させることでき、それによって、薬物抗体比（ＤＡＲ）を、複数のリンカーの結合のた
めに抗体に追加の部位を必要とすることなく増加することができる。そのようなリンカー
の例は、Bioconjugate Chem., 1999 Mar-Apr;10(2):279-88、ＵＳ６６３８４９９、Clin
Cancer Res October 15, 2004 10; 7063およびＷＯ２０１２／１１３８４７Ａ１に提示さ
れている。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体に使用される
リンカーＬは、切断可能または非切断性であり得る。ヒドラゾン、ジスルフィド、ジペプ
チドＶａｌ−Ｃｉｔを含有しているもの、およびグルクロニダーゼ切断可能ｐ−アミノベ
ンジルオキシカルボニル部分を含有しているものなどの切断可能なリンカーは、当技術分
野において周知であり、使用することができる。例えば、Ducry, et al., Bioconjugate
Chem., vol. 21, 5-13 (2010)を参照されたい。切断可能なリンカーを含む免疫抱合体で
は、リンカーは、免疫抱合体が細胞に結合または侵入し、その時点で、細胞内酵素または
細胞内の化学的条件（ｐＨ、還元能）のいずれかがリンカーを切断して、細胞障害性ペプ
チドを遊離させるまで、インビボにおいて実質的に安定している。
あるいは、非切断性リンカーを、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（Ｉ
ＩＩ）の免疫抱合体に使用することができる。非切断性リンカーは、細胞内で分解するよ
うに設計された構造的構成成分を欠いており、したがってその構造は実質的に異なり得る
。例えば、Ducry, et al., Bioconjugate Chem., vol. 21, 5-13 (2010)を参照されたい
。これらの免疫抱合体は、標的細胞に侵入し、リンカーの分解ではなく抗体のタンパク質
分解を受けるので、リンカーの少なくとも一部または全て、更には抗体または抗体フラグ
メントの一部もペイロードに結合したままであり得ると考えられる。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬ
は、典型的には、一般に、２つ以上のリンカー構成成分を含有し、これらは抱合体の組み
立てに好都合なように選択され得る、または抱合体の特性に影響を与えるように選択され
得る。リンカーＬを形成するのに適したリンカー構成成分は、当技術分野において公知で
あり、リンカーＬを構築する方法も同様である。リンカー構成成分には、基をアミノ酸に
結合するのに一般的に使用される基、アルキレン基およびエチレンオキシドオリゴマーな
どのスペーサー、アミノ酸、および約４アミノ酸長さまでの短ペプチド；結合；ならびに
カルボニル、カルバミン酸、炭酸、尿素、エステルおよびアミド連結などが含まれ得る。
リンカー構成成分は、チオール−マレイミド基、チオエーテル、アミドおよびエステル；
ジスルフィド、ヒドラゾン、Ｖａｌ−Ｃｉｔのようなジペプチド、置換ベンジルオキシカ
ルボニル基などの、標的細胞において、またはそれに対する、またはその周囲に見出され
る条件下でインビボにおいて容易に切断される基；フェニル、ヘテロアリール、シクロア
ルキルまたはヘテロシクリル環およびアルキレン鎖などの、ペイロードを抗原結合部分に
対して適切な位置に配向させるスペーサー；ならびに／あるいは１つまたは複数の極性基
（カルボキシ、スルホネート、ヒドロキシル、アミン、アミノ酸、糖）により置換されて
いるアルキレン、およびｐが１〜１０であるグリコールエーテル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）
ｐなどのメチレン基の代わりに１つまたは複数の−ＮＨ−または−Ｏ−を含むアルキレン
鎖などの、例えば可溶性を増強、または分子間凝集を低減し得る薬物動態特性増強基を含
むことができる。
加えて、リンカー構成成分は、２つの反応性基間の反応によって容易に形成される化学
部分を含むことができる。そのような化学部分の非限定的な例は、表１に提示されている
。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
ここで、表１のＲ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンまたはピリジン
であり、表１のＲ３５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または１〜３個の−ＯＨ基
により置換されているＣ１〜４アルキルであり、表１の各Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキ
ル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているベンジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈにより置換されているベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているＣ１〜４アル
コキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより置換されているＣ１〜４アルキルから独立して選
択され、表１のＲ３７は、Ｈ、フェニルおよびピリジンから独立して選択され、表１の各
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから独立して選択され、表１のＲ１２は、Ｈ、−ＣＨ
３またはフェニルであり、表１のＲ５０は、Ｈまたはニトロである。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬ
のリンカー構成成分は、反応性官能基と、抱合に一般的に使用されるアミノ酸側鎖のうち
の１つとの反応により形成される基であり、例えば、システインのチオール、またはリシ
ンの遊離−ＮＨ２、または抗体に組み込まれたＰｃｌもしくはＰｙｌ基である。例えば、
Ou, et al., PNAS 108(26), 10437-42 (2011)を参照されたい。抗原結合部分のシステイ
ン残基との反応により形成されるリンカー構成成分には、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されない。各ｐが１〜１０であり、各Ｒが独立してＨまたは
Ｃ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）である、抗原結合部分のリシン残基の−ＮＨ２
との反応により形成されるリンカー構成成分には、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されない。ＰｃｌまたはＰｙｌ基との反応により形成される
リンカー構成成分には、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は
、Ｈ、Ｍｅまたはフェニルであり、連結すると、アシル基が示されているところが、改変
抗体におけるＰｃｌまたはＰｙｌのリシン部分と結合する。Ａｂジスルフィド架橋、
Figure 2020023514
と、ヒドロキシルアミンを含有する式（Ｉ）の化合物との反応により形成されるリンカー
構成成分は、
Figure 2020023514
である。Ａｂジスルフィド架橋、
Figure 2020023514
と、ヒドロキシルアミンを含有する式（Ｉ）の化合物との反応により形成されるリンカー
構成成分は、
Figure 2020023514
である。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬ
のリンカー構成成分には、例えば、アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは、典型的
には１〜１０または１〜６である）、エチレングリコール単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ
（ここでｎは、１〜２０、典型的には１〜１０または１〜６である）、−Ｏ−、−Ｓ−、
カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミド−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル（１，２−、１，
３−および１，４−二置換フェニルを含む）、Ｃ５〜６ヘテロアリール、１，１−二置換
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルおよび１，４−二
置換シクロヘキシルを含むＣ３〜８シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクリル環か
ら選択される二価環などの、２つの利用可能な結合点を有する環系、ならびに下記に表さ
れる具体例、アミノ酸−ＮＨ−ＣＨＲ＊−Ｃ＝Ｏ−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ＊−Ｎ
Ｈ−、または式：［Ｎ］−ＣＨＲ＊−Ｃ（＝Ｏ）−を有する隣接構造のＮ（例えば、マレ
イミド窒素）に結合するアミノ酸から誘導される基が含まれ、ここでＲ＊は、公知のアミ
ノ酸の側鎖（頻繁には、例えばｔｒｐ、ａｌａ、ａｓｐ、ｌｙｓ、ｇｌｙなどの標準アミ
ノ酸のうちの１つであるが、例えばノルバリン、ノルロイシン、ホモセリン、ホモシステ
イン、フェニルグリシン、シトルリンおよび他の一般的な名称のアルファ−アミノ酸も含
む）、公知のアミノ酸のポリペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプ
チドなど）、チオール−マレイミド連結（マレイミドへの−ＳＨの付加による）、−Ｓ−
ＣＲ２−、および−Ｓ−ＣＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ２−Ｓ−（式中
Ｒは出現毎に独立してＨまたはＣ１〜４アルキルである）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−など
の他のチオールエーテル、およびジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−）であり、ならびにこれらの
うちのいずれかと、下記に記載されている他のリンカー構成成分との組合せ、例えば、結
合、非酵素的に切断可能なリンカー、非切断性リンカー、酵素的に切断可能なリンカー、
光安定性リンカー、光により切断可能なリンカー、または自壊的（self-immolative）ス
ペーサーを含むリンカーが含まれる。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩ
Ｉ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−であり、ここで＊は
、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−
＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部
位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および
式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−であり、ここで＊は
、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカーＬは、−
＊Ｌ１Ｌ２Ｌ３−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害性ペプチドへの結合部位を示す
。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ
）の免疫抱合体のリンカーＬは、−＊Ｌ１Ｌ２−であり、ここで＊は、本発明の細胞障害
性ペプチドへの結合部位を示す。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のリン
カーＬは、−Ｌ１−である。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカー構
成成分Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ
２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１
２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ
１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２
）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（
Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）
ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２
−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
から選択され、
ここで、
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３は、
Figure 2020023514
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体のリンカー構
成成分Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１
２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ
１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２
）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（
Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）
ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２
−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
；
からそれぞれ独立して選択され、
ここで、
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３は、
Figure 2020023514
から独立して選択され；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２は、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される。
細胞障害性ペプチド
本発明の細胞障害性ペプチド、またはその立体異性体、およびその薬学的に許容される
塩は、式（Ｉ）
Figure 2020023514
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本
明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
Figure 2020023514
、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９、−ＬＲ９、または−
Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
各Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物である。
本発明の一態様では、式（Ｉ）
Figure 2020023514
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
１から独立して選択されるリンカーであり（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、
およびＬ６は、本明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する細胞障害性ペプチド、またはその立体異性体、およびその薬学的に許容さ
れる塩である。
合成方法
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩
基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法に
より生成することができる（例えば、Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic S
ynthesis, Thieme, Volume 21を参照されたい）。更に、本発明の化合物は、以下の例を
考慮して、当業者に公知の有機合成方法により生成することができる。
式（Ｉ）およびその下位式の化合物への合成手法の説明例は、以下の一般的なスキーム
で提供される。以下のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および
Ｌは、本明細書に定義されているとおりである。一般的なスキームは、様々な合成ステッ
プに使用される特定の試薬を示しているが、他の公知の試薬を使用して、そのような合成
ステップを達成できることが理解される。
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれが非置換であるか、また
はそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されて
いる、式（Ｉ）およびその下位式の化合物への合成手法が、下記のスキーム１〜３に示さ
れている。
Figure 2020023514
スキーム１において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ
、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが続く。
スキーム１では、例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、
例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
でもあり得る。
Figure 2020023514
スキーム２は、式（Ｉ）およびその下位式の化合物への１つの例示的な合成手法を説明
し、ここで、Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり、Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。スキーム２において、Ｒ３は、アミド
結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ、その後に、アミド結合形成を介したＲ
１のカップリングによる脱保護ステップが続く。スキーム２では、例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、
例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
でもあり得る。
Figure 2020023514
スキーム３は、式（Ｉ）およびその下位式の化合物への１つの例示的な合成手法を説明
し、ここで、Ｒ３は、
Figure 2020023514
である。スキーム３において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリン
グされ、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが
続く。スキーム３では、例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、
例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
でもあり得る。
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＮ末端連結化合物への合成手法が、下記のスキーム４〜６に示されている。
Figure 2020023514
スキーム４において、Ｒ３は、アミド結合形成を介して短ペプチドにカップリングされ
、その後に、アミド結合形成を介したＲ１のカップリングによる脱保護ステップが続く。
スキーム３では、例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
であり得る。
Figure 2020023514
スキーム５において、Ｒ１は、最初に、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アル
キレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個の
Ｎヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそ
れぞれが非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜
３個の置換基により置換されており（スキーム１〜３を参照されたい）、次にＲ７が後に
結合されて、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員
ヘテロシクロアルキルを得るか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５
員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ
６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている。説明例を下記のスキ
ームに示す。
Figure 2020023514
あるいは、Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロ
シクロアルキルであり、ここでそれぞれが非置換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５および
Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており（スキーム１〜３を
参照されたい）、次にＲ７が後に結合されて、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２
アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルを得るか、またはＲ１が、１〜２
個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、それ
ぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換
されている、式（Ｉ）およびその下位式の化合物は、スキーム６に見られる２ステッププ
ロセスによって得られる。
Figure 2020023514
ここで、ＲＧ１およびＲＧ２は、表１に提示されているものなどの反応性基であり、Ｌ’
は、１つまたは複数のリンカー構成成分である。
説明例を下記のスキームに示す。
Figure 2020023514
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＣ末端連結化合物への１つの合成手法が、下記のスキーム７に示されている
。
Figure 2020023514
スキーム８
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム８に示されてい
る。
Figure 2020023514
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム９に示されてい
る。
Figure 2020023514
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム１０に示されて
いる。
Figure 2020023514
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム１１に示されて
いる。
Figure 2020023514
Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでそれぞれがＲ７ならびにＲ５およ
びＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている、式（Ｉ）および
その下位式のＣ末端連結化合物への代替的な合成手法が、下記のスキーム１２に示されて
いる。
Figure 2020023514
スキーム７〜１２では、例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
であることができ、これらはカップリングの後に続いて脱保護される。スキーム１では、
例として、
Figure 2020023514
は、
Figure 2020023514
でもあり得る。あるいは、スキーム７〜１２において、Ｒ５を、１〜２個のＮヘテロ原子
およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む非置換Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルの脱保護
の後に、または非置換Ｒ１が、１〜２個のヘテロ原子を含むＣ連結５員〜８員縮合二環式
ヘテロシクロアルキルである場合に、続く
Figure 2020023514
のいずれかとの反応によって、結合させることができる。
本発明は、任意の段階で得られる中間生成物を出発材料として使用し、残りのステップ
を実施する、または出発材料を反応条件下においてその場で形成する、または反応構成成
分を、塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用する、本プロセスの任意の変形を更に
含む。
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、制限的であると解釈されるべきで
はない。温度は摂氏で提示される。特に記述のない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的
には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で実施される。使
用される略語は、当技術分野において慣用的なものである。全ての反応は、市販等級の溶
媒を更に蒸留することなく使用して、窒素下で実施した。試薬は、市販等級のものを更に
精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲルプレートを使
用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュグレードプレパックド（flas
h grade prepacked）Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラムを使用するＩＳＣＯ Ｃｏｍｂ
ｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して、実施した。
分取ＨＰＬＣは、以下の条件を使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎシステムにより実施した。Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００
ｍｍ、５μｍ、３０ｍｌ／分での水＋０．０５％ＴＦＡ中ＣＨ３ＣＮ〜ＣＨ３ＣＮによる
勾配溶出。
分析方法
特に指示のない限り、以下のＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳ方法を、中間体および実施
例の調製に使用した。
ＬＣ／ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ｓｌ／６１４０システムにより実施した
。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８、５０×２．０、１．
８μｍ
移動相：Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％ＴＦＡ
ポンプ法：
Figure 2020023514
ＭＳパラメーター：
Figure 2020023514
中間体の合成手順
（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
）エタンアミン（ｉ−１）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロ
パン酸（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．５ｍｌ）に０℃で
加え、続いてカルボニルジイミダゾール（１２８ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃で３０分間撹拌した後、ベンゾヒドラジド（１０３ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加
えた。０℃で更に４５分後、四臭化炭素（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェ
ニルホスフィン（１９８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間、
次に室温で１６時間撹拌した。水を混合物に加え、ＤＣＭ（５ｍｌ×３）で抽出した。有
機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラ
ム（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）により精製して、ｔ−ブチル［（１Ｓ）−２
−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］
カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３５１分間。1H N
MR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 3H), 7.33 -
7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.1 H
z, 1H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍｌ）中のステップ１で得た化合物（５４８ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に
濃縮して、（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）エタンアミン（ｉ−１）のＴＦＡ塩を得た。これを更に精製することなく使
用した。ＭＳ ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．８５８分間。
２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン（ｉ−２）の合成
ベンジルマグネシウムクロリド（１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を、
トルエン（１０ｍｌ）中の２−シアノピリミジン（２１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に０
℃で滴下添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。次に２−ブタノール（１０ｍｌ
）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物
を室温で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水でクエンチした。混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した
。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを有する水中１０〜３０％のアセトニト
リル）により精製して、２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタンアミン（ｉ
−２）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２００．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．６３７分間。1H NMR
(400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz,
1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J =
14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H).
（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（ｉ−３）の
合成
Figure 2020023514
ステップ１：ヒドラジン一水和物（０．０３４ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ
（５ｍｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔ−ブチル（５−（ジエチルアミノ）−３−オキソ−１−フ
ェニルペンタ−４−エン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加
えた。反応物を７０℃で２時間、次に５０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、水
に溶解し、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）によ
り精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
エチル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３１
０分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 6.90 (m,
5H), 6.01 (s, 1H), 5.47 - 5.25 (m, 0.3 H), 5.15 - 4.84 (m, 0.7H), 3.40 (s, 1H),
3.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 31.2 Hz, 9H).
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のステップ１で得た化合物（３８ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）により室温で２時間処理し、次に濃縮して、（Ｓ
）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミンのＴＦＡ塩（ｉ−
３）を得た。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ １
８８．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．６１６分間。
（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメ
ート（ｉ−４）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：ＴＨＦ（１Ｍ、１０ｍｌ）中のＢＨ３を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）
−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸
（５６２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、０℃で撹拌しながら加えた。次に反応物を５０℃
で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、
１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、
シリカゲルカラム（３０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔ
−ブチル（１−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメ
ートを白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．１
８３分間。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.57 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.87 (dq, J = 8.0, 4.
6, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H)
, 2.97 (td, J = 13.1, 12.5, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
ステップ２：アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−３
−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．３１ｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）に、１０％塩酸（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に濃
縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オールをＨＣ
ｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １９７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．７７５分間。
ステップ３：（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オール
のＨＣｌ塩（０．２４３ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１
０％パラジウム担持炭（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。２Ｌの水素バルーン
を取り付けた。反応物をＨ２で３回フラッシュし、次に室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ
は、反応が完了したことを示した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノフェニル）プロパン−１−オールをＨＣｌ塩とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｚ １６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．３７３分間。
ステップ４：（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アミノフェニル）プロパン−１−オール
のＨＣｌ塩（０．２１２ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２２８ｍｇ、１．０５
ｍｍｏｌ）およびジオキサン−水−ＡｃＯＨ（１０：９：１、２０ｍｌ）を合わせ、室温
で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が７５％完了したことを示した。追加のＢｏｃ２Ｏ
（１５０ｍｇ）を加え、反応物を更に６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを有する水中１０〜４０％のアセトニトリル）により精製して
、（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバ
メート（ｉ−４）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間
１．０１１分間。
（Ｓ）−ｔ−ブチル（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメ
ート（ｉ−５）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（０．８０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に、ボ
ランジメチルスルフィド錯体（１．００ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応
物を０℃で１０分間、次に室温で５時間撹拌した。次に反応物を水により０℃でクエンチ
した。クエンチした混合物を、ＤＣＭと１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。ＤＣＭ層
を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒドロ
キシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．０３１分間。1H NMR (40
0 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.
73 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.91 (d
, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
ステップ２：アセトニトリル（５ｍｌ）および１０％塩酸（５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−
ブチル（１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメー
ト（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＣＤＭ−ｉＰｒＯＨ（１０：１、１０ｍｌ×３）で抽
出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフ
ェニル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １９７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間
０．５１２分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 - 7.92 (m, 2H), 7.41 -
7.21 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.25-
3.00 (m, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H).
ステップ３：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オール
（２００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ
（５０ｍｇ）を加えた。２Ｌの水素バルーンを取り付けた。反応物をＨ２で３回フラッシ
ュし、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、次に濃
縮して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オールを得た
。ＭＳ ｍ／ｚ １６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．２４０分間。
ステップ４：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール
（１６８ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）−水（９ｍｌ）−Ａｃ
ＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジカーボネート（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）
と合わせ、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、０．０５％ＴＦＡを有す
る水中１０〜４０％のアセトニトリルで溶出する、Ｃ１８カラムを使用するＩＳＣＯによ
り精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル）カルバメートＴＦＡ（ｉ−５）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）。保持
時間０．７６４分間。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ7.59 (s, 1H), 7.36 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.
2 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメー
ト（ｉ−６）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：ボランジメチルスルフィド錯体（３．００ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３
−ニトロフェニル）プロパン酸（１．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応物
を０℃で１０分間、次に室温で６時間撹拌した。次に反応物を水により０℃でクエンチし
た。クエンチした反応混合物を、ＤＣＭと１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配した。ＤＣＭ
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒド
ロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体と
して得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．０３１分間。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d) δ8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H),
7.46 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.69 (d
d, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz,
2H), 1.37 (s, 9H).
ステップ２：ＴＨＦ／ＤＭＦ ４：１（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−ヒド
ロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．２００ｇ
、０．６７５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４８ｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）をゆっくりと加え、続いてヨウ化メチル（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、泡立ち（Ｈ２）が観察されなくな
るまで、水のゆっくりとした添加によって注意深くクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃ
（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し
た。残留物を、０．０５％ＴＦＡを有する水中３０〜６７％のＡＣＮで溶出する、Ｃ１８
カラムを使用するＩＳＣＯにより精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−メトキシ−３−（
３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ３３３．１（Ｍ＋Ｎａ）。保持時間１．２０５分間。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) d 8.10 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd
, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 3.43 - 3.
28 (m, 5H), 2.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
ステップ３：アセトニトリル（３ｍｌ）および１０％塩酸（３ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−
ブチル（１−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）カルバメート
（１２４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌し、次に濃縮した。飽和Ｎａ
２ＣＯ３水溶液を残留物に加え、得られた混合物をＣＤＭ−ｉＰｒＯＨ（１０：１、１０
ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−１−メトキシ−３
−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．２（Ｍ
＋Ｈ）。保持時間０．６２２分間。
ステップ４：（Ｓ）−１−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン−２−アミ
ンをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。２Ｌの水素
バルーンを取り付けた。反応物をＨ２で３回フラッシュし、次に室温で３時間撹拌した。
反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、次に濃縮して、（Ｓ）−３−（２−アミノ
−３−メトキシプロピル）アニリンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １８１．２（Ｍ＋Ｈ）。保持
時間０．２８２分間。
ステップ５：ジオキサン（３ｍｌ）−水（３ｍｌ）−ＡｃＯＨ（０．６ｍｌ）中の（Ｓ
）−３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）アニリン（６２．６ｍｇ、０．３４７ｍ
ｍｏｌ）と、ｔ−ブチルジカーボネート（０．０９３ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）とを合わせ
、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、０．０５％ＴＦＡを有する水中１
０〜４０％のアセトニトリルで溶出する、Ｃ１８カラムを使用するＩＳＣＯにより精製し
て、（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバ
メートのＴＦＡ塩（ｉ−６）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０
．８５６分間。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 7.61 (s, 1H), 7.40 - 7.12 (m
, 3H), 6.89 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (dd, J =
10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (d, J=7.
5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）
−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタン
アミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（ｉ−７）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ ＨＣｌ塩（３８８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、（１
Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−カルボン酸（２８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１１ｍｇ、
１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４２ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（
５ｍｌ）とを合わせ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、
ＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯにより精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｓ
）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチ
ルヘプタノエートを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝５８２．５、ＨＰＬＣピーク保持時間＝１．
５４２分間。
ステップ２：１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の、４Ｍ ＨＣｌ中のステップ１で得
た生成物（５４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮
して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，
４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）
ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝４２６
．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．７３６分間。
ステップ３：ステップ２で得た生成物（４３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３７％ホル
ムアルデヒド溶液（０．３８ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２７ｍｌ、４．６５ｍ
ｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８５ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍ
ｌ）を合わせ、室温で３０分間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯ
により精製して、４５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル
−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸をＴＦＡ
塩として得た。ＴＦＡ塩を、１０ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、２回濃縮して、（
３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−
２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンア
ミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸のＨＣｌ塩（ｉ−７）を得た。ＭＳ（ｍ＋
１）＝４４０．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．７５４分間。
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＭｅ：（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−
ジメトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート）（
ｉ−８）の合成
Figure 2020023514
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｉｎｃ．、３．１１ｇ、１
０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．
９５ｇ）、およびアセトン（５５ｍＬ）を合わせた。反応を２０℃で２時間撹拌した。追
加のヨウ化メチル（２．２８ｇ）を反応物に加え、反応物を４０℃で３時間撹拌した。反
応混合物を濃縮した。残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬのＨ２Ｏに分配した
。有機層を分離し、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＭｅ（ｉ−８）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋）ｍ／ｚ 計算値３２４．２、実測値３２４．２（Ｍ＋２３）。保持時間１．２４
５分間。
Ｄａｐ−ＯＭｅ：（（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−
ピロリジン−２−イル）プロパノエート）（ｉ−９）の合成
Figure 2020023514
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＭｅ（３．１０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中
のＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）と合わせ、濃縮した。この操作を繰り返した。反応は、７回
目の処理の後に完了した。Ｄａｐ−ＯＭｅ（ｉ−９）のＨＣｌ塩を、濃縮した後に白色の
固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ 計算値２０２．１、実測値２０２．２（Ｍ＋
１）。保持時間０．４８６分間。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.065-4.041 (m, 1H), 3
.732 (br.s, 1H), 3.706 (s, 3H), 3.615 (s, 3H), 3.368 (br.s, 1H), 3.314 (br.s, 1H
), 2.795 (q, 1H, J=6.8Hz), 2.085-1.900 (m, 4H), 1.287 (d, 3H, J=7.2Hz).
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２−オ
キソプロピル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（ｉ−１０）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：パントテン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶
解し、ジフェニルホスホリルアジド（９８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−（２−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）を加え、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液
（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液
を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジ
ヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ブタンアミドを得た。ＭＳ（ｍ＋１
）＝３１９．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．４６６分間。
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）
ブタンアミド（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ溶
液（３ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を１Ｎ
ＮａＯＨ溶液で中和し、真空中で半分の体積に濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ ＲＰ−
Ｃ１８により精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル
−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２−オキソプロピル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（
ｉ−１０）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２７５．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．３３７
分間、1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.42〜4.47 (m, 2H),
3.42 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.34 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 6.8 Hz),
2.10 (s, 3H), 0.87 (s, 6H).
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−アジドエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２，４−
ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド（ｉ−１１）の合成
Figure 2020023514
パントテン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジフェ
ニルホスホリルアジド（９８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−アジドエタンアミン（
３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン
（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室
温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍ
Ｌ）、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結
乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−アジドエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）
−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド（ｉ−１１）を得た。ＭＳ（ｍ
＋１）＝２８８．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．５０４分間、1H-NMR (MeOD, 400 MH
z) δ 3.84 (s, 1H), 3.41〜4.47 (m, 3H), 3.31〜3.35 (m, 5H), 2.40 (t, 2H, J = 6.8
Hz), 0.87 (s, 6H).
（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（３−オ
キソブチル）アミノ）プロピル）ブタンアミド（ｉ−１２）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：パントテン酸ヘミカルシウム塩（hemicalcium salt）（１００ｍｇ、０．
３９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、硫酸樹脂を使用して、パントテ
ン酸に交換した。パントテン酸（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）
に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（２０μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２−（
２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミン（７ｍｇ、０．００５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２４時間撹拌した
。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、０．１Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２
，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（２−（２−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ブタンアミドを得た。
ＭＳ（ｍ＋１）＝３３３．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．５１２分間。
ステップ２：（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（（２−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピ
ル）ブタンアミド（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）および３Ｎ ＨＣ
ｌ溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を１
Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、真空中で半分の体積に濃縮した。反応混合物をＩＳＣＯ Ｒ
Ｐ−Ｃ１８により精製し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（３−オキソブチル）アミノ）プロピル）ブタンアミド
（ｉ−１２）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２８９．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０．３６
２分間、1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.83 (s, 1H), 3.37〜4.45 (m, 3H), 3.34 (d, 2H,
J = 7.2 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.34 (t, 2H, J
= 6.8 Hz), 2.10 (s, 3H), 0.87 (s, 6H).
２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソブチル）ブタンアミド（ｉ
−１３）の合成
Figure 2020023514
ステップ１：水素化アルミニウムリチウム（５８３ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１
００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（±）−パントラクトン
（１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に、無水
硫酸ナトリウムをゆっくりと加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物
を短セライトパッドによって濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２
中５％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、３，３−ジメチルブタン−１，２，４−ト
リオールを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.71〜3.74 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H, J =
4.8および7.6 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 2.4および4.8 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 7.2 Hz)
, 3.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
ステップ２：３，３−ジメチルブタン−１，２，４−トリオール（５７０ｍｇ、４ｍｍ
ｏｌ）および１−（ジメトキシメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１６ｇ、６ｍｍｏ
ｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ
）を加えた。遠心分離した後、残留物をＩＳＣＯ（ｎ−ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯ
Ａｃ）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４−イル）メタノールを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, 2H, J
= 6.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.47 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.59〜3.70 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
ステップ３：ＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）
に溶解し、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合
物を−７８℃で１５分間撹拌し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（４−メトキシフ
ェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メタノール（４８５ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ト
リエチルアミン（１．３４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、
１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配し、
有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（ｎ−ヘキサン中２０％〜５０％
のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４−カルバルデヒドを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２５１．２、ＨＰＬＣ
ピーク保持時間＝１．１０５分間。
ステップ４：２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４−カルバルデヒド（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１
、２０ｍＬ）に溶解し、新たに調製した水（５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１５
９３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ２Ｏ（５２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を室温
で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（Ｃ１８）
により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２６７．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝０
．９５７分間。
ステップ５：２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン
−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ
（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１，３−
ジオキサン−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０．２、ＨＰＬＣピーク
保持時間＝１．１０２分間。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7
.33 (bs, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.46 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.82〜3.88
(m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H, J = 7.6および16.0 Hz),3.38 (m
, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.09 (s, 3H).
ステップ５：２−（４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−（２−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１，３−ジオキサン−４−カルボキ
サミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌに溶解
し、水（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、ＩＳＣＯ（Ｃ１８）によ
り精製して、２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−オキソブチル）ブタ
ンアミド（ｉ−１３）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）＝２１８．２、ＨＰＬＣピーク保持時間＝
０．４００分間。1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ 3.84 (s, 1H), 3.31〜3.44 (m, 4H), 2
.70 (t, 2H, J = 4.0 Hz),2.12 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
非連結ペプチドの合成手順
（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４
−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘ
プタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３
−フェニルプロパノエート（１）
Figure 2020023514
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０．０ｍＬ）中のＢｏｃＶａ
ｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６７７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および１
−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］
ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．７３１ｇ、１
．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に得られた溶液を５分間撹拌し、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中
のＬ−フェニルアラニンメチルエステルのＨＣＬ塩（０．３７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）
およびＤＩＥＡ（０．２２６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物
を室温に加温し、更に３０分間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、２０〜９０％のアセト
ニトリル−水で溶出するＣ１８カラムのＩＳＣＯシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより
精製して、ＢｏｃＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７３３
．４（Ｍ＋１）、保持時間１．４７分間。
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中のステップ１で得たＢｏｃＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄ
ａｐ−ＰｈｅＯＭｅ（０．６８３ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−
ジオキサン中４Ｎ、１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、濃縮した。
残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して、Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅの
ＨＣｌ塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３３．４（Ｍ＋１）、保持時間０．９６分間。
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−カルボン酸（１２．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの丸底フラ
スコ中のＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）
およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌
し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＰｈｅＯＭｅのＨＣｌ塩（３０
ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、
反応が完了したことを示した。粗物質を、２０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する、逆相ＨＰＬＣ
により精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）
−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１
−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１
−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピ
ル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５６．６（
Ｍ＋１）、保持時間１．６７分間。
ステップ４：ステップ３で得た生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．０ｍＬ）に溶
解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ
分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃
縮して、化合物１をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７５６．６（Ｍ＋１）、保持時
間１．２２分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カ
ルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノ
イル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェ
ニルプロパン酸（２）
Figure 2020023514
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１
−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）
−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２
−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩（１）（３８．４ｍ
ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（５０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、お
よびＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの溶媒混合物（２：１、４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６
０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し
、アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ（１０〜７０％）で溶出するＣ１８カラ
ムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、化
合物２をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７４２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５
分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパ
ン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン
−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−３−カルボキサミド（３）
Figure 2020023514
ステップ１：１５ｍＬの丸底フラスコの中のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ
−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９
．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ
）（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，
２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（６．４ｍｇ、０．０４２ｍｍ
ｏｌ）を反応混合物に加える前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応物を１時間撹拌
した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、２０〜７０％のアセト
ニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精
製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１
−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，
２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−
２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル
−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン
−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７０５．４（Ｍ＋１）。保持時間１．
３９分間。
ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒ
ドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３
−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘ
プタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カ
ルバメート（２４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加
えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−
ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−
３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソ
ヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．４（Ｍ
＋１））、保持時間０．９６分間と、そのＴＦＡエステル（ＭＳ ｍ／ｚ ７０１．４（
Ｍ＋１））、保持時間１．１７分間との混合物を得た。混合物を更に精製することなく次
のステップに使用した。
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（８．４
ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）
およびＨＢＴＵ（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間
撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のステップ２で得た生成物の混合物（２５．２ｍｇ、０
．０３５ｍｍｏｌ）（ＴＦＡエステルを含有する）の溶液に加えた。反応混合物を室温で
１８時間保持し、次に粗物質を３０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ
２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画
分を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１
−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキ
ソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（
ＭＳ ｍ／ｚ ８２８．５（Ｍ＋１））、保持時間１．４２分間と、そのＴＦＡエステル
（ＭＳ ｍ／ｚ ９２４．４（Ｍ＋１））、保持時間１．６１分間との混合物を得た。
ステップ４：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のステップ３で得た混合物の溶液に、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，
４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，
２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）
アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−
３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３
−カルボキサミド（ＭＳ ｍ／ｚ ７２８．４（Ｍ＋１））、保持時間０．９９分間と、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチル
ヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−
１−フェニルプロピル２，２，２−トリフルオロアセテート（ＭＳ ｍ／ｚ ８２４．５
（Ｍ＋１））、保持時間１．３１分間との混合物を得た。この混合物を更に精製すること
なく次のステップに使用した。
ステップ５：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、３．０ｍＬ）中のステップ４で得た混合物の
溶液に、ＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
１８時間撹拌し、次に濃縮して、総体積をおよそ１ｍＬにした。粗混合物を、２０〜３５
％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬ
Ｃにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３を得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ７２８．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９９分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン
−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４）
Figure 2020023514
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニ
ルプロパン酸（１３２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。Ｄ
ＩＥＡ（０．５２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１５分後、メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ）を加え、反応混合物を
２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、２０〜７
０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰ
ＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を
得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．１（Ｍ＋１）。保持時間１．０２３分間。生成物をＤＣＭ
（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分
析は、反応が完了したことを示した。脱保護生成物も、１０〜４０％のアセトニトリル−
０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含
有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．１（Ｍ＋
１）。保持時間０．４０３分間。NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 4.10-4
.06 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H).
ステップ２：Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ（６５．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（５９．２ｍｇ、８０ｕＬ）およびＨＡＴＵ（
２７．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（
メチルスルホニル）−３−フェニルプロパンアミド（１８．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したこと
を示した。生成物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶
出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め
、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７９６．４（Ｍ＋１）。保持時間１
．３８８分間。生成物を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）に溶解した。溶媒をゆっ
くりと除去した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ＭＳ ｍ／ｚ ６９
６．３（Ｍ＋１）。保持時間１．０４６分間。
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１４．２３ｍｇ、０．０５９ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２２．９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ
）およびＨＡＴＵ（２０．１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、前のス
テップの生成物（２１．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時
間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成物を、１０〜９０％
のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣ
により精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体を得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ９１９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３７０分間。生成物を、ＭｅＯＨ
中のＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）に溶解した。溶媒をゆっくりと除去した。ＬＣ／ＭＳ分析は
、反応が完了したことを示した。ＭＳ ｍ／ｚ ８１９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０
９６分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン
−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メ
チル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５）
Figure 2020023514
化合物４（５ｍｇ、０．００５８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。
パラホルムアルデヒド（５．９７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．０ｕＬ）
を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したこ
とを示した。生成物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで
溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集
め、凍結乾燥して、白色の固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８３３．５（Ｍ＋１）。保持時間
０．９８３分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロ
ピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル
）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６）
Figure 2020023514
ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃアミノニトリル（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、アジ化ナト
リウム（０．２６４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（０．２２９ｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール−水溶媒混合物の混合物（１：１、６０ｍｌ）に溶解し
、反応混合物を還流状態で１６時間撹拌した。反応が完了した後、５ｍｌの１０％クエン
酸および３０ｍｌの酢酸エチルを加え、撹拌を、固体が残らなくなるまで続けた。水層を
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
た。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラム
により精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−１−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．２（
Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5
.22 - 5.02 (m, 2H), 3.49 - 3.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
ステップ２：１５ｍｌの丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−
１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１０４ｍ
ｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）、およびＤＣＭ（４ｍｌ）を加えて、明澄な溶液を得て、こ
れを室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｂｏｃ基が切断されたことを示した。溶液を濃
縮して、粗（Ｓ）−２−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミン
をＴＦＡ塩（Ｍ＋１ １９０．２）として得て、これを更に精製することなく次のステッ
プに使用した。
ステップ３：１５ｍｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉ
ｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（５９．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７２ｍ
ｌ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えて、明澄な溶液を得た。ＨＡＴＵ（４３．４ｍｇ、０．
１１４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を５分間撹拌し、次にステップ２で得た（Ｓ）
−２−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンのＴＦＡ塩（０．
１０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７２時間撹拌した。粗物質を、１０〜７０％の
アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣに
より精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１
−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１
−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチ
ル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７４３．５（Ｍ＋１）。保持時間１
．３２５分間。
ステップ４：１５ｍｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−
２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキ
ソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
）カルバメート（４６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）、およびＤＣＭ（
４ｍｌ）を加えて、明澄な溶液を得て、これを室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ｂｏ
ｃ基が切断されたことを示した。溶液を濃縮して、粗（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−
２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキ
ソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ ｍ／
ｚ ６４３．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９４７分間。これを更に精製することなく次の
ステップに使用した。
ステップ５：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（７．６ｍｇ
、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、次にこれを、（Ｓ）−２−アミ
ノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）
−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−
メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドのＴＦＡ塩（
２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次
に粗物質を３０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１
８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（１
Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−
オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル
）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−
イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）
−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得
た。ＭＳ ｍ／ｚ ８６６．６（Ｍ＋１）。保持時間１．４０７分間。
ステップ６：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（
（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，
２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）
−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−カルボキシレートのＴＦＡ塩（１０．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦ
Ａ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ
，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）
−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２
−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリ
ジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−３−カルボキサミド（６）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６６．６（Ｍ＋１
）。保持時間０．９８５分間。
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタ
ノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フ
ェニルエチル）ホスホン酸（７）
Figure 2020023514
ステップ１：（（Ｒ）−１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェ
ニルエチル）ホスフィン酸（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）（J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I 1984, 2845に記載されている手順に従って合成）を、ピリジン（５ｍｌ）に溶
解し、ｎ−ＢｕＯＨ（３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ピバロイル（７０ｍｇ
、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが、反応が不完全であったことを示したので、
全てのホスフィン酸が消費されるまで、追加のｎ−ＢｕＯＨおよび塩化ピバロイルを３回
に分けて加えた。次に、２ｍｌのピリジン−Ｈ２Ｏ（水１０％）中のヨウ素（１６０ｍｇ
、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反
応が完了したことを示した。ピリジンを真空により除去した。チオ硫酸塩水溶液を加え、
反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次にＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、０．５％ＴＦ
Ａを有する水中１０％〜６０％のアセトニトリルで溶出するＩＳＣＯ（５．５ｇ、Ｃ１８
カラム）により精製して、ベンジル（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリ
ル）−２−フェニルエチル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９
２．１（Ｍ＋１）。保持時間１．１７９分間。1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7.42 - 7.18
(m, 8H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.07 - 4.59 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1
H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 2.85-2.75 (s, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 2
H), 1.47 - 1.23 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のベンジル（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキ
シ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）カルバメート（８４．７ｍｇ、０．２１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。水素バルーンを取り付け、反応
混合物を室温で２時間撹拌した。触媒を、セライトを介する濾過により除去し、濾液を蒸
発乾固して、ブチル水素（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスホネートを得
た。ＭＳ ｍ／ｚ ２５８．１（Ｍ＋１）。保持時間０．７８９分間。これを精製するこ
となく次のステップに使用した。
ステップ３：１５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉ
ｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（８０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２．９ｍｇ、０
．４８７ｍｍｏｌ）を加えて、明澄な溶液を得た。ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、次にブチル水素（（Ｒ）−１−アミノ−２−
フェニルエチル）ホスホネート（４１．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を
室温で１８時間撹拌した。粗物質を、４０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ
含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有
する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１
−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ
）ホスホリル）−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン
−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメ
ートとした。ＭＳ ｍ／ｚ ８１１．４（Ｍ＋１）。保持時間１．３７６分間。
ステップ４：ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｒ）−１−（ブトキ
シ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）カルバメート（１０６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を
加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。約２／３が、ホスホン酸（１−
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロ
リジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル
）ホスホン酸に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ６５５．３（Ｍ＋１）。保持時間０．９５７分
間。他の１／３は、ブチル水素（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メト
キシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプ
ロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホネートであった。ＭＳ ｍ／ｚ ７１１．
４（Ｍ＋１）。保持時間１．０３８分間。混合物を分離することなく次のステップに使用
した。
ステップ５：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（３．８ｍｇ
、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、次に
ＨＡＴＵ（５．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹
拌し、次に主にホスホン酸を含有するステップ４のアミンの混合物（１２ｍｇ、０．０１
６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、０．０５％ＴＦ
Ａを有する水中の１０〜７０％のアセトニトリルで溶出する４．５ｇのＣ１８カラムを使
用するＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１
−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−
メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチ
ルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸、ＭＳ ｍ／ｚ ８７８．５（Ｍ
＋１）、保持時間１．３０７分間、および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−
（（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）
−３−（（（１Ｒ）−１−（ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）−２−フェニルエチル
）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）
−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボキシレート、ＭＳ ｍ／ｚ ９３４．５（Ｍ＋１）、保持時間
１．４４７分間、を得た。
ステップ６：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキ
サミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）
ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエ
チル）ホスホン酸（１１．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ
，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−
ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸（
７）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７８．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９７３分間。
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタ
ノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フ
ェニルエチル）ホスフィン酸（８）
Figure 2020023514
ステップ１：１５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉ
ｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３．９ｍｇ、０
．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、明澄な溶液を得た。ＨＡＴＵ（３３．３ｍｇ、０．０８７
ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合物を５分間撹拌し、（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニ
ルエチル）ホスフィン酸（４１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）（J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. I 1984, 2845に記載された手順に従って合成）に加えた。溶液を室温で１８時間撹拌
した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。粗物質を、３０〜５０％の
アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣに
より精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチ
ルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）
−２−フェニルエチル）ホスフィン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７３９．４（Ｍ＋１）。保
持時間１．２４８分間。
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）
ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエ
チル）ホスフィン酸（６９．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）
を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３
−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−
イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン
酸（ＭＳ ｍ／ｚ ６３９．３（Ｍ＋１）、保持時間０．８５１分間）を得て、これを更
に精製することなく次にステップに使用した。
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１１．３ｍ
ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）
、続いてＨＡＴＵ（１７．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分
間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ
−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（３５．４ｍｇ、０
．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＬＣＭＳは、反応が１０分間で完了したことを示し
た。粗物質を、３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出する
Ｃ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンア
ミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキ
シ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸を得た。ＭＳ ｍ
／ｚ ８６２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３７２分間。
ステップ４：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキ
サミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）
ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエ
チル）ホスフィン酸（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４
Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメ
チルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）
−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（８
）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２０分間。
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−
メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミ
ド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（９）
Figure 2020023514
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル
プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（８）（２０ｍｇ、０．０２３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（
０．０１９ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍ
ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間、次に室温で２日間撹拌
した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過し
て、不溶性残留物を除去し、粗物質を、１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦ
Ａ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含
有する画分を濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−
メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−ブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ
−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（９）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ７７６．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９４４分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−
イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イ
ル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−３−カルボキサミド（５０）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＩＥＡ（０．０１３ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８
．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カ
ルボン酸（９．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次
にＤＭＦ中のＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（１７．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に加
えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に粗物質を、分取ＨＰＬＣ（３０〜７０％の
アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−
２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カル
ボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイ
ル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／
ｚ ６９５．４（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３７６分間。
ステップ２：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ１で得た生成物（５．９ｍｇ、０．００８
ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８ｍ
ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ中の（Ｓ）−２
−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（１．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加
えた。反応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（２０〜９０％のアセトニ
トリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブ
チル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２
Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−
１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキ
シ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８２８．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．３
８８分間。
ステップ３：ＤＣＭ（３ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（４ｍｇ、０．００５ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍｌ）により室温で１時間処理し、次に濃縮して、化合物（５０）
をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７２８．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００８分間
。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−
イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イ
ル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５１）
Figure 2020023514
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）
−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２
−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−
イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−カルボキサミド（５０）（６．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２
ｍｌ）、酢酸（０．００５ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）
を室温で合わせ、次に５０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過し
、分取ＨＰＬＣ（２０〜４０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により
精製して、化合物（５１）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７４２．５（Ｍ＋Ｈ）
。保持時間１．００８分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロ
リジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メ
チル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５２）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＩＥＡ（０．１０５ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．
５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メ
チルヘプタン酸（ｉ−７）（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温
で５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中のＤａｐＯＭｅ（ｉ−９）（２８．５ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（１０
〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３
Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメ
チル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）
ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートを得た。ＭＳ ｍ／
ｚ ６２３．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．２２５分間。
ステップ２：ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１
、４ｍｌ）中のステップ１で得た生成物（４３．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に加えた
。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍｌ）で酸性化した。
粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜３８％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ
）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−
（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５
−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸
をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．９６２分間
。
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（４５．７ｍｇ、０．０６
３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０５５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４
．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤ
ＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）
フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩（ｉ−４）（２４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２
０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔ−ブチ
ル（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキ
シ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロ
パンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートをＴＦＡ塩として得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ８５７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４５分間。
ステップ４：アセトニトリル−水（１：１、４ｍｌ）中のステップ３で得た生成物（６
１．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ＨＣｌと共の室温で２４時間撹拌した
。次に反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０〜３０％のアセトニトリル−０．０５％
ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５２）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／
ｚ ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．７４４分間。
（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４
−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−
５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン
アミド）−３−フェニルプロパノエート（５３）
Figure 2020023514
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３
−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メ
チルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩（１）（５５．４ｍｇ、
０．０６４ｍｍｏｌ）に、酢酸（０．００９ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデ
ヒド（２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、
０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮し、
分取ＨＰＬＣ（１０〜４５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有水）により精製し
て、化合物（５３）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７０．３（Ｍ＋Ｈ）。保持
時間１．１００分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メ
チルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
）−３−フェニルプロパン酸（９ｄ）
Figure 2020023514
化合物（５３）のＴＦＡ塩（５０．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ
（１：１、５ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を４０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発により除去した。水を残留物に加え、Ａ
ｃＯＨ（０．０４０ｍｌ）で酸性化した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２７〜３３％のアセ
トニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５４）をＴＦＡ塩
として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７５６．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．９８５分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）
ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミ
ノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５５）
Figure 2020023514
ＤＩＥＡ（１０．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．７ｍｇ、０．０
２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−
メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド
）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−
２−メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（実施例１２、ステップ２）（１２．３ｍｇ、０．０１
７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）
−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド（４．３ｍｇ、０．０２０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０
〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（５
５）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８０５．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９６５分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）
ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミ
ノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−カルボキサミド（５６）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（２１．６ｍｇ、０．０７５
ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４８．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６．
２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−ア
ミノ−３−フェニルプロパン−１−スルホンアミド（１３．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセ
トニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（
（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニ
ル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カル
ボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．２（Ｍ＋１）。保持時間１．１３０分間。
ステップ２：（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−
３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）
アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８．５ｍｇ、０．０５９ｍｍ
ｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、３ｍｌ）に溶解した。溶媒をＮ２流下でゆっくりと
除去し、続いて減圧下に一晩置いて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−
（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピ
ロリジン−２−イル）プロパンアミドをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２
（Ｍ＋１）。保持時間０．６３０分間。
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（２８．７ｍｇ、０
．０６６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０４８ｍｌ）およびＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ、０
．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２
Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモ
イルプロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパンアミド（２
３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬ
Ｃ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、ベ
ンジル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（
（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニ
ル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル
）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８０２．４（Ｍ＋１）
。保持時間１．２９８分間。
ステップ４：ステップ３で得た生成物（２４．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１０％
Ｐｄ−Ｃ（３２．７ｍｇ）、およびＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）を合わせ、水素下において室温
で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−
２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン
−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプ
タン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６６８．４（
Ｍ＋１）。保持時間０．８８８分間。
ステップ５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（７．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２１ｍｌ）、およびＨＡＴＵ（１０．１ｍｇ、０．０
２７ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ４
で得た生成物（１６．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時
間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（３０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ
）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−
２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン
−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプ
タン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カル
バモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ８９１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３１９分間。
ステップ６：ステップ５で得た生成物（１３．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、メタ
ノールＨＣｌ（３Ｍ、３ｍｌ）に溶解した。溶媒をＮ２流下でゆっくりと除去し、続いて
減圧下に一晩置いて、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル
）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−
イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５６）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ７９１．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９２３分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−
イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５７）
Figure 2020023514
ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチル
ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３
−メトキシ−２−メチルプロパン酸（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に加えた。反応物
を室温で１５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）エタンアミン（２２．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル
−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３
−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（
１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル
−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピ
ロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９４０．５（Ｍ＋１
）。保持時間１．３３３分間。この生成物（１３．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、メ
タノールＨＣｌ（３Ｍ、３ｍｌ）に溶解した。溶媒をＮ２流下でゆっくりと除去し、続い
て減圧下に一晩置いて、化合物（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２
−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチ
ル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５７
）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８４０．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９３６分
間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−
３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリ
ジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−３−カルボキサミド（５８）
Figure 2020023514
化合物（５８）は、（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−アミンのＨＣ
ｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エ
タンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順により調製した
。ＭＳ ｍ／ｚ ７４２．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９９７分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）プロピ
ル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−３−カルボキサミド（５９）
Figure 2020023514
化合物（５９）は、（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタ
ンアミンのＨＣｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順
により調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７６４．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９５９分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピ
ロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−カルボキサミド（６０）および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メ
トキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−
２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキ
ソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１）
Figure 2020023514
化合物（６０）および（６１）は、２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタ
ンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（５７）について記載された手順により調製
した。Ｂｏｃ保護（６０）および（６１）を、分取ＨＰＬＣ（３０〜６５％アセトニトリ
ル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により分離した。Ｂｏｃ保護（６０）および（６１）
からＢｏｃ基を除去することによって、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メト
キシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２
−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ
ヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）
−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６０）および（１Ｒ
，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ
）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジ
ン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−カルボキサミド（６１）を、それぞれＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７６．
５（Ｍ＋１）。保持時間１．００１分間（６０）および１．０１６分間（６１）。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプ
タン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６２）
Figure 2020023514
化合物（６２）は、ステップ１において（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（
５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合
物（５７）について記載された手順により調製した。Ｂｏｃ基を除去した後、化合物（６
２）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８４２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１１２
分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−
フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピ
ル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イ
ル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６３）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ
、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（
７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＶａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＭｅ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ
）に加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶
液（５ｍｌ）を残留物に加え、生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合
わせ、乾燥し、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジメトキシ−２
−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−
１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシ
レートを得た。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ
７１０．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．４４０分間。
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のステップ１で得た生成物（１９０ｍｇ、０．２７
ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍｌ）により室温で３時間処理し、次に濃縮して、（２Ｒ，３
Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ
，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ
，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−
２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ
／ｚ ６１０．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００３分間。生成物を更に精製することなく
次のステップに使用した。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（１９３ｍｇ、０．２
７ｍｍｏｌ）に、酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（
４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、およそ９０％がシ
アノメチル化化合物に変換し、約１０％がメチル化化合物に変換したことを示した。反応
混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有
Ｈ２Ｏ）により精製した。シアノ付加物を含有する画分を集め、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ
）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，
３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタ
ノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエートをＴＦＡ塩
として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．２６１分間。
ステップ４：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のステップ３で得た生成物（０．
１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に０．２ｍｌの１０％ＨＣｌで酸性化した。シアノ
基を部分的に加水分解して、カルバモイルメチル化生成物を、シアノメチル生成物のほか
に形成した。反応物を濃縮し、２つの生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％のアセトニト
リル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により単離して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シア
ノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３
−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−
イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸、ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．４（Ｍ＋Ｈ）、
保持時間１．１３８分間、および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエ
チル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジ
メチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル
）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ ｚ６５
２．４（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．８８８分間。
ステップ５：ＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−
３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−
メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３．１ｍｇ
、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．７ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−
オール（２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。
粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ
）により精製して、化合物（６３）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６７．５（
Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１８９分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−
ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−
３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソ
ヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）
−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６４）
Figure 2020023514
ＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ
）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−
２−メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（実施例２２、ステップ４）（６．１ｍｇ、０．００８
ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．７ｍ
ｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−
アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニ
トリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（６４）をＴＦＡ塩とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７８５．５５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間０．９５１分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル
プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロ
リジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メ
チル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６５）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル
プロパノエート（実施例６３、ステップ２）（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ
塩に、ＤＩＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．００３９
ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（
２Ｍ）水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチ
ル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチ
ルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−
３−メトキシ−２−メチルプロパノエートを得た。生成物を更に精製することなく次のス
テップに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１８８分間。
ステップ２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）中のステップ１で得た生成物に、Ｌ
ｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、０．０４０ｍｌのＨＯＡｃを加えた。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０
〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ
，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミ
ド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロ
リジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３
７．４（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１５８分間。
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ２で得た生成物（５ｍｇ、０．００８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．９
ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−２−
アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（１．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を室温で１時間撹拌し、次に粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセト
ニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（６５）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ７７０．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１２１分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−
イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６６）
Figure 2020023514
ＤＩＥＡ（０．００９７ｍｌ）およびＨＡＴＵ（３．２ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル
プロパン酸のＴＦＡ塩（実施例１２、ステップ２）（４．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ
）に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−フ
ェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（２．９ｍ
ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬ
Ｃ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（
６６）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５４．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９８０分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−
３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリ
ジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６７）
Figure 2020023514
化合物（６７）は、（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−アミンのＨＣ
ｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エ
タンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法により得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ７５６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０４６分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）プロピ
ル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６８）
Figure 2020023514
化合物（６８）は、（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタ
ンアミンのＨＣｌ塩を（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法
により得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７８．５（Ｍ＋１）。保持時間０．９９８分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピ
ロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６９）および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（
Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２
Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（
ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチ
ル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキ
サミド（７０）
Figure 2020023514
化合物（６９）および（７０）は、２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エタ
ンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）について記載された方法により、２
つのジアステレオマーの分取ＨＰＬＣ分離（３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％
ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）の後に得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７９０．５（Ｍ＋１）。（６９）および
（７０）それぞれの保持時間１．０１６分間および１．０３４分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプ
タン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２
−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７１）
Figure 2020023514
化合物（７１）は、（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）エタンアミンを（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミンの代わりに使用して、化合物（６６）につい
て記載された方法により得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１２
０分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−メトキシプ
ロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリ
ジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチ
ル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７２）
Figure 2020023514
ＤＩＥＡ（０．０１２ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．８９ｍｇ、０．
０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２
−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ
−２−メチルプロパン酸（実施例１２、ステップ２）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）
に加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次に（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−
３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩（１０．９ｍｇ、０．０２８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０
〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔ−ブチル
（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ
−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパ
ンアミド）−３−メトキシプロピル）フェニル）カルバメートをＴＦＡ塩として得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ８７１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１５７分間。アセトニトリル（２ｍｌ
）中のこの生成物（１３．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、１０％塩酸（２ｍｌ）を加
えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（
（（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−
１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキ
シ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−カルボキサミド（７２）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７１．５（Ｍ＋Ｈ
）。保持時間０．８８３分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）−３−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロ
リジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メ
チル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７３）
Figure 2020023514
化合物（７３）は、（Ｓ）−ｔ−ブチル（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル
）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩を（Ｓ）−ｔ−ブチル（３−（２−アミノ−３−メ
トキシプロピル）フェニル）カルバメートのＴＦＡ塩の代わりに使用して、化合物（７２
）について記載された方法により調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７５７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持
時間０．７８７分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパ
ン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン
−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（７４）
Figure 2020023514
ＤＩＥＡ（０．００６ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０ｍｇ、０．
０１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２
−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ
−２−メチルプロパン酸（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で５分
間撹拌し、次に（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜５０％のアセ
トニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含有する画
分を合わせ、１０％塩酸を加えた。濃縮することにより、化合物（７４）をＨＣｌ塩とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７４２．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．００５分間。
式（Ｉ）のＮ末端連結化合物の例の合成手順
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチ
ルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）
−３−フェニルプロパン酸（１０）
Figure 2020023514
１５ｍＬの丸底フラスコの中のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（ＥＭＣＡ）（１．２ｍｇ、０
．００５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、続いて
ＨＡＴＵ（２．７ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（
Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ
）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カル
ボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイ
ル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニ
ルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（５．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合
物に加える前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭ
Ｓ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、２０〜８０％のアセトニトリル−０
．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成
物を含有する画分を濃縮して、化合物１０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９３５．６（Ｍ＋１）
。保持時間１．１７分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘ
プタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３
−フェニルプロパン酸（１１）
Figure 2020023514
ステップ１：１００ｍＬの丸底フラスコに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２．０ｍＬ）
中の６−アミノ−１−ヘキサノール（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を０℃で冷却し、Ｎ−メトキシカルボニルマレイミド（０．７５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を２Ｍ ＨＣｌに
より０℃でｐＨ１に酸性化した。酸性化した反応混合物を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で抽
出した。有機層を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムにローディング
し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜４％）で溶出して、１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオンを白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １９８．２（Ｍ＋
１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (s, 2H), 3.63 (t, d = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (
t, d = 7.2 Hz, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.43-1.28 (m, 4H).
ステップ２：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオン（２３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ
試薬（６１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物をＤＣＭ
（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン０〜２０％）により精製して、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナールを無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １９
６．２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69 (s,
2H), 3.52 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.70-1.56 (m,
4H), 1.36-1.28 (m, 2H).
ステップ３：化合物２（５．０ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）および６−（２，５−ジ
オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナール（６．６ｍｇ、０
．０３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（４．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した
。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニト
リル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣによ
り精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ
，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，
３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１
−イル）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）
−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジ
ン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸
１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９２１．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６
−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド
）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）オキシ）カル
ボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−
ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１２）
Figure 2020023514
１５ｍＬの丸底フラスコに、室温で、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（５．
２ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−
（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−
３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−
メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（５．０ｍｇ、０．
００５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）
（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、続いてピリジン−ＤＭＦ（１：４、１．２５ｍＬ
）を加えた。得られた溶液に、ＤＩＥＡ（２．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を７２時間撹拌し、その時点で化合物２が消費された。反応混合物を濃縮し、
残留物を、２０〜８０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１
８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合
物１２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １３４０．７（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ
）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−
Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン
−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（
１３）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロ
パン酸（６．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０６５
ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、
化合物１（８．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセト
ニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣ
により精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−メチル２
−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノ
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジ
メチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル
）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートを得た（
ＭＳ ｍ／ｚ ９４１．３（Ｍ＋１））。保持時間１．３０分間。
ステップ２：ステップ１のエステル生成物を、アセトニトリル（０．３ｍＬ）およびＨ
２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、０．１５ｍＬ）を加えた。
反応混合物を３０分間撹拌した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％
ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望
の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物１３（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ
）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，
４Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ
−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９２７
．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２１分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（４−（（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキ
シ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロ
パンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１４）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４
Ｓ）−２−（３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−
２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１３）（５．４ｍｇ、０．０５
８ｍｍｏｌ）、１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
（１．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（０．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で
処理し、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質
を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラ
ムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾
燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（４−（（２，５
−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３
−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メ
チルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸１４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０６２．
５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−（
ビニルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５
−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンア
ミド）−３−フェニルプロパン酸（１５）
Figure 2020023514
ステップ１：ｔ−ＢｕＯＫ（１１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ
）中のジビニルスルホン（１．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（
３３０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した
。溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの２：１〜３：１）により精製して、（（２−（２−（２−ビニル
スルホニルエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エテンを無色のシロップ状物とし
て得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.75 (dd, J = 9.9 Hz, 16.6 Hz, 2H), 6.39 (d, J
= 16.6 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.61 (s, 4H
), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 4H).
ステップ２：ＤＣＭ−ｉ−ＰｒＯＨ（２：１）中の（（２−（２−（２−ビニルスルホ
ニルエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エテン（１３．３ｍｇ、０．０４５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５
−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンア
ミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（１０．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ
）およびＤＩＥＡ（０．００２０ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８
０℃に１８時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が７０〜８０％完了したことを
示した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％Ｔ
ＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を
含有する画分を集め、濃縮して、化合物１５をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０
４０．４（Ｍ＋１）。保持時間１．０３分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（メチル（２−（ビ
ニルスルホニル）エチル）アミノ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル
）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニル
プロパン酸（１６）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メ
チル）アミノ）プロパン酸（５．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０
．００７０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ
）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンア
ミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキ
シ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（１１．４
ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、ＬＣＭＳ分析により判断して、１時間以
内に完了した。粗物質を、１０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ
で溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を
集め、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−
メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミ
ド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９２７．５（Ｍ＋１）。保持時間
１．２８分間。
ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のステップ１で得た生成物（６．４ｍｇ、０．０
０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−
（メチルアミノ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カル
ボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２
−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦ
Ａ塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８２７．４（Ｍ＋１）。保持時間０．９９分間。この生成物
を更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：ｉ−ＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）中のステップ２で得た生成物のＴＦＡ塩（６
．５ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジビニルスルホン（２０．０ｍｇ、０．１
６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を８０℃で１時間撹拌し、その時点で反応は、ＬＣＭＳ分析により判断して完了し
ており、反応混合物を濃縮した。残留物を、１０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％
ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物
を含有する画分を集め、濃縮して、化合物１６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９４５．４（Ｍ＋
１）。保持時間０．９９分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）ヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−
（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェ
ニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）
ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）
（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（１７）
Figure 2020023514
この化合物は、ＥＭＣＡ（５．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．０ｍ
ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および（１
Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−
（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−
２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１
−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミ
ノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３）（２１．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）か
ら、化合物（４）（実施例４）について記載されたものと同じ方法を使用して合成した。
化合物１７を、逆相ＨＰＬＣにより精製した後に得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９２１．５（Ｍ＋
１）。保持時間１．２５分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−メルカプトヘキシル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−
３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−
メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１８）
Figure 2020023514
ステップ１：ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中のＳ−（６−オキソヘキシル）エタンチオエー
ト（４．２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（
（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタ
ンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メ
トキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２）（７．
０ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．００５０ｍＬ、０．０８３ｍｍｏ
ｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、粗物質を２０〜７０％のアセトニトリル−０．
０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の
生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ
）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（
６−（アセチルチオ）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カル
ボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイ
ル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニ
ルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９００．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１７分間。
ステップ２：ステップ１で得た生成物を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、３．０ｍＬ）に
溶解した。溶液に、水酸化リチウム（５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で０．５時間撹拌し、次におよそ１．５ｍＬに濃縮した。粗物質を、２０〜６
０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰ
ＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物１８を得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ８５８．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１６分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（３−アミノ−４−ホルミルフェノキシ
）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，
３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２
−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１９
）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）の２−ニトロ−４−（（６−オキソヘキシル）オキ
シ）ベンズアルデヒド（２０．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド
）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリ
ジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノ
エート（１）（１６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．００７６ｍＬ
、０．１３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．９ｍｇ、０．１９０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、粗物質を２０〜７０％のアセ
トニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより
精製した。所望のアルデヒドを含有する画分（ＭＳ ｍ／ｚ １００５．５（Ｍ＋１）、
保持時間１．２７分間）および所望のアルコールを含有する画分（ＭＳ ｍ／ｚ １００
７．５（Ｍ＋１）、保持時間１．２１分間）の中間体を合わせ、濃縮して、次のステップ
に使用した。
ステップ２：アルデヒドおよびアルコールを含有するステップ１で得た混合物を、ＤＣ
Ｍ（２ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．０ｍｇ、０．００
９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をＮａ２
Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮した。粗物質を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ
で溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を
集め、濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（４−ホルミル
−３−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタ
ノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フ
ェニルプロパノエートのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １００５．５（Ｍ＋１）。保持
時間１．２７分間。生成物は、いくらかの加水分解された酸も含有した。ＭＳ ｍ／ｚ
９９１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２分間。
ステップ３：水中７０％ＥｔＯＨ中のステップ２で得た生成物（１６．９ｍｇ、０．０
１５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．
１Ｎ、０．１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間激し
く撹拌した。褐色の沈殿物が形成された。混合物をセライトプラグを通して濾過し、濾液
を濃縮した。粗物質を、３０〜１００％のアセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラ
ムのＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（Ｓ）−
メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ
）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（３−アミノ−４−ホルミルフェノキシ）
ヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３
−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−
イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートを得
た。ＭＳ ｍ／ｚ ９７５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２３分間。
ステップ４：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．５：１、２．５ｍＬ）中のステップ３で得た生成
物（４．６ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．０ｍｇ、０
．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を約５０
％の体積に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ５に酸性化した。粗物質を、３０〜７５％の
アセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムのＩＳＣＯにより精製した。所望の生成
物を含有する画分を集め、０．３ｍｇのＬｉＯＨで中和し、凍結乾燥して、化合物１９を
得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９６１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチ
ルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）
−３−フェニルプロパン酸の補酵素Ａ付加物（２０）
Figure 2020023514
５ｍＭのＥＤＴＡを含有するｐＨ７．５の１００ｍＭのリン酸緩衝液中の補酵素Ａ（Ｃ
ｏＡ）トリリチウム塩（７．６ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．
０４８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル
プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１７）（９．０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間放置し、その時点で反応は、ＬＣＭＳ分
析により判断して完了していた。試料を、２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％Ｔ
ＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を
含有する画分を集め、濃縮して、ＣｏＡ付加物２０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５２（Ｍ／
２＋１）。保持時間０．９８分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２−ブロモアセトアミド）ヘキサノイ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメ
チルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）
−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２１）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）ヘキサン酸（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８ｍｇ、０．
１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２
−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミ
ド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロ
リジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパ
ン酸（２）（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で１０分
間撹拌した。反応は、３０分以内に完了した。粗物質を、２０〜７０％のアセトニトリル
−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。
所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（
（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２
−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノイル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−
３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−
メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９５５．５（
Ｍ＋１）。保持時間１．３２分間。
ステップ２：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のステップ１で得た化合物（１５．６ｍｇ、０．
００１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０
分間撹拌し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノ
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジ
メチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル
）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩を
得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０１分間。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブ
タンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−
メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸のＴＦＡ塩（２０ｍｇ
、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＤＩＥＡ（１２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）
で処理した。反応混合物を０℃に冷却した。次に反応混合物に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中
の２−ブロモアセチルブロミド（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しな
がら加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は、アミン出発材料が消
費されたことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、反応物をクエンチした。反応
混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗物質を、３０
〜４５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相
ＨＰＬＣにより精製した。画分を集め、濃縮して、化合物２１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９
７５．３（Ｍ＋１）。保持時間１．１９分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（アミノオキシ）ヘキサノイル）−２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタン
アミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メト
キシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２２）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のリチウム６−（（（１−エトキシエチリデン）
アミノ）オキシ）ヘキサノエート（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴ
Ｕ（８．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物全体を、ＤＭＦ（１．０ｍ
Ｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−
メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミ
ド）−３−フェニルプロパノエートのＴＦＡ塩（１）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）
およびＤＩＥＡ（６．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加える前に、反応混合物を
室温で２０分間撹拌した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、４０〜８０％のアセ
トニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより
精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮した。ＬＣＭＳ分析は、アルコキシ
ルアミン部分の保護基が除去されて、（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ
）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（
６−（アミノオキシ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタ
ノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フ
ェニルプロパノエートのＴＦＡ塩を得たことを明らかにした。ＭＳ ｍ／ｚ ８８５．５
（Ｍ＋１）。保持時間１．１０分間。
ステップ２：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２．０ｍＬ）中のステップ１で得た化合物（
２４．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了すると、粗物質を、２０〜
４０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相Ｈ
ＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物２２のＴＦＡ塩
を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８７１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０３分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（Ｓ）−アジリジン−２−カルボキサ
ミド））ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミ
ド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロ
リジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパ
ン酸（２３）
Figure 2020023514
ステップ１：７ｍＬのバイアル中において、６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）ヘキサン酸（１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し
た。ＤＩＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０
６２ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３
−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メ
チルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１、ＨＣｌ塩、３０ｍｇ、０．０
３４ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温で更に
２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％の
ＡＣＮ−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣに
より精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−メチル２−
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ
ノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−
ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートを得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ９６９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．４２分間。このようにして得た生
成物（２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）に溶解
した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。残留物のＬＣＭＳ分析は、Ｂｏｃ基が完全に
除去されたことを示した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、（
Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−
（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−
２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパノエートをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ８６９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０１分間。
ステップ２：前のステップの生成物（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０
．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）に溶解した。水酸化
リチウム一水和物（４．８３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。
残留物を、０．１Ｎ塩酸を使用して中和し、アセトニトリルおよびＨ２Ｏに溶解し、凍結
乾燥して、いくらかのＬｉＣｌを含有する、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ
）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（
６−アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサ
ミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピ
ロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロ
パン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５５．６（Ｍ＋１）。保持時間０．９８分間。
ステップ３：７ｍＬのバイアル中において、（Ｓ）−１−トリチルアジリジン−２−カ
ルボン酸（７．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩ
ＥＡ（０．０１０ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．９ｍｇ、０．０２１
ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノイ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメ
チルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）
−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（１０ｍｇ、０
．０１２ｍｍｏｌ）の前に、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温で更に２
時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗
物質を、１０〜１００％のアセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８ａｑカラム（５．５
ｇ）を使用する逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結
乾燥して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（Ｓ）
−１−トリチルアジリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチ
ルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）
−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１６６．５（Ｍ＋１）。保持時間１
．４９分間。
ステップ４：ステップ３の生成物（４．０ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ３（１：１、１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．００４０ｍＬ、
０．０５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳは、反応がおよそ６０％完了したことを示した。ＴＦＡ（０．００４０ｍＬ、０．
０５１ｍｍｏｌ）を再び加えた。室温で更に１時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了したこと
を示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０〜１００％のア
セトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８ａｑカラム（５．５ｇ）を使用する逆相ＩＳＣＯ
により精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−（（
２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１
Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（Ｓ）−アジリジン−２−カルボキサミド）ヘキサノイ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメ
チルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）
−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（２３）を得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ９２４．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０１２分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１
−イル）ブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド
）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリ
ジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン
酸（２４）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ１００ｍＬ）中のエチル４−ブロモブタノエート（３．４ｇ、０．
０１７４ｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．７ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）を加え
た。混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで３回
抽出した。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物
を得て、これを更に精製することなく次にステップに直接使用した。
ステップ２：エチル４−アジドブタノエート（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨ
Ｆ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）に溶解した。次にＬｉ
ＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を停止させ、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ
の使用により２〜３に調整し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭ
ｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステッ
プに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J
=7.2 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H).
ステップ３：ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中の４−アジドブタ
ン酸（１９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン（３９．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＳＯ４（
１７．６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（７２
．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２０
〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの分取
ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固
体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ＋１）。保持時間０．６４２分間。1H NMR (40
0 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.43 (t, J=7.0 Hz, 2
H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H).
ステップ４：４−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸（４．５ｍ
ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（９．９ｕＬ、０
．０５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．６１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を、２（９．７２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の添加の前に１０分間撹拌した。次に反
応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生
成物を、２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８
カラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物２４を含有する画分を集め、凍結乾
燥して、白色の固体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９８８．５．１（Ｍ＋１）。保持時間１．０
７４分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（メチルスルホンアミド）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン
−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル
）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２５）
Figure 2020023514
ＥＭＣＡ（４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥ
Ａ（８．３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．８７ｍｇ、０．０１５ｍ
ｍｏｌ）を加え、１０分後、化合物４（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生成
物を、３０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カ
ラムの分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して
、所望の生成物２５を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０１２．５（Ｍ＋１）。
保持時間１．２２２分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）ヘキサノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−
メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキ
ソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）ア
ミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル
）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２６）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＭＣＡ（２．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥ
Ａ（６．２ｕｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−
１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−
１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メ
チル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドのＴ
ＦＡ塩（６．７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間保持
し、粗物質を、２０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出する
Ｃ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、
化合物２６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９５９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２０分間。
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メ
チルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
）−２−フェニルエチル）ホスホン酸（２７）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＭＣＡ（３．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥ
Ａ（２．７ｕｌ、０．０１６ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（５．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ中の（（Ｒ）−１−（
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（
１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）
−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジ
ン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホ
スホン酸７（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時
間撹拌した。粗物質を、３０〜６０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで
溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃
縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ
−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパ
ンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホン酸２７とした。ＭＳ ｍ／ｚ ９７１．５（
Ｍ＋１）。保持時間１．１８１分間。
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メ
チルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸（２８）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＥＭＣＡ（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥ
Ａ（６．６ｕｌ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０ｍｇ、１０．４２μｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（
１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）
−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジ
ン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホ
スフィン酸８（８．３ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物は１０
分間で完了し、粗物質を、３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ
で溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を
濃縮して、（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキ
シ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロ
パンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸２８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９５５．
５（Ｍ＋１）。保持時間１．１５１分間。
ブチル水素（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキ
シ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロ
パンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホネート（２９）
Figure 2020023514
ピリジン（１ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−
ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−
２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸８（４．２ｍｇ、０．
００４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＯＨ（３．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、次に
塩化ピバロイル（３．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、全ての亜リン酸
がエステルに変換されるまでＬＣＭＳによりモニターした。次に、湿潤ピリジン−水（１
０：１、１ｍｌ）中のヨウ素（１１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を
加えた。反応を、完了するまでＬＣＭＳによりモニターした。ピリジンを真空により除去
し、粗物質を、３０〜５５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出する
Ｃ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、
ブチル水素（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキ
シ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロ
パンアミド）−２−フェニルエチル）ホスホネート２９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０２７
．５（Ｍ＋１）。保持時間１．３００分間。エステルは、酸性条件下で加水分解する傾向
がある。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（（（（１Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−ビシクロ
［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサノイル
）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチ
ルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−
３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７５）
Figure 2020023514
ＤＭＦ−ＴＨＦ（１：１、２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−
アミノヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド
）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリ
ジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン
酸（実施例４４、ステップ２）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）に、（１Ｒ，８Ｓ，９Ｓ
）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメチル（２，５−ジオキソピロリ
ジン−１−イル）カーボネート（１．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０
．００２５ｍｌ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、
次に分取ＨＰＬＣ（４０〜６５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）によ
り精製して、化合物（７５）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０３１．６（Ｍ＋Ｈ）。保持時間
１．３３７分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３
−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロ
ピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−
イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）
−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７６）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（１．９ｍｇ、０．００
２６ｍｍｏｌ）、化合物（５０）のＴＦＡ塩（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液
に、ピリジン（０．２５ｍｌ）、ＨＯＡＴ（０．２９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（０．００５４ｍｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で２時間
、次に３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０〜６０％の
アセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（７６）を得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ６６４．０（Ｍ／２＋Ｈ）。保持時間１．１６５分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパノイル）−２−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メ
トキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル
プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７７）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（２−（マレイミド）エトキシ）プロパン酸（２．２ｍｇ、
０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．７ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（３．６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、次にＤ
ＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキ
シ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロ
パンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％
のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（７７）を得
た。ＭＳ ｍ／ｚ ９３７．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１３８分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタン
アミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メト
キシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７８）
Figure 2020023514
化合物（７８）は、３−（２−（２−（マレイミド）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
（２．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を３−（２−（マレイミド）エトキシ）プロパン酸
の代わりに使用して、化合物（７７）について記載された方法により調製した。ＭＳ ｍ
／ｚ ９８１．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４０分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロ
パノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３
−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−
イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７９）
Figure 2020023514
化合物（７９）は、３−（２−（２−（２−（マレイミド）エトキシ）エトキシ）エト
キシ）プロパン酸（３．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を３−（２−（マレイミド）エト
キシ）プロパン酸の代わりに使用して、化合物（７７）について記載された方法により調
製した。ＭＳ ｍ／ｚ １０２５．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４３分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−
オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−
ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８０）
Figure 2020023514
化合物（８０）は、１−（マレイミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ
ン−１５−酸（３．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を３−（２−（マレイミド）エトキシ
）プロパン酸の代わりに使用して、化合物（７７）について記載された方法により調製し
た。ＭＳ ｍ／ｚ １０６９．５（Ｍ＋Ｈ）。保持時間１．１４４分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（１−（２−（２−
（２−（２−（４−（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）ブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カ
ルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−
２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８
１）
Figure 2020023514
ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ
−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパ
ンアミド）−３−フェニルプロパノエート（１）（６３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、
ＡＣＮ（０．７５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（１Ｍ、０．３５
ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌによりおよそｐＨ５に中
和した後、反応混合物を水で希釈し、凍結乾燥して、粗（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−
３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ
）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチ
ルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−
３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。ＭＳ ｍ
／ｚ ７４２．４（Ｍ＋１）。保持時間１．０１０分間。生成物を更に精製することなく
次のステップに使用した。
ステップ２：ＤＭＦ（２ｍｌ）中のヘキサ−５−イン酸（５．４ｍｇ、０．０４９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６．
９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。次にステッ
プ１で得た生成物（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹
拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含
有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヘキサ−５−イ
ノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−
ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イ
ル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸を得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ８３６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２２４分間。
ステップ３：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヘキサ−５−イノイル）−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタ
ンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メ
トキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７ｍｇ、０．００８４
ｍｍｏｌ）および２−（４−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エト
キシ）エトキシ）フェニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル（３．７ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ
）に懸濁した。０．３ｍｌのＨ２Ｏ中のＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１．７ｍｇ、０
．００８４ｍｍｏｌ）および０．３ｍｌのＨ２Ｏ中のＣｕＳＯ４（０．３ｍｇ、０．００
１７ｍｍｏｌ）を、シリンジの使用により逐次的に加え、反応物を室温で３時間撹拌した
。反応混合物を、分取（１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）
により精製して、化合物（８１）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３９．４（
Ｍ／２＋１）。保持時間１．１９６分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−
イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−
４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシート（８２）
Figure 2020023514
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ
−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−
（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル
）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）ア
ミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−カルボキサミド（（５６）、８．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＭＣ−
Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（９．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１
．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０１３ｍｌ、０．０７７ｍｍｏ
ｌ）を、ピリジン（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中で合わせた。反応物を室温で
４時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル−０．０
５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（８２）を白色の固体として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ６９５．５（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１３９分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−
１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシ
レート（８３）
Figure 2020023514
化合物（８３）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５７）を化合
物（５６）の代わりに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した
。ＭＳ ｍ／ｚ ７２０．０（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１６９分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（
（（Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３
−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イ
ル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８４）
Figure 2020023514
化合物（８４）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（
Ｓ）−１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オ
キソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）
（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５８）を化合物（５６）の代わりに使用し
て、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ６７１．０
（Ｍ／２＋１）。保持時間１．２３６分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル
）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタ
ン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバ
モイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８５）
Figure 2020023514
化合物（８５）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エ
チル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−
４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（５９）を化合物（５６）の代わ
りに使用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ ｍ／ｚ
６８２．１（Ｍ／２＋１）。保持時間１．１７２分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５
−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−
カルボキシレート（８６）
Figure 2020023514
化合物（８６）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メ
チル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６
２）を化合物（５６）の代わりに使用して、化合物（８３）について記載された方法によ
り調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７２１．１（Ｍ／２＋１）。保持時間１．２８０分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチ
ル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４
−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル
）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８７）
Figure 2020023514
化合物（８７）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）
アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イ
ル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６０）を化合物（５６）の代わりに使
用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。保持時間１．２０４分
間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチ
ル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４
−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル
）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（８８）
Figure 2020023514
化合物（８８）は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル
−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）
アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イ
ル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（６１）を化合物（５６）の代わりに使
用して、化合物（８２）について記載された方法により調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ６８８
．０（Ｍ／２＋１）。保持時間１．２２１分間。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（５−（（２，５−ジオキソピロリジン
−１−イル）オキシ）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３
−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メ
チルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８９）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノヘキサノ
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジ
メチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル
）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（（実施例４
４、ステップ２）、２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１８ｍｌ、
０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のビス（２，５−ジオキソピロリジン
−１−イル）グルタレート（１０．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．
０１８ｍｌ）に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０
〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−２
−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−
（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−（５−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
）オキシ）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ
−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパ
ンアミド）−３−フェニルプロパン酸（８９）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０６６．５（Ｍ
＋１）。保持時間１．１０３分間。
式（Ｉ）のＣ末端連結化合物の例の合成手順
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３０）
Figure 2020023514
ステップ１：１５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４
Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−３−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ
、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた溶液を５分間撹拌した。次にＮ−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（
（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブ
タンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−
メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６
−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド
のＴＦＡ塩（４８．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌した。粗物質を、１０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶
出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め
、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−
（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン
アミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）
アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−
３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１３９．６（Ｍ＋１）。保
持時間１．３９分間。
ステップ２：１５ｍＬの丸底フラスコに、ステップ１で得た生成物（４２．６ｍｇ、０
．０３７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）を加えて、明
澄な溶液をもたらした。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、
Ｂｏｃが完全に除去されたことを示した。反応混合物を濃縮して、化合物３０をＴＦＡ塩
として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０３９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０６分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（
３１）
Figure 2020023514
１５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−
（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）
ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）
（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３０）（２０ｍｇ、０．０１７
ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および酢酸（０
．００２９ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、ＮａＣＮＢＨ３（
６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加
のホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３を加え、反応混合物を５０℃に１時間加熱して
、反応を完了させた。粗物質を、１０〜５０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有
Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する
画分を集め、濃縮して、化合物３１をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０５３．７
（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５
−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）
フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メ
トキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５
−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド
（３２）
Figure 2020023514
１５ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（０．７９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（
１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）、続いてＨＢＴＵ（２
．２ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（
（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘ
キサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−
イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イ
ル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサ
ミドのＴＦＡ塩（３０）（５．５ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合
物を５分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質を、２０〜５０％のア
セトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣによ
り精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３２を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ １０８１．３（Ｍ＋１）。保持時間１．２２分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−カルボキサミド（３３）
Figure 2020023514
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物３０（３．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）に、６
−ヒドロキシヘキサナール（６．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ
（９．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＮａＢＨ３ＣＮ（９．１
ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したこ
とを示した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２
Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有
する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−
（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン
アミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）
アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−
３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド３３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１３
９．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１０分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−（６−ヒドロキシヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−３−カルボキサミド（３４）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１ｍＬ）中６−ヒドロキシヘキサン酸（３．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に
、ＤＩＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９．１ｍｇ、０．０２
４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、化合物３０（１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示
した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶
出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画
分を集め、凍結乾燥して、化合物３４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１５３．５（Ｍ＋１）。
保持時間１．２０分間。
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ
，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オ
キソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オ
キソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタ
ン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（３５）
Figure 2020023514
この化合物は、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２−カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８
．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびＮ
−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メ
チルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド
）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドのＴＦＡ塩（１１ｍｇ、０．０１１ｍ
ｍｏｌ）を使用し、化合物３０について記載されたものと同じ方法を使用して合成した。
精製した後、Ｂｏｃ保護中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１２５．５（Ｍ＋１）。保持時
間１．３４分間。このようにして得た生成物（１０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を、Ｄ
ＣＭ（４．０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、ＬＣＭＳ分析は、Ｂｏｃが完全に除去されたことを示した。溶液を濃縮して、化合
物３５をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０２５．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０
６分間。
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ
，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オ
キソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オ
キソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタ
ン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（３６）
Figure 2020023514
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，
５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル
）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−
メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−
５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミ
ドのＴＦＡ塩（３５）（７．９ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒ
ド（２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）にＮａＣＮＢＨ３（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗物質を、２０〜５０％のアセト
ニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精
製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、化合物３６をＴＦＡ塩として得
た。ＭＳ ｍ／ｚ １０３９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−
ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−カルボキサミド（３７）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３
２，３５−ドデカオキサオクタトリアコンタン−３８−酸（１７．０ｍｇ、０．０２９ｍ
ｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．２ｍｇ
、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、化合物３０（１０．０ｍｇ、０．００９６
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１０〜９０％
のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相
ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物３
７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８０５．６（（Ｍ＋２）／２）。保持時間１．２５分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン
−２６−オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３
８）
Figure 2020023514
化合物３８は、化合物３０（１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）および２，５，８，１
１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサン−２６−酸（１１．９１ｍｇ、
０．０２９ｍｍｏｌ）を使用し、化合物３７について記載されたものと同じ方法により合
成した。ＭＳ ｍ／ｚ ７１７．５（（Ｍ＋２）／２）。保持時間１．２５分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−（１−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−
オイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（３９）
Figure 2020023514
化合物３９は、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３０（１０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸（７．７ｍｇ
、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．４６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴ
Ｕ（９．１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物３７について記載されたもの
と同じ方法により合成した。ＭＳ ｍ／ｚ １２８７．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１８
分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２，５−ジオキソ−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ
）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メ
トキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−３−カルボキサミド（４０）
Figure 2020023514
ステップ１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニ
ルプロパン酸（９６４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩ
ＥＡ（１．２７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ
）を加えた。１０分後、ベンジル４−アミノベンジルカルバメート（３８８ｍｇ、１．５
１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、
反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を反応物に加えた。次に反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃
縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．０ｍ
Ｌ）で処理した。室温で１時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒
を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中２Ｍアンモニアを有する０〜８％のＭｅＯＨを
使用するＩＳＣＯにより精製して、（Ｓ）−ベンジル４−（２−アミノ−３−フェニルプ
ロパンアミド）ベンジルカルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．
２（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.44-7.23 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 4.26
(s, 2H), 4.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H).
ステップ２：（Ｓ）−ベンジル４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベン
ジルカルバメート（２０１．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（
（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタ
ノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（４２９ｍｇ、
０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。次にＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．
５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル４−（（
Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ
）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノ
イル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェ
ニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９５７．５（Ｍ＋１
）。保持時間１．５４分間。Ｂｏｃ保護生成物（３９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メ
タノールＨＣｌ（３Ｍ、１５ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと蒸発させた。
ＬＣＭＳ分析は、脱保護反応が完了したことを示した。アセトニトリルおよび水を加え、
得られた溶液を凍結乾燥して、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（
Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタ
ンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メ
トキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメ
ートをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８５７．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１６分
間。
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ
）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し
、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−
５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン
アミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメート（３３６ｍｇ、０．３９
４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、
反応が完了したことを示した。反応混合物を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５
％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所
望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２
Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メ
チル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−
１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキ
シ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０８０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．
５６分間。
Ｂｏｃ保護生成物（８８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、６
．０ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと蒸発させた。ＬＣＭＳ分析は、脱保護
反応が完了したことを示した。アセトニトリルおよび水を加え、得られた溶液を凍結乾燥
して、ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ
−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパ
ンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメートをＨＣｌ塩として得た
。ＭＳ ｍ／ｚ ９８０．５（Ｍ＋１）。
ステップ４：ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（
３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−
メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチ
ルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメート（６５．８ｍ
ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（
２２．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、
続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を撹拌しながら５０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したこと
を示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶
出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画
分を集め、凍結乾燥して、ベンジル４−（（Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）
−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ
，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド
）−ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）
−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル
カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９９４．５（Ｍ＋１）。保持時間１．２１分間。
ステップ５：ベンジル４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（
３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−
２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）−ブタン
アミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メト
キシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバメー
ト（４８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下でフ
ラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（２０．５ｍｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。反応容器を排気し、Ｈ
２を戻し充填した。この操作を５回繰り返して、反応雰囲気をＨ２に置き換えた。反応混
合物をＨ２下において室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示
した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（
（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−
イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イ
ル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８６０．５（Ｍ＋１）。保
持時間０．８６分間。このようにして得た生成物を、更に精製することなく次のステップ
に使用した。
ステップ６：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）
フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メ
トキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５
−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カ
ルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチ
ル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１０．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１
０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使
用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して
、化合物４０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０７９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１２分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（２−（２−（２，５−
ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパ
ンアミド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル
）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）
−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−３−カルボキサミド（４１）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（７．２ｍｇ、０．０２８
ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１０．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．０
ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−
１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）
−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパ
ン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン
−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０
．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し
た。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４１を得た。ＭＳ ｍ／
ｚ １０９９．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−
フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピ
ル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イ
ル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４２）
Figure 2020023514
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ）に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１
−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−
１−（（４−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン
−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−
１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）ア
ミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加
えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１４．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０
．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し
た。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４２を得た。ＭＳ ｍ／
ｚ ９４０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．１３分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェ
ニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキ
シ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メ
チル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボ
キサミド（４３）
Figure 2020023514
ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４
−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オ
キソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オ
キソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタ
ン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバ
モイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２１１ｍ
ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（４１．６ｍｇ
、１０％Ｐｄ）を加えた。反応容器を排気し、Ｈ２を戻し充填した。この操作を５回繰り
返して、反応雰囲気をＨ２に置き換えた。反応混合物をＨ２下において室温で２時間撹拌
した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチ
ル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１
−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ
−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９４６．６（Ｍ＋１）。これを更に精製す
ることなく次のステップに使用した。
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４
−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル
）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）
−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３
ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。次にＤＩＥＡ（２０．５ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２．８ｍｇ、０．０６３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了し
たことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２
Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有
する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ
）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ
）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェ
ノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニル
プロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メ
チル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カル
ボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１１１．５（Ｍ＋１）。保持時間１．５４分間。
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メ
トキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−（（（
Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェ
ニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソ
プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メ
チル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１３．７ｍｇ、０．０１２ｍ
ｍｏｌ）に、１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１４．５
ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した
。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ
１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め
、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（（（
３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（
４−（（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル
）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパ
ン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン
−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １１６８．６
（Ｍ＋１）。このようにして得たＢｏｃ保護生成物を、メタノールＨＣｌ（３Ｍ、２．０
ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了し
たことを示した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、（１Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１
Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド）メチル）フェニル）アミ
ノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドをＨＣｌ塩とし
て得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０６８．６（Ｍ＋１）。保持時間１．０９分間。
ステップ４：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（３−（６−（
２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル）ウレイド
）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ
）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メ
トキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カル
ボキサミド（８．４ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した
。パラホルムアルデヒド（２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００２７
ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、０．
０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら５０℃に１時間加熱した。粗物質
を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラ
ムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾
燥して、化合物４３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０８２．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１１
分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（（６−（２，５−ジオキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）メチル）フェニル）（メ
チル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキ
シ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メ
チル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボ
キサミド（４４）
Figure 2020023514
ステップ１：６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル
）ヘキサン酸（３４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次に
、ＤＩＥＡ（８２０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７９ｍｇ、１．５２ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次にｔｅｒｔ−ブチル（４−（
アミノメチル）フェニル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を反応物に加えた
。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜８０％）により精製した。ＭＳ ｍ
／ｚ ３７４．２（Ｍ＋１−ｔＢｕ）、保持時間１．１５６分間の所望の生成物を、黄色
の油状物として得た。生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した
。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し
、凍結乾燥して、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）−Ｎ−（４−（メチルアミノ）ベンジル）ヘキサンアミドを黄色の固体として得た（
ＭＳ ｍ／ｚ ３３０．２（Ｍ＋１）、保持時間０．６１分間）。
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２１９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）に、ＤＩ
ＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−（メチルアミノ）ベンジル）ヘキサンアミド
（２２７ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｅ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応物に加えた。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗
浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５×
１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンの０〜７５％）により精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．３（Ｍ
＋１）。保持時間１．１９分間。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.24
(t, J = 6.0 Hz, 1h), 7.52 (d, j = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.09 (m, 7H), 7.01 (s, 2H),
4.31 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 7.
2 Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54-1.44 (m, 4
H), 1.31 (s, 9H), 1.22-1.15 (m, 4H).生成物を、ＭｅＯＨ中の３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）
に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶
解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロ
パンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
−１−イル）ヘキサンアミドをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２（Ｍ＋１
）。保持時間０．８３分間。
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（３
７４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および
ＨＡＴＵ（２８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、（Ｓ
）−Ｎ−（４−（２−アミノ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミ
ド（１９３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物のＮ−（４−（（Ｓ）−２−（
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミ
ノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリ
ジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−Ｎ−メチル−３−フェ
ニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−１−イル）ヘキサンアミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０３０．５（Ｍ＋１）。
保持時間１．４３０分間。生成物を３ＭメタノールＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解した。溶媒を
減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルおよびＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、所望
の生成物のＮ−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メト
キシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプ
ロパンアミド）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ベンジル）−６−（２，５
−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドをＨＣｌ塩
として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９３０．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０７分間。
ステップ４〜５：化合物３０および化合物３１の調製について記載されたものと同じ手順
に従って、化合物４４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０６７．６（Ｍ＋１）。保持時間１．１
０分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド
）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチ
ル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オ
キソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４５）
Figure 2020023514
ステップ１：水（２５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（３．５０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中の１，３−プロパンスルホン（６．１０ｇ、５０
．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮乾固した。得
られた固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、還流状態で１時間撹拌した。懸
濁液を室温に冷却し、固体を濾過により収集し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥して、３−アジド−１−プロパンスルホン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １
８８．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (
t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).
ステップ２：３−アジド−１−プロパンスルホン酸（２．０７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）
をトルエンに懸濁した。ＰＣｌ５（２．６１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、不溶性物質を除去した。フ
ィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、３−アジドプロパン−１
−スルホニルクロリドを暗黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく次のス
テップに使用した。
ステップ３： ０℃に冷却したＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）に、３−アジドプロパン−１−ス
ルホニルクロリド（１．７５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を
室温に加温し、同じ温度で３時間撹拌した。油状混合物は明澄になった。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し
た。残留溶媒を高真空下で１８時間更に除去して、３−アジドプロパン−１−スルホンア
ミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ １８７．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.83
(s, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H).
ステップ４：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニ
ルプロパン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、続いてＤ
ＩＥＡ（０．３９５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４０
ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、３−アジドプロパン−１−スルホンアミド（１８６ｍｇ
、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は
、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のアセトニトリル−０．０５％
ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望
の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−
アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カル
バメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。保持時間１．１５分間
。このようにして得た生成物（７２．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を３ＭメタノールＨ
Ｃｌ（５ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルおよびＨ
２Ｏに溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−アジドプロピル）スル
ホニル）−３−フェニルプロパンアミドをピンク色がかった黄色を帯びた固体を得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ３１２．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.31 (m, 5H),
4.16-4.13 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.0
0-1.94 (m, 2H).
ステップ５：ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ（１
９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−
アジドプロピル）スルホニル）−３−フェニルプロパンアミド（５９．２ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を室温で更
に２時間撹拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（９５ｍｇ、収
率６５％、ＭＳ ｍ／ｚ ８６５．４（Ｍ＋１）、保持時間１．４３分間）を得た。生成
物を、ＭｅＯＨ中の３Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解した。溶媒を真空下で除去した。アセ
トニトリルおよびＨ２Ｏを残留物に加え、溶液を凍結乾燥して、所望の生成物の（Ｓ）−
１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）
−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン
−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−
１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）ア
ミノ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブタンを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６５．４
（Ｍ＋１）。保持時間１．０４分間。
ステップ６：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１６．
５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１７．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およ
びＨＡＴＵ（２１．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−
アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミ
ノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−
メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−アミ
ノ−３−メチル−１−オキソブタン（２０ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え
る前に、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その
時点でＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のＡＣＮ
−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精
製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ
−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３
−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）
ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）
（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドを
得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９８８．５（Ｍ＋１）。保持時間１．５１分間。このようにして得
た生成物（９．４ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）をメタノールＨＣｌ（３Ｍ、２．０ｍＬ
）に溶解した。溶媒を減圧下でゆっくりと除去した。残留物をアセトニトリルおよびＨ２
Ｏに溶解し、凍結乾燥して、化合物４５をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８８８．
５（Ｍ＋１）。保持時間１．１０分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド
）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチ
ル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オ
キソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イ
ル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４
６）
Figure 2020023514
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）
−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミ
ド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メ
チル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−
オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４５）（８．
８ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。パラホルムアル
デヒド（１０．１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１０２ｍＬ）、続いて
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を撹拌しながら５０℃で１時間加熱した。更なるパラホルムアルデヒド（１０．１ｍ
ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１０２ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（２１．２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間後、ＬＣＭＳ分析
は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０〜９０％のＡＣＮ−０．０５％ＴＦＡ
含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成
物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、化合物４６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９０２．５
（Ｍ＋１）。保持時間１．１２分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−（４−（（２，５−ジオキソ−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）プロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−
イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イ
ル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４７）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（
（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（
（（Ｓ）−Ｎ−１−（３−アジドプロピルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニル
プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロ
リジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メ
チル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（４６）（５．２ｍｇ、０．００５
８ｍｍｏｌ）、１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
（１．５６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（０．７ｍｇ、０．００４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）
で処理し、室温で２時間撹拌した。更なるＣｕＳＯ４（０．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ
）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた
。室温で更に２時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗物質を、１０
〜９０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムを使用
する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、
化合物４７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０３７．４（Ｍ＋１）。保持時間１．００分間。
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル水素
（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−
メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミ
ド）−２−フェニルエチル）ホスホネート（４８）
Figure 2020023514
ピリジン（２ｍｌ）中の（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２
−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミ
ド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ
−２−メチルプロパンアミド）−２−フェニルエチル）ホスフィン酸９（１０．２ｍｇ、
０．０１１ｍｍｏｌ）に、１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン（１３．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、次に塩化ピバロイル（４０ｍｇ、０．３
３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、反応を、ホスフィン酸
の９０％が消滅するまでＬＣＭＳによりモニターした。次に、新たに調製したピリジン中
５％Ｈ２Ｏ中のＩ２溶液を加えた。酸性化ステップが完了すると、ピリジンを高真空によ
り除去した。粗物質をアセトニトリルに溶解し、粗物質を、１０〜６０％のアセトニトリ
ル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣにより精製した
。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物４８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９７１．
５（Ｍ＋１）。保持時間１．０３８分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロ
リジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メ
チル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（９０）
Figure 2020023514
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＥＭＣＡ（１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ
（０．００６ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏ
ｌ）により室温で１０分間処理し、次にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物（５２）のＴＦ
Ａ塩（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。粗物
質を、分取ＨＰＬＣ（１０〜４５％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）に
より精製して、化合物（９０）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９５０．６（Ｍ＋
Ｈ）。保持時間０．９３４分間。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペ
ンタンアミド）ベンジル（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）
−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタン
アミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メト
キシ−２−メチルプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメート
（９１）
Figure 2020023514
ピリジン（０．２５ｍｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（５２）のＴＦＡ塩（６ｍｇ、０
．００６ｍｍｏｌ）、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰ（１３ｍｇ、０．０１８ｍ
ｍｏｌ）に加え、ＨＯＡＴ（０．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３ｍ
ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応物を４０℃で４８時間撹拌した。粗物質
を、分取ＨＰＬＣ（２５〜４０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）によ
り精製して、化合物（９１）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６７８．６（Ｍ／２
＋Ｈ）。保持時間０．９５９分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−
１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（
（（Ｓ）−１−フェニル−３−（Ｎ−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−スルファモイルプロパン）−２−イル）アミ
ノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）
（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（９２）
Figure 2020023514
ＥＭＣＡ（１２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ＤＩ
ＥＡ（０．００２４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え
た。次にＤＭＦ（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２
−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−スルファモイルプロパン−
２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタ
ン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−
メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（（５５）、２
６．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、更
なるＥＭＣＡ（１２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．００２４ｍｌ）お
よびＨＡＴＵ（１９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＥＭＣＡ（１
２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．００２４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１
９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を再び加えた。次に反応物を５０℃で２時間加熱した
。反応物を冷却し、更なるＥＭＣＡ（１２．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（
０．００２４ｍｌ）およびＨＡＴＵ（１９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反
応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、（５５）のおよそ２０％が生成物の変換さ
れたことを示した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（３０〜５０％のアセトニトリル−０．
０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−
（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−
メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−フェニル−３−（Ｎ−（６−
（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル）−
スルファモイルプロパン）−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５
−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カ
ルボキサミド（９２）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９９８．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０４
１分間。
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（
（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−２０−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）−４−メチル−５，８−ジオキソ−２，１２，１５，１８−テトラオキサ−６，９
−ジアザイコサン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１
−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド
（９３）
Figure 2020023514
ステップ１：ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−３−フェニルプロパン酸（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（０．４８
ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）で１５分
間処理し、続いて２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン
アミン（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。粗物質を分
取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製
して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−アジド−１３−オキソ−１５−フェニル−３，６，９−
トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１４−イル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ
４６６．３（Ｍ＋１）。保持時間１．１７０分間。
ステップ２：（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−アジド−１３−オキソ−１５−フェニル−３，
６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１４−イル）カルバメート（１１７ｍｇ
、０．２５１ｍｍｏｌ）をメタノールＨＣｌ（３Ｍ、５ｍｌ）に溶解した。溶媒をゆっく
りと蒸発により除去すると、Ｂｏｃ基の完全な除去をもたらした。残留溶媒を減圧下で一
晩かけて更に除去して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−アジドエト
キシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−３−フェニルプロパンアミドをＨＣｌ塩として得
た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．１（Ｍ＋１）。保持時間０．８５８分間。
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチ
ル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−
３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−
メチルプロパン酸（実施例１２、ステップ２、８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ
（０．０１１ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．６３ｍｇ、０．０１２ｍ
ｍｏｌ）で１５分間処理し、続いてＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２
−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−３−フェニルプ
ロパンアミド（５．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌
した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ
２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−２０−アジド−７−ベンジル−４−メチ
ル−５，８−ジオキソ−２，１２，１５，１８−テトラオキサ−６，９−ジアザイコサン
−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン
−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メ
チル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ ｍ
／ｚ ９５６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０５１分間。
ステップ４：ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍｌ）中のステップ３で得た生成物
（６．２ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）および１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に、０．２ｍｌのＨ
２Ｏ中のＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１．１ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、および
０．１ｍｌの水中のＣｕＳＯ４（０．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で４時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル−０．０５
％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（９３）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １０９１
．６（Ｍ＋１）。保持時間０．９８０分間。
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（
（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−５，８−ジオキソ−２，１２，１５−トリオ
キサ−６，９−ジアザヘプタデカン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ
−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３
−カルボキサミド（９４）
Figure 2020023514
ステップ１：ｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カル
バメート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）中で合わせ、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を
塩酸（２Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗物質を、０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するＩＳ
ＣＯにより精製して、ｔ−ブチル（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートを、無色
の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２９．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。保持時間０．９６
３分間。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.71 (s, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.74 (t
, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H
), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔ−ブチル（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバ
メート（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．４ｍｌ）により０℃で３０分
間、次に室温で２時間処理した。反応混合物を濃縮して、１−（２−（２−（２−アミノ
エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ２２９．２（Ｍ＋１）。保持時間０．３５３分間。
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３０ｍｇ、０．１１３
ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（８８ｍｇ）およびＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）
により１５分間活性化させ、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（２−（２−（２−アミノエトキ
シ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンのＴＦＡ塩（４６．４ｍｇ）
を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセト
ニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−（
（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル
）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イ
ル）カルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋１）。保持時間１．０９１分
間。ＤＣＭ（２ｍｌ）中のこの生成物（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．
２ｍｌ）により０℃で３０分間、次に室温で２時間処理した。反応混合物を濃縮して、（
Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−３−フェニルプロパンアミド
をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋１）。保持時間０．６４９分間
。
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチ
ル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド）ブタンアミド）−
３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−
メチルプロパン酸のＴＦＡ塩（実施例１２、ステップ２）（７．２ｍｇ、０．０１０ｍｍ
ｏｌ）に、ＤＩＥＡ（７．７ｍｇ）およびＨＡＴＵ（４．１８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−
（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル
）エトキシ）エトキシ）エチル）−３−フェニルプロパンアミドのＴＦＡ塩（６．３ｍｇ
、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（２
０〜７０％のアセトニトリル−０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物（
９３）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ９６６．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０１
６分間。
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−
２−（（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−１４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−５，８−ジオキソ−２，１２−ジオキ
サ−６，９−ジアザテトラデカン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−
５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イル）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
カルボキサミド（９５）
Figure 2020023514
化合物（９５）は、ｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カルバメートを
ｔ−ブチル（２−（２−（２−アミエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの代わり
に使用して、化合物（９４）について記載された方法により調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ９
２２．５（Ｍ＋１）。保持時間１．０４４分間。
補酵素Ａ類似体の合成手順
補酵素Ａの３−ブテン−２−オン付加物（４９）
Figure 2020023514
補酵素Ａトリリチウム塩（２５９ｍｇ、Ｓｉｇｍａ、アッセイ＞９３％）を、ＥＤＴＡ
を有する２．０ｍＬのリン酸緩衝液（１００ｍＭのリン酸塩、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７
．５）に溶解した。反応混合物に、３−ブテン−２−オン（２９．０μＬ、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ、９９％）を加え、反応混合物を２０℃で７５分間放置した。反応混合物全体を、１０
０％のＨ２Ｏで予備平衡したＩＳＣＯ Ｃ１８Ａｑ Ｇｏｌｄ １５．５ｇカラムにロー
ディングした。所望の生成物を１００％のＨ２Ｏで溶出した。純粋な所望の生成物を含有
する画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物４９を結晶質の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ
＋）ｍ／ｚ ８３８．２（Ｍ＋１）。H-NMR (400MHz, D2O) δ 8.525 (s, 1H), 8.235 (s
, 1H), 6.140 (d, 1H, J=7.2Hz), 4.746 (m, 1H), 4.546 (bs, 1H), 4.195 (bs, 1H), 3.
979 (s, 1H), 3.786 (dd, 1H, J= 4.8, 9.6Hz), 3.510 (dd, 1H, J=4.8, 9.6Hz), 3.429
(t, 2H, J= 6.6Hz), 3.294S (t, 2H, J=6.6Hz), 2.812 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.676 (t, 2H
, J=6.8Hz), 2.604 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.420 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.168 (s, 3H), 0.842
(s, 3H), 0.711 (s, 3H)（注：Ｄ２Ｏと重複する幾つかのピークは、報告されていない
）。
ケトン−補酵素Ａ類似体（ＣｏＡ−（ｉ−１０））
Figure 2020023514
化合物（ｉ−１０）は、５ｍＭの化合物（ｉ−１０）を、２０のＭｇＣｌ２を含有する
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．０）中に１０μＭの黄色ブドウ球菌（Staphyloco
ccus aureus）ＣｏＡＡ、２５μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＤ、および２０
μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＥの存在下において２５ｍＭのＡＴＰと３７℃
で約１４時間反応させることによって、ケトン官能化ＣｏＡ類似体ＣｏＡ−（ｉ−１０）
に変換された。可溶性酵素を、１０ｋＤａカットオフを有するＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ
遠心分離フィルターを介した限外濾過により分離した。化合物（ｉ−１０）からＣｏＡ類
似体ＣｏＡ−（ｉ−１０）への酵素変換は、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ
−（ｉ−１０）−２２ＡＤＣの形成によって確認した（表９および表１０を参照されたい
）。
アジド−補酵素Ａ類似体（ＣｏＡ−（ｉ−１１））
Figure 2020023514
化合物（ｉ−１１）は、５ｍＭの化合物（ｉー１１）を、２０のＭｇＣｌ２を含有する
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．０）中に１０μＭの黄色ブドウ球菌（Staphyloco
ccus aureus）ＣｏＡＡ、２５μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＤ、および２０
μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＥの存在下において２５ｍＭのＡＴＰと３７℃
で約１４時間反応させることによって、アジド官能化ＣｏＡ類似体ＣｏＡ−（ｉ−１１）
に変換された。可溶性酵素を、１０ｋＤａカットオフを有するＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ
遠心分離フィルターを介した限外濾過により分離した。化合物（ｉ−１１）からＣｏＡ類
似体ＣｏＡ−（ｉ−１１）への酵素変換は、限外濾過の小画分と５倍モル過剰の化合物（
７５）との反応後のＬＣ−ＭＳ分析により確認した。銅無含有のクリック化学反応を、５
０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏにおいて２３℃で３時間実施し、反応混合物を、０．０
５％ＴＦＡ含有水中の１０〜１００％のアセトニトリルの１．３５分勾配溶出を、０．９
ｍＬ／分の流速で使用する逆相Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム（１００
Å、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）により分離した。質量スペクトル分析は、所
望の付加物の存在を明らかにし、それによって３つ全てのＣｏＡ生合成酵素による化合物
（ｉ−１１）からＣｏＡ類似体ＣｏＡ−（ｉ−１１）への変換が確認された。ＭＳ ｍ／
ｚ ９０４．６（（Ｍ＋２）／２）。保持時間０．９４分間。
ケトン−補酵素Ａ類似体（ＣｏＡ−（ｉ−１２））
Figure 2020023514
化合物（ｉ−１２）は、５ｍＭの化合物（ｉ−１２）を、２０のＭｇＣｌ２を含有する
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．０）中に１０μＭの黄色ブドウ球菌（Staphyloco
ccus aureus）ＣｏＡＡ、２５μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＤ、および２０
μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＥの存在下において２５ｍＭのＡＴＰと３７℃
で約１６時間反応させることによって、ケトン官能化ＣｏＡ類似体ＣｏＡ−（ｉ−１２）
に変換された。反応混合物を２０８１７×ｇで２分間遠心分離した後、可溶性酵素を、１
０ｋＤａカットオフを有するＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心分離フィルターを介した限外
濾過（１５分間、１４０００×ｇ）により分離した。化合物（ｉ−１２）からＣｏＡ類似
体ＣｏＡ−（ｉ−１２）への酵素変換は、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−
（ｉ−１２）−２２ＡＤＣの形成によって確認した（表１０を参照されたい）。
ケトン−補酵素Ａ類似体（ＣｏＡ−（ｉ−１３））
Figure 2020023514
化合物（ｉ−１３）は、１０ｍＭの化合物（ｉ−１３）を、２０のＭｇＣｌ２を含有す
る５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．０）中に１０μＭの黄色ブドウ球菌（Staphylo
coccus aureus）ＣｏＡＡ、２５μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＤ、および２
０μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＥの存在下において２５ｍＭのＡＴＰと３７
℃で約４８時間反応させることによって、ケトン官能化ＣｏＡ類似体ＣｏＡ−（ｉ−１３
）に変換された。反応混合物を２０８１７×ｇで２分間遠心分離した後、可溶性酵素を、
１０ｋＤａカットオフを有するＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心分離フィルターを介した限
外濾過（１５分間、１４０００×ｇ）により分離した。
比較例のペプチドの合成手順
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（
Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル−１−イル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジ
メチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル
）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（ＭＣ−ＭＭ
ＡＦ）の合成
Figure 2020023514
ＭＭＡＦ−ＯＭｅ（１３５ｍｇ、Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）をＣＨ
３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた明澄な溶液に、５ｍＬの水、続いて０．３７５
ｍＬの１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（認証済、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
）を加えた。反応混合物を２１℃で１８時間磁気的撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、
反応が完了したことを示した。反応混合物を冷凍および凍結乾燥し、ＭＭＡＦナトリウム
塩を得た。ＬＣＭＳ保持時間０．９１１分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７３２．５（Ｍ
＋１）。前の反応においてこのようにして得たＭＭＡＦナトリウム塩全体を、１０ｍＬの
ＤＭＳＯに溶解した。別個の反応容器において、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（９５ｍｇ）を、３．０ｍＬのＤＭＳＯ中
のＨＡＴＵ（１６５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１２６ｍＬ）により２１℃で２５分間処
理した。活性化エステルの反応混合物全体を、ＭＭＡＦナトリウム塩の溶液に加え、反応
混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を、４０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの
５％クエン酸水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせた有機層を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ Ｃ１８ゴールド１５．５ｇカラムを
使用するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ機器により精製した。所望の材料をＨ２Ｏ中５
０％のＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、化
合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間１．３９２分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／
ｚ ９２５．６（Ｍ＋１）。
ペイロードのインビトロ細胞死滅アッセイ
式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドのインビトロにおける細胞死滅効力を評価するため、細
胞増殖アッセイを、８つの細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ２３１クローン１６、クローン４０、Ｊ
ｉｍＴ１、ＨＣＣ１９５４、Ｈ５２６、ＫＵ８１２、ＣＭＫ１１−５の細胞、およびジャ
ーカット細胞を用いて並行して実施した。加えて、インビトロにおいて、細胞増殖アッセ
イを、３つの他の細胞株：Ａ３７５、ＳＫＢＲ３、およびＮＣＩ−Ｎ８７を使用して実施
した。全ての細胞株を、実施例１０６において更に詳細に記載し、本発明の免疫抱合体の
インビトロ効力を評価するためにも使用した。細胞増殖アッセイは、細胞を様々な濃度の
ＡＤＣと共にインキュベートした５日後に、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐ
ｒｏｍｅｇａ）により実施した（Riss et al., (2004) Assay Drug Dev Technol. 2:51-6
2）。幾つかの研究において、細胞に基づいたアッセイは、ハイスループットであり、自
動化システムにより実施される（Melnick et al., (2006) Proc Natl Acad Sci U S A. 1
03:3153-3158）。式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドのある特定の例によって得られたインビ
トロ細胞死滅効力を、表２ａおよび表２ｂに提示する。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
抗原結合部分
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の抗原結合部分は、標的細胞型において見出される細胞表
面マーカーに選択的に結合する任意の部分であり得る。幾つかの態様において、Ａｂは、
がん細胞の表面に主に、または優先的に見出される抗原、例えば、腫瘍関連抗原に特異的
に結合する抗体または抗体フラグメント（例えば、抗体の抗原結合フラグメント）である
。幾つかの態様において、Ａｂは、細胞表面受容体タンパク質もしくは他の細胞表面分子
、細胞生存調節因子、細胞増殖調節因子、組織発達もしくは分化に関連する（例えば、機
能性に寄与することが知られている、もしくは推定される）分子、リンホカイン、サイト
カイン、細胞周期調節に関与する分子、脈管形成に関与する分子、または血管新生に関連
する（例えば、機能性に寄与することが知られている、もしくは推定される）分子に特異
的に結合する抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）である。腫
瘍関連抗原は、クラスター分化因子（すなわち、ＣＤタンパク質）であり得る。本発明の
幾つかの態様において、本発明の抗原結合部分は、１つの抗原に特異的に結合する。本発
明の幾つかの態様において、本発明の抗原結合部分は、本明細書に記載されている２つ以
上の抗原に特異的に結合し、例えば、本発明の抗原結合部分は、二特異的または多特異的
抗体またはその抗原結合フラグメントである。
抗体または抗原結合フラグメントの例には、抗エストロゲン受容体抗体、抗プロゲステ
ロン受容体抗体、抗ｐ５３抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗カテプシンＤ抗
体、抗Ｂｃｌ−２抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体、抗ＣＡ１２５抗体、抗ＣＡ１５−３抗体
、抗ＣＡ１９−９抗体、抗ｃ−ｅｒｂＢ−２抗体、抗Ｐ−糖タンパク質抗体、抗ＣＥＡ抗
体、抗網膜芽細胞腫タンパク質抗体、抗ｒａｓ腫瘍性タンパク質抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｘ
抗体、抗Ｋｉ−６７抗体、抗ＰＣＮＡ抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体
、抗ＣＤ７抗体、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ９／ｐ２４抗体、抗ＣＤ１−抗体、抗ＣＤ１１ｃ
抗体、抗ＣＤ１３抗体、抗ＣＤ１４抗体、抗ＣＤ１５抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０
抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３１抗体、抗ＣＤ３３
抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ３５抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４１
抗体、抗ＬＣＡ／ＣＤ４５抗体、抗ＣＤ４５ＲＯ抗体、抗ＣＤ４５ＲＡ抗体、抗ＣＤ７１
抗体、抗ＣＤ９５／Ｆａｓ抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗ＣＤ１００抗体、抗Ｓ−１００抗体
、抗ＣＤ１０６抗体、抗ユビキチン抗体、抗ｃ−ｍｙｃ抗体、抗サイトケラチン抗体、抗
ラムダ軽鎖抗体、抗メラノソーム抗体、抗前立腺特異的抗原抗体、抗タウ抗原抗体、抗フ
ィブリン抗体、抗ケラチン抗体、および抗Ｔｎ−抗原抗体が含まれるが、これらに限定さ
れない。
一実施形態において、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）の抗原
結合部分は、ＥｒｂＢ遺伝子にコードされる受容体に特異的に結合する。抗原結合部分は
、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から選択されるＥｒｂＢ受容体に特異
的に結合することができる。抗原結合部分は、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメイン（ＥＣＤ
）に特異的に結合して、ＨＥＲ２受容体を過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害する抗体で
あり得る。抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ネズミモノクローナル抗体、キメラ抗
体、またはヒト化抗体であり得る。ヒト化抗体は、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４
Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕ
ＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７、またはｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラツズマブ
）であり得る。抗体は、抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメントであり得る。
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の抗原結合部分には、細胞表面受容体および腫瘍関連抗原
に対する抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）が含まれるが、
これらに限定されない。そのような腫瘍関連抗原は、当技術分野において公知であり、当
技術分野に周知の方法および情報を使用して、抗体の生成に使用するために調製され得る
。がん診断および療法に有効な細胞標的を発見する試みにおいて、研究者たちは、１つま
たは複数の正常な非がん性細胞と比較して、１つまたは複数の特定の種類のがん細胞の表
面に特異的に発現される膜貫通、そうでなければ腫瘍関連ポリペプチドを確認することを
探求してきた。多くの場合、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面と
比較してがん細胞の表面により豊富に発現する。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペ
プチドの確認は、抗体に基づいた療法を介した破壊のために、がん細胞を特異的に標的に
する能力を生じさせる。
本発明の免疫抱合体に有用な抗体および抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメ
ント）には、システイン残基（Junutula JR, Raab H, Clark S, Bhakta S, Leipold DD,
Weir S, Chen Y, Simpson M, Tsai SP, Dennis MS, Lu Y et al.: Nat Biotechnol 2008,
26:925-932）、またはＰｃｌ、ピロリシン、ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１およびｙｂｂＲ
タグなど）を含む他の反応性アミノ酸、ならびに非天然アミノ酸を、未変性配列の少なく
とも１個のアミノ酸の代わりに導入して、式（Ｉ）またはその下位式の細胞障害性ペプチ
ドへの抱合のために、抗体または抗原結合フラグメントに反応性部位を提供するように修
飾される抗体などの、修飾または改変抗体が含まれる。例えば、抗体または抗体フラグメ
ントは、、Ｐｃｌもしくはピロリシン（W. Ou et al. (2011) PNAS 108 (26), 10437-104
42）または非天然アミノ酸（J.Y. Axup, K.M. Bajjuri, M. Ritland, B.M. Hutchins, C.
H. Kim, S.A. Kazane, R. Halder, J.S. Forsyth, A.F. Santidrian, K. Stafin, Y. Lu
et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 109 (2012), pp. 16101-16106; for review, see C.
C. Liu and P.G. Schultz (2010) Annu Rev Biochem 79, 413-444; C.H. Kim, J.Y. Axup
, P.G. Schultz (2013) Curr Opin Chem Biol. 17, 412-419）を薬物への抱合のための部
位として組み込むように修飾され得る。同様に、酵素的抱合方法のペプチドタグを、抗体
に導入することができる（Strop P. et al. Chem Biol. 2013, 20(2):161-7; Rabuka D.,
Curr Opin Chem Biol. 2010 Dec;14(6):790-6; Rabuka D,et al., Nat Protoc. 2012, 7
(6):1052-67）。他の一例は、補酵素Ａ類似体の抱合のための４’−ホスホパンテテイニ
ル（phosphopantetheinyl）トランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の使用である（ＷＯ２
０１３１８４５１４）。そのような修飾または改変抗体とペイロードとの抱合方法、また
はリンカーペイロード組合せは、当技術分野において公知である。
本発明に有用な抗原結合部分（例えば、抗体および抗原結合フラグメント）は、他の修
飾を有することもできる、またはポリエチレングリコールタグ、アルブミン、および他の
融合ポリペプチドなどであるが、これらに限定されない他の部分と抱合され得る。
本明細書の例に使用される抗体は、表３に列挙されている重鎖および軽鎖配列を有する
。これらの抗体は、本発明の細胞障害性ペプチドとの部位特異的抱合のためのシステイン
残基またはＰＰＴａｓｅ酵素タグを含有するように改変された。本明細書の例は、これら
の改変抗体が式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の免疫抱合体における使用に適した抗体である
ことを説明している。加えて非改変抗体を、伝統的な方法によって式（ＩＩ）または（Ｉ
ＩＩ）の免疫抱合体の調製に使用することもできる（Carter PJ, Senter PD, Antibody-d
rug conjugates for cancer therapy, Cancer J. 2008, 14(3):154-69; J.E. Stefano, M
. Busch, L. Hou, A. Park, and D.A. Gianolio, p. 145-171, and M.-P. Brun and L. G
auzy-Lazo, p. 173-187 in Antibody-Drug Conjugate, Methods in Molecular Biology,
Vol. 1045, Editor L. Ducry, Humana Press (2013).）。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
配列番号１および配列番号２は、野生型抗Ｈｅｒ２抗体重鎖（ＨＣ）および軽鎖（ＬＣ
）それぞれの完全長アミノ酸配列である。ＣＤＲ領域には、下線が引かれている。配列番
号３は、抗Ｈｅｒ２ ＬＣ−Ｓ１５９Ｃおよび抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ突然変
異抗体のＬＣ定常部領域のアミノ酸配列である。配列番号４、配列番号５、および配列番
号６は、重鎖ＨＣ−Ｅ１５２ＣおよびＨＣ−Ｓ３７５Ｃ、ならびにＨＣ−Ｅ１５２Ｃ〜Ｓ
３７５Ｃ突然変異抗体、それぞれの定常部領域のアノ酸配列である。配列番号７は、抗体
２０５０７の軽鎖ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ突然変異体である。配列番号８は、ｙｂｂＲタグがＨ
Ｃ残基Ｇｌｕ３８８の後ろに挿入されている抗Ｈｅｒ２ ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ
の突然変異重鎖の定常部領域のアミノ酸配列である。配列番号９は、Ａ１タグがＨＣ残基
Ｇｌｕ３８８の後ろに挿入されている抗Ｈｅｒ２と抗体２０５０７ ＨＣ−ｉｎｓ３８８
−Ａ１抗体の両方の突然変異重鎖の定常部領域のアミノ酸配列である。突然変異Ｃｙｓ残
基、ならびに挿入配列タグのｙｂｂＲおよびＡ１は、太字で示されており、対応する突然
変異鎖の配列に下線が引かれている。配列番号１０および配列番号１１は、野生型抗体２
０５０７重鎖および軽鎖それぞれの定常部領域のアミノ酸配列である。
抗体の産生
本発明の抗体および抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、組み換え
発現、化学合成、および抗体四量体の酵素消化が含まれるが、これらに限定されない当技
術分野において公知の任意の手段によって産生され、一方、完全長モノクローナル抗体は
、例えば、ハイブリドーマまたは組み換え産生によって得られ得る。組み換え発現は、例
えば、哺乳類宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などの当該技術に既
知の任意の適切な宿主細胞に由来するものでもよい。
本発明は、本明細書に記載されている抗体をコードするポルヌクレオチド、例えば、本
明細書に記載されている相補性決定領域を含む重鎖または軽鎖の可変部領域またはセグメ
ントをコードするポリヌクレオチドを更に提供する。
ポリヌクレオチド配列は、抗体またはその結合フラグメントをコードする現存の配列（
例えば、下記の例に記載されている配列）のデノボ固相ＤＮＡ合成により、またはＰＣＲ
突然変異誘発により産生され得る。核酸の直接化学合成は、Narang et al., Meth. Enzym
ol. 68:90, 1979のホスホトリエステル法、Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979
のホスホジエステル法、Beaucage et al., Tetra. Lett., 22:1859, 1981のジエチルホス
ホルアミダイト法、および米国特許第４，４５８，０６６号の固体支持体法などの、当技
術分野において公知の方法により達成することができる。ＰＣＲによるポリヌクレオチド
配列への突然変異の導入は、例えば、PCR Technology: Principles and Applications fo
r DNA Amplification, H.A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, NY, 1992; PCR Protoco
ls: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San
Diego, CA, 1990; Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991およびEckert et
al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991に記載されているように実施すること
ができる。
発現ベクター、および上に記載された抗体または抗体フラグメントを産生する宿主細胞
も、本発明において提供される。様々な発現ベクターを用いて、本発明の抗体鎖または結
合フラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現することができる。ウイルスに基づ
いた、および非ウイルス発現ベクターの両方とも、哺乳類宿主細胞に抗体を産生すること
に使用できる。非ウイルスベクターおよび系には、プラスミド、典型的にタンパク質また
はＲＮＡを発現する発現カセットを有するエピソームベクター、およびヒト人工染色体が
含まれる（例えば、Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997を参照されたい）。例
えば、哺乳類（例えば、ヒト）細胞におけるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの発現
に有用な非ウイルスベクターには、ｐＴｈｉｏＨｉｓ Ａ、Ｂ ＆ Ｃ、ｐｃＤＮＡ３．
１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓ Ａ、Ｂ ＆ Ｃ（Ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター、および他のタンパク質を発現する当技術分野におい
て公知の多数の他のベクターが含まれる。有用なウイルスベクターには、レトロウイルス
、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ヘルペスウイルス、ＳＶ４０に基づいたベクタ
ー、パピローマウイルス、ＨＢＰエプスタイン・バーウイルス、ワクシニアウイルスベク
ター、およびセムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）に基づいたベクターが含まれる。Smith, A
nnu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995; and Rosenfeld et al., Cell 68:143, 1992を参照
されたい。
発現ベクターの選択は、ベクターが発現される、意図される宿主細胞によって決まる。
典型的には、発現ベクターは、本発明の抗体鎖またはフラグメントをコードするポリヌク
レオチドに作動可能に連結するプロモーターおよび他の調節配列（例えば、エンハンサー
）を含有する。幾つかの実施形態において、誘発性プロモーターは、誘発条件下以外では
、挿入配列の発現を防止するために用いられる。誘発性プロモーターには、例えば、アラ
ビノース、ｌａｃＺ、メタロチオネインプロモーター、または熱ショックプロモーターが
含まれる。形質転換生物体の培養は、発現産物が宿主細胞においてより良好に耐容される
配列をコードする集団に偏ることなく、非誘発条件下で拡大させることができる。プロモ
ーターに加えて、他の調節要素が、本発明の抗体鎖またはフラグメントの効率的な発現に
必要である、または望ましいこともある。これらの要素には、典型的には、ＡＴＧ開始コ
ドンおよび隣接リボソーム結合部位または他の配列が含まれる。加えて、発現効率は、使
用される細胞株に適したエンハンサーを含めることによって増強され得る（例えば、Scha
rf et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994; and Bittner et al., Meth. E
nzymol., 153:516, 1987を参照されたい）。例えば、ＳＶ４０エンハンサーまたはＣＭＶ
エンハンサーを使用して、哺乳類宿主細胞における発現を増加させることができる。
発現ベクターは、挿入抗体配列によりコードされるポリペプチドと融合タンパク質を形
成するために、分泌シグナル配列位置を提供することもできる。より多くの場合に、挿入
抗体配列は、ベクターに含める前に、シグナル配列と連結される。抗体の軽および重鎖可
変部ドメインをコードする配列を受け取るために使用されるベクターは、時々、定常部領
域またはその一部もコードする。そのようなベクターは、定常部領域との融合タンパク質
として可変部領域の発現を許容し、それによって、無傷の抗体またはそのフラグメントの
産生をもたらす。典型的には、そのような定常部領域は、ヒトのものである。
本発明の抗体鎖を持ち、発現する宿主細胞は、原核または真核のいずれかであり得る。
大腸菌（Escherichia coli）は、本発明のポリヌクレオチドをクローンし、発現するため
に有用な１つの原核宿主である。使用に適した他の微生物宿主には、枯草菌（Bacillus s
ubtilis）などの桿菌属、ならびにサルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）お
よび様々なシュードモナス（Pseudomonas ）種などの他の腸内細菌科が含まれる。これら
の原核宿主において、典型的には、宿主細胞（例えば、複製元）に匹敵する発現制御配列
を含有する発現ベクターを作製することもできる。加えて、ラクトースプロモーター系、
トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、ベータ−ラクタマーゼプロモーター系、また
はファージラムダのプロモーター系などの、いくつもの様々な周知のプロモーターが存在
することができる。プロモーターは、典型的には、任意にオペレーター配列により発現を
制御し、転写および翻訳を開始および完了するためにリボソーム結合部位配列などを有す
る。酵母菌などの他の微生物を用いて、本発明の抗体または抗体フラグメントを発現する
こともできる。バキュロウイルスベクターと組み合わせた昆虫細胞を使用することもでき
る。
一態様において、哺乳類宿主細胞は、本発明の抗体および抗体フラグメントを発現およ
び産生するために使用される。例えば、内在性免疫グロブリン遺伝子を発現するハイブリ
ドーマ細胞株、または外来性発現ベクターを持つ哺乳類細胞株のいずれかであり得る。こ
れらには、任意の正常な致死の、または正常もしくは異常な不死の動物またはヒト細胞が
含まれる。例えば、ＣＨＯ細胞株、様々なＣｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞株、
形質転換Ｂ細胞、およびハイブリドーマを含む、無傷の免疫グロブリンを分泌することが
できる多数の適切な宿主細胞株が開発されている。ポリペプチドを発現するための哺乳類
組織細胞培養の使用は、例えば、Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N
.Y., N.Y., 1987において一般的に考察されている。哺乳類宿主細胞の発現ベクターは、
複製元、プロモーターおよびエンハンサーなどの発現制御配列（例えば、Queen et al.,
Immunol. Rev. 89:49-68, 1986を参照されたい）、ならびにリボソーム結合部位、ＲＮＡ
スプライス部位、ポリアデニル化部位および転写ターミネーター配列などの必要なプロセ
シング情報部位を含むことができる。これらの発現ベクターは、通常、哺乳類遺伝子また
は哺乳類ウイルスから誘導されるプロモーターを含有する。適切なプロモーターは、構成
的、細胞型特異的、段階特異的、および／または調整可能もしくは調節可能であり得る。
有用なプロモーターには、メタロチオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後
期プロモーター、デキサメタゾン誘発性ＭＭＴＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、
ＭＲＰ ＰＩＩＩＩプロモーター、構成的ＭＰＳＶプロモーター、テトラサイクリン誘発
性ＣＭＶプロモーター（ヒト最初期ＣＭＶプロモーターなど）、構成的ＣＭＶプロモータ
ー、および当技術分野において公知のプロモーター−エンハンサー組合せが含まれるが、
これらに限定されない。
目的のポリヌクレオチド配列を含有する発現ベクターを導入する方法は、細胞宿主の種
類に応じて変わる。例えば、塩化カルシウム形質移入は、一般的に、原核細胞に利用され
、一方、リン酸カルシウム処理または電気穿孔は、他の細胞宿主のために使用することが
できる（一般的に、上記のSambrook et al.を参照されたい）。他の方法には、例えば、
電気穿孔、リン酸カルシウム処理、リポソーム媒介形質転換、注入および微量注入、弾道
法、ビロソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン：核酸複合体、裸ＤＮＡ、人工ビリオン
、ヘルペスウイルス構造タンパク質ＶＰ２２への融合（Elliot and O'Hare, Cell 88:223
, 1997）、ＤＮＡの作用物質増強取り込み、およびエキソビボ形質導入が含まれる。組み
換えタンパク質の長期的な高収率の産生のため、安定した発現が、多くの場合に望ましい
。例えば、抗体鎖または結合フラグメントを安定して発現する細胞株を、ウイルス由来の
複製または内在性発現エレメントおよび選択可能マーカー遺伝子を含有する本発明の発現
ベクターを使用して、調製することができる。ベクターの導入に続いて、選択培地に交換
する前に、細胞を濃縮培地で１〜２日間成長させることができる。選択可能マーカーの目
的は、選択に抵抗性を付与することであり、その存在は、選択培地において導入された配
列を成功裏に発現する細胞の成長を可能にする。抵抗性があり、安定して形質移入された
細胞を、細胞型に適した組織培養技術を使用して増殖させることができる。
抱合研究のための抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ、ならびにＡ１／ｙｂｂＲタグ
突然変異抗体のクローニング
抗Ｈｅｒ２抗体の重および軽鎖の可変部領域をコードするＤＮＡオリゴヌクレオチド（
Carter P, Presta L, Gorman CM, Ridgway JB, Henner D, Wong WL, Rowland AM, Kotts
C, Carver ME, Shepard HM. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 4285-4289. Huma
nization of an anti-p185her2 antibody for human Cancer therapy）を化学合成し、ヒ
トＩｇＧ１およびヒトカッパ軽鎖の定常部領域を含有する２つの哺乳類発現ベクターのｐ
ＯＧ−ＨＣおよびｐＯＧ−ＬＣにクローンして、２つの野生型構築物のｐＯＧ−抗Ｈｅｒ
２抗体ＨＣおよびｐＯＧ−抗Ｈｅｒ２抗体ＬＣをそれぞれもたらした。これらのベクター
において、哺乳類細胞における抗体重および軽鎖の発現は、ＣＭＶプロモーターにより導
かれる。ベクターは、合成２４アミノ酸シグナル配列のＭＫＴＦＩＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶ
ＩＦＬＬＰＧＡＴＡ（配列番号１２）を重鎖および軽鎖のＮ末端でコードして、哺乳類細
胞からそれらの分泌を導き出す。シグナル配列は、２９３Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）細
胞における数百の哺乳類タンパク質にタンパク質分泌を指示するのに効率的であることが
実証されている（Gonzalez R, Jennings LL, Knuth M, Orth AP, Klock HE, Ou W, Feuer
helm J, Hull MV, Koesema E, Wang Y, Zhang J, Wu C, Cho CY, Su AI, Batalov S, Che
n H, Johnson K, Laffitte B, Nguyen DG, Snyder EY, Schultz PG, Harris JL, Lesley
SA. (2010) Proc Natl Acad Sci U S A. 107:3552-7）。オリゴヌクレオチド指示突然変
異誘発を用いて、抗Ｈｅｒ２抗体のＬＣ−Ｓ１５９Ｃ突然変異体を調製した。ヒトカッパ
軽鎖の定常部領域におけるＬＣ−Ｓ１５９Ｃ突然変異部位に対応するセンスおよびアンチ
センスプライマー（表４）を、化学的に合成した。ＰＣＲ反応を、ｐＯＧ−抗Ｈｅｒ２抗
体ＨＣおよびｐＯＧ−抗Ｈｅｒ２抗体ＬＣをテンプレートとして用いるＰｆｕＵｌｔｒａ
ＩＩ Ｆｕｓｉｏｎ ＨＳ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）
を使用して実施した。ＰＣＲ産物を、アガロースゲルにより確認し、ＤＰＮ Ｉにより処
理し、続いてＤＨ５ａ細胞で形質転換した（Klock et al., (2009) Methods Mol Biol. 4
98:91-103）。
ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ突然変異構築物の配列は、ＤＮＡ配列決定により確認した。野生型抗
Ｈｅｒ２抗体重鎖の完全長アミノ酸配列は、配列番号１として示され、軽鎖のものは、配
列番号２として示されている。ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ突然変異抗体のアミノ酸配列は、表３に
示されており、Ｃ１５９は太字で、下線が引かれている。ヒトＩｇＧ１重鎖およびヒトカ
ッパ軽鎖のアミノ酸残基をＥｕ番号付けシステムに従って番号付けした（Edelman et al,
(1969) Proc Natl Acad Sci USA, 63:78-85)）。抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ抗体を
、対応する抗生物質を含有する培地における安定して形質移入された細胞クローンの選択
のために抗生物質選択マーカーを含有するベクターに更にクローンした。
同様に、抗Ｈｅｒ２抗体の二重Ｃｙｓ突然変異体であるＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ
、および第２の抗体の抗体２０５０７の４つのＣｙｓ突然変異体（ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ、Ｈ
Ｃ−Ｓ３７５Ｃ、ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ、ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ、ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ
）を、表４に列挙されているＤＮＡプライマーおよび上記の手順を使用してクローンした
。抗体２０５０７は、ヒトＩｇＧ１重鎖およびヒトカッパ軽鎖を含有する。抗体２０５０
７の重および軽鎖の定常部パートは、抗Ｈｅｒ２抗体のものとアミノ酸配列が同一である
。抗Ｈｅｒ２抗体および抗体２０５０７のＣｙｓ突然変異体の定常部領域のアミノ酸配列
を表３に示し、突然変異したＣｙｓは太字で、下線が引かれている。
抗Ｈｅｒ２抗体重鎖の定常部領域へのｙｂｂＲおよびＡ１ペプチド配列の挿入は、標準
的な分子生物学の方法により達成した。ベクターのｐＯＧ−抗Ｈｅｒ２抗体ＨＣは、ＰＣ
Ｒテンプレートとして機能して、対応するＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲおよびＨＣ−ｉ
ｎｓ３８８−Ａ１挿入突然変異体を得た。表４は、これらの構築物のクローニングに使用
したセンスおよびアンチセンスプライマーを列挙する。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３
８８−Ａ１挿入突然変異体をコードするベクターは、抗体２０５０７重鎖の可変部領域を
増幅することによって調製した。次に増幅されたＤＮＡフラグメントを抗Ｈｅｒ２−ＨＣ
−ｉｎｓ３８８−Ａ１挿入突然変異体をコードする現存のベクターに移した。もたらされ
た、ペプチドタグ重鎖をコードする発現ベクターは、全て、ＤＮＡ配列決定により確認し
た。ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲおよびＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１挿入を含有する抗Ｈ
ｅｒ２抗体を、抗生物質選択マーカーを有するベクターに更にクローンして、それによっ
て、続く、それぞれのペプチドタグ構築物を安定して発現するクローンの単離を可能にし
た。抗Ｈｅｒ２抗体および抗体２０５０７のＡ１／ｙｂｂＲ挿入突然変異体の定常部領域
のアミノ酸配列を表３に示す。挿入されたペプチドタグは、太字で示されており、下線が
引かれている。
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ、ならびにＡ１タグ突然変異抗体は、実施例１
００に記載されているように調製し、式（Ｉ）の例示的な細胞障害性ペプチドとの抱合体
は、実施例１０１、１０２、１０３，１０４、および１０５に記載されているようにした
。
Figure 2020023514
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ、ならびにＡ１／ｙｂｂＲタグ突然変異抗体の調
製
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ、Ａ１タグおよびｙｂｂＲタグ突然変異体を、
以前に記載された一過性形質移入方法（Meissner, et al., Biotechnol Bioeng. 75:197-
203 (2001)）を使用して、重鎖および軽鎖プラスミドを同時形質移入することにより、２
９３ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）細胞に発現した。同時形質移入に使用したＤＮＡプラ
スミドは、製造会社のプロトコールに従ってＱｉａｇｅｎプラスミド調製キットを使用し
て調製した。２９３ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）細胞を、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）
発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に５％ＣＯ２下において３７℃で懸濁して培養した。
形質移入の１日前に、細胞を０．７×１０６細胞／ｍｌで新たな培地に分けた。形質移入
の当日に、細胞密度は、典型的には１．５×１０６細胞／ｍｌに達した。細胞を、ＰＥＩ
法（上記のMeissner et al., 2001）を使用して、比が１：１の重鎖および軽鎖プラスミ
ドの混合物により形質移入した。形質移入された細胞を更に５日間培養した。培養物の２
０００×ｇで２０分間の遠心分離および０．２マイクロメートルフィルターを通す濾過に
よって、培養物から培地を採取した。発現した抗体を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ−Ｓｅｐｈａ
ｒｏｓｅ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用
して濾過培地から精製した。抗体ＩｇＧを、ｐＨ３．０の溶出緩衝液を使用してＰｒｏｔ
ｅｉｎ Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）カラムから溶出した。溶出したＩｇＧ溶液を、
１Ｍ トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）により直ぐに中和し、続いて緩衝液をＰＢＳに交換し
た。
抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ＹｂｂＲおよび抗
Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１抗体の発現構築物も、ＣＨＯ細胞に形質移入した。
次に標準的なプロトコールに従って、これらに抗体に安定して発現している細胞を抗生物
質の使用により選択した。選択されたＣＨＯ細胞クローンに発現している全ての抗Ｈｅｒ
２抗体構築物を、上に記載されようにＰｒｏｔｅｉｎ Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅクロマト
グラフィーにより精製した。
別個の研究において、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ抗体をＣＨＯ細胞に安定して発現
させ、続いて抗生物質選択により選択した。確立されたＣＨＯ細胞クローンに発現してい
る抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ抗体を、上に記載されようにＰｒｏｔｅｉｎ Ａ−Ｓｅ
ｐｈａｒｏｓｅカラム手順により精製した。
免疫抱合体
そのような細胞障害性ペプチドをペイロード（薬物）として含む本発明の免疫抱合体は
、式（ＩＩ）：
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択されるリンカーであり、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は
、本明細書に定義されているとおりであり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
ロシクロアルキル二価ラジカルであり、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロ
シクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選
択される１〜３個の置換基により置換されており；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルであり、ここで５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカル
は、
Figure 2020023514
 基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員
縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ
６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２
Ｒ１１、または
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６およ
び−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の抱合体を含む。
そのような細胞障害性ペプチドをペイロード（薬物）として含む本発明の他の免疫抱合
体は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され、ここで−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定義
されているとおりであり；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシ
クロアルキルであり、ここで６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ５
およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；あるいは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルで
あり、ここで５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ
５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６およ
び−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１８は、結合、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の抱合体を含む。
本発明の式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の他の免疫抱合体が、下記に列挙された実施形
態において提供されている。
本発明は、抗体または抗体フラグメントなどの抗原結合部分に連結している１つまたは
複数の抗有糸分裂細胞障害性ペプチドを含む免疫抱合体を提供する。本発明の好ましい免
疫抱合体は、本明細書に記載されている式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のものである。その
ような免疫抱合体を作製する方法は、当技術分野において周知である。好ましい免疫抱合
体には、表５に開示されているもの、および抗Ｈｅｒ２抗体の代わりに別の抗原結合部分
を有するその変種、特に抗Ｈｅｒ２抗体が、以下のリスト：抗エストロゲン受容体抗体、
抗プロゲステロン受容体抗体、抗ｐ５３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗カテプシンＤ抗体、抗
Ｂｃｌ−２抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体、抗ＣＡ１２５抗体、抗ＣＡ１５−３抗体、抗Ｃ
Ａ１９−９抗体、抗ｃ−ｅｒｂＢ−２抗体、抗Ｐ−糖タンパク質抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗
網膜芽細胞腫タンパク質抗体、抗ｒａｓ腫瘍性タンパク質抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｘ抗体、
抗Ｋｉ−６７抗体、抗ＰＣＮＡ抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗Ｃ
Ｄ７抗体、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ９／ｐ２４抗体、抗ＣＤ１−抗体、抗ＣＤ１１ｃ抗体、
抗ＣＤ１３抗体、抗ＣＤ１４抗体、抗ＣＤ１５抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、
抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３１抗体、抗ＣＤ３３抗体、
抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ３５抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４１抗体、
抗ＬＣＡ／ＣＤ４５抗体、抗ＣＤ４５ＲＯ抗体、抗ＣＤ４５ＲＡ抗体、抗ＣＤ７１抗体、
抗ＣＤ９５／Ｆａｓ抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗ＣＤ１００抗体、抗Ｓ−１００抗体、抗Ｃ
Ｄ１０６抗体、抗ユビキチン抗体、抗ｃ−ｍｙｃ抗体、抗サイトケラチン抗体、抗ラムダ
軽鎖抗体、抗メラノソーム抗体、抗前立腺特異的抗原抗体、抗タウ抗原抗体、抗フィブリ
ン抗体、抗ケラチン抗体、および抗Ｔｎ−抗原抗体から選択される抗体に置き換えられい
る抱合体が含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、またはこれらの下位式の
免疫抱合体は、リンカーＬがＡｂのシステイン硫黄原子でＡｂに結合する、抗原結合活性
を有する抗体または抗体フラグメントＡｂを含む。システイン硫黄基との反応に使用され
る典型的な反応性基、その結果として形成される基が表１に提示される。抗原結合部分の
システイン残基との反応により形成されるリンカー構成成分の非限定的な例には、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の免疫抱合体は、リンカーがＡ
ｂの架橋ジスルフィドを介してＡｂに結合する、抗原結合活性を有する抗体または抗体フ
ラグメントであるＡｂを含む。そのような実施形態において、
Figure 2020023514
部分ｈは、
Figure 2020023514
と、ヒドロキシルアミンを含む式（Ｉ）の化合物との反応により形成される。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、またはこれらの下位式
の免疫抱合体は、リンカーＬがリシンの遊離−ＮＨ２でＡｂに結合する、抗原結合活性を
有する抗体または抗体フラグメントＡｂを含む。各ｐが１〜１０であり、各Ｒが独立して
ＨまたはＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）である、抗原結合部分のリシン残基の
−ＮＨ２との反応により形成されるリンカー構成成分には、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、またはこれらの下位式
の免疫抱合体は、リンカーＬが、操作されて抗体に組み込まれたＰｃｌまたはＰｙｌ基で
Ａｂに結合する、抗原結合活性を有する抗体または抗体フラグメントＡｂを含む。例えば
、Ou, et al., PNAS 108(26), 10437-42 (2011)を参照されたい。ＰｃｌまたはＰｙｌ基
との反応により形成されるリンカー構成成分には、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は
、Ｈ、Ｍｅまたはフェニルであり、連結すると、アシル基が示されているところが、改変
抗体におけるＰｃｌまたはＰｙｌのリシン部分と結合する。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、またはこれらの下位式
の免疫抱合体は、リンカーＬが、操作されて抗体に組み込まれたＳ６、ｙｂｂＲまたはＡ
１ペプチドのセリン残基でＡｂに結合する、抗原結合活性を有する抗体または抗体フラグ
メントＡｂを含む。そのようなセリン残基との反応により形成されるリンカー構成成分に
は、
Figure 2020023514
が含まれるが、これらに限定されない。
例として、式（ＩＩ）の免疫抱合体を形成する１つの一般的な反応スキームを、下記の
スキーム１３に示す。
Figure 2020023514
ここでＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、それぞ
れの基の反応生成物（表１に示されるとおり）は、リンカーＬのリンカー構成成分である
。Ｒ１０１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＡｂは、本明細書において定義されたとおりである
。
式（ＩＩ）の免疫抱合体を形成する別の一般的な反応スキームを、下記のスキーム１４
に示す。
Figure 2020023514
ここでＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、それぞ
れの基の反応生成物（表１に示されるとおり）は、リンカーＬのリンカー構成成分である
。Ｒ１０１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＡｂは、本明細書において定義されたとおりである
。
例として、式（ＩＩＩ）の免疫抱合体を形成する１つの一般的な反応スキームを、下記
のスキーム１５に示す。
Figure 2020023514
ここでＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、それぞ
れの基の反応生成物（表１に示されるとおり）は、リンカーＬのリンカー構成成分である
。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＡｂは、本明細書において定義されたとおりである。
式（ＩＩ）の免疫抱合体を形成する別の一般的な反応スキームを、下記のスキーム１６
に示す。
Figure 2020023514
ここでＲＧ１は、表１の反応性基１であり、ＲＧ２は、表１の反応性基１であり、それぞ
れの基の反応生成物（表１に示されるとおり）は、リンカーＬのリンカー構成成分である
。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＡｂは、本明細書において定義されたとおりである。
別の態様において、本発明は、本発明の式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩ）またはその下位
式の免疫抱合体と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提
供する。医薬組成物は、静脈内投与、非経口投与などの特定の投与経路のために処方され
得る。
本発明の免疫抱合体は、典型的には、水性緩衝液および／または等張水溶液により液剤
または懸濁剤として処方される。これらは、典型的には、注射または注入により非経口投
与される。これらの処方および投与の方法は、抗体療法剤などの他の生物学に基づいた医
薬品の処方および投与の方法と類似しており、当業者に公知である。
ある特定の注射用組成物は、水性等張液剤また懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳
剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌され得る、ならびに／あるいは防腐
剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩
衝液などの補助剤を含有することができる。加えて、これらは他の治療上貴重な物質を含
有することもできる。前記組成物は、従来の混合、造粒または被覆方法によりそれぞれ調
製され、活性成分を約０．１〜７５％含有する、または約１〜５０％含有する。
式（Ｉ）のある特定の細胞障害性ペプチドで得た、表２に提示されているインビトロ細
胞死滅効力は、式（Ｉ）のそのような化合物が、貴重な薬理学的活性を示すことを示して
おり、このように、これらの化合物を、ＡＤＣのペイロードとして使用することができる
。式（Ｉ）の化合物を含む免疫抱合体は、本明細書に実証されているように、インビトロ
において標的細胞に対して、および異なるヒトがんを提示する異種移植片腫瘍の強力な成
長阻害によって実証されているように、インビボにおいて腫瘍に対して実質的な活性を示
している。したがって抗体などの抗原結合部分に連結している、式（Ｉ）およびその下位
式のペイロードを含む、本発明の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の免疫抱合体は、胃、骨髄
、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、乳がん、肺がん、
卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病（例えば、骨髄性白血病、リンパ性白血病
、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病
（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病またはＴ−ＡＬＬ慢性リンパ性白血病（ＣＬ
Ｌ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞白血病）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫（
ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性骨髄腫、膀胱、腎臓、胃（例えば、胃
腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫、および膵臓のがん、ならびに肉腫などの
がんの治療にも有用である。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）およびその下位式の化合物と、抗原結合部分との抱合、
それによる、本明細書に記載されている式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の免疫抱合体の形
成を提供する。
式（Ｉ）またはその下位式の化合物を含む本発明の免疫抱合体は、抗有糸分裂毒素によ
り阻害される当技術分野において公知のがん、ならびに本発明の化合物および抱合体によ
る阻害に感受性がある本明細書に示されている腫瘍型の治療に特に有用である。治療に適
した適応症には、胃、骨髄、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神経膠腫、神経芽
細胞腫、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病（例えば、骨髄
性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病またはＴ−ＡＬＬ
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞白血病）、リン
パ腫（ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性骨髄腫、膀
胱、腎臓、胃（例えば、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫、および膵臓の
がん、ならびに肉腫が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）またはその下位式の
化合物を含む本発明の免疫抱合体は、療法において特に有用である。更なる実施形態にお
いて、療法は、抗有糸分裂毒素により治療され得る疾患のためのものである。別の実施形
態において、本発明の化合物は、胃、骨髄、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神
経膠腫、神経芽細胞腫、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病
（例えば、骨髄性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白
血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病ま
たはＴ−ＡＬＬ慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞
白血病）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多
発性骨髄腫、膀胱、腎臓、胃（例えば、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫
、および膵臓のがん、ならびに肉腫が含まれるが、これらに限定されないがんの治療に有
用である。
方法は、典型的には、有効量の本明細書に記載されている本発明の免疫抱合体、または
そのような免疫抱合体を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与する
ことを含む。免疫抱合体を、本明細書に記載されているものなどの任意の適切な方法によ
り投与することができ、投与を、治療医師により選択された間隔で繰り返すことができる
。
したがって、更なる実施形態において、本発明は、医薬の製造のための、式（ＩＩ）も
しくは（ＩＩＩ）、または本明細書に記載されているそのような化合物の任意の実施形態
の免疫抱合体の使用を提供する。更なる実施形態において、医薬は、抗有糸分裂毒素によ
り治療され得る疾患の治療のためのものである。別の実施形態において、疾患は、胃、骨
髄、結腸、鼻咽頭、食道および前立腺の腫瘍、神経膠腫、神経芽細胞腫、乳がん、肺がん
、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、白血病（例えば、骨髄性白血病、リンパ性白血
病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血
病（ＡＬＬ）、Ｔ系統急性リンパ芽球性白血病またはＴ−ＡＬＬ慢性リンパ性白血病（Ｃ
ＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、有毛細胞白血病）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫
（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、多発性骨髄腫、膀胱、腎臓、胃（例えば、
胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ））、肝臓、黒色腫、および膵臓のがん、ならびに肉腫から
選択される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜１００ｋｇの対象に対して約１〜１００
０ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１
５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量
であり得る。化合物、医薬組成物またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重
、年齢および個々の状態、治療される障害もしくは疾患、またはそれらの重症度によって
左右される。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防、治
療、またはその進行の阻害に必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することが
できる。
上記に引用された投与量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または
それらの単離された臓器、組織および調製物を有利に使用して、インビトロおよびインビ
ボ試験によって実証可能である。本発明の化合物を、インビトロにおいて液剤、例えば水
性液剤の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸
濁剤として、または水性液剤により適用することができる。インビトロにおける投与量は
、約１０−３モル〜１０−１２モル濃度の間の範囲であり得る。インビボにおける治療有
効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ
／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明の式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を、１つまた
は複数の治療併用剤と同時に、またはその前もしくは後に投与することができる。本発明
の式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を、同じ、もしくは異
なる投与経路により別々に、または併用剤として同じ医薬組成物で一緒に投与することが
できる
一実施形態において、本発明は、療法における同時、別々、または逐次の使用のための
組合せ調合剤として、式（Ｉ）またはその下位式の化合物と、少なくとも１つの他の治療
併用剤とを含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、抗有糸分裂毒素によるが
んなどの疾患または状態の治療である。組合せ調合剤として提供される製品は、式（ＩＩ
）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を含む組成物と、同じ医薬組成物
で他の治療併用剤を一緒に、あるいは式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式
の免疫抱合体と、他の治療併用剤とを別々の形態で、例えばキットの形態で含む。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩ）またはその下位式の免
疫抱合体と、別の治療併用剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、
上に記載された薬学的に許容される担体を含むことができる。
本発明の化合物および抱合体との使用に適した併用剤には、他の抗がん剤、抗アレルギ
ー剤、制吐剤（または、抗嘔吐剤）、鎮痛剤、抗炎症剤、細胞保護剤、およびこれらの組
合せが含まれる。
本明細書に開示されている化合物および抱合体との組合せにおける使用が考慮される具
体的な併用剤には、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド
（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商
標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注入用（Ｂｕｓｕ
ｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキ
シカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａ
ｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌ
ｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラ
ドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（
登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃ
ｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注入用（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録
商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃ
ｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄ
ｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩ポソーム注入用（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ
（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ド
キソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、
エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａ
ｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅ
ｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（tezaci
tibine）、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅ
ａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（
ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アス
パラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（
Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商
標））、メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎ
ｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））
、ナツメヤシ（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチン
インプラントを有するポリフェプロサン（polifeprosan）２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商
標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖ
ｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎ
ｅ（登録商標））、トポテカン塩酸塩注入用（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビン
ブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標
））、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が含まれる。
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）ま
たはその下位式を含有する、２つの以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一
実施形態において、キットは、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの前記
組成物を別々に保持する手段を含む。
本発明の併用療法において、本発明の式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位
式の免疫抱合体、ならびに他の治療併用剤を、同じ、または異なる製造会社により製造お
よび／または処方することができる。更に、本発明の式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）ま
たはその下位式の免疫抱合体と他の治療を、（ｉ）組合せ製品を医師に渡す前に（例えば
、キットが本発明の化合物と他の治療剤とを含む場合）、（ｉｉ）投与の少し前に医師自
身により（または医師に指導により）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物と他の治療剤
の逐次投与の際に、患者自身により、一緒に併用療法にすることができる。
本発明は、また、細胞障害性ペプチドにより疾患または状態を治療する方法における使
用のために、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供する
。本発明は、また、細胞障害性ペプチドにより疾患または状態を治療する方法における使
用のために、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供し、
式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体は、別の治療剤を伴う投
与のために調製される。本発明は、また、細胞障害性ペプチドにより疾患または状態を治
療する方法における使用のために、別の治療併用剤を提供し、他の治療併用剤は、式（Ｉ
Ｉ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を伴う投与のために調製される
。本発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法における使用の
ために、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供し、式（
ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体は、別の治療併用剤と共に投
与される。本発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法におけ
る使用のために、別の治療併用剤を提供し、他の治療併用剤は、式（ＩＩ）もしくは式（
ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体と共に投与される。
本発明は、また、細胞障害性ペプチドにより疾患または状態を治療するために、式（Ｉ
Ｉ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供し、患者は、以前に（例
えば、２４時間以内に）別の治療剤により治療されている。本発明は、また、抗有糸分裂
毒素により疾患または状態を治療するために別の治療剤の使用を提供し、患者は、以前に
（例えば、２４時間以内に）式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱
合体により治療されている。
本発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法における使用の
ために、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供する。本
発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法における使用のため
に、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供し、式（ＩＩ
）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体は、別の治療剤を伴う投与のため
に調製される。本発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法に
おける使用のために、別の治療併用剤を提供し、他の治療併用剤は、式（ＩＩ）もしくは
式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を伴う投与のために調製される。本発明は、
また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法における使用のために、式（
ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体を提供し、式（ＩＩ）もしく
は式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体は、別の治療併用剤と共に投与される。本
発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療する方法における使用のため
に、別の治療併用剤を提供し、他の治療併用剤は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）また
はその下位式の免疫抱合体と共に投与される。
本発明は、また、抗有糸分裂毒素により疾患または状態を治療するために、式（ＩＩ）
もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫抱合体の使用を提供し、患者は、以前に（
例えば、２４時間以内に）別の治療剤により治療されている。本発明は、また、抗有糸分
裂毒素により疾患または状態を治療するために別の治療剤の使用を提供し、患者は、以前
に（例えば、２４時間以内に）式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）またはその下位式の免疫
抱合体により治療されている。
リンカー−ペイロード（Ｌ−Ｐ）と抗原結合部分との抱合
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ突然変異抗体と、式（Ｉ）の細胞障害性ペプチド
との抱合により形成された抗体薬物抱合体（ＡＤＣ）
リンカー−ペイロードと抗原結合部分に抱合する多数の方法が、当技術分野において公
知である（例えば、Antibody-Drug Conjugate, Methods in Molecular Biology, Vol. 10
45, Editor L. Ducry, Humana Press (2013)に概説されている）。この実施例では、リン
カーを含む本発明の式（Ｉ）の化合物を、Junutula JR, Raab H, Clark S, Bhakta S, Le
ipold DD, Weir S, Chen Y, Simpson M, Tsai SP, Dennis MS, Lu Y, Meng YG, Ng C, Ya
ng J, Lee CC, Duenas E, Gorrell J, Katta V, Kim A, McDorman K, Flagella K, Venoo
k R, Ross S, Spencer SD, Lee Wong W, Lowman HB, Vandlen R, Sliwkowski MX, Schell
er RH, Polakis P, Mallet W. (2008) Nature Biotechnology 26:925-932に記載されてい
る方法を使用して、操作されて抗体に組み込まれたシステイン残基と抱合した。本発明の
式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドの抱合は、本明細書において、小さいセットのＣｙｓ抗体
突然変異体を使用して説明されているが、細胞障害性ペプチドを、全てでなければ大部分
の可能なＣｙｓ抗体突然変異体と抱合できることが予想される。更に、細胞障害性ペプチ
ドを、全てでなければ多数の抗体のＣｙｓ突然変異体と抱合できることが予測される。
哺乳類細胞に発現された抗体における改変Ｃｙｓは、生合成の際にグルタチオン（ＧＳ
Ｈ）および／またはシステインなどの付加物（ジスルフィド）により修飾されているので
（Chen et al. 2009）、最初に発現した産物における修飾Ｃｙｓは、マレイミドまたはブ
ロモもしくはヨードアセトアミド基などのチオール反応性試薬と非反応性である。発現後
に改変システインを抱合するため、グルタチオンまたはシステイン付加物は、これらのジ
スルフィドを還元して除去する必要があり、このことは、一般に発現タンパク質における
全てのジスルフィドの還元を引き起こす。このことは、最初に抗体をジチオスレイトール
（ＤＴＴ）などの還元剤に曝露し、続いて機能的抗体構造を回復および／または安定化す
るために抗体の全ての未変性ジスルフィド結合の再酸化を可能にする手順により、達成す
ることができる。したがって、全ての未変性ジスルフィド結合、および改変システイン残
基のシステインまたはＧＳＨ付加物の間で結合したジスルフィドを還元するため、新たに
調製したＤＴＴを加えて、抗Ｈｅｒ２または抗体２０５０７Ｃｙｓ突然変異構築物を精製
して、最終濃度の２０ｍＭにした。ＤＴＴと共に３７℃で１時間インキュベートした後、
混合物をＰＢＳに対して４℃で３日間透析し、緩衝液を毎日交換して、ＤＴＴを除去し、
未変性ジスルフィド結合を再酸化した。代替的な方法は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５な
どの脱塩カラムを介して還元試薬を除去することである。タンパク質が完全に還元される
と、１ｍＭの酸化アスコルビン酸塩（デヒドロ−アスコルビン酸）を脱塩試料に加え、再
酸化インキュベーションを２０時間実施する。両方の方法は、同様の結果を生じる。しか
し、ＣｕＳＯ４を使用する文献に以前に記載された再酸化プロトコールに従った試みは、
タンパク質の沈殿をもたらした（Junutula JR, Raab H, Clark S, Bhakta S, Leipold DD
, Weir S, Chen Y, Simpson M, Tsai SP, Dennis MS, Lu Y, Meng YG, Ng C, Yang J, Le
e CC, Duenas E, Gorrell J, Katta V, Kim A, McDorman K, Flagella K, Venook R, Ros
s S, Spencer SD, Lee Wong W, Lowman HB, Vandlen R, Sliwkowski MX, Scheller RH, P
olakis P, Mallet W. (2008) Nature Biotechnology 26:925）。本明細書における全ての
試料は、上に記載された透析プロトコールを使用する。再酸化は、鎖内ジスルフィドを回
復し、一方、透析は、抗体の改変システインに最初に接続していたシステインおよびグル
タチオンを除去する。
再酸化した後、抗体を式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドと抱合させ、ここで式（Ｉ）の細
胞障害性ペプチドは、リンカーおよび反応性部分を有する。例として、連結マレイミド部
分（抗体に対して１０モル当量）を有する式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドを、ＰＢＳ緩衝
液（ｐＨ７．２）中の再酸化した抗Ｈｅｒ２または抗体２０５０７Ｃｙｓ突然変異抗体に
添加した。インキュベーションを１時間実施した。抱合過程を、抱合抗体を非抱合抗体か
ら分離することができる逆相ＨＰＬＣによりモニターした。抱合反応混合物は、８０℃に
加熱したＰＲＬＰ−Ｓカラム（４０００Å、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）に
より分析し、カラムの溶出は、０．１％ＴＦＡ含有水中の３０〜６０％のアセトニトリル
の直線勾配を流速１．５ｍｌ／分で実施した。カラムからのタンパク質の溶出を、２８０
ｎｍ、２５４ｎｍ、および２１５ｎｍでモニターした。
連結マレイミドを有する様々な細胞障害性ペプチドと、抗Ｈｅｒ２または抗体２０５０
７Ｃｙｓ突然変異抗体との抱合効率は、使用される細胞障害性ペプチドの可溶性に応じて
変わるが、大部分の反応は、９０％を超える抱合体をもたらした（表５および６）。凝集
状態を評価するため、得られた抱合体を、ＰＢＳにおいて流速０．１ｍｌ／分でサイズ排
除クロマトグラフィーカラム（ＧＥ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００、３．２／３０）により分
析した。全ての抱合体は、主に単量体であった。大部分の抱合体は、３％未満の二量体お
よびオリゴマー材料を含有し（表５および６）、連結マレイミドを有するそのような細胞
障害性ペプチドと抗Ｈｅｒ２または抗体２０５０７Ｃｙｓ突然変異抗体との抱合が、凝集
を引き起こさなかったことを示している。同様に、Ａ１またはｙｂｂＲタグを介した酵素
的抱合（実施例１０４および１０５）も、９０％を超える抱合効率で進行し（表７および
９）、３％未満の検出可能な凝集体を有する単量体である抱合体をもたらしている（表７
および９）。
抱合体は、一般に薬物抗体比（ＤＡＲ）と呼ばれる、抗体結合部分への細胞障害性ペプ
チドの平均ローディングも特徴とする。ＤＡＲ値は、還元され、脱グリコシル化された試
料のＬＣ−ＭＳデータから推定される。ＬＣ／ＭＳは、ＡＤＣにおける抗体に結合したペ
イロード（薬物）の平均分子数の定量化を可能にする。ＨＰＬＣは、抗体を軽鎖および重
鎖に分離し、鎖１つあたりのリンカー−ペイロード基の数に従って重鎖（ＨＣ）および軽
鎖（ＬＣ）を分離する。質量スペクトルデータは、混合物における構成成分種、例えば、
ＬＣ、ＬＣ＋１、ＬＣ＋２、ＨＣ、ＨＣ＋１、ＨＣ＋２などの確認を可能にする。ＬＣお
よびＨＣ鎖への平均ローディングから、平均ＤＡＲをＡＤＣのために計算することができ
る。所定の抱合体試料のＤＡＲは、２つの軽鎖および２つの重鎖を含有する四量体抗体に
結合する薬物（ペイロード）分子の平均数を表す。表５および６は、抗Ｈｅｒ２または抗
体２０５０７抗体および連結マレイミドを有するある特定の細胞障害性ペプチドによって
得た抱合体に対して得たＤＡＲ値を提示する。
比較として、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ突然変異抗体を、マレイミドカプロイ
ルモノ−メチルオーリスタチンＦ（MC-MMAF; Doronina SO, Mendelsohn BA, Bovee TD, C
erveny CG, Alley SC, Meyer DL, Oflazoglu E, Toki BE, Sanderson RJ, Zabinski RF,
Wahl AF, Senter PD. Bioconjug. Chem. 2006 Jan-Feb;17(1):114-24.）と、同じプロト
コールに従って、抱合した。比較抗体２０５０７−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−ＭＭＡＦ ＡＤＣ
の特性を表６に列挙する。
非改変抗体の未変性ジスルフィド結合の部分還元を介した抗体薬物抱合体の調製
本発明の細胞障害性薬物を、抗体の部分還元を伴う手順を使用して、非改変抗体の未変
性システイン残基に抱合させることもできる（Doronina, S. O., Toki, B. E., Torgov,
M. Y., Mendelsohn, B. A., Cerveny, C. G., Chace, D. F., DeBlanc, R. L., Gearing,
R. P., Bovee, T. D., Siegall, C. B., Francisco, J. A., Wahl, A. F., Meyer, D. L.
, and Senter, P. D. (2003) Development of potent monoclonal antibody auristatin
conjugates for cancer therapy. Nat. Biotechnol. 21, 778-784）。この実施例では、
濃度５〜１０ｍｇ／ｍｌの抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７抗体の鎖間および鎖内ジスル
フィド結合を、固体メルカプトエチルアミンを最終濃度の５０ｍＭで加え、混合物を３７
℃で１時間インキュベートすることによって、２ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳにおい
て最初に部分的に還元した。脱塩し、１％ｗ／ｖ ＰＳ−２０洗剤を加えた後、部分的に
還元された抗体（１〜２ｍｇ／ｍｌ）を、抗体１０ｍｇあたり０．５〜１ｍｇのペイロー
ド化合物１０と４℃で一晩反応させた。得られたＡＤＣの抗Ｈｅｒ２−１０および抗体２
０５０７−１０を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａクロマトグラフィーにより精製した。ＰＢＳによ
るベースライン洗浄の後、抱合体を５０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ２．７で溶出し、１４０
ｍＭのＮａＣｌで中和し、滅菌濾過した。得られた２つのＡＤＣの抗Ｈｅｒ２−１０およ
び抗体２０５０７−１０の平均ＤＡＲを、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよびＭＳ
により、それぞれ４．１および４．６と決定した。２つのＡＤＣの選択された生化学特性
を表５および６に示した。抗Ｈｅｒ２抗体および抗体２０５０７に加えて、本発明の細胞
障害性ペプチドを、上記の方法（実施例１０２）を使用して全てでなければ多数の抗体の
未変性システイン残基と抱合できることが予測される。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
非改変抗体の未変性ジスルフィド結合に再接続する１，３−ジクロロプロパン−２−オン
を使用する抗体薬物抱合体の調製
実施例１０２の手順を使用する非改変抗体の未変性システイン残基への抱合は、抗体を
天然に安定化する幾つかの未変性ジスルフィド結合が破壊されて、薬物抱合の後でもその
ままである欠点を有する。この欠点を克服する代替的な方法において、抗体の鎖間および
鎖内ジスルフィド結合を、最初に還元し、次に１，３−ジクロロプロパン−２−オンとの
反応を介して化学的に再接続させる。このプロセスにおいて、抗体における４つの未変性
鎖間ジスルフィド結合は、３つの炭素「ケトン架橋」により置き換えられる（スキーム１
７）。次にケトン基を、第２のステップにおいて細胞障害性薬物と特異的に抱合させるこ
とができる。得られるＡＤＣは、抗体の４つの未変性鎖間ジスルフィド結合の位置に特異
的に結合している４つまでの薬物を有する。部分的に還元された未変性ジスルフィドへの
伝統的な抱合（実施例１０２）と対照的に、この実施例で調製されたＡＤＣは、より安定
している。一例では、非改変組み換え抗Ｈｅｒ２が標準的な方法により調製されており、
上に記載されている。精製した後、修飾抗Ｈｅｒ２を、スキーム１７に従って２ステップ
で細胞障害性薬物を抱合した。
Figure 2020023514
ステップ１：未変性ジスルフィド架橋の還元および１，３−ジクロロプロパン−２−オ
ンを使用する再架橋。ＴＣＥＰ・ＨＣｌ（４７．２μｇ、０．１６５μｍｏｌ）を、トリ
ス緩衝液（ｐＨ７．４、０．２５Ｍ、１７７μＬ）中の抗Ｈｅｒ２ ＩｇＧ（２０３６μ
ｇ、０．０１４μｍｏｌ）および１，３−ジクロロプロパン−２−オン（２２０μｇ、１
．６４８μｍｏｌ）の溶液に４℃で加えた。得られた混合物を４℃で４時間保持した。次
に反応混合物を、溶出緩衝液としてＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いるＺｅｂａスピンカラム
７Ｋ ＭＷＣＯを使用して脱塩した。得られた溶液を１０Ｋ Ａｍｉｃｏｎフィルターに
より濃縮して、修飾抗Ｈｅｒ２を得た。ＥＳＩ（溶出剤Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶出剤Ｂ
：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。勾配：３〜８０％のＢを２分間−流速１．０ｍｌ／
分。カラム：Ｐｒｏｓｗｉｆｔ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ ４．６＊５０ｍｍ ４０℃）；１４
５３９９Ｄａ（ＰＮＧａｓｅ Ｆによる脱グリコシル化の後（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
ｂｉｏｌａｂ））。
ステップ２：細胞障害性薬物の抱合。（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−
１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（６−
（アミノオキシ）ヘキサノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カル
ボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイ
ル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニ
ルプロパン酸（２２）（７７μｇ、０．０７８μｍｏｌ、ＤＭＳＯ中０．７７μＬ）およ
び３，５−ジアミノ安息香酸（３５５μｇ、２．３３４μｍｏｌ、ＤＭＳＯ中１．４２μ
Ｌ）の溶液を、修飾抗Ｈｅｒ２（５７７．５μｇ、０．００３９μｍｏｌ、ＰＢＳ中の３
５μＬ、ｐＨ７．４）の溶液に２３℃で加えた。得られた混合物を２３℃で２１時間保持
した。次に反応混合物を、溶出緩衝液としてＰＢＳ（ｐＨ７．４）を２回用いるＺｅｂａ
スピンカラム７Ｋ ＭＷＣＯを使用して脱塩して、化合物（２２）と抱合した修飾抗Ｈｅ
ｒ２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（溶出剤Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋
０．０４％ギ酸。勾配：３〜８０％のＢを２分間−流速１．０ｍｌ／分。カラム：Ｐｒｏ
ｓｗｉｆｔ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ ４．６＊５０ｍｍ ４０℃）；１４７９５５Ｄａ（ＤＡ
Ｒ３）、１４８８０７Ｄａ（ＤＡＲ４）（ＰＮＧａｓｅ Ｆでの処理による脱グリコシル
化の後（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｂｉｏｌａｂ））。全体的なＤＡＲを、ＤＡＲ３．７
として計算した。
抗Ｈｅｒ２抗体のみが本明細書において示されているが、この実施例の抱合手法は、全
てでなければ多数の他の抗体に適用可能であることが予測される。
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ａ１／ｙｂｂＲタグ突然変異抗体と式（Ｉ）の細胞障害
性ペプチドとの抱合
翻訳後４’−ホスホパンテテイニル化（phosphopantetheinylation）は、構造的に多様
な小分子による組み換えタンパク質の部位特異的標識化の汎用的な方法である（Yin J, S
traight PD, McLoughlin SM, Zhou Z, Lin AJ, Golan DE, Kelleher NL, Kolter R, Wals
h CT (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102:15815-15820) (Zhou Z, Cironi P, Li
n AJ, Xu Y, Hrvatin S, Golan DE, Silver PA, Walsh CT, Yin J (2007) ACS Chem. Bio
l. 2:337-346）。乱交雑４’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ
）の触媒作用に基づいているこの酵素的な手法を、高度に均質なＡＤＣの調製に採用した
（ＷＯ２０１３１８４５１４）。酵素標識化は、１１または１２−ｍｅｒ Ｓ６、ｙｂｂ
Ｒ、およびＡ１ペプチド配列を、ＩｇＧ１抗体の定常部領域の様々な部位に組み込むこと
によって達成される。以下の実施例は、１つの部位のみにおけるＰＰＴａｓｅ媒介性ＡＤ
Ｃ形成を記載しているが、この手法は、抗体足場内の多数の挿入部位に適用可能であるこ
とが予測され、多数の抗体に適用可能であることが予測される。
Burkarおよび同僚による以前の研究は、基質として様々なＣｏＡレポーター類似体を受
け入れる、汎用酵素としてのＰＰＴａｓｅを明らかにした（La Clair JJ, Foley TL, Sch
egg TR, Regan CM, Burkart MD (2004) Chem. Biol. 11:195-201）。したがって、薬物ペ
イロードを、ＰＰＴａｓｅ触媒作用に適した基質に変換するため、式（Ｉ）のマレイミド
含有細胞障害性ペプチドを、マイケル付加によりＣｏＡの末端チオール基と抱合させた（
実施例４３を参照されたい）。細胞障害性ペプチドを酵素認識要素に共有的に連結させる
と、得られた細胞障害性ＣｏＡ−ペプチド類似体（化合物２０）は、それぞれの抗体の包
埋ペプチド配列と酵素的に抱合した。例として、２．５μＭの抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ
３８８−ｙｂｂＲ抗体または抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１を、枯草菌（Ba
cillus subtilis）由来の１μＭのＳｆｐ ＰＰＴａｓｅの存在下で３０μＭの細胞障害
性ＣｏＡ−ペプチド類似体（化合物２０）（抗体に対して１２モル当量）と抱合させた。
酵素的抱合反応を、２０ｍＭのＮａＣｌおよび１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を補充した７５
ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）において室温でおよそ１６時間実施した。細胞
障害性ペイロードによる抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１のほぼ完全な標識化
を確実にするため、インキュベーション時間を、更に３日間延長し、（化合物２０）のＣ
ｏＡ−ペプチド類似体およびＳｆｐ ＰＰＴａｓｅの濃度が、３５μＭ（抗体に対して１
４モル当量）および２μＭにそれぞれ増加した。抱合した後、Ｓｆｐ ＰＰＴａｓｅおよ
び過剰な試薬をＰｒｏｔｅｉｎ Ａアフィニティークロマトグラフィー（Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ）により除去した。カラムの溶出は、０．１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３
．０）により実施し、直後に、１ＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）により中和した
。ペプチドタグＡＤＣは、最終的に、ＰＤ−１０脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒ
ｅ）を使用してＰＢＳに緩衝液交換した。
ペイロード抱合の程度は、０．１％トリフルオロ酢酸含有水中の２５〜５０％のアセト
ニトリルの６分間直線勾配を用いて、ＲＬＲＰ−Ｓカラム（４０００Å、５μＭ、５０×
４．６ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の分析ＨＰＬＣにより決定し
た。抱合および非抱合抗体の逆相分離を、２８０ｎｍの波長でモニターした。このため、
ＨＰＬＣピーク積分は、ＣｏＡ−ペプチド類似体（化合物２０）による抗Ｈｅｒ２−ＨＣ
−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲおよび２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１抗体のほぼ完全
な標識化を示した。酵素標識ＡＤＣの同一性は、対応する還元および脱グリコシル化試料
のデコンボリューションされたＥＳＩ−ＭＳスペクトルを得ることにより更に確認した。
表８に示されているように、観察された質量は、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂ
ｂＲおよび２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１抗体の薬物標識重鎖の計算分子量と一
致している。最後に、酵素標識ＡＤＣを、Ｓｈｏｄｅｘ ＰＲＯＴＥＩＮ ＫＷ−８０３
カラムの分析サイズ排除クロマトグラフィー（ＡｎＳＥＣ）により分析した。両方の抗体
抱合体は、単量体ＡＤＣの見掛分子量に相当する保持時間で溶出した（表７を参照された
い）。親水性ＣｏＡ−ペプチド類似体の抱合が抗体凝集を促進しなかったことを示す種は
、他に検出されなかった。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Ａ１／ｙｂｂＲタグ抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７突然変異抗体と、式（Ｉ）の細胞障
害性ペプチドとの２ステップ抱合
２ステップ方法は、翻訳後４’−ホスホパンテテイニル化（Ｗ０２０１３１８４５１４
）による部位特異的ＡＤＣを調製する代替的な戦略である。この手法の第１のステップは
、アジド、アルケン、アルキン、ケトン、またはアルデヒド部分などの生体直交（bioort
hogonal）基を含有するＣｏＡ類似体による、ペプチドタグ抗体のＰＰＴａｓｅ触媒標識
化に基づいている。生体直交標識抗体のアフィニティー精製の後、２ステップ方法の第２
のステップは、生体直交基と反応性がある部分を含む細胞障害性ペイロードの抱合を伴う
。例として、以下のセクションは、重鎖の定常部領域内の特定の部位にＡ１またはｙｂｂ
Ｒタグ挿入を含有する抗体２０５０７および抗Ｈｅｒ２突然変異抗体についての２ステッ
プ方法を記載する。加えて、以下のセクションは、重鎖の定常部領域内の特定の部位にＡ
１またはｙｂｂＲタグ挿入を含有する抗体２０５０７および抗Ｈｅｒ２突然変異抗体につ
いての２ステップ方法を記載する。しかし、この戦略は、多種多様な抗体の定常部領域内
の多数の挿入部位に広く適用可能であると予想される。加えて、２ステップ方法は、オキ
シムライゲーションおよび銅無含有クリック化学を例示するが、この戦略を、シュタウデ
ィンガーライゲーション、イソニトリルに基づいたクリック化学、およびテトラジンライ
ゲーションなどの他の生体直交型化学に広げることができると考えられる。
オキシムライゲーションおよび銅無含有クリック化学は、幾つかの研究集団により、部
位特異的タンパク質抱合体を調製する効率的な生体直交型の方法として使用されている（
Axup JY, Bajjuri KM, Ritland M, Hutchins BM, Kim CH, Kazane SA, Halder R, Forsyt
h JS, Santidrian AF, Stafin K, Lu Y, Tran H, Seller AJ, Biroc SL, Szydlik A, Pin
kstaff JK, Tian F, Sinha SC, Felding-Habermann B, Smider VV, Schultz PG (2012) P
roc Natl Acad Sci U S A. 109:16101-16106) (Rabuka D, Rush JS, deHart GW, Wu P, B
ertozzi CR (2012) Nat Protoc. 7:1052-1067) (Plass T, Milles S, Koehler C, Schult
z C, Lemke EA (2011) Angew Chem Int Ed Engl. 50:3878-3881) (Kaya E, Vrabel M, De
iml C, Prill S, Fluxa VS, Carell T (2012) Angew Chem Int Ed Engl. 51:4466-4469）
。翻訳後４’−ホスホパンテテイニル化をオキシムライゲーションと組み合わせるため、
ケトン基をＣｏＡと、後者をメチルビニルケトンと反応させることによって共有結合させ
た（実施例９３を参照されたい）。次に、ＰＰＴａｓｅ触媒を使用して、生体直交ケトン
基を、抗Ｈｅｒ２抗体の包埋Ａ１タグと部位特異的に酵素抱合させた。具体的には、２．
５μＭの抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１抗体を、枯草菌（Bacillus subtilis）
の１μＭのＳｆｐ ＰＰＴａｓｅの存在下で３０μＭの得られたケトン−ＣｏＡ類似体（
化合物４９）（抗体に対して１２モル当量）と抱合させた。２ステップ方法のこの第１の
ステップは、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２および２０ｍＭのＮａＣｌを補充した７５ｍＭの
トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）において室温で約１６時間実施した。ケトン−ＣｏＡ
類似体（化合物４９、実施例９３を参照されたい）による抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８
８−Ａ１抗体のほぼ完全な標識化は、還元および脱グリコシル化試料のデコンボリューシ
ョンされたＥＳＩ−ＭＳスペクトルを得ることによって確認した。同様の反応条件も、抗
体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１のほぼ定量的なケトン官能化をもたらした。表
１０に示されているように、観察された質量は、対応するケトン官能化重鎖の計算分子量
と一致していた。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａアフィニティークロマトグラフィー（Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）によりＳｆｐ ＰＰＴａｓｅおよび過剰なケトン−ＣｏＡ類似体を除去した
後、ケトン活性化抗体、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９、および抗体２０
５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９を、０．１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３
）により溶出し、続いて直後に１ＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８）により中和した。中
和した抗体溶液を、水に緩衝液交換し、孔径が０．２２μｍのフィルターに通過させた。
２ステップ標識化手法の別の態様において、修飾ＣｏＡ類似体を、ＣｏＡ生合成酵素の
ＣｏＡＡ、ＣｏＡＤ、およびＣｏＡＥを使用して化学酵素的に調製した（Worthington AS
, Burkart MD (2006) Org Biomol Chem. 4:44-46) (Kosa NM, Haushalter RW, Smith AR,
Burkart MD (2012) Nat Methods 9:981-984）。この手法を採用して、ケトン官能化Ｃｏ
Ａ類似体を、対応するパントテン酸塩前駆体分子（ｉ−１０）、（ｉ−１２）、および（
ｉ−１３）（実施例９４、９６、および９７を参照されたい）から調製した。同様に、ア
ジド官能化ＣｏＡ類似体を、それぞれのパントテン酸塩誘導体（ｉ−１１）（実施例９５
を参照されたい）から化学酵素的に合成した。この手法において、実施例９４〜９７の限
外濾液を更に精製することなく使用し、ＣｏＡ類似体のＣｏＡ−（ｉ−１０）、ＣｏＡ−
（ｉ−１１）、ＣｏＡ−（ｉ−１２）、およびＣｏＡ−（ｉ−１３）を、抗Ｈｅｒ２−Ｈ
Ｃ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ（２．５μＭ）との抱合に、およそ３０μＭの最終濃度で使
用した。抗体標識化は、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２および２０ｍＭのＮａＣｌを補充した
７５ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中において、１．５μＭの枯草菌（B. sub
tilis）Ｓｆｐ ＰＰＴａｓｅの存在下、２３℃で１６〜７２時間実施した。同様に、Ｃ
ｏＡ−（ｉ−１３）を、２μＭのＳｆｐ酵素の存在下、およそ２５μＭの最終濃度で抱合
した。
生体直交標識抗体のアフィニティークロマトグラフィー（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲ
ｅ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ケト−Ｃ
ｏＡ類似体４９について上に記載されたものと全く同じ方法により実施した。精製した後
、中和された抗体溶液を、ＰＢＳに緩衝液交換した。ｙｂｂＲタグ抗体へのケトンおよび
アジド部分の共有結合は、質量分析法により確認し、続いてＰＮＧａｓｅ ＦおよびＴＣ
ＥＰにより試料を処理した（表１０）。
ケトン基の部位特異的結合は、続く、２ステップ方法の第２のステップとしてのケトン
活性化抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３
８８−Ａ１−４９、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１０）、および
抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１２）への細胞障害性ペイロードの
オキシム連結を可能にした。２５〜６７μＭのケトン官能化抗体を、２．５〜５％（ｖ／
ｖ）ＤＭＳＯを含有する５０または１００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４〜５）中
で、７．５〜４０倍モル過剰（０．５〜１ｍＭ）のアミノオキシ−ペプチド類似体（化合
物２２）と反応させた。２３または３７℃での１６〜３６時間のインキュベーションの後
、過剰なアミノオキシ試薬を、ＨｉＬｏａｄ ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００
ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の分取サイズ排除クロマ
トグラフィーにより除去した。薬物抗体比（ＤＡＲ）は、０．１％トリフルオロ酢酸含有
水中の３０〜６０％のアセトニトリルの５分間直線勾配を用いて、ＲＬＲＰ−Ｓカラム（
４０００Å、５μＭ、５０×４．６ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
の分析ＨＰＬＣにより決定した。ＨＰＬＣ追跡は、２８０ｎｍの波長でモニターし、続い
て抱合および非抱合抗体のピーク積分をモニターした。表９に示されているように、２ス
テップ方法は、アミノオキシ−ペプチド類似体（化合物２２）によるケトン活性化抗Ｈｅ
ｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９および抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ
１−４９のほぼ定量的な標識化をもたらした。対照的に、ケトン活性化抗Ｈｅｒ２−ＨＣ
−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１０）抗体への化合物２２の部位特異的抱合は、効率
が低く、ＤＡＲが１．３のＡＤＣをもたらした。オキシムライゲーションを介したＡＤＣ
形成は、免疫抱合体の還元および脱グリコシル化の後、ＥＳＩ−ＭＳにより更に確認した
（表１０）。最後に、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬ（ＧＥ Ｈｅａｌ
ｔｈｃａｒｅ）およびＰｒｏｔｅｉｎ ＫＷ−８０３ ５μｍ ３００×８ｍｍ（Ｓｈｏ
ｄｅｘ）カラムの分析サイズ排除クロマトグラフィー（ＡｎＳＥＣ）は、僅か少量の凝集
ＡＤＣを明らかにし、２ステップ抱合プロセスの際に凝集がほとんど誘発されないことを
示唆している。
改変抗体へのアジド部分の部位特異的結合は、続く銅無含有クリック化学を介したペイ
ロード抱合を可能にする。この実施例において、生体直交反応は、薬物リンカーに共有結
合しているビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）基の環歪みにより促進される。歪み
促進アルキン−アジド付加環化は、ＢＣＮ官能化ペイロード化合物７５の存在下でアジド
活性化抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）抗体により実施した。
２ステップ方法のこの第２のステップは、１ＭのＮａＣｌおよび６％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ
を補充した１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中において１２７μＭの
抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）抗体および１２７０μＭのＢ
ＣＮ連結ペプチド類似体（化合物７５）により実施した。２３℃でおよそ１６時間のイン
キュベーションの後、過剰なＢＣＮ試薬を、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（商標）（Ｇ
Ｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用する標準的なＰｒｏｔ
ａｉｎ Ａアフィニティークロマトグラフィーにより除去した。溶出は、ＩｇＧ溶出緩衝
液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により実施し、続いて１ＭトリスＨＣｌ緩衝
液（ｐＨ８）により中和し、ＰＢＳに緩衝液交換した。表１０に示されているように、銅
無含有クリック化学によるペイロード抱合は、ＡＤＣ試料の還元および脱グリコシル化の
後、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。同じ方法を使用して、免疫抱合体の平均ＤＡＲを計算
した。このプロセスにおいて、１０μｇのＡＤＣに、ＩｇＧ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ６
Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の５０％スラリーを１０μＬ補充し
た。樹脂結合は、２３℃で１時間穏やかに撹拌して実施した。樹脂をＰＢＳで洗浄した後
、アフィニティー結合ＡＤＣを、５μｇのＰＮＧａｓｅ Ｆの添加により脱グリコシル化
し、続いて３７℃で３時間インキュベートした。ＰＮＧａｓｅ Ｆ酵素を、ＰＢＳによる
アフィニティー樹脂の洗浄により除去した。次に、脱グリコシル化試料を、１％ギ酸を使
用して溶出し、続いて直後に１０Ｍの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）により中和した。抗体
構築物を重鎖および軽鎖に効果的に還元するため、２０μＬの溶出剤に、１０Ｍの酢酸ア
ンモニウム（ｐＨ５）中に６Ｍのグアニジン塩酸塩および５μＬの０．６６Ｍ ＴＣＥＰ
を含有する１０μＬの１００ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）を補充した。２３
℃で少なくとも３０分間インキュベートした後、還元および脱グリコシル化試料を、６５
５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ）に注入した。ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、スペ
クトル記録およびスペクトルのデコンボリューション処理のために使用した。平均ＤＡＲ
を、分布にわたる相対ピーク高さのＤＡＲ状態加重平均として計算した。表９に示されて
いるように、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５ＡＤＣは
、２．０の平均ＤＡＲを有し、両方の抱合ステップがほぼ定量的であることを示唆してい
る。最後に、ＡＤＣを、Ｂｉｏ ＳＥＣ−３カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ）の分析サイズ排除クロマトグラフィー（ＡｎＳＥＣ）により検査し、９５％の
単量体であることが見出され、抱合プロセスにおいて凝集がほとんど誘発されないことを
示唆している。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
表５および６に開示されている式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の免疫抱合体は、抗Ｈｅ
ｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ抗体と、連結マレイミド部分を有する式（Ｉ）のある特
定の細胞障害性ペプチドとを抱合することによって得たが、本発明の他のリンカー−ペイ
ロード組合せも使用されている。表７〜１０に開示されている免疫抱合体がそのような例
である。非改変抗体への抱合は、別の例である。これは、実施例１０２および１０３に記
載されているように、部分的に還元されたジスルフィド結合への抱合によって達成するこ
とができる。非改変抗体は、例えば化合物８９、または様々な他の当技術分野において公
知の方法を使用した抱合リシンでもあり得る。
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７Ｃｙｓ、ならびにＡ１／ｙｂｂＲタグＡＤＣのインビト
ロ細胞死滅効力を測定する細胞増殖アッセイ
標的抗原を天然に発現する細胞、または標的抗原を発現するように改変された細胞株が
、ＡＤＣの活性および効力をアッセイするために頻繁に使用される。抗Ｈｅｒ２抗体ＡＤ
Ｃの細胞死滅効力をインビトロで評価するため、２つの改変細胞株のＭＤＡ−ＭＢ２３１
クローン１６およびクローン４０、ならびに４つの内在性細胞株のＪｉｍＴ１、ＨＣＣ１
９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、およびＳＫＢＲ３細胞を用いた（Clinchy B, Gazdar A, Rabin
ovsky R, Yefenof E, Gordon B, Vitetta ES. Breast Cancer Res Treat. (2000) 61:21
7-228）。ＭＤＡ−ＭＢ２３１クローン１６細胞は、組み換えヒトＨｅｒ２の多いコピー
数（約５×１０５コピー／細胞）を安定して発現し、一方、クローン４０は、ヒトＨｅｒ
２の少ないコピー数（約５×１０３コピー／細胞）を発現する。高レベルのＨｅｒ２は、
ＨＣＣ１９５４（約５×１０５コピー／細胞）、ＳＫＢＲ−３（５．４×１０５コピー／
細胞）、およびＮＣＩ−Ｎ８７（２．７×１０５コピー／細胞）細胞株に内在的に発現し
、一方、ＪｉｍＴ−１細胞は、中程度のレベル（約８×１０４コピー／細胞）でヒトＨｅ
ｒ２を発現する。陰性対照として、Ｈｅｒ２陰性Ａ３７５細胞株を使用した。抗原依存性
細胞障害効果は、細胞表面に十分な抗原を発現する細胞のみを死滅させるべきであり、抗
原を欠いている細胞を死滅させるべきではない。細胞増殖アッセイは、細胞を様々な濃度
のＡＤＣと共にインキュベートした５日後に、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）（
Ｐｒｏｍｅｇａ）により実施した（Riss et al., (2004) Assay Drug Dev Technol. 2:51
-62）。幾つかの研究において、細胞に基づいたアッセイは、ハイスループットであり、
自動化システムにより実施される（Melnick et al., (2006) Proc Natl Acad Sci U S A.
103:3153-3158）。
１つ（抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４４）を除いて全ての抗Ｈｅｒ２ ＡＤＣは、
高レベルのＨｅｒ２発現を有する細胞株、すなわち、ＭＤＡ−ＭＢ２３１クローン１６、
ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＳＫＢＲ３を特異的に死滅させたが、低レベルのＨｅ
ｒ２を発現するＭＤＡ−ＭＢ２３１クローン４０細胞に対して細胞障害効力を示さず、Ｈ
ｅｒ２陰性Ａ３７５細胞に対しても細胞障害効力を示さなかった（図１、表１１、表１３
）。高レベルのＨｅｒ４２を発現する４つの細胞株における抗Ｈｅｒ２ ＡＤＣのＩＣ５
０は、２０ｐＭ〜７００ｐＭの範囲である（表１１、表１３）。中程度のレベルのＨｅｒ
２を発現するＪｉｍＴ−１細胞では、抗Ｈｅｒ２−ＡＤＣによる細胞死滅活性は、広範囲
に変動する。幾つかのＡＤＣは、高レベルのＨｅｒ２を発現する細胞において活性であっ
たが、ＪｉｍＴ−１細胞では活性ではなかった。多くのＡＤＣは、高レベルのＨｅｒ２を
発現する細胞株と同じくらい効果的にＪｉｍＴ−１細胞を死滅させた（表１１、表１３）
。結果は、抗Ｈｅｒ２ ＡＤＣが、Ｈｅｒ２＋細胞をＨｅｒ２依存的に死滅させ、ＡＤＣ
が多数の細胞型に対して活性であることを示唆している。同様に、野生型抗体の部分還元
法により（実施例１０２）、Ａ１またｙｂｂＲタグを介して酵素的方法により（実施例１
０４および１０５）、およびケトン架橋方法により（実施例１０３）調製された抗Ｈｅｒ
２ ＡＤＣは、Ｈｅｒ２＋細胞をＨｅｒ２依存的に死滅させ（表１１）、本発明に開示さ
れている細胞障害性ペプチドが、異なる抱合方法および化学を介して抗体に抱合されたと
きに効力を保持することを実証している。
式（Ｉ）の細胞障害性ペプチドが他の抗体と抱合されたときも活性であるかを確認する
ために、式（Ｉ）の幾つかの細胞障害性ペプチドを、標的抗原がＨ５２６、ＫＵ８１２、
およびＣＭＫ１１−５細胞に発現するが、ジャーカット細胞には発現しない抗体２０５０
７と抱合させた。図２および表１２に示されているように、Ｈｅｒ２＋細胞に細胞死滅活
性を示すペイロードリンカー組合せは、抗体２０５０７と抱合されたときも活性であり、
標的抗原を発現する細胞を死滅させる。結果は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の細
胞障害性ペプチドが広範囲の細胞型に対して細胞障害性を示すことを示している。
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７ ＡＤＣの薬物動態研究
長期血清半減期がＡＤＣの高いインビボ効力にとって重要であることが実証されている
（Hamblett, et al., “Effects of drug loading on the antitumor activity of a mon
oclonal antibody drug conjugate,” Clin Cancer Res., 10:7063-7070 (2004); Alley
et al., Bioconjug Chem. 19:759-765 (2008)）。疎水性薬物ペイロードを抗体に結合す
ることは、抗体の特性に影響を与えることがあり、これは、インビボにおけるＡＤＣの素
早いクリアランス（Hamblett et al., 2004）および不十分なインビボ効力をもたらし得
る。インビボにおけるＡＤＣのクリアランスに対する本発明の様々な細胞障害性ペプチド
の抱合効果を評価するため、腫瘍非担持マウスにおいて薬物動態研究を実施した。ネズミ
血漿における本発明の免疫抱合体の細胞障害性ペプチド（すなわち、薬物パート）を検出
するため、本発明の様々な細胞障害性ペプチドも認識する抗ＭＭＡＦ抗体を生成した。免
疫抱合体を検出するＥＬＩＳＡを、血漿からヒトＩｇＧ分子を捕捉するための抗ｈＩｇＧ
抗体を使用するＧｙｒｏｓ（商標）プラットフォーム、ならびに２つの別々のアッセイに
おいてシグナルを検出するための第２の抗ヒトＩｇＧ抗体および抗ＭＭＡＦ抗体によって
開発した。抗ＭＭＡＦ抗体は、本発明の細胞障害性ペプチドを認識し、したがって結合し
た細胞障害性ペプチドによるＡＤＣの検出に使用することができる（「無傷の」ＡＤＣ）
。したがって、２つのＥＬＩＳＡは、ヒト抗体および「無傷の」ＡＤＣそれぞれの血清濃
度を測定する。
ＰＫ研究の例は、図３および図４に示されている。１群あたり３匹のマウスに単回用量
の以下のＡＤＣを１ｍｇ／ｋｇで投与した。抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０（図３
Ａ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７（図３Ｂ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ
−７７（図３Ｃ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−８０（図３Ｄ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ
−Ｓ１５９Ｃ−７９（図３Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８（図３Ｆ）、抗Ｈ
ｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４（図３Ｇ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５
Ｃ−１０（図３Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−１０（図３Ｉ）、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ
−１０（図４Ａ）、抗体２０５０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７（図４Ｂ）、抗体２０５０
７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（図４Ｃ） 抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−
Ｓ３７５Ｃ−１０（図４Ｄ）、抗体２０５０７−１０（図４Ｅ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉ
ｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０（図４Ｇ）、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−
４９−２２（図４Ｈ）、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２（図４Ｉ）
、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−（ｉ−１１）−７５（図４Ｊ）の
ＡＤＣ。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０（図４Ｆ）を、単回用量の１
０ｍｇ／ｋｇで投与した。血漿試料を３週間にわたって集め、抗体２０５０７および呼応
Ｈｅｒ２ ＡＤＣ、ならびにそれぞれの裸抗体を含むＩｇＧ分子を捕捉する抗ｈＩｇＧ抗
体を使用してＥＬＩＳＡによりアッセイした。次に抗ＭＭＡＦおよび抗ｈＩｇＧ抗体を、
２つの別々のアッセイにおける検出に使用した。抗ＭＭＡＦ抗体アッセイは、抗体抱合体
の濃度のみを測定し、抗ｈＩｇＧは、抗体抱合体と、ペイロードを欠いている抗体の両方
を定量化する。標準曲線を、マウスに注入したものと同じ材料を使用して各ＡＤＣにおい
て別々に生成した。したがって抗ＭＭＡＦおよび抗ｈＩｇＧによるアッセイは、マウスへ
の注入後に抗体２０５０７または抗Ｈｅｒ２ ＡＤＣの薬物ローディングに変化が生じな
ければ、同一の濃度読み取り値を生じるはずである。いくらかのペイロードを失っている
ＡＤＣでは、抗ＭＭＡＦ抗体によるアッセイは、抗ｈＩｇＧアッセイよりも低い濃度を測
定する。したがって、２つの濃度読み取り値の比較は、マウスにおけるインビボインキュ
ベーションの際に抗体２０５０７および抗Ｈｅｒ２ ＡＤＣからの薬物放出の測定を可能
にする。
図３および図４に示されているように、両方の抗ｈＩｇＧおよび抗ＭＭＡＦアッセイに
より得られた血漿濃度は、抗Ｈｅｒ２および抗体２０５０７抗体の両方に操作されて組み
込まれたＣｙｓに抱合するマレイミドペイロードを有する大部分のＡＤＣと十分に適合し
（図３Ａ−Ｉ、図４Ｄ）、これらのＡＤＣの試験期間中のＡＤＣからの薬物損失が最小限
であることを示唆している。野生型抗体の抗Ｈｅｒ２−１０（図３Ｉ）および抗体２０５
０７−１０（図４Ｅ）の部分還元により調製された２つのＡＤＣは、抗ｈＩｇＧおよび抗
ＭＭＡＦアッセイにより決定された濃度の間に強い隔たりを示し、前者が後者よりも高く
、２つのＡＤＣの試験期間中の薬物損失が有意であることを示唆している。酵素媒介方法
により調製されたＡＤＣである抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０、抗Ｈ
ｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂＲ−２０、抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−
Ａ１−４９−２２、および抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２のＡＤＣ
は、抗ＩｇＧおよび抗ＭＭＡＦアッセイにより決定された濃度の間に良好な適合性を示し
た（図４Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩ）。対照的に、抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−ｙｂｂ
Ｒ−（ｉ−１１）−７５のＡＤＣ（図４Ｊ）は、抗ｈＩｇＧおよび抗ＭＭＡＦアッセイの
間に大きな隔たりを示し、ＡＤＣが、ＰＫ研究の際に有意な薬物脱抱合を受けることを示
唆している。
図４に示されているように、抗ｈＩｇＧアッセイおよび抗ＭＭＡＦアッセイの両方によ
り得られた血漿濃度は、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５３Ｃ−１０のＡＤＣ、抗体２０５
０７−ＬＣ−Ｋ１０７Ｃ−４７のＡＤＣ、および抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−
Ａ１−２０のＡＤＣと十分に適合し、試験期間中のこれらのＡＤＣの薬物損失が最小限で
あることを示唆している。
マウス循環において３週間後に、ＡＤＣの薬物ペイロードの保持をより詳細に決定する
ため、ＡＤＣを、最終採血により集めたマウス血清からアフィニティー精製し、ＡＤＣに
結合した薬物ペイロードをＭＳ分析により分析した。典型的なプロセスにおいて、２００
μｌの血漿を１０ｍＭのＥＤＴＡを含有する等量のＰＢＳで希釈した。希釈物に、１０μ
ｌのアフィニティー樹脂（ＩｇＧ Ｓｅｌｅｃｔ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ６ Ｆａｓｔ
ｆｌｏｗ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ １７−０９６９−０１；５０％スラリー）を加
えた。樹脂と希釈血漿試料とのインキュベーションを、樹脂沈降を避けるために穏やかな
撹拌を適用することによって、室温で１時間実施した。次に樹脂を濾別し、２００μｌの
ＰＢＳで２回洗浄した。抗体を脱グリコシル化するため、１０μｌのＰＢＤで希釈した１
０μｌのＰＮＧａｓｅ Ｆ（１ｍｇ／ｍＬ、１／２×ＴＢＳ ｐＨ７．４、２．５ｍＭ
ＥＤＴＡ、５０％グリセロール）を樹脂に加え、混合物を３７℃で２〜３時間インキュベ
ートした。ＰＮＧａｓｅ Ｆを、アフィニティー樹脂を２００μｌのＰＢＳで２回洗浄す
ることにより除去した後、試料を、２０μｌの１％ギ酸の添加によりアフィニティー樹脂
から２回溶出し、樹脂を濾別した。合わせた溶出液を、２０μｌの６Ｍグアニジン塩酸塩
および５μｌの還元緩衝液（０．６６Ｍ ＴＣＥＰ、３．３Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ５
）で希釈した。抗体を効果的に還元するため、試料を、分析する前に、室温で少なくとも
３０分間インキュベートした。ＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
６５５０−ｉＦｕｎｎｅｌ ＱＴＯＦ ＭＳ／ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ
システムにより実施した。ＰＬＲＳカラム（８μｍ、２．１×５０ｍｍ、１０００Å、Ａ
ｇｉｌｅｎｔ）を流速０．５ｍｌ／分で８０℃で用いて脱塩する、標準的な逆相クロマト
グラフィーを、試料に使用した。溶出は、０．１％ギ酸を含有する２０％〜６０％のアセ
トニトリルの直線勾配を６分で使用して実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｑｕａｌｉｔａｔｉ
ｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを、スペクトル記録およびスペクトルデコンボリューションの処
理のために使用した。分析では、スペクトル記録を、関連する全ての種の溶出を網羅する
時間間隔にわたって合計した。合計したスペクトルを荷電状態でデコンボリューションし
、デコンボリューションしたスペクトルの画像を記録した。ピーク強度の値を指定可能種
から抽出した。ＤＡＲ状態および細分種の指定は、分析した抗体の配列の計算質量の値お
よび薬物分子を有する抱合体の予測質量シフトに基づいて行った。平均ＤＡＲは、分布に
わたる全てのＤＡＲ状態の相対ピーク高さを使用して計算した。平均抗体ＤＡＲは、２つ
の平均軽鎖および２つの平均重鎖のＤＡＲの合計として計算した。
マウス循環において３週間後、精製ＡＤＣの平均ＤＡＲを、ＭＳにより測定して、元の
ＡＤＣ調製物におけるＤＡＲと比較した。「ペイロード保持」は、２つのＤＡＲの比（マ
ウス血漿から単離されたＡＤＣのＤＡＲを、元のＡＤＣ調製物のＤＡＲで割ったもの）か
ら計算し、マウス循環において３週間後のＡＤＣに保持されたペイロードの率を表す。Ｍ
Ｓにより測定された様々なＡＤＣのペイロード保持は、抗ＭＭＡＦ抗体を使用した前述の
ＥＬＩＳＡアッセイにより得られた結果（図３および４）とほぼ一致している。
表１４に示されているように、ペイロード保持は、化合物、抱合部位、および抱合方法
に応じて５％〜９６％の広い範囲であった。ＰＰＴａｓｅ酵素法により調製されたＡＤＣ
では、化合物２０および２２のペイロード保持（ＭＳによる）は５０％を超え、一方、化
合物７５では、ペイロード保持は僅か５％である（表１４）。後者の場合では、最終採血
の血清から精製されたＡＤＣの質量分析評価は、薬物リンカーのカルバメート部分のほぼ
定量的な切断を明らかにし、一方、抗体と細胞障害性ペイロードとのクリック化学連結は
、循環において安定したままであった。
マレイミド基が特徴であるＣｙｓ反応性の細胞障害性ペプチドにより調製されたＡＤＣ
では、ペイロード保持は、化合物構造および抱合部位に応じて１８％〜９６％の範囲であ
った（表１４）。血漿試料から単離されたＡＤＣのＭＳの結果は、ＡＤＣからのペイロー
ドの脱抱合が、マレイミドペイロードと抱合Ｃｙｓ残基のチオール基との間で生じたこと
を確認している。リンカー構造に破壊は観察されなかった。したがって、マレイミド連結
ペイロードのペイロード保持は、回収された非抱合抗体の観察質量が、非修飾抗体のもの
であるので、逆マイケル付加を介して脱抱合に反比例し得る。
マレイミドと遊離チオール基の間にチオエーテルを形成する反応は、可逆的であること
が公知である（Bioconjugate Chem. 2011, 22, 1946-1953）。逆反応が、ＡＤＣからのマ
レイミド薬物ペイロードのインビボおよびインビトロにおける脱抱合の原因であると考え
られている。続いて、脱抱合ペイロードのマレイミドは、アミノ酸、ペプチド、またはタ
ンパク質の形態の遊離チオールと反応することができる。（Bioconjugate Chem. 2008, 1
9, 759-765; Nat. Biotechnol. 2012, 30, 184-189）。
本発明のある特定の細胞障害性ペプチドでは、マウス血液循環中のＡＤＣからのペイロ
ード脱抱合は、無視できるほどであることが見出された（表１４）。マウス循環において
３週間後、９０％のペイロードが、抗体の改変Ｃｙｓに抱合した化合物４７、１４、７７
、８０、７９、および７８を用いて調製されたＡＤＣに保持されたことが見出された。血
漿試料から単離されたこれらのＡＤＣのＭＳ分析は、ＡＤＣの質量が、それぞれの抱合薬
物ペイロードで１８ダルトン増加したことを明らかにし、加水分解反応が生じたことを示
唆した。マレイミド基とシステインとの反応によりもたらされたスクシンイミド環は、自
発的な加水分解を受けることが知られている（Gregory, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 3
922; Knight, P. Biochem. J. 1979, 179, 191-197; Khan M.N. J Pharm Sci. 1984, 73:
1767-1771）。事実、抱合体を塩基性ｐＨに曝露することによって、基を意図的に加水分
解することができる（例えば、Biochem. J. 1979 179, 191-197; Biochemistry 1976, 15
, 2863-8; Chem Commun. 2011; 47: 5452-5454）。スクシンイミド基の加水分解開環は、
前述のマレイミド逆反応に付されない安定したチオエーテル連結を生じる（Bioconjugate
Chem. 2011, 22, 1946-1953; Nat. Biotechnol. 2012, 30, 184-189; Nat. Biotechnol.
2014, 32, 1059）。化合物４７、１４、７７、８０、７９、および７８により例示され
る本発明のある特定の化合物は、抗体のＣｙｓ残基と抱合すると、より大きなスクシンイ
ミド環加水分解を有し、それによってより安定した抗体薬物抱合体を生じる。
Figure 2020023514
ＡＤＣのインビトロ安定性
本発明の細胞障害性ペプチドにより調製されたＡＤＣの安定性に対するスクシンイミド
環加水分解の効果を、インビトロにおいて更に研究した。ペイロード脱抱合、および抗体
に抱合したマレイミドペイロードのスクシンイミド環の加水分解によってもたらされる質
量変化を、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。スクシンイミド環の加水分解は、高ｐＨ、高
温、または高塩などのある特定の条件により刺激されることが報告されている（J. Am. C
hem. Soc. 1955, 77, 3922; Biochemistry, 1976, 1 5, 2836; Biochem. J. 1979, 179,
191-197; J Pharm Sci. 1984, 73:1767-1771, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 628
6-6289）。ｐＨの関数としてＡＤＣのインビトロ安定性を精査するため、抗Ｈｅｒ２−Ｌ
Ｃ−Ｓ１５９Ｃ−１０および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７を、ｐＨ７．０〜ｐＨ
９．０の範囲の緩衝液中に３７℃でインキュベートし、ＡＤＣをＭＳにより様々な時点で
分析して、ペイロード脱抱合およびスクシンイミド加水分解の程度を決定した。脱抱合Ａ
ＤＣ、加水分解されたスクシンイミド環を有するペイロードが結合したＡＤＣ、および無
傷のスクシンイミド環を有するペイロードが結合したＡＤＣの相対的個体数を、対応する
ＡＤＣ種の相対的ＭＳ強度から計算した。図５Ａに示されているように、インキュベーシ
ョン緩衝液のｐＨの増加は、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０の脱抱合を増強する。
ｐＨ７．０の緩衝液において、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０は安定しており、１
０時間後におよそ１０％のペイロード損失を有した。しかし、ｐＨ８．０およびｐＨ９．
０緩衝液における１０時間のインキュベーションは、ペイロード脱抱合の程度を、それぞ
れおよそ３０％および６０％増加した（図５Ａ）。対照的に、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５
９Ｃ−４７のｐＨ７．０〜ｐＨ９．０の緩衝液における３７℃での２５時間のインキュベ
ーションは、１５％を超える脱抱合をもたらさなかった（図５Ｃ）。
並行して、２つのＡＤＣのスクシンイミド環加水分解の程度も様々な時点で決定した（
図５Ｂおよび図５Ｄ）。両方のＡＤＣでは、インキュベーション緩衝液のｐＨの増加は、
スクシンイミド環の加水分解を刺激した。抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７のスクシ
ンイミド環加水分解は、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０よりも相当迅速に生じた。
抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０のｐＨ７．５の緩衝液中の２５時間のインキュベー
ションは、３０％のペイロードの脱抱合をもたらし、抗体に依然として結合しているペイ
ロードの２０％が加水分解された（図５Ａおよび図５Ｂ）。同じインキュベーション条件
下では、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−４７は、およそ１０％のペイロードのみを失い
、一方、結合ペイロードのおよそ９０％が加水分解された（図５Ｃおよび図５Ｄ）。図５
ＥおよびＦに示されているように、インビトロペイロード抱合およびスクシンイミド環加
水分解を、ｐＨ８．５緩衝液において３７℃で２４時間インキュベートした抗Ｈｅｒ２−
ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ
１５９Ｃ−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ
−７８、および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のＡＤＣに対して分析した。ペイロ
ードの脱抱合は、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７７、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ
−８０、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７９、抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−７８、
および抗Ｈｅｒ２−ＬＣ−Ｓ１５９Ｃ−１４のＡＤＣにおいて検出されなかったが（図５
Ｅ）、高い程度のスクシンイミド環加水分解が、全てのＡＤＣにおいて観察された（図５
Ｆ）。したがって、化合物４７、１４、７７、８０、７９、および７８により例示されて
いる本発明のある特定の化合物は、逆マレイミド反応を介した脱抱合に低い感受性があり
、スクシンイミド環加水分解を介して更に安定化しているので、改善されたＡＤＣ安定性
を示す。
抗体２０５０７のＡＤＣによるインビボ効力研究
インビボ異種移植片腫瘍モデルは、ヒトに観察される生物学的活性を刺激し、関連し、
十分に特徴決定されたヒト原発性腫瘍または腫瘍細胞株を免疫欠損ヌードマウスにグラフ
トすることから構成される。抗がん試薬による腫瘍異種移植片マウスの治療研究は、試験
試薬のインビボ効力に関する貴重な情報を提供している（Sausville and Burger, (2006)
Cancer Res. 66:3351-3354）。Ｈ５２６細胞は、抗体２０５０７の抗原を表面に発現し
、抗体２０５０７のＡＤＣにより選択的に死滅させられるので（図２、表１２）、細胞株
を異種移植片モデルの生成に使用して、抗体２０５０７のＡＤＣのインビボ活性を評価し
た。全ての動物研究は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（NIH publication; National Academy Press,
8th edition, 2001）に従って実施した。Ｈ５２６細胞をｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植
した（Morton and Houghton, Nat Protoc. 2007;2:247-250）。腫瘍サイズが約２００ｍ
ｍ３に達した後、３つの抗体２０５０７のＡＤＣを単回用量の３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍ
ｇ／ｋｇで静脈内注射によってマウスに投与した。腫瘍成長を、ＡＤＣ注射後に定期的に
測定した。各治療群は、７匹のマウスを含んだ。そのようなインビボ効力研究の例を図６
Ａに示す。３ｍｇ／ｋｇの抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０のＡＤＣによるマウ
スの治療は、腫瘍成長の阻害を引き起こし、一方、１０ｍｇ／ｋｇの抗体２０５０７−Ｈ
Ｃ−Ｅ１５２Ｃ−１０のＡＤＣによる治療は、腫瘍退縮をもたらした（図６Ａ）。抗体２
０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０のＡＤＣの効力は、陽性対照ＡＤＣの、基準化合物Ｍ
Ｃ−ＭＭＡＦと抱合した抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−ＭＭＡＦのものと同等であ
った。ＡＤＣ治療に関連する体重減少は観察されず、低い全身性毒性が示唆される。結果
は、１０ｍｇ／ｋｇの単回用量治療では、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０のＡ
ＤＣは、有意な体重減少を有することなくＨ５２６腫瘍の退縮を効果的に引き起こしたこ
とを確認した。第２の研究において、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０および抗
体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−２０のＡＤＣを、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍ
ｇ／ｋｇの用量でＨ５２６腫瘍担持マウスに投与した（図６Ｂ）。両方のＡＤＣは、３ｍ
ｇ／ｋｇで腫瘍阻害活性および１０ｍｇ／ｋｇで腫瘍退縮活性を同様に示した。抗体２０
５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０のＡＤＣは、２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−
２０のＡＤＣよりも僅かに効力があった。
別の例では、Ｈ５２６異種移植片モデルにおける２つの抗体２０５０７のＡＤＣの、抗
体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０および抗体２０５０７−１０のイン
ビボ効力を比較した（図６Ｃ）。２つのＡＤＣは、２つの異なる方法を使用して、異なる
Ｃｙｓ部位に抱合させた同じペイロード化合物１０により調製した。抗体２０５０７−Ｈ
Ｃ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０は、改変Ｃｙｓ残基のＨＣ−Ｅ１５２ＣおよびＨＣ−
Ｓ３７５Ｃと抱合させた化合物１０を用いて、実施例１０１に記載されたようにＣｙｓ突
然変異抗体により調製した。抗体２０５０７−１０は、未変性Ｃｙｓ残基に抱合させた化
合物１０を用いる実施例１０２に記載されたように、野生型抗体２０５０７の部分還元法
を使用して調製した。抗体２０５０７−１０は、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ
３７５Ｃ−１０（ＤＡＲ３．９）よりも僅かに高いＤＡＲ（ＤＡＲ４．６）を有する（表
６）。薬物動態研究は、２つのＡＤＣが、マウスにおける３週間の循環の際に非常に異な
る程度で同じペイロードを保持したことを示した（図４Ｄ、図４Ｅ、表１４）。抗体２０
５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ−１０は、抗体２０５０７−１０（２０％）より
もかなり良好なペイロード保持（５６％）を示している。
Ｈ５２６異種移植片モデルにおいて、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ
−１０の同じ投与量は、抗体２０５０７−１０よりも腫瘍阻害において効力がある（図６
Ｃ）。抗原がＨ５２６細胞に発現していない抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−Ｓ３７５Ｃ
−１０は、腫瘍阻害活性を何も示さなかった。
第３の研究において、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ−１０および抗体２０５０７
−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２２のＡＤＣを、単回用量の７ｍｇ／ｋｇでＨ５２
６腫瘍担持マウスに静脈内注射した（図６Ｄ）。抗体２０５０７−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−
Ａ１−４９−２２のＡＤＣは、腫瘍阻害を示したが、抗体２０５０７−ＨＣ−Ｅ１５２Ｃ
−１０のＡＤＣは、同じ用量レベルで腫瘍退縮を示し、後者のＡＤＣのより高い効力を示
している。アイソタイプ対照ＡＤＣの抗Ｈｅｒ２−ＨＣ−ｉｎｓ３８８−Ａ１−４９−２
２においては有意な腫瘍阻害活性が観察されず、抗体２０５０７のＡＤＣによる抗原特異
的な腫瘍の死滅が示唆されている。まとめると、３つの研究は、全て、抗体に様々な方法
で結合された本発明の細胞障害性ペプチドがマウス異種移植片モデルにおいて抗原発現が
んの退縮を引き起こし得ることを確認している。
Ｓｆｐ ４’−ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の産生
枯草菌（Bacillus subtilis）Ｓｆｐ ＰＰＴａｓｅを、ＰＩＰＥ法（Klock et al., P
roteins 71:982-994 (2008)を参照されたい）を使用して、ｐＥＴ２２ｂ発現ベクターに
クローンした。Ｃ末端Ｈｉｓ６タグの切断を可能にするため、ＴＥＶ（タバコエッチウイ
ルス）プロテアーゼ認識部位を、Ｓｆｐコード配列の下流に挿入した。クローニングに使
用した全てのプライマーおよびＳｆｐタンパク質配列を表１５に列挙する。
Figure 2020023514
タンパク質発現および精製は、Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．に従い（Nat. Protoc. 1:280-285
(2006)を参照されたい）、いくらかの変更を伴って実施した。簡潔には、１ＬのＴＢ培
地に、ｐＥＴ２２ｂ／Ｓｆｐ発現プラスミドを有する大腸菌（Escherichia coli）ＢＬ２
１（ＤＥ３）細胞の飽和一晩培養物を接種した。培養物を２５０ｒｐｍで３７℃において
振とうし、最適密度（６００ｎｍ）の０．７に達した後、１ｍＭのＩＰＴＧの添加により
誘発した。温度を３０℃に低下させ、培養物を、細菌細胞を遠心分離（３４００ｒｐｍで
２０分間）により採取する前に、２５０ｒｐｍでおよそ１６時間振とうした。使用前に、
細胞ペレットを−２０℃で貯蔵した。タンパク質精製を開始するため、凍結ペレットを氷
上でおよそ１５分間解凍し、２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８）、０．５ＭのＮａＣｌ
、５ｍＭのイミダゾール、および２Ｕ／ｍＬのＤＮａｓｅ Ｉを含有する緩衝液に再懸濁
した（細胞の湿潤重量１ｇあたり３ｍＬの緩衝液）。細胞溶解は、１秒間遅延の間欠を伴
う１秒音波処理パルスを使用して、合計２分間音波処理することによって誘発した。不溶
性細胞細片を除去するため、得られた溶解産物を４００００×ｇで４℃において２５分間
遠心分離した。次にＨｉｓ６タグＳｆｐ酵素を、４ｍＬの５０％Ｎｉ−ＮＴＡアガロース
スラリー（Ｑｉａｇｅｎ）の添加により捕捉して、溶解産物を明澄にした。４℃で１時間
振とうした後、樹脂溶解産物混合物を使い捨てカラムに注ぎ入れた。沈降した樹脂を、５
０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８）、３００ｍＭのＮａＣｌ、および２０ｍＭのイミダゾ
ールの５０カラム体積で洗浄した。溶出は、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８）、３０
０ｍＭのＮａＣｌ、および２５０ｍＭのイミダゾールの６カラム体積で実施した。Ｓｆｐ
酵素を、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８）および５０ｍＭのＮａＣｌを含有するＴＥ
Ｖ切断緩衝液に交換した。Ｈｉｓ６タグ除去は、７％（ｗ／ｗ）ＴＥＶプロテアーゼによ
り２３℃で１時間、次に４℃でおよそ１６時間消費することによって実施した。次にＴＥ
Ｖ消費Ｓｆｐ酵素を、ＰＢＳで予め平衡化した新たなＮｉ−ＮＴＡカラムに再ローディン
グした。切断酵素をカラムフロースルー（flowthrough）から、ならびに５０ｍＭのトリ
ス／ＨＣｌ（ｐＨ８）、３００ｍＭのＮａＣｌ、および２０ｍＭのイミダゾールの５カラ
ム体積を伴う洗浄ステップから集めた。次に精製Ｓｆｐ酵素を、３．５ｋＤａカットオフ
を有するＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｃａｓｓｅｔｔｅｓ（Ｐｉｅ
ｒｃｅ）を使用して、１０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、お
よび１０％グリセロールに対して透析した。透析物を０．２２μｍフィルターに通した後
、Ｓｆｐ酵素の収量を、モル吸光係数の２８６２０Ｍ−１ｃｍ−１を使用する２８０ｎｍ
での紫外分光法（ＮＤ−１０００ ＵＶ−Ｖｉｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ
，ＮａｎｏＤｒｏｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）により
定量化した。１９ｍｇのＴＥＶ切断Ｓｆｐ酵素を、培養物１リットル毎に得た。次に、Ｓ
ｆｐ ＰＰＴａｓｅを、１０ｋＤａカットオフを有するＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ Ｃｅ
ｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して１５
１μＭに濃縮した。酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価し、Ｈｉｓ６タグの除去
は、ＬＣ−ＭＳにより確認した。分析サイズ排除クロマトグラフィーによると、ＴＥＶ切
断Ｓｆｐ ＰＰＴａｓｅは、９０％単量体である。濃縮された酵素をアリコートし、液体
窒素に急速冷凍し−８０℃で貯蔵した。
本発明の他の態様および例が、以下の列挙された実施形態の一覧において提供される。
それぞれの実施形態において特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、本発
明の更なる実施形態を提供できることが理解される。
実施形態１．式（Ｉ）
Figure 2020023514
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換され
ている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物またはその立体異性体。
実施形態２．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ
連結６員ヘテロシクロアルキルである（ここで、Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルが、非
置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置
換されている）、実施形態１の化合物。
実施形態３．式（Ｉ）
Figure 2020023514
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本
明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
Figure 2020023514
、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９、−ＬＲ９、または−
Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４．式（Ｉ）
Figure 2020023514
［式中、
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７は、ＬＲ９であり；
Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
１から独立して選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本
明細書に定義されているとおりである）；
Ｒ９は、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０は、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
されており；
Ｘ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｘ４は、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］
の構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５．式（Ｉａ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態６．式（Ｉｂ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜５のいずれか１つにおける化合物。
実施形態７．式（Ｉｃ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態８．式（Ｉｄ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４および７のいずれか１つにおける化合物。
実施形態９．式（Ｉｅ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１０．式（Ｉｆ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４および９のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１１．式（Ｉｇ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１２．式（Ｉｈ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４または１１のいずれか１つにおける化合物
。
実施形態１３．式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１４．式（Ｉｋ）または式（Ｉｍ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４または１３のいずれか１つにおける化合物
。
実施形態１５．式（Ｉｎ）または式（Ｉｏ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１６．式（Ｉｐ）または式（Ｉｑ）
Figure 2020023514
の構造を有する化合物である、実施形態１〜４または１５のいずれか１つにおける化合物
。
実施形態１７．Ｒ１９がＨである、実施形態１１〜１６のいずれか１つにおける化合物
。
実施形態１８．各Ｌが、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−および−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２
Ｌ１−から独立して選択され、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が本明細書
において定義されたとおりである、実施形態３〜１７のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１９．各Ｌが、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ
１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、および−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−
から独立して選択され、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が本明細書におい
て定義されたとおりである、実施形態３〜１８のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２０．各Ｌが、−Ｌ１Ｌ２−および−Ｌ２Ｌ１−から独立して選択され、−Ｌ
１およびＬ２は本明細書において定義されたとおりである、実施形態３〜１９のいずれか
１つにおける化合物。
実施形態２１．Ｌが−Ｌ１−であり、−Ｌ１が本明細書において定義されたとおりであ
る、実施形態３〜１９のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２２．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を
含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルである（ここで、それぞれはＲ７
ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている
）、実施形態３〜２１のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２３．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルである（ここで、Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは
、Ｒ７、ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換さ
れている）、実施形態３〜２１のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２４．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を
含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれはＲ７
ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている
）、
Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜６および１８〜２１のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２５．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであり（ここで、Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは
、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換され
ている）；
Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜６、１８〜２１、および２４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２６．Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６が、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ７が、Ｌ１Ｒ９であり；
Ｒ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2020023514
−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０が、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３が、テトラゾリル、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５が、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
結４員〜８員ヘテロシクロアルキルである、実施形態３〜２５のいずれか１つにおける化
合物。
実施形態２７．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を
含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルである（ここで、それぞれは非置
換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基
により置換されている）、実施形態１〜２１のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２８．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルである（ここで、Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは
、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基によ
り置換されている）、実施形態１〜２１および２７のいずれか１つにおける化合物。
実施形態２９．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を
含むＣ連結５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置
換であるか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基
により置換されている）；
Ｒ３が、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４が、−Ｌ１Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｌ１Ｒ９、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２７のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３０．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
むＣ連結６員ヘテロシクロアルキルであり（ここで、Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは
、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基によ
り置換されている）；
Ｒ３が、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４が、−Ｌ１Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｌ１Ｒ９、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２０および２９のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３１．Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６が、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、および−ＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ８が、Ｌ１Ｒ９であり；
Ｒ９が、
Figure 2020023514
、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2020023514
、ＳＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ
２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2020023514
、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１０が、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３が、
Figure 2020023514
、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは−ＬＲ９により置換されており；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり；
Ｘ４が、
Figure 2020023514
であり；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される、実施形態３〜２１および２７〜３０
のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３２．Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、または
Figure 2020023514
である、実施形態１〜６および１８〜２８のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３３．Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＮ３、または
Figure 2020023514
である、実施形態３〜６および１８〜２８のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３４．Ｒ４が、−Ｌ１Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｌ１Ｒ９、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜６、１８〜２３、および２７〜３１のいずれか１つにおける化合物
。
実施形態３５．Ｒ１３が、
Figure 2020023514
である、実施形態１〜４、９、１０、および１８〜３０のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３６．Ｒ１３が、
Figure 2020023514
、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９である、実施形態１〜４、９、１０、１８〜３０、およ
び３５のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３７．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態１〜２１、および２６〜３６のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３８．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態１〜２１、および２６〜３７のいずれか１つにおける化合物。
実施形態３９．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態１、３〜２１、２６、２７、２９、および３１〜３６のいずれか１つに
おける化合物。
実施形態４０．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態１、３〜２１、２６、２７、２９、３１〜３６、および３９のいずれか
１つにおける化合物。
実施形態４１．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２６、および３２〜３６のいずれか１つにおける化合物。
実施形態４２．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２６、３２〜３６、および４１のいずれか１つにおける化合物。
実施形態４３．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２２、２４、および３１〜３６のいずれか１つにおける化合物。
実施形態４４．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２２、２４、３１〜３６、および４３のいずれか１つにおける化合
物。
実施形態４４．Ｒ９が、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｉ、−ＯＮＨ２、Ｎ３、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜２２、２４、３１〜３６、および４３のいずれか１つにおける化合
物。
実施形態４５．Ｒ９が、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｉ、−ＯＮＨ２、Ｎ３、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４４のいずれか１つにおける化合物。
実施形態４６．式（ＩＩ）：
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
ロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロ
シクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選
択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員
縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ
６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２
Ｒ１１、または
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
Figure 2020023514
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］の免疫抱合体。
実施形態４７．式（ＩＩ）：
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
ロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、６員ヘテロ
シクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選
択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルであり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、５員〜８員
縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ
６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２
Ｒ１１、または
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、テトラゾリル、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］の免疫抱合体。
実施形態４８．Ｌが、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−または−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−であり、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が本明細書において定義され
たとおりである、実施形態４６および４７の免疫抱合体。
実施形態４９．Ｌが、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１
Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、および−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−か
ら選択され、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が本明細書において定義され
たとおりである、実施形態４６および４７の免疫抱合体。
実施形態５０．式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩａ）
Figure 2020023514
の免疫抱合体である、実施形態４７および４９のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態５１．Ｌが、−Ｌ１Ｌ２−または−Ｌ２Ｌ１−であり、−Ｌ１およびＬ２が本
明細書において定義されたとおりである、実施形態４６および４７の免疫抱合体。
実施形態５２．式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｂ）
Figure 2020023514
の免疫抱合体である、実施形態４６、４７、および５１のいずれか１つにおける免疫抱合
体。
実施形態５３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の免疫抱合体が、式（Ｉ
Ｉｃ）
Figure 2020023514
の構造を有する免疫抱合体である、実施形態４６、４７、５１、および５２のいずれか１
つにおける免疫抱合体。
実施形態５４．Ｒ１０１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋
を含む６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアル
キル二価ラジカルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しており、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により
置換されている）；
あるいは
Ｒ１０１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルである（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカ
ルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しており、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル
二価ラジカルが、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
個の置換基により置換されている）、実施形態４６〜５３のいずれか１つにおける免疫抱
合体。
実施形態５５．Ｒ１０１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋
を含む６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアル
キル二価ラジカルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しており、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により
置換されている）、実施形態４６〜５４のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態５６．Ｒ１０１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋
を含む６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルである（ここで、６員ヘテロシクロアルキ
ル二価ラジカルは、
Figure 2020023514
基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しており、６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、
非置換である）、実施形態４６〜５５のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態５７．Ｒ１０１が、
Figure 2020023514
である、実施形態４６〜５６のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態５８．Ｒ１０１が、
Figure 2020023514
である、実施形態４６〜５７のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態５９．Ｒ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｒ１９がＨである、実施形態４６〜５８のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６０．Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６
、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、または−ＮＲ１２
（ＣＨ２）ｍＲ１６であり；
Ｒ１３が、テトラゾリル、
Figure 2020023514
である、実施形態４６〜５９のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６１．Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６
、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、または−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６である
、実施形態４６〜６０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６２．Ｒ１３が、テトラゾリル、
Figure 2020023514
である、実施形態４６〜６１のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６３．Ｒ４が、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、実施形態４６〜６
２のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６４．式（ＩＩＩ）：
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシ
クロアルキルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；ある
いは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルで
あり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、ま
たは−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１８は、結合、
Figure 2020023514
または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］の免疫抱合体。
実施形態６５．式（ＩＩＩ）：
Figure 2020023514
［式中、
Ａｂは、抗原結合部分を表し；
Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
から選択され（ここで、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、本明細書に定
義されているとおりである）；
ｙは、１〜１６の整数であり；
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテロシ
クロアルキルであるか（ここで、６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；ある
いは
Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルで
あり（ここで、５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
２であり；
Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、ま
たは−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ１８は、結合、
Figure 2020023514
であり；
各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される］の免疫抱合体。
実施形態６６．Ｌが、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−または−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
１−であり、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が本明細書において定義され
たとおりである、実施形態６４および６５のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６７．Ｌが、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１
Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、および−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−か
ら選択され、−Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が本明細書において定義され
たとおりである、実施形態６４および６５のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態６８．式（ＩＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩＩａ）
Figure 2020023514
の免疫抱合体である、実施形態６４、６５および６６のいずれか１つにおける免疫抱合体
。
実施形態６９．Ｌが、−Ｌ１Ｌ２−または−Ｌ２Ｌ１−であり、−Ｌ１およびＬ２が本
明細書において定義されたとおりである、実施形態６４および６５のいずれか１つにおけ
る免疫抱合体。
実施形態７０．式（ＩＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩＩｂ）
Figure 2020023514
の免疫抱合体である、実施形態６４、６５および６９のいずれか１つにおける免疫抱合体
。
実施形態７１．式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の免疫抱合体が、
式（ＩＩＩｃ）
Figure 2020023514
の免疫抱合体である、実施形態６４、６５、６９、および７０のいずれか１つにおける免
疫抱合体。
実施形態７２．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
む６員ヘテロシクロアルキルである（ここで、６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であ
るか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されて
いる）、実施形態６４〜７１のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態７３．Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含
む６員ヘテロシクロアルキルである（ここで、６員ヘテロシクロアルキルは、非置換であ
るか、またはＲ５から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、実
施形態６４〜７２のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態７４．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態６４〜７３のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態７５．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態６４〜７４のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態７６．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態６４〜７１のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態７７．Ｒ１が、
Figure 2020023514
である、実施形態６４〜７１のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態７８．Ｒ５が、−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、実施形態１〜４５
のいずれか１つにおける化合物、または実施形態４６〜７７のいずれか１つにおける免疫
抱合体。
実施形態７９．Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜
４５および７８のいずれか１つにおける化合物、または実施形態４６〜７８のいずれか１
つにおける免疫抱合体。
実施形態８０．Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである
、実施形態１〜４５、７８、および７９のいずれか１つにおける化合物、または実施形態
４６〜７９のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８１．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−
Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（
＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−Ｎ
Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（
Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（
ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
Ｒ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２
ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１
２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−
ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２
）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）
２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−

（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ
（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−
Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａ
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ
ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ
３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２
ＮＲ１２−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
から選択され；
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−
Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（
＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−Ｎ
Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（
Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（
ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
Ｒ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２
ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１
２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−
ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２
）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）
２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−


（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ
（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−
Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａ
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ
ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ
３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２
ＮＲ１２−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
からそれぞれ独立して選択され；
ここで
Ｒ２０が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０が、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１が、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ２５が、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａが、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３が、
Figure 2020023514
から独立して選択され；
Ｒ３４が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４６〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８２．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１
２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ
１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２
）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（
Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）
ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２
−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
 から選択され；
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）
ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）
ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）
ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１
２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ
１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２
）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（
Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）
ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２
−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
からそれぞれ独立して選択され；
ここで
Ｒ２０が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０が、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１が、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ２５が、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａが、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３が、
Figure 2020023514
から独立して選択され；
Ｒ３４が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４６〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８３．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＨ（（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝
Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）
ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ
２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２
）ｍ）ｎ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ
（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２Ｎ
Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ
１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ
（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ
−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）
ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（
ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ
Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１
Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（
＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（
ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮ
Ｈ−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２
Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−
、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ


Ｈ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（
＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
から選択され；
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ
（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ
（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）
ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２
（ＣＨ２）ｍＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）
ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ
２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｍ）ｎ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）
２ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ
（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝
Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝
Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ
ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２
ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ
−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２
）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）
２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ
Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４
−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（
＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＨ−、−ＣＨＲａ
ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ
）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２
ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２
）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｍＸ３


（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
からそれぞれ独立して選択され；
ここで
Ｒ２０が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０が、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
Ｒ２１が、
Figure 2020023514
であり；
各Ｒ２５が、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒａａが、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ３２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
選択され；
Ｒ３３が、
Figure 2020023514
から独立して選択され；
Ｒ３４が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４６〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８４．Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合であり；
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（
ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（
ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ
１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１
２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ
１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ
２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１
２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ
１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２
）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（
ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（
Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）
ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１
２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２
−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（
ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（
Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−から選択され；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４６〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８５．Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合であり；
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（
ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ
２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
ＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１
Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（
ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ
（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）
ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、
Figure 2020023514
、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−
、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２
）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣ
（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ
Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（
Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１
２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｒ１
２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−ＮＨ
Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ
（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−
、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ
（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）
ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１
Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ
（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ
１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＨ−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ
−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）
２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−および−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２


）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ
）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ− −ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−か
ら選択され；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４６〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８６．Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合であり；
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ
）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ
（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｒ
１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ
２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
−、
Figure 2020023514
、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）
ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ
）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）
２ＮＨ−から選択され；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４５〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８７．Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合であり；
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）
ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ
２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝
Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−
、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ
Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−および
−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−か
ら選択され；
Ｘ１が、
Figure 2020023514
から選択される自壊的スペーサーであり；
Ｘ２が、
Figure 2020023514
から選択されるジペプチドであり；
Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ４が、
Figure 2020023514
である、実施形態３〜４５および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実
施形態４６〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態８８．Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ ＊
−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−
、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２
）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−
、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ
（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２
）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ
３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝
Ｏ）＊−、または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−であり
（ここで、免疫抱合体の実施形態では、＊はＲ１０１への結合点を示し、化合物の実施形
態では、＊はＲ１への結合点を示す）；
Ｌ２が、結合、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）
２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、または
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０のいずれか
１つにおける免疫抱合体。
実施形態８９．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（
ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ
１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（
ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（
ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−
、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２
Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）
ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ
）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ
（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ
（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−
、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ
（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝
Ｏ）２ ＊−または−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−であり（ここで、免
疫抱合体の実施形態では、＊はＲ１０１への結合点を示し、化合物の実施形態では、＊は
Ｒ１への結合点を示す）；
Ｌ２が、結合、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）
２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、または
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０のいずれか
１つにおける免疫抱合体。
実施形態９０．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（
ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−、および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２
）ｍＣ（＝Ｏ）＊−から選択され（ここで、免疫抱合体の実施形態では、＊はＲ１０１へ
の結合点を示し、化合物の実施形態では、＊はＲ１への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）
２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、または
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０いずれか１
つにおける免疫抱合体。
実施形態９１．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（
ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）＊−から選択され（ここで、免疫抱合体の実施形態では、＊はＲ１０１への
結合点を示し、化合物の実施形態では、＊はＲ１への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ（＝Ｏ）
ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ
−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−であり（ここで、＊は、Ｌ１への結
合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０のいずれか
１つにおける免疫抱合体。
実施形態９２．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）
＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（
ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）＊−から選択され（ここで、免疫抱合体の実施形態では、＊はＲ１０１への
結合点を示し、化合物の実施形態では、＊はＲ１への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０のいずれか
１つにおける免疫抱合体。
実施形態９３．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝
Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−および−
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−から選択され（ここで、免疫抱合体の
実施形態では、＊はＲ１０１への結合点を示し、化合物の実施形態では、＊はＲ１への結
合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０のいずれか
１つにおける免疫抱合体。
実施形態９４．Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝
Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−および−
（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−から選択され（ここで、免疫抱合体の
実施形態では、＊はＲ１０１への結合点を示し、化合物の実施形態では、＊はＲ１への結
合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜４５および７８〜８０の
いずれか１つにおける化合物、ならびに実施形態４６〜６３および７８〜８０のいずれか
１つにおける免疫抱合体。
実施形態９５．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍ）−、−＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２
）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２
）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（
ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（
ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−＊（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択
され（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、結合、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−で
あり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０いずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態９６．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２
）ｍ）−、−＊Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−＊Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ
）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３
（ＣＨ２）ｍ−、−＊（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｍ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択され（ここで、＊
はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、結合、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−で
あり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０いずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態９７．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され
（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−で
あり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０いずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態９８．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され
（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−で
あり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態９９．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（Ｃ
Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（＝
Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され
（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
であり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態１００．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（
ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（
＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され
（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
Figure 2020023514
、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−で
あり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態１０１．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（
ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（
＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され
（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
であり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態１０２．Ｌ１が、−＊Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−＊（
ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
−＊（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｓ（
＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
Figure 2020023514
、−＊ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−＊Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ）−、および−＊Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ）−から選択され
（ここで、＊はＲ３への結合点を示す）；
Ｌ２が、
Figure 2020023514
であり（ここで、＊はＬ１への結合点を示す）；
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、実施形態３〜２１、２７〜３１、３４
、３６〜４０、４５、および７８〜８０のいずれか１つにおける化合物、ならびに実施形
態６４〜８０のいずれか１つにおける免疫抱合体。
実施形態１０３．
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
から選択される、実施形態１〜４５および７８〜１０２のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１０４．実施形態４６〜１０２のいずれか１つにおける免疫抱合体と、１つ以
上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態１０５．治療有効量の実施形態４６〜１０２のいずれか１つにおける免疫抱合
体と、１つ以上の治療活性併用剤（therapeutically active co-agent）とを含む、組合
せ。
実施形態１０６．細胞増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態４６
〜１０２のいずれか１つにおける免疫抱合体を、それを必要とする対象に投与することを
含む、方法。
実施形態１０７．医薬として使用するための、実施形態４６〜１０２のいずれか１つに
おける免疫抱合体。
実施形態１０８．医薬ががんの治療のために使用される、実施形態１０７の免疫抱合体
。
実施形態１０９．がんの治療に使用するための、実施形態４６〜１０２のいずれか１つ
における免疫抱合体。
実施形態１１０．
Figure 2020023514
Figure 2020023514
Figure 2020023514
から選択される式を有する、実施形態４６〜１０２の免疫抱合体。
実施形態１１１．実施形態１１０において、Ｘは、
Figure 2020023514
であり、ここで、Ｒ１０１、Ｒ２およびＲ３は、実施形態４６、４７、５４〜５９、およ
び８０において定義されたとおりである。
実施形態１１２．実施形態１１１において、Ｘは、
Figure 2020023514
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、実施形態６５、６６、７３〜７８、および８
１において定義されたとおりである。
実施形態１１３．実施形態１１２において、Ｘは、実施形態１または２におけるいずれ
か１つの種である。
実施形態１１４．実施形態４６〜１１３のいずれか１つにおいて、特に記載のない限り
、Ａｂは、任意の抗原結合部分であることができ、好ましくは、がん細胞などの標的細胞
に特徴的な本明細書に記載されているものなどの細胞表面マーカーを認識する、抗原また
は抗原フラグメントである。
実施形態１１５．実施形態４６〜１１３のいずれか１つにおいて、特に記載のない限り
、Ａｂは、任意の抗原結合部分であり、典型的には、がん細胞などの、薬学的介入の標的
になる細胞に特徴的な抗原を認識するものであり得る。多くの適切な抗原が、当技術分野
において周知であり、特に興味深い特定のものが本明細書に記載されている。典型的には
、Ａｂは、単離、もしくは構築され得、天然、もしくは修飾（改変）され得る抗体、また
は抗体に類似した抗原結合活性を保持する抗体フラグメントである。
実施形態１１６．上記の実施形態のいずれか１つにおいて、各ｍは、１、２、３、４、
５、および６から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｍは、１
、２、３、４、および５から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、
各ｍは、１、２、３、および４から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにお
いて、各ｍは、１、２、および３から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかに
おいて、各ｍは、１および２から独立して選択される。
実施形態１１７．上記の実施形態のいずれか１つにおいて、各ｎは、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される。上記の実施形態
のいずれかにおいて、各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１
から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｎは、１、２、３、４
、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択される。上記の実施形態のいずれか
において、各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、および９から独立して選択される
。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８
から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｎは、１、２、３、４
、５、６、および７から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｎ
は、１、２、３、４、５、および６から独立して選択される。上記の実施形態のいずれか
において、各ｎは、１、２、３、４、および５から独立して選択される。上記の実施形態
のいずれかにおいて、各ｎは、１、２、３、および４から独立して選択される。上記の実
施形態のいずれかにおいて、各ｎは、１、２、および３から独立して選択される。上記の
実施形態のいずれかにおいて、各ｎは、１および２から独立して選択される。
実施形態１１８．実施形態４６〜１１４のいずれか１つにおいて、各ｙは、１、２、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される。上記の実
施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、およ
び１１から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択される。上記の実施形態のい
ずれかにおいて、各ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、および９から独立して選択
される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１、２、３、４、５、６、７、お
よび８から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１、２、
３、４、５、６、および７から独立して選択される。上記の実施形態のいずれかにおいて
、各ｙは、１、２、３、４、５、および６から独立して選択される。上記の実施形態のい
ずれかにおいて、各ｙは、１、２、３、４、および５から独立して選択される。上記の実
施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１、２、３、および４から独立して選択される。上
記の実施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１、２、および３から独立して選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、各ｙは、１および２から独立して選択される。
実施形態１１９．Ｒ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｒ１９がＨである、実施形態３の化合物。
実施形態１２０．Ｒ１が、
Figure 2020023514
であり、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ３が
、
Figure 2020023514
であり；
Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ９が、
Figure 2020023514
であり；
Ｌが、Ｌ１であり（ここで、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）（
（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−から選択される）；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される、実施形態３〜６、１８〜２６、３２
、３３、４５、および８１〜８７のいずれか１つにおける化合物。
実施形態１２１．Ｒ１が、
Figure 2020023514
であり、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルであり；
Ｌが、Ｌ１であり（ここで、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ
（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
から選択される）；
Ｒ３が、
Figure 2020023514
であり、Ｒ４が、−ＯＨであり、Ｒ９が、
Figure 2020023514
であり、Ｘ３が、
Figure 2020023514
であり；
各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、および１８から独立して選択される、実施形態３〜６、１８〜２６、３２
、３３、４５、および８１〜８７のいずれか１つにおける化合物。

Claims (56)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそれらの薬学的に許容
    される塩：
    Figure 2020023514
    ［式中、
    Ｒ１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルであるか、またはＲ１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
    〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは非置換であるか、ま
    たはそれぞれ、Ｒ７ならびにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基に
    より置換されているか、またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３
    個の置換基により置換されている）；
    Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＬＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）
    ２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＬＲ９、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
    ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
    意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、ま
    たは−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ７は、ＬＲ９であり；
    Ｒ８は、ＨまたはＬＲ９であり；
    各Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２
    Ｌ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ
    １−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ
    １から独立して選択され、
    （ここで、
    Ｌ１は、
    −（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ
    ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（
    ＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
    Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ
    ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（
    ＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（
    ＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍ
    Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１
    ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ
    ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＮＲ１
    ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
    ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１
    ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（
    ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１
    ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
    Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）
    ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
    Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
    Figure 2020023514
    、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
    −（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
    ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
    ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
    ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
    Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
    Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
    （＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
    、
    Figure 2020023514
    、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
    （ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
    ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
    、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−
    Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（
    ＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ
    ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
    ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
    ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
    Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
    Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
    （＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
    ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−Ｎ
    Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（
    Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−
    ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（
    ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
    Ｒ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
    １２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２
    ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ
    Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
    −（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ
    ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
    −ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ
    （Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２
    （（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、
    −（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
    ）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１
    ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−
    ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２
    ）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２
    （ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２
    Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）
    ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ
    ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ
    （＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
    （ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（
    ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３
    （ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
    ）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
    ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１
    ２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−


    （ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ
    （＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
    ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−
    Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−
    Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
    ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａ
    Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝
    Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、
    −ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ
    ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ
    ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２
    ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（
    ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮ
    Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
    （＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝
    Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２
    ＮＲ１２−、
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    から選択される）；
    Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
    Ｒ２１は、
    Figure 2020023514
    であり；
    各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
    Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
    シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
    酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
    フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
    Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
    選択され；
    Ｒ３３は、
    Figure 2020023514
    から独立して選択され；
    Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
    ；
    Ｘ１は、
    Figure 2020023514
    から選択される自壊的スペーサーであり；
    Ｘ２は、
    Figure 2020023514
    から選択されるジペプチドであり；
    Ｘ３は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｘ４は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合およびＬ１からそれぞれ独立して選択さ
    れ；
    Ｒ９は、
    Figure 2020023514
    、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
    Figure 2020023514
    、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
    （ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
    Ｈ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２
    、
    Figure 2020023514
    、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ１０は、
    Figure 2020023514
    であり；
    各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
    り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
    Figure 2020023514
    、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＬＲ９、−ＬＲ９、または−
    Ｘ４ＬＲ９であり；
    各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１５は、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
    Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
    〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは非置換であるか、または−ＬＲ９により置換
    されており；
    各Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
    Ｘ３は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｘ４は、
    Figure 2020023514
    であり；
    各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
    、１６、１７、および１８から独立して選択される］。
  2. Ｒ３が、
    Figure 2020023514
    であり、Ｒ１９がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2020023514
    の構造を有する化合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2020023514
    の構造を有する化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 各Ｌが、Ｌ１Ｌ２−および−Ｌ２Ｌ１−から独立して選択されるか、またはＬが−Ｌ１
    −である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルである（ここで、前記Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ７なら
    びにＲ５およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されている）、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルであり、前記Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ７ならびにＲ５
    およびＲ６から独立して選択される０〜３個の置換基により置換されおり、
    Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮ３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）
    ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
    １〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
    ２であり；
    Ｒ６が、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６また
    は−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ７が、Ｌ１Ｒ９であり；
    Ｒ８が、Ｈであり；
    Ｒ９が、
    Figure 2020023514
    、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
    Figure 2020023514
    、ＳＨ、−ＳＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
    （ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
    Ｈ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝
    Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
    Figure 2020023514
    、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ１０が、
    Figure 2020023514
    であり；
    各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１３が、テトラゾリル、
    Figure 2020023514
    であり；
    各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１５が、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
    Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
    結４員〜８員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合
    物。
  9. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
    〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルである（ここで、それぞれは、非置換であるか、
    またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換さ
    れている）、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルである（ここで、前記Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは、非置換で
    あるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換され
    ている）、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルであり（ここで、前記Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは、非置換で
    あるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換され
    ている）；
    Ｒ３が、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ４が、−Ｌ１Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｌ１Ｒ９、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
    １〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、または−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１
    ２であり；
    Ｒ６が、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、または−ＮＲ
    １２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ８が、Ｌ１Ｒ９であり；
    Ｒ９が、
    Figure 2020023514
    、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
    Figure 2020023514
    、ＳＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
    ）、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ１０、−
    ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ
    ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
    Figure 2020023514
    、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、
    Figure 2020023514
    であり：
    Ｒ１０が、
    Figure 2020023514
    であり；
    各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１３が、
    Figure 2020023514
    、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９であり；
    各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
    〜８員ヘテロシクロアルキルであり、これは−ＬＲ９により置換されており；
    Ｘ３が、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｘ４が、
    Figure 2020023514
    であり；
    各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
    、１６、１７、および１８から独立して選択される、請求項１〜５および１５のいずれか
    一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、−Ｌ１Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｌ１Ｒ９、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から５および１５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１３が、
    Figure 2020023514
    、−ＬＲ９、または−Ｘ４ＬＲ９である、請求項１から５および１５から１７のいずれか
    一項に記載の化合物。
  19. Ｒ９が、
    Figure 2020023514
    、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
    Ｈ２Ｉ、−ＯＮＨ２、Ｎ３、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ９が、
    Figure 2020023514
    、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
    Ｈ２Ｉ、−ＯＮＨ２、Ｎ３、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｌが−Ｌ１−であり、−Ｌ１−が、
    −（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
    Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
    ＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
    Figure 2020023514
    、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ
    （＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（
    ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
    ）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
    （ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
    （ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（
    ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ
    Ｘ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−
    、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ
    ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ
    ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
    １Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（
    ＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
    ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−
    、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、
    −Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
    Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
    ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２
    （ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
    ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３
    （ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、
    −（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（
    ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍ
    Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（
    ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
    Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
    ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２
    ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ
    ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ
    （ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ
    Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
    、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ
    （＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
    ）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、
    −Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
    ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
    −（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
    ）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）
    ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ
    １２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ
    ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
    から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｌが−Ｌ１−であり、−Ｌ１−が、
    −（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍ
    Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（
    ＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
    Figure 2020023514
    、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ
    （＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（
    ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
    ）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−
    （ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
    （ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（
    ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ
    ２）ｍ−
    から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルであるか、またはＲ１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含むＣ連結５員
    〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり（ここで、それぞれは、非置換であるか、
    またはそれぞれ、Ｒ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換さ
    れている）；
    Ｒ２が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３が、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
    ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
    意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６が、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、ま
    たは−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ８が、Ｈであり；
    各Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１３が、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
    り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
    Figure 2020023514
    または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
    各Ｒ１４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１５が、２−ピリジルまたは４−ピリジルであり；
    Ｒ１６が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む非置換Ｎ連
    結４員〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ１９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
    、１６、１７、および１８から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記
    載の化合物。
  24. Ｒ１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含むＣ連結６員ヘ
    テロシクロアルキルである（ここで、前記Ｃ連結６員ヘテロシクロアルキルは、非置換で
    あるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換され
    ている）、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）
    ｍＮ３、または
    Figure 2020023514
    である、請求項１から１４および２３から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１３が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１、５から１６および１９から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から５および請求項１３から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から５および請求項１３から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から５、１３、２３および２５から２６のいずれか一項に記載の化合物
    。
  30. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項１から５、１３、２３および２５から２６のいずれか一項に記載の化合物
    。
  31. Ｒ５が、−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１から３０のいずれか一項
    に記載の化合物。
  32. Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から３１のいずれか
    一項に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１から
    ３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルであり；Ｒ３が、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ４が、−ＯＨであり；Ｒ９が、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｌが、Ｌ１であり（ここで、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）（
    （ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−から選択される）；
    各ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
    、１６、１７、および１８から独立して選択される、請求項１から５のいずれか一項に記
    載の化合物。
  35. Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  36. 式（ＩＩ）の免疫抱合体：
    Figure 2020023514
    ［式中、
    Ａｂは、抗原結合部分を表し；
    Ｌは、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４Ｌ５Ｌ６−、−Ｌ６Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ
    ３Ｌ４Ｌ５−、−Ｌ５Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４−、−Ｌ４Ｌ３Ｌ２Ｌ１
    −、−Ｌ１Ｌ２Ｌ３−、−Ｌ３Ｌ２Ｌ１−、−Ｌ１Ｌ２−、−Ｌ２Ｌ１−、および−Ｌ１
    から選択され、
    ここで、
    Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（
    ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
    １Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
    、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ
    ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮ
    Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
    −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（
    ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（
    ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２
    （（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（
    ＣＨ２）ｍＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
    ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）
    （ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝
    Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２
    Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
    （ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ
    ３（ＣＨ２）ｍ−、
    Figure 2020023514
    、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
    −（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
    ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２
    ）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
    ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝
    Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
    Ｈ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ
    （＝Ｏ）Ｘ１−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−
    、
    Figure 2020023514
    、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−
    （ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ
    ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−
    、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−
    Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（
    ＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ
    ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
    ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
    ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
    Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
    Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ
    （＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）
    ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−Ｎ
    Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（
    Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−
    ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（
    ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ
    Ｒ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
    １２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２
    ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ
    Ｘ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、
    −（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−ＮＲ１２（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−ＮＲ１
    ２（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝
    Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍ
    ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ
    ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ
    （Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３
    （ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２Ｃ（＝
    Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２ＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１
    ２−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）
    ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２−、−Ｎ
    Ｒ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２
    ）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
    ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＮＲ１２−、
    −（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、−
    （ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＳ（＝
    Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２
    ）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３
    （ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍＸ２
    Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２
    ）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−
    、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２（ＣＨ
    ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２
    Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＮ
    Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ
    Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ
    １２Ｃ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝
    Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
    ）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
    ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
    ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｘ４Ｘ１Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ
    −、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｘ４−、−Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（
    ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ１−、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲａａＮＲ１２−、−ＣＨＲａａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２
    −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ
    ）ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−
    （ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ
    ２−、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）−
    、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（
    ＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（
    ＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＨ２）
    ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ
    −、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１２−、
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    Figure 2020023514
    から選択され；
    Ｒ２０は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ３０は、Ｈ、−ＣＨ３またはフェニルであり；
    Ｒ２１は、
    Figure 2020023514
    であり；
    各Ｒ２５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
    Ｒａａは、グリシン、アラニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイ
    シン、イソロイシン、バリン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
    酸、ヒスチジン、アルギニン、リシン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニン、
    フェニルグリシン、およびｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖であり；
    Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリミジンおよびピリジンから独立して
    選択され；
    Ｒ３３は、
    Figure 2020023514
    から独立して選択され；
    Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択され
    ；
    Ｘ１は、
    Figure 2020023514
    から選択される自壊的スペーサーであり；
    Ｘ２は、
    Figure 2020023514
    から選択されるジペプチドであり；
    Ｘ３は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｘ４は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６は、結合およびＬ１からそれぞれ独立して選択さ
    れ；
    ｙは、１〜１６の整数であり；
    Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
    ロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、前記６員ヘテロシクロアルキル二価ラ
    ジカルは、
    Figure 2020023514
    基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、前記６員ヘ
    テロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立し
    て選択される１〜３個の置換基により置換されている）；あるいは
    Ｒ１０１は、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
    ル二価ラジカルであり（ここで、前記５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラ
    ジカルは、
    Figure 2020023514
    基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しているか、またはＬ１にＣ連結しており、前記５員〜
    ８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およ
    びＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
    Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、もしくは−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２
    Ｒ１１、または
    Figure 2020023514
    であり；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ１２、−（（ＣＨ２）ｍＯ）
    ｎＲ１２、または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは１〜５個のヒドロキシルにより任
    意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、ま
    たは−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
    Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１〜５個のヒドロキシルにより任意に置換され
    ているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１３は、テトラゾリル、フェニルにより置換されているイミダゾリル、フェニルによ
    り置換されているオキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
    Figure 2020023514
    または−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり；
    各Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１６は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含むＮ連結４員
    〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
    、１６、１７、および１８から独立して選択される］。
  37. 式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｂ）：
    Figure 2020023514
    の免疫抱合体である、請求項３６に記載の免疫抱合体。
  38. 式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｃ）：
    Figure 2020023514
    の構造を有する免疫抱合体である、請求項３６または３７に記載の免疫抱合体。
  39. Ｒ１０１が、１〜２個のＮヘテロ原子およびＣ１〜Ｃ２アルキレン架橋を含む６員ヘテ
    ロシクロアルキル二価ラジカルであるか（ここで、前記６員ヘテロシクロアルキル二価ラ
    ジカルは、
    Figure 2020023514
    基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しており、前記６員ヘテロシクロアルキル二価ラジカル
    は、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基に
    より置換されている）；
    あるいは
    Ｒ１０１が、１〜２個のＮヘテロ原子を含む５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキ
    ル二価ラジカルである（ここで、前記５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアルキル二価ラ
    ジカルは、
    Figure 2020023514
    基にＣ連結し、かつＬ１にＮ連結しており、前記５員〜８員縮合二環式ヘテロシクロアル
    キル二価ラジカルは、非置換であるか、またはＲ５およびＲ６から独立して選択される１
    〜３個の置換基により置換されている）、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の免
    疫抱合体。
  40. Ｒ１０１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  41. Ｒ１０１が、
    Figure 2020023514
    である、請求項３６から４０のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  42. Ｒ３が、
    Figure 2020023514
    であり、Ｒ１９がＨである、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  43. Ｒ４が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１６、−ＮＲ１２（
    ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１４）２、または−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＲ１６である、請求項３６か
    ら４２のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  44. Ｒ１３が、テトラゾリル、
    Figure 2020023514
    である、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  45. Ｒ４が、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項３６から４３のいずれか一
    項に記載の免疫抱合体。
  46. Ｒ５が、−ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項３６から４５のいずれか一
    項に記載の免疫抱合体。
  47. Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３６から４６のいずれ
    か一項に記載の免疫抱合体。
  48. Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項３６か
    ら４７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  49. Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ
    ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ
    ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ
    Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊
    −、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ
    （ＣＨ２）ｍ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（
    ＝Ｏ）＊−、−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）
    ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＸ２Ｘ１Ｃ（＝
    Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＸ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊
    −、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２
    ）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ（ＣＨ２）ｍ ＊−、
    −（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（
    ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ
    ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
    ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（
    ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
    ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）
    ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（
    ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（＝
    Ｏ）（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ
    Ｈ２）ｍ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ ＊−、−（
    ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−、−（
    ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（
    ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２ ＊−であり（ここで、＊は、Ｒ１０１への結合点を
    示す）；
    Ｌ２が、結合、
    Figure 2020023514
    、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
    ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）
    ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、または
    −ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
    Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、
    請求項３６から４８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  50. Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
    ＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ
    ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝
    Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
    ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ
    Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−、および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
    ＊−から選択され（ここで、＊は、Ｒ１０１への結合点を示す）；
    Ｌ２が、
    Figure 2020023514
    、−Ｓ−、−ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ
    ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）
    ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、または
    −ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
    Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、
    請求項３６から４９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  51. Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（Ｃ
    Ｈ２）ｍＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ
    ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ１Ｃ（＝
    Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（
    ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎＣ（＝Ｏ）＊−、−（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ
    Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ ＊−、および−（ＣＨ２）ｍＮＲ１２（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）
    ＊−から選択され（ここで、＊は、Ｒ１０１への結合点を示す）；
    Ｌ２が、
    Figure 2020023514
    であり（ここで、＊は、Ｌ１への結合点を示す）；
    Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、およびＬ６が、結合である、
    請求項３６から５０のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  52. 請求項３６から５１のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、１つ以上の薬学的に許容さ
    れる担体とを含む、医薬組成物。
  53. 治療有効量の請求項３６から５１のいずれか一項に記載の免疫抱合体と、１つ以上の治
    療活性併用剤とを含む、組合せ物。
  54. 細胞増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項３６から５１のいずれか
    一項に記載の免疫抱合体を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  55. 医薬として使用するための、請求項３６から５１のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  56. がんの治療に使用するための、請求項３６から５１のいずれか一項に記載の免疫抱合体
    。
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