JP2020011955A - 一酸化窒素放出プロスタミドを含有する眼科用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する。
本発明は、0.005%〜0.18%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、0.5%w/w〜1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラートを含む、溶液形態の眼科用水性組成物を提供し、ここで、マクロゴール15ヒドロキシステアラートは、好ましくは、唯一の可溶化剤である。
−0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水であり、pH6を有する;
−0.021%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水であり、pH6を有する;
−0.065%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水であり、pH6を有する;
−0.10%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、0.52%w/wのグリセロール、2.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.36%w/wのクエン酸、及び水であり、pH6を有する。
−0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水であり、pH6を有する;
−0.021%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水であり、pH6を有する;
−0.065%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水であり、pH6を有する;
−0.10%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、0.52%w/wのグリセロール、2.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.36%w/wのクエン酸、及び水であり、pH6を有する。
工程1) ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの濃縮液(API濃縮液)の調製。当該調製は、以下を含む:
1a) ポリオキシル15ヒドロキシステアラートが溶融するまで、注射用水とポリオキシル15ヒドロキシステアラートとの混合物を32℃で加熱すること、
1b) 溶融したポリオキシル15ヒドロキシステアラート/水の混合物を、予め秤量したヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(API)に加えること、
1c)得られた混合物を、32℃の温度で混合物を維持しながら、ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルが完全に溶解するまで混合すること;工程1a)において使用される注射用水の量は、調製に使用される水の総重量の約1.5%である;ポリオキシル15ヒドロキシステアラート及びヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの量は、最終溶液におけるそれらの割合に相当するそれらの総重量である。
工程2) 注射用水を含む製造タンク中、特定の次の順序で賦形剤を加えることによる、残りの媒体成分の水溶液の調製:エデト酸二ナトリウム二水和物、ホウ酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物又はクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物から選択されるバッファー、ソルビトール又はグリセロール、及びベンザルコニウム塩化物;各賦形剤を、次の賦形剤を加える前に完全に溶解させ、溶液の調製を、25℃〜30℃の温度で行う;各賦形剤の量は、最終の眼科用溶液におけるその割合に相当するその総重量である;工程2)において使用される注射用水は、最終の眼科用溶液における総重量の約80〜90%である。
上で報告した賦形剤の添加順序は、pH及び等張性の要件(pH6.0及び300mOsm/kg)に従うために、尊重されなければならない。
工程3) 工程1のAPI濃縮液を、工程2の水溶液及び注射用水を含む製造タンク内にターゲットとなる最終重量まで加えることによる、バルク眼科用溶液の調製。
場合により、バルク眼科用溶液のpHを、1M 水酸化ナトリウム又は1.2M 塩酸により、pH6.0に調整する。
工程4) 孔径約0.2μmを有するポリエーテルスルホン(PES)フィルターを通して、工程3のバルク眼科溶液をろ過することによる、バルク眼科用溶液の滅菌。
工程5) 場合により、バルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン(LDPE)眼科用一次容器に充填する。
工程1) ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの濃縮液(API濃縮液)の調製。当該調製は、以下を含む:
1a) ポリオキシル15ヒドロキシステアラートが溶融するまで、注射用水とポリオキシル15ヒドロキシステアラートとの混合物を32℃で加熱すること、
1b) 溶融したポリオキシル15ヒドロキシステアラート/水の混合物を、予め秤量したヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(API)に加えること、
1c)得られた混合物を、32℃の温度で混合物を維持しながら、ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルが完全に溶解するまで混合すること;工程1a)において使用される注射用水の量は、調製に使用される水の総重量の約1.5%である;ポリオキシル15ヒドロキシステアラート及びヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの量は、最終溶液におけるそれらの割合に相当するそれらの総重量である。
工程2) 注射用水を含む製造タンク中、特定の(fic)次の順序で賦形剤を加えることによる、残りの媒体成分の水溶液の調製:バッファー(buffere)及び等張化剤;各賦形剤を、次の賦形剤を加える前に完全に溶解させ、溶液の調製を、25℃〜30℃の温度で行う;各賦形剤の量は、最終の眼科用溶液におけるその割合に相当するその総重量である;工程2)において使用される注射用水は、最終の眼科用溶液における総重量の約80〜90%である。
上で報告した賦形剤の添加順序は、pH及び等張性の要件(pH6.0及び300mOsm/kg)に従うために、尊重されなければならない。
工程3) 工程1のAPI濃縮液を、工程2の水溶液及び注射用水を含む製造タンク内にターゲットとなる最終重量まで加えることによる、バルク眼科用液剤の調製。
場合により、バルク眼科用溶液のpHを、1M 水酸化ナトリウム又は1.2M 塩酸により、pH6.0に調整する。
工程4) 孔径約0.2μmを有するポリエーテルスルホン(PES)フィルターを通して、工程3のバルク眼科溶液をろ過することによるバルク眼科用溶液の滅菌。
工程5) 場合により、バルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン(LDPE)眼科用一次容器に充填する。
0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(NCX470)を含有する眼科用組成物の調製(100リットルバッチ)
眼科用組成物の成分を以下に列挙する。
ポリオキシル15ヒドロキシステアラート 1000g
(Kolliphor(登録商標)HS15)
ベンザルコニウム塩化物(50%溶液) 32.0g
エデト酸二ナトリウム二水和物 50g
ホウ酸 500g
ソルビトール 2760g
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物 1326g
注射用水 適量で100kgに
容器中に予め秤量した1,000gのポリオキシル15ヒドロキシステアラートに、約32℃の注射用水1.5Lを加え、当該容器を、ポリオキシル15ヒドロキシステアラートが完全に溶融するまで熱水浴中に置いた。溶融したポリオキシ15−ヒドロステアラート/水の混合物を、42gのNCX−470を含む4Lのバッチ缶に加えた。
注射用水100Lをステンレス鋼(316Lグレード)製の製造タンクに注ぎ、25℃〜30℃に冷却した。この注射用水約12リットルをタンクから取り出し、調製中に使用するために別の容器に保存した。
50gのエデト酸二ナトリウム二水和物
500gのホウ酸
1326gの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(Na2HPO4 7H2O)
2760gのソルビトール
32gのベンザルコニウム塩化物50%溶液
ベンザルコニウム塩化物溶液を含む容器を十分な注射用水で複数回すすぎ、すすぎ液を製造タンクに加えて、移し替えを完了した。
API濃縮液を製造タンクに移した。4Lのバッチ缶を注射用水ですすぎ、すすぎ液をバルクに加えて、移し替えを完了した。
眼科用溶液を、0.2μmのポリエーテルスルホン(PES)フィルター(Supor(登録商標))を通した何回ものろ過により滅菌した。
ろ過工程後、眼科用溶液を従来の無菌プロセス手技に従って、グレードA環境下で適切な容量のLDPEマルチドーズ容器内に充填した。
安定性試験
種々の滅菌法で滅菌したマルチドーズ低密度ポリエチレン(LDPE)容器に保存した本発明の眼科用処方物を、安定性について試験した。
NCX470(API) 0.042g
ベンザルコニウム塩化物(50%溶液) 0.032g
ポリオキシル15ヒドロキシステアラート 1.00g
エデト酸二ナトリウム二水和物 0.05g
ホウ酸 0.50g
ソルビトール 2.76g
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物 1.326g
水酸化ナトリウム及び塩酸 適量でpH 6.0に調整
注射用水 適量で100gに
一次容器:透明なLDPE。放射線で予備滅菌した(ガンマ線/25kGy)。
一次容器の構成:7.5mLのボトルに2.5mL充填
一次容器:LDPE。エチレンオキシドにより予備滅菌した。
一次容器の構成:7.5mLのボトルに2.5mL充填
抗菌効果試験
実施例3A
抗菌効果試験を行い、本発明に係る眼科用溶液が抗菌性保存の効果基準を満たす能力を評価した。
抗菌性保存助剤としてのEDTAの効果を評価するために、ベンザルコニウム塩化物(0.016%w/w)及びエデト酸二ナトリウム(0.05%w/w)を含有する眼科用組成物(処方A−表7)並びにベンザルコニウム塩化物(0.016%w/w)を含有するが、エデト酸二ナトリウムを含有しない眼科用組成物(処方B−表7)の保存基準を満たす効果を評価した。
単眼点眼後のオランダベルトウサギにおける薬物動態評価
試験1
ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルは、ビマトプロストの薬理活性が一酸化窒素と組み合わせられている二面作用性のプロスタグランジン類似体誘導体である。ビマトプロストの遊離酸は、ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの活性代謝物の1つである。この研究では、ビマトプロストの遊離酸のレベルをマーカーとして使用して、本発明の水性眼科用溶液の局所点眼後の、ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの眼内への浸透を、ビマトプロストを含有する市販の点眼剤、及びヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルを含有する参照処方物に対して比較した。
表8に、0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルを含有する2つの水性眼科用溶液の媒体を報告する。
有効成分:0.03mg/ml ビマトプロスト
濃度0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルは、市販の点眼剤(処方3)のビマトプロストのモル数に対して等モルである。
マクロゴール15−ヒドロキシステアラートは、市販のKolliphor(登録商標)HS15(BASF)である。ポリソルベート80は、市販のポリソルベート80 Super Refined(登録商標)(Croda)である。
10匹の雄ナイーブオランダベルトウサギの群をこの研究に割り当て、処方1及び2又は処方3のいずれかを、処方1及び2については12.6μg/眼並びにビマトプロスト溶液については9μg/眼の名目上のターゲット用量で各眼に点眼により投与した。生体分析目的のためのブランク対照マトリックス(房水)を提供するために、5匹の雄の更なる群を採用した。
本発明に係る水性眼科用溶液(処方1)は、参照処方(処方2)及び市販の点眼剤(処方3)の投与後に達成された曝露と比較して、ビマトプロストの酸へのより大きな曝露(Cmax及びAUC値に関して)を示したことを、表9に報告した結果は示していた。
この試験の目的は、表10に報告した3つの異なる媒体中にヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(0.042%w/w)を含有する3つの異なる水性眼科用溶液による局所眼投与後のビマトプロストの遊離酸の房水含量を評価することであった。
媒体3は、ポリソルベート80とマクロゴール15−ヒドロキシステアラートとの混合物を含有する。
表10は、0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルを含有する水性眼科用溶液の媒体を報告する。
マクロゴール15−ヒドロキシステアラートは、市販のKolliphor(登録商標)HS15(BASF)である。ポリソルベート80は、市販のポリソルベート80 Super Refined(登録商標)(Croda)である。
40匹の動物をこの研究に含めた。それらを10匹/群の4群に割り当て、上で報告した試験した水性眼科用溶液を投与した。
表11に報告した薬物動態データにより、媒体1又は媒体2を含有する水性眼科用溶液のビマトプロストの酸への曝露(Cmax及びAUC値に関する)が同等であることが示され、一方で、媒体3を含有する水性眼科用溶液により、ビマトプロストの遊離酸へのより高い曝露(房水中のビマトプロストの遊離酸のより高い濃度)が示された。
正常眼圧のビーグル犬における眼内圧
この研究では、本発明に係る眼科用水性組成物の正常眼圧ビーグル犬における眼内圧(IOP)を降下させる効果を評価した。
処方1
処方1は、以下のものを含有する:
0.042%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル
マクロゴール15−ヒドロキシステアラート:1.0%w/w
ベンザルコニウム塩化物:0.016%w/w
ホウ酸:0.5%w/w
エデト酸二ナトリウム:0.05%w/w
ソルビトール:2.76%w/w
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(Na2HPO4 7H2O):1.326%w/w
注射用水 適量で100gに
組成物は、6.0の最終pH及び約300mOsm/kgの浸透圧を有する。
試験した水性組成物をビーグル犬の両眼の結膜嚢に、1日2回、約4時間隔で28日間、局所経路により投与した。2群(各群が、ビーグル犬の雄3匹及び雌3匹を含む)を含めた。
群1(対照動物):媒体
群2:処方1
結果をIOP変化対ベースラインとして表12に報告する。
安定性研究
ガンマ線滅菌した7.5mLのLDPEボトルに保存した0.065%w/wのNCX470を含有する本発明の眼科用処方物の安定性を、25℃において、開始時、3か月及び6か月で評価し、40℃、25%以下の相対湿度(RH)において、開始時、3か月及び6か月での加速安定性について評価した。
0.065%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(NCX470)、
1.0%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート、
0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、
0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、
2.76%w/wのソルビトール、
1.326%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、
0.5%w/wのホウ酸、及び
注射用水 適量で100%w/wに。
0.065%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(NCX470)を含有する保存剤を含まない眼科用組成物の調製
NCX470 65g
ポリオキシル15ヒドロキシステアラート 1000g
(Kolliphor(登録商標)HS15)
ホウ酸 500g
ソルビトール 2760g
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物 1300g
水酸化ナトリウム及び/又は塩酸 適量でpH6.0に調整
注射用水 適量で100kgに
容器中に予め秤量した1,000gのポリオキシル15ヒドロキシステアラートに約32℃の注射用水1.5Lを加え、当該容器を、ポリオキシル15ヒドロキシステアラートが完全に溶融するまで熱水浴中に置いた。溶融したポリオキシ15−ヒドロステアラート/水の混合物を、65gのNCX−470を含有する4Lのバッチ缶に加えた。
注射用水100Lをステンレス鋼(316Lグレード)製の製造タンクに注ぎ、25℃〜30℃に冷却した。この注射用水約12リットルをタンクから取り出し、調製中に使用するために別の容器に保存した。
500gのホウ酸
1300gの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(Na2HPO4 7H2O)
2760gのソルビトール
API濃縮液を製造タンクに移した。4Lのバッチ缶を注射用水で複数回すすぎ、すすぎ液をバルクに加えて、移し替えを完了した。
眼科用溶液を、0.2μmポリエーテルスルホン(PES)フィルター(PallからのSupor(登録商標))を通した何回ものろ過により滅菌した。
ろ過工程後、眼科用溶液を、従来の無菌プロセス手技に従って、グレードA環境下で、適切な容量を有する保存剤を含まないLDPEマルチドーズ一次容器システム(例えば、Aptar OSD(登録商標)システム)内に充填した。別の保存剤を含まない一次容器システムの選択肢として、バルク滅菌溶液を、シングルドーズ一次容器(例えば、BFS technology製のシングルドーズ一次容器(Blow-Fill-Seal(登録商標)/Rommelag))に充填することができる。
安定性試験
5mLガラスボトル中に保存した、0.01%w/wのNCX470及び0.18%のNCX470を含有する保存剤を含まない本発明の眼科用処方物の安定性を、25℃及び40℃において、種々の時点で評価した。
0.01%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(NCX470)、
1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート(Kolliphor(登録商標)HS15)、
0.52%w/wのグリセロール、
2.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、
0.36%w/wのクエン酸一水和物、及び
注射用水 適量で100%w/wに。
0.18%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(NCX470)、
1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラート(Kolliphor(登録商標)HS15)、
0.52%w/wのグリセロール、
2.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、
0.36%w/wのクエン酸一水和物、及び
注射用水 適量で100%w/wに。
0.065%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(NCX470)及び粘度調整剤を含有する眼科用組成物の調製
NCX470=ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル(API) 65g
ポリオキシル15ヒドロキシステアラート 1000g
(Kolliphor(登録商標)HS15)
ベンザルコニウム塩化物(50%溶液) 32g
エデト酸二ナトリウム二水和物 50g
ホウ酸 500g
ソルビトール 2760g
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物 1326g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 200g
注射用水 適量で100kgに
容器中に予め秤量した1000gのポリオキシル15ヒドロキシステアラートに約32℃の注射用水1.5Lを加え、当該容器を、ポリオキシル15ヒドロキシステアラートが完全に溶融するまで熱水浴中に置いた。溶融したポリオキシ15−ヒドロステアラート/水の混合物を、65gのNCX−470を含む4Lのバッチ缶に加えた。
注射用水100Lを、ステンレス鋼(316Lグレード)製の製造タンクに85℃超の温度で注いだ。この注射用水約12リットルをタンクから取り出し、調製中に使用するために別の容器に保存した。
50gのエデト酸二ナトリウム二水和物
500gのホウ酸
1326gの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(Na2HPO4 7H2O)
2760gのソルビトール
32gのベンザルコニウム塩化物50%溶液
API濃縮液を製造タンク内に移した。4Lのバッチ缶を注射用水ですすぎ、すすぎ液をバルクに加えて、移し替えを完了した。
眼科用溶液を、0.2μmポリエーテルスルホン(PES)フィルター(Supor(登録商標)Pall)を通した十二分なろ過により滅菌した。
Claims (27)
- 0.005%〜0.18%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、0.5%w/w〜1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラートを含む、溶液形態の眼科用水性組成物。
- 0.005%〜0.10%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、0.5%w/w〜1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラートを含む、請求項1記載の眼科用水性組成物。
- 0.005%〜0.065%w/wのヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステル、0.5%w/w〜1.5%w/wのマクロゴール15ヒドロキシステアラートを含む、請求項2記載の眼科用水性組成物。
- ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの量が、0.021%w/w、0.042%w/w、0.065%w/w又は0.10w/wである、請求項1記載の眼科用水性組成物。
- マクロゴール15ヒドロキシステアラートが、唯一の可溶化剤である、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 0.013%w/w〜0.02%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.03%w/w〜0.07%w/wのエデト酸塩を含む、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- ベンザルコニウム塩化物の量が、0.013%w/w〜0.02%w/wであり、エデト酸塩の量が、0.05%w/wである、請求項6記載の眼科用水性組成物。
- ベンザルコニウム塩化物の量が、0.016%w/wであり、エデト酸塩の量が、0.05%w/wである、請求項7記載の眼科用水性組成物。
- 5.5〜6.5の範囲内のpHを有する、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- pH6を有する、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 少なくとも1つのバッファーを含む、請求項9又は10記載の眼科用水性組成物。
- バッファーが、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物とホウ酸との混合物である、請求項11記載の眼科用水性組成物。
- pH調整剤を更に含む、請求項11又は12記載の眼科用水性組成物。
- 等張化剤を更に含む、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 等張化剤が、ソルビトール又はグリセロールである、請求項14記載の眼科用水性組成物。
- マクロゴール15ヒドロキシステアラートの量が、1.0%w/wであり、0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、2.76%w/wのソルビトール、1.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.5%w/wのホウ酸、及び水を更に含み、pHが6である、請求項1〜3のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの量が、0.021%w/w、0.042%w/w、0.065%w/wである、請求項16記載の眼科用水性組成物。
- ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの量が、0.1%であり、マクロゴール15ヒドロキシステアラートの量が、1.5%w/wであり、0.016%w/wのベンザルコニウム塩化物、0.05%w/wのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、0.52%w/wのグリセロール、2.33%w/wの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、0.36%w/wのクエン酸一水和物、及び水を更に含み、pHが6である、請求項1又は2記載の眼科用水性組成物。
- 塩酸又は水酸化ナトリウムから選択されるpH調整剤を更に含む、請求項16〜18のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 粘度調整剤を更に含む、先行する請求項のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 粘度調整剤が、0.5%w/w未満の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項20記載の眼科用水性組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜21のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 高眼圧症、緑内障の処置における使用のための、又は眼圧を低下させるための、請求項1〜21のいずれか一項記載の眼科用水性組成物。
- 以下の工程を含む、請求項15〜18のいずれか一項記載の眼科用水性組成物を製造するためのプロセス:
工程1) ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの濃縮液の調製であって、以下を含む調製:
1a) ポリオキシル15ヒドロキシステアラートが溶融するまで、注射用水とポリオキシル15ヒドロキシステアラートとの混合物を32℃で加熱すること、
1b) 溶融したポリオキシル15ヒドロキシステアラート/水の混合物を、予め秤量したヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルに加えること、
1c)得られた混合物を、32℃の温度で混合物を維持しながら、ヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルが完全に溶解するまで混合すること;ここで、ポリオキシル15ヒドロキシステアラート及びヘキサン酸,6−(ニトロオキシ)−,(1S,2E)−3−[(1R,2R,3S,5R)−2−[(2Z)−7−(エチルアミノ)−7−オキソ−2−ヘプテン−1−イル]−3,5−ジヒドロキシシクロペンチル]−1−(2−フェニルエチル)−2−プロペン−1−イルエステルの量は、最終処方物におけるそれらの量に相当し、工程1a)において使用される注射用水の量は、調製に使用される水の総重量の約1.5%である、
工程2) 注射用水を含む製造タンク中、特定の次の順序で賦形剤を加えることによる残りの製品媒体成分の水溶液の調製:エデト酸二ナトリウム二水和物;ホウ酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、又はクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウム七水和物から選択されるバッファー;ソルビトール又はグリセロール;及びベンザルコニウム塩化物;ここで、それぞれの賦形剤は、次の賦形剤を加える前に完全に溶解させ、溶液の調製は、25℃〜30℃の温度で行う、
工程3) 工程1の溶液を、工程2の水溶液及び注射用水を含む製造タンク内にターゲット最終重量まで加えることによるバルク眼科用溶液の調製、
工程4) 孔径約0.2μmを有するポリエーテルスルホン(PES)フィルターを通して、工程3のバルク眼科溶液をろ過することによるバルク眼科用溶液の滅菌。 - 工程3)において、バルク眼科用溶液のpHを、水酸化ナトリウム又は塩酸を用いてpH6.0に調整する、請求項24記載のプロセス。
- 工程2)において、第1の成分としての注射用水を含む製造タンク中、粘度調整剤を加え、一旦それが完全に溶解したら、他の賦形剤を加える、請求項24又は25記載のプロセス。
- 工程4)の滅菌したバルク眼科用溶液を、低密度ポリエチレン(LDPE)眼科用一次容器に充填する、請求項24〜26記載のプロセス。
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