MD3718535T2 - Compoziții oftalmice care conţin o prostamidă care eliberează oxid nitric - Google Patents

Compoziții oftalmice care conţin o prostamidă care eliberează oxid nitric

Info

Publication number
MD3718535T2
MD3718535T2 MDE20210162T MDE20210162T MD3718535T2 MD 3718535 T2 MD3718535 T2 MD 3718535T2 MD E20210162 T MDE20210162 T MD E20210162T MD E20210162 T MDE20210162 T MD E20210162T MD 3718535 T2 MD3718535 T2 MD 3718535T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
hydroxystearate
solution
dihydroxycyclopentyl
hepten
propen
Prior art date
Application number
MDE20210162T
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic Pilotaz
Alan L Weiner
Marina Do
Julien Saldo
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of MD3718535T2 publication Critical patent/MD3718535T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie oftalmică apoasă fără conservanţi, sub formă de soluţie, care cuprinde 0,005% până la 0,18% g/g acid hexanoic, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il ester, de la 0,5% g/g până la 1,5% g/g macrogol 15 hidroxistearat, în care macrogol 15 hidroxistearatul este singurul agent de solubilizare.

Description

Invenţia se referă la compoziţii oftalmice apoase sub formă de soluţie, care cuprind esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic ca ingredient activ şi hidroxistearat de macrogol 15.
Esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, are următoarea formulă (I)
Compusul s-a dovedit a fi eficient ca agent de scădere a presiunii intraoculare (PIO) (F. Impagnatiello, C.B. Toris, M. Batugo, G. Prasanna, V. Borghi, E. Bastia, E. Ongini, A.H.P. Krauss; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64). WO 2009/136281 (Nicox SA) dezvăluie utilizarea esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, pentru tratarea glaucomului şi a hipertensiunii oculare.
Impagnatiello Francesco şi colab; British Journal of Pharmacology (2018), paginile 1-11 dezvăluie studii farmacologice non-clinice care prezintă eficacitatea mai mare de scădere a IOP a NCX 470 decât cea a dozelor echimolare de bimatoprost. Ambii compuşi au fost dizolvaţi într-un vehicul care conţine 0,25% Tween 80, 0,02% BAK, 2% glicerină şi 0,1% EDTA.
Instilarea topică este cea mai preferată, pe scară largă, cale de administrare neinvazivă a medicamentelor pentru tratarea presiunii intraoculare crescute. Majoritatea formelor de dozare convenţionale a medicamentelor care scad IOP comercializate sunt picături oftalmice sub formă de soluţie apoasă, însă, cu toate acestea, biodisponibilitatea oculară a principiului activ este foarte scăzută în cazul administrării topice prin picături. Numeroşi factori anatomici şi fiziologici limitează absorbţia oculară a medicamentelor oftalmice aplicate topic, cum ar fi eliminarea rapidă precorneană a medicamentului datorită drenajului soluţiei şi absorbţiei sistemice din sacul conjunctival şi a barierei epiteliale corneene. O ţintă importantă a formulărilor farmaceutice este aceea de a-i permite medicamentului care scade IOP să pătrundă în interiorul ochiului fie după o singură instilare topică fie după mai multe instilaţii. Se ştie că timpul de rezidenţă oculară al unui medicament la suprafaţa oculară este foarte scurt după o aplicare a unei singure picături. Ca rezultat, se utilizează în general mai multe abordări de formulare pentru a-i furniza mai multe oportunităţi medicamentului de a pătrunde în interiorul ochiului după o aplicare la suprafaţa oculară şi, în mod ideal, cu cel mai scăzut regim de dozare, cum ar fi o dată pe zi, pentru a încuraja aderarea pacientului la tratament.
O abordare este aceea de a creşte vâscozitatea soluţiei oftalmice. Drept rezultat, soluţia va avea o aderenţă mai bună la suprafaţa oculară şi va creşte în mod corespunzător timpul de rezidenţă oculară al medicamentului pe această parte. Ca rezultat, se presupune că în interiorul ochiului pătrunde o cantitate mai mare de medicament. De exemplu, WO 2012/001009 dezvăluie un sistem de livrare care constă într-un sistem de gelifiere bazat pe combinarea a doi agenţi de gelifiere pentru a obţine un sistem de livrare polimeric nevâscos care asigură nivelul dorit de vâscozitate şi pentru a potenţa solubilitatea ingredientului activ, prostaglandina.
O altă abordare este utilizarea unui agent de intensificare a penetrării oculare. Unul dintre cei mai cunoscuţi agenţi de intensificare a penetrării este clorura de benzalconiu (BAK). În domeniul formulării oftalmice a prostaglandinei, această abordare a fost utilizată de Allergan cu produsul lor Lumigan®. A fost comercializată o primă generaţie de produs, în care prostaglandina Bimatoprost a fost formulată la o doză de 0,03%. În acest produs, doza de clorură de benzalconiu a fost de 0,005%. Această doză de clorură de benzalconiu a fost utilizată în principal pentru asigurarea protecţiei antimicrobiene a soluţiei. Câţiva ani mai târziu, a fost comercializată o a doua generaţie a Lumigan® cu aceeaşi eficacitate ca şi vechea generaţie de produs. Această nouă formulare are o concentraţie mai scăzută de bimatoprost (0,01%), dar are o creştere de 4 ori a cantităţii de clorură de benzalconiu (0,02%) comparativ cu formularea iniţială (0,005%).
O altă provocare tehnică a formulărilor farmaceutice oftalmice este aceea de stabilizare a principiului activ. Se poate observa că unele formulări de picături oftalmice necesită o depozitare la rece pentru a le păstra nivelul de ingredient activ, ceea ce atrage unele dezavantaje legate de o utilizare redusă; de exemplu, pentru flacoanele multidoză, conţinutul de ingredient activ poate scădea pe parcursul timpului dacă preparatul nu este depozitat corespunzător la o temperatură scăzută. Picăturile oftalmice pentru tratamentul glaucomului sau al hipertensiunii oculare sunt frecvent prescrise persoanelor în vârstă care ar putea întâmpina dificultăţi în a pune în aplicare cerinţa de „rece» pentru depozitarea medicamentului.
US 8,772,337 (Thea Laboratories) dezvăluie soluţii oftalmice stabile la temperatura camerei care conţin o prostaglandină şi Solutol® HS15 (15-hidroxistearat de macrogol) fără un conservant antimicrobian.
US 8,772,337 dezvăluie faptul că Solutol® HS15 este capabil să solubilizeze unele prostaglandine precum Latanoprost şi conferă stabilitate la temperatura ambiantă a soluţiei în absenţa agentului cuaternar de amoniu, cum ar fi clorura de benzalconiu, utilizată acolo ca solubilizator uzual pentru un astfel de analog de prostaglandină. Mai specific, acesta conferă stabilitate soluţiei de analog de prostaglandină faţă de ambalaj, în special ambalajele din material plastic de tip LDPE de calitate conform Farmacopeei Europene (EP). Prin urmare, Solutol® HS15 poate fi utilizat ca alternativă la polisorbatul 80 ca agent de solubilizare.
Exemplele de testare ale US 8,772,337 dezvăluie „vehicule» oftalmice care conţin Solutol® HS15 (0,5%), tampon fosfat, sorbitol şi EDTA.
WO2013/003827 (Allergan) dezvăluie formulări care conţin 15-hidroxistearat de macrogol şi un agent de conservre. Această cerere de brevet dezvăluie faptul că utilizarea 15-hidroxistearatului de macrogol (Solutol® HS15) ca surfactant în locul surfactanţilor polietoxilaţi (polisorbat 80/Tween® 80) are mai multe avantaje, cum ar fi creşterea solubilităţii API-ului, stabilitatea îmbunătăţită a API-urilor susceptibile la degradare prin mecanisme de oxidare, eficacitatea îmbunătăţită a conservantului de clorură de benzalconiu şi tolerabilitatea îmbunătăţită pentru utilizarea oftalmică.
WO 2009/084021 (Sun Pharmaceutical) dezvăluie faptul că adăugarea unei cantităţi stabilizatoare de ester poliglicolic al acidului 12-hidroxistearic (Solutol® HS15) la o compoziţie oftalmică care cuprinde unul sau mai mulţi derivaţi de prostaglandină reduce sorbţia derivaţilor de prostaglandină în recipientele de polietilenă şi că adăugarea unei cantităţi mici de ulei reduce în plus sorbţia derivaţilor de prostaglandină pe recipientele de polietilenă de joasă densitate.
US 8,795,634 (Critical Pharma.) dezvăluie utilizarea de Solutol® HS15 ca agent de creştere a absorbţiei pentru a îmbunătăţi absorbţia sistemică a agenţilor terapeutici aplicaţi topic prin membranele mucoase ale cavităţii nazale, cavităţii bucale şi tractului respirator. Cu toate acestea, mecanismele de adsorbţie a unui principiu activ aplicat topic pe membranele mucoase sunt diferite de calea folosită de un agent terapeutic aplicat topic pentru a traversa ochiul; într-adevăr, agentul terapeutic trebuie să traverseze barierele anatomice care sunt inerente şi unice anatomiei oculare (adică, epiteliul corneei, conjunctiva şi sclerotica) şi să ocolească mecanismele de protecţie ale ochiului (de exemplu, clipirea, reînnoirea şi drenaj filmului lacrimal).
Hidroxistearatul de macrogol 15 (Kolliphor® HS15, de la BASF, cunoscut anterior ca Solutol® HS15) este principalul excipient al formulării conform prezentei invenţii; aşa cum a fost raportat mai sus, există mai multe documente anterioare care dezvăluie utilizarea hidroxistearatului de macrogol 15 ca excipient pentru o compoziţie oftalmică.
Termenul „hidroxistearat de macrogol 15» se referă la un amestec în principal de monoesteri şi diesteri ai acidului 12-hidroxistearic şi macrogoli, obţinut prin etoxilarea acidului 12-hidroxistearic. Hidroxistearatul de macrogol 15 este cunoscut de asemenea şi sub denumirea de copolimer de polietilen glicol al acidului 12-hidroxistearic, polietilen glicol-15-hidroxistearat şi polietilen glicol 660 12-hidroxistearat. USP-NF a listat acest compus şi ca hidroxistearat de polioxil 15.
Aşa cum a fost raportat mai sus, mai multe documente anterioare dezvăluie utilizarea hidroxistearatului de macrogol 15 ca excipient pentru compoziţiile oftalmice, însă, în prezent, există o singură picătură oftalmică aprobată în Europa, care include hidroxistearatul de macrogol 15 şi un analog de prostaglandină. Acest medicament a fost înregistrat de Rafarm S.A. sub numele de Provastor® şi conţine Travoprost ca analog de prostaglandină şi BAK ca sistem de conservant antimicrobian.
Esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic este un ulei vâscos având o solubilitate apoasă de minimum 0,02 mg/ml, prin urmare, compoziţiile farmaceutice apoase de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic trebuie să conţină agenţi de solubilizare care cresc solubilitatea în apă a compusului şi permit realizarea unor concentraţii terapeutic active ale compusului.
WO 2009/136281 dezvăluie o formulare care conţine ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic într-un vehicul care cuprinde polisorbat 80 (Tween® 80) 0,5%, clorură de benzalconiu 0,02%, tampon citrat, apă şi având pH 5,5.
Polisorbatul 80 a fost utilizat pe scară largă ca excipient pentru compoziţii oftalmice. De exemplu, produsul Rescula®, comercializat de Novartis, combină unoprostona cu un amestec de clorură de benzalconiu şi polisorbat 80 la 0,015% din greutatea soluţiei.
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie, care cuprinde ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic şi hidroxistearat de macrogol 15, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este de preferinţă singurul agent de solubilizare.
Compoziţiile apoase oftalmice conform invenţiei asigură o permeabilitate oculară mai ridicată a principiului activ ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic în comparaţie cu formularea cunoscută, permiţând astfel o absorbţie oculară îmbunătăţită a compusului activ terapeutic.
Invenţia furnizează, de asemenea, compoziţii apoase oftalmice sub formă de soluţii care cuprind esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, care sunt stabile atât chimic, cât şi fizic la depozitare la temperatura camerei.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% la 0,18% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este de preferinţă singurul agent de solubilizare.
O altă variantă de realizare este o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% până la 0,10% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este de preferinţă singurul agent de solubilizare.
O variantă de realizare preferată a prezentei invenţii furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde de la 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 şi un vehicul apos acceptabil farmaceutic, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este de preferinţă singurul agent de solubilizare.
În domeniul oftalmologiei, şi în special al compoziţiilor oftalmice apoase, agenţii de solubilizare sunt compuşi care îmbunătăţesc dizolvarea unei componente active biologic cu o solubilitate relativ scăzută în apă.
De preferinţă, cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic în soluţia oftalmică este de la 0,01% gr/gr la 0,065% gr/gr, cel mai preferabil este de 0,021% gr/gr, 0,042% gr/gr sau de 0,065% gr/gr.
Soluţia apoasă oftalmică poate conţine clorură de benzalconiu (BAK) ca agent de conservre antimicrobian într-o cantitate de la 0,013% gr/gr până la 0,02% gr/gr şi o sare de edetat (EDTA), cum ar fi sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic, într-o cantitate de la 0,03% gr/gr la 0,07% gr/gr ca agent adjuvant de conservare antimicrobian; de preferinţă, cantitatea de clorură de benzalconiu (BAK) este de la 0,013% gr/gr la 0,02% gr/gr, şi cantitatea de sare de edetat (EDTA) este de 0,05% gr/gr; cel mai preferabil, cantitatea de clorură de benzalconiu (BAK) este de 0,016% gr/gr, şi cantitatea de sare de edetat (EDTA) este de 0,05% gr/gr.
Compoziţia oftalmică apoasă conform invenţiei include în plus un tampon selectat dintre: dihidrogen fosfat de sodiu, hidrogen fosfat disodic heptahidrat, dihidrogen fosfat de potasiu sau hidrogen fosfat dipotasic, acid boric şi sărurile acestora, acetaţi cum ar fi acetat de sodiu şi amestecuri ale acestora, de preferinţă. De preferinţă, tamponul compoziţiei oftalmice apoase conform invenţiei este un amestec de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric sau un amestec de acid citric şi fosfat dibazic de sodiu heptahidrat. pH-ul preferat pentru formulare este de 6,0. S-a constatat că acest pH este optim pentru a permite atât o stabilitate adecvată a formulării în condiţii de depozitare pe termen lung, cât şi o toleranţă oculară adecvată atunci când formulările sunt livrate pe suprafaţa ochiului.
pH-ul compoziţiei oftalmice apoase este ajustat, de preferinţă, într-un interval de la 5,5 la 6,5, mai preferabil la pH 6,0.
Compoziţia oftalmică apoasă conform invenţiei poate include un agent de ajustare a pH-ului selectat dintre acid clorhidric, acid citric, acid fosforic, acid acetic, acid tartric, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de sodiu şi bicarbonat de sodiu; de preferinţă, compoziţia oftalmică apoasă conform invenţiei conţine acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu într-o cantitate care să ajusteze pH-ul într-un interval de la 5,5 la 6,5; mai preferabil la pH 6,0.
Soluţia apoasă oftalmică poate conţine agenţi de tonicitate utilizaţi pentru ajustarea osmolalităţii formulării şi atingerea izotonicităţii cerute. Agenţii de tonicitate preferaţi sunt clorura de sodiu, sorbitolul, glicerina (sau glicerolul) şi manitolul. Izotonicitatea este stabilită la 300mOsm/kg, dar un interval mai larg, de 260 la 340 mOsm/kg, este acceptabil în mod uzul pentru formularea soluţiilor oftalmice. De preferinţă, osmolalitatea soluţiei se încadrează într-un interval de 280 la 320 mOsm/kg.
Soluţia apoasă oftalmică conform invenţiei poate conţine un agent de ajustare a vâscozităţii utilizat pentru îmbunătăţirea contactului dintre soluţie şi ochi şi pentru a favoriza o distribuire îmbunătăţită a produsului pe suprafaţa oculară. Agenţii de ajustare a vâscozităţii preferaţi sunt polimerii derivaţi din celuloză, cum ar fi carboximetilceluloza sau hidroxipropilmetilceluloza, acidul hialuronic, alcoolul polivinilic, polimerii acidului carboxilic, cum ar fi carbomerii sau policarbofilii. Cel mai preferabil, agentul de ajustare a vâscozităţii este hidroxipropilmetilceluloza la o concentraţie mai mică de 0,5% gr/gr. Vâscozitatea soluţiei apoase oftalmice este ajustată între 5 şi 10 mPa.s pentru soluţiile newtoniene atunci când se utilizează derivaţi de celuloză, dar poate fi mai ridicată pentru soluţii cu vâscozitate ridicată având comportamente reologice non-Newtoniene/pseudoplastice, obţinute tipic atunci când se utilizează polimeri carboxilici.
O altă variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% gr/gr to 0,10% gr/gr acid 6-(nitroxi)-hexanoic, ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,013% gr/gr la 0,02% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,03% gr/gr la 0,07% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrat, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
O altă variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr, ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,013% gr/gr la 0,02% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,03% gr/gr la 0,07% gr/gr sare disodică a acid etilendiaminotetraacetic dihidrată, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare; de preferinţă, cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic din soluţia oftalimică este de la 0,01% gr/gr la 0,065% gr/gr, cel mai preferabil este 0,042% gr/gr, 0,021% gr/gr sau 0,065% gr/gr; opţional soluţia oftalmică cuprinde în plus HCl 1,2 M / NaOH 1M pentru a ajusta pH-ul la pH 6,0.
O altă variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% gr/gr la 0,10% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr de clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr de sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
O altă variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr de hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr de clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr de sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare; preferabil cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic din soluţia oftalmică este de 0,01% gr/gr la 0,065% gr/gr, cel mai preferabil este de 0,042% gr/gr, 0,021% gr/gr sau de 0,065% gr/gr; opţional soluţia oftalmică cuprinde în plus HCl 1,2 M / NaOH 1M pentru a ajusta pH-ul la pH 6,0.
O altă variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care constă din: 0,005% gr/gr la 0,10% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr de sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 2,76% gr/gr de sorbitol, 1,33% gr/gr de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O), 0,5 % gr/gr de acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
O altă variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care constă din: 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O), 0,5 % gr/gr acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare; preferabil cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic din soluţia oftalmică este de la 0,01% gr/gr la 0,065% gr/gr, cel mai preferabil este de 0,021% gr/gr, 0,042% gr/gr sau 0,065% gr/gr; opţional soluţia oftalmică cuprinde în plus HCl 1,2 M / NaOH 1M pentru a ajusta pH-ul la pH 6,0.
Exemple specifice ale compoziţiei apoase oftalmice sub formă de soluţie conform invenţiei sunt:
- 0,042% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33 % gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5 % gr/gr acid boric şi apă şi având pH 6; - 0,021% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5 % gr/gr acid boric şi apă şi apă şi având pH 6; - 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5% gr/gr acid boric şi apă şi având pH 6; - 0,10% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 0,52% gr/gr glicerol, 2,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,36% gr/gr acid citric şi apă şi având pH 6.
În compoziţiile apoase oftalmice de mai sus, se pot utiliza acid clorhidric sau hidroxid de sodiu ca agenţi de ajustare a pH-ului.
Soluţiile apoase oftalmice raportate mai sus pot fi ambalate în recipiente primare din polietilenă de joasă densitate (LDPE), uzual flacoane oftalmice multidoză cu capac şi vârf picurător care permit livrarea de picături calibrate cu o dimensiune controlată a picăturii. Un exemplu de astfel de recipiente primare poate fi acela al flacoanelor Rispharm® de la Berry-Plastics, Boston Round® de la Amcor, flacoane din 3 piese de la oricare dintre Gerresheimer, Philips-Medisize, Bormioli sau echivalent.
Compoziţia apoasă oftalmică sub formă de soluţie poate fi furnizată sub formă de soluţii apoase oftalmice liberă de conservanţi antimicrobieni.
O variantă de realizare a invenţiei furnizează o compoziţie apoasă oftalmică liberă de conservant antimicrobian sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% gr/gr la 0,10% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)- hexanoic, 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6, cuprinzând în plus un agent de tonicitate şi opţional un alt agent de ajustare a pH-ului, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
Un exemplu specific de compoziţie apoasă oftalmică liberă de conservant sub formă de soluţie este următoarea compoziţie, constând din: 0,042% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5 % gr/gr acid boric şi apă şi având pH 6.
Alte exemple specifice de compoziţii apoase oftalmice libere de conservant sub formă de soluţie sunt următoarele compoziţii:
- 0,042% gr/gr, ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5 % gr/gr acid boric şi apă şi având pH 6. - 0,021% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5 % gr/gr acid boric şi apă şi având pH 6. - 0,065% gr/gr, ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5 % gr/gr acid boric şi apă şi având pH 6. - 0,10% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,52% gr/gr glicerol, 2,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,36% gr/gr citric acid şi apă şi având pH 6.
În compoziţiile apoase oftalmice de mai sus, se pot utiliza acid clorhidric sau hidroxid de sodiu ca agenţi de ajustare a pH-ului.
Compoziţiile apoase oftalmice lipsite de conservant antimicrobian conform invenţiei sunt ambalate în recipiente care previn contaminarea microbiană a formulărilor chiar şi după utilizări multiple sau compoziţiile apoase oftalmice lipsite de conservant antimicrobian sunt ambalate în recipiente de unitate de doză care sunt sterile în forma nedeschisă.
O astfel de formulă lipsită de conservant antimicrobian poate fi ambalată fie într-un ambalaj primar de LDPE cu doză unică sau unitate de doză, fie într-un sistem de recipient multidoză lipsit de conservant.
Uzual, compoziţiile apoase oftalmice fără conservant conform invenţiei sunt ambalate în recipiente monodoză destinate unei singure utilizări de către pacient. Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile apoase oftalmice antimicrobiene fără conservant conform invenţiei sunt ambalate în recipiente multidoză fără conservant, care permit menţinerea formulării fără germeni chiar şi după utilizări multiple de către pacient. Exemple de recipiente multidoză fără conservant sunt: OSD® de la Aptar, Novelia® de la Nemera, 3K® de la Aeropump sau dispozitive echivalente).
Hidroxistearatul de macrogol 15 utilizat în invenţie este Kolliphor® HS15 disponibil comercial, cunoscut anterior ca Solutol® HS15 şi listat la USP ca hidroxistearat de polioxil-15; acesta constă din mono- şi diesteri de poliglicol ai acidului 12-hidroxistearic şi din aproximativ 30% polietilen glicol liber.
Compoziţiile oftalmice apoase sub formă de soluţie conform invenţiei au demonstrat eficacitate în reducerea presiunii intraoculare, prin urmare, acestea pot fi utilizate în tratamentul hipertensiunii oculare, glaucomului sau într-o metodă de reducere a presiunii intraoculare.
Un alt obiect al invenţiei se referă la o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie conform invenţiei, pentru utilizare în tratamentul hipertensiunii oculare, glaucomului sau într-o metodă de reducere a presiunii intraoculare.
Un alt obiect al invenţiei se referă la compoziţiile apoase oftalmice definite mai sus, sub formă de soluţie, pentru utilizare în tratamentul hipertensiunii oculare, glaucomului sau pentru reducerea presiunii intraoculare.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la o compoziţie oftalmică apoasă sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% la 0,18% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare, pentru utilizarea în tratamentul hipertensiunii oculare, glaucomului sau pentru reducerea presiunii intraoculare.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la o compoziţie oftalmică apoasă sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% la 0,10% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare, pentru utilizarea în tratamentul hipertensiunii oculare, glaucomului sau pentru reducerea presiunii intraoculare.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la o metodă de tratare a hipertensiunii oculare sau a glaucomului sau la o metodă de reducere a presiunii intraoculare, care cuprinde administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente terapeutic din compoziţia apoasă oftalmică definită mai sus, sub formă de soluţie.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la o metodă de tratare a hipertensiunii oculare sau a glaucomului sau la o metodă de reducere a presiunii intraoculare, cuprinzând administrarea la un pacient care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie oftalmică apoasă sub formă de soluţie care cuprinde 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 şi un vehicul apos acceptabil farmaceutic, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la o metodă de tratare a hipertensiunii oculare sau a glaucomului sau la o metodă de reducere a presiunii intraoculare, cuprinzând administrarea la un pacient care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie oftalmică apoasă sub formă de soluţie care cuprinde de la 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul soluţiei oftalmice este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare; preferabil cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic din soluţia oftalmică este de la 0,01% gr/gr la 0,065% gr/gr, cel mai preferabil este 0,042% gr/gr, 0,021% gr/gr sau 0,065% gr/gr; opţional soluţia oftalmică cuprinde în plus HCl 1,2M / NaOH 1M pentru a ajusta pH-ul la pH 6,0.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la o metodă de tratare a hipertensiunii oculare sau a glaucomului sau la o metodă de reducere a presiunii intraoculare, care cuprinde administrarea la un pacient care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-o compoziţie apoasă oftalmică sub formă de soluţie care constă din: de la 0,005% gr/gr la 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu, 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dihidrată, 2,76% gr/gr sorbitol, 1,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,5% gr/gr acid boric şi apă, şi având pH 6; preferabil în compoziţia apoasă oftalmică sub formă de soluţie utilizată în metoda de mai sus cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic este de 0,01% gr/gr la 0,065% gr/gr, cel mai preferabil este de 0,042% gr/gr, 0,021% gr/gr sau 0,065% gr/gr; opţional compoziţia apoasă oftalmică de mai sus sub formă de soluţie include în plus HCl 1,2M / NaOH 1M pentru a ajusta pH-ul la 6,0.
Compoziţiile oftalmice conform invenţiei pot fi administrate sub formă de picături oftalmice pentru tratarea unei boli oftalmice cronice, cum ar fi glaucomul sau hipertensiunea oculară. Soluţia oftalmică este destinată administrării, în general, o dată pe zi în fiecare ochi, cu o frecvenţă zilnică.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un procedeu de fabricare a soluţiei apoase oftalmice conform invenţiei, procedeul cuprinzând următoarele etape:
Etapa 1) prepararea unei soluţii concentrate de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (soluţie concentrată de API) care cuprinde:
1a) încălzirea unui amestec de apă pentru injecţie şi hidroxistearat de polioxil 15 la 32°C până când hidroxistearatul de polioxil 15 este topit;
1b) adăugarea amestecului topit de hidroxistearat de polioxil 15 /apă la esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (API) cântărit în prealabil.
1c) amestecarea amestecului obţinut până la dizolvarea completă a esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, cu menţinerea între timp a amestecul la o temperatură de 32°C; cantitatea de apă pentru injecţie utilizată în Etapa 1a) este de aproximativ 1,5% din greutatea totală a apei utilizate în preparare; cantităţile de hidroxistearat de polioxil 15 şi de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic sunt greutăţile lor totale corespunzătoare procentului lor în soluţia finală.
Etapa 2) Prepararea unei soluţii apoase din ingredientele rămase ale vehiculului prin adăugarea, într-un vas de fabricare care conţine apă pentru injecţie, a excipienţilor în următoarea ordine specifică: edetat disodic dihidrat, tamponul selectat dintre acid boric şi fosfat dibazic de sodiu heptahidrat sau acid citric şi fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, sorbitol sau glicerol şi clorură de benzalconiu; fiecare excipient fiind complet dizolvat înainte de adăugarea următorului excipient, şi prepararea soluţiei se efectuează la o temperatură de la 25°C la 30°C; cantitatea din fiecare excipient este greutatea sa totală corespunzătoare procentului său în soluţia oftalmică finală; apa pentru injecţie utilizată în Etapa 2) reprezintă aproximativ 80% până la 90% din greutatea totală din soluţia oftalmică finală.
Ordinea de adăugare a excipienţilor, menţionată mai sus, trebuie să fie respectată pentru a se îndeplini cerinţele de pH şi tonicitate, pH 6,0 şi 300mOsm/kg.
Etapa 3) Prepararea soluţiei oftalmice vrac prin adăugarea soluţiei concentrate de API din Etapa 1 în vasul de fabricare care conţine soluţia apoasă din Etapa 2 şi apă pentru injecţie până la greutatea finală dorită.
Opţional, pH-ul soluţiei oftalmice vrac este ajustat la pH 6,0 cu hidroxid de sodiu 1M sau acid clorhidric 1,2M.
Etapa 4) Sterilizarea soluţiei oftalmice în vrac prin filtrarea soluţiei oftalmice în vrac din Etapa 3 prin filtre de polietersulfonă (PES) având o dimensiune a porilor de aproximativ 0,2 µm.
Etapa 5) Opţional, soluţia oftalmică vrac este introdusă în recipiente primare oftalmice din polietilenă de joasă densitate (LDPE).
Opţional, atunci când soluţia apoasă oftalmică include în plus un agent de ajustare a vâscozităţii, în Etapa 2), agentul de vâscozitate se adaugă în vasul de fabricare, care conţine apa pentru injecţie, ca prim component şi, odată ce aceasta este complet dizolvat, se adaugă ceilalţi excipienţi.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un procedeu de fabricare a soluţiei apoase oftalmice fără conservant antimicrobian conform invenţiei, procedeul cuprinzând următoarele etape:
Etapa 1) prepararea unei soluţii concentrate de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (soluţie concentrată de API) care cuprinde:
1a) încălzirea unui amestec de apă pentru injecţie şi hidroxistearat de polioxil 15 la 32°C până când hidroxistearatul de polioxil 15 este topit;
1b) adăugarea amestecului topit de hidroxistearat de polioxil 15 /apă la esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (API) cântărit în prealabil.
1c) amestecarea amestecului obţinut până la dizolvarea completă a esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, cu menţinerea între timp a amestecului la o temperatură de 32°C; cantitatea de apă pentru injecţie utilizată în Etapa 1a) este de aproximativ 1,5% din greutatea totală a apei utilizate în preparare; cantităţile de hidroxistearat de polioxil 15 şi de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic reprezintă greutăţile lor totale corespunzătoare procentului lor în soluţia finală.
Etapa 2) Prepararea unei soluţii apoase din ingredientele rămase ale vehiculului prin adăugarea într-un vas de fabricare care conţine apă pentru injecţie a excipienţilor în următoarea ordine: tampon şi agent de tonicitate; fiecare excipient fiind complet dizolvat înainte de adăugarea următorului excipient, şi prepararea soluţiei se efectuează la o temperatură de la 25°C la 30°C; cantitatea din fiecare excipient este greutatea sa totală corespunzătoare procentului său în soluţia oftalmică finală; apa pentru injecţie utilizată în Etapa 2) reprezintă aproximativ 80% la 90% din greutatea totală din soluţia oftalmică finală.
Ordinea de adăugare a excipienţilor, raportată mai sus, trebuie să fie respectată pentru a îndeplini cerinţele de pH şi tonicitate, pH 6,0 şi 300 mOsm/kg.
Etapa 3) Prepararea soluţiei oftalmice vrac prin adăugarea soluţiei concentrate API din Etapa 1 în vasul de preparare care conţine soluţia apoasă din Etapa 2 şi apa pentru injecţie până la greutatea finală dorită.
Opţional, pH-ul soluţiei oftalmice vrac este ajustat la pH 6,0 cu hidroxid de sodiu 1M sau acid clorhidric 1,2M.
Etapa 4) Sterilizarea soluţiei oftalmice în vrac prin filtrarea soluţiei oftalmice în vrac din Etapa 3 printr-un filtru de polietersulfonă (PES) cu o dimensiune a porilor de aproximativ 0,2 µm.
Etapa 5) Opţional, soluţia oftalmică vrac este introdusă în recipiente primare oftalmice din polietilenă de joasă densitate (LDPE).
Atunci când soluţia apoasă oftalmică include în plus un agent de ajustare a vâscozităţii, în Etapa 2), agentul de vâscozitate este adăugat în vasul de preparare care conţine apa pentru injecţie ca prim component şi, odată ce aceasta este complet dizolvat, se adaugă ceilalţi excipienţi.
Exemplul 1
Prepararea unei compoziţii oftalmice care conţine ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil] -1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (NCX 470) 0,042 % gr/gr (lot de 100 litri)
Ingredientele compoziţiei oftalmice sunt listate mai jos:
NCX 470 = Ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic(API) 42,0g Hidroxistearat Polioxil 15 (Kolliphor® HS 15) 1000g Clorură de benzalconiu (soluţie 50%) 32,0g Edetat disodic dihidrat 50g Acid Boric 500g Sorbitol 2760g Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat 1326g Apă pentru injecţie q.s. la 100 kg
Etapa 1) Prepararea soluţiei concentrate de API
1,5 L de apă pentru injecţie la aproximativ 32 °C s-au adăugat la 1.000 g de hidroxistearat de polioxil 15, cântărit în prealabil, într-un recipient care a fost plasat într-o baie de apă fierbinte până când hidroxistearatul de polioxil 15 s-a topit complet. Amestecul topit de hidroxistearat de polioxil 15/apă s-a adăugat într-un vas de 4 L care conţinea 42 g de NCX-470.
Vasul de lot de 4L a fost termostatat la 32°C cu o baie de apă, şi soluţia de API a fost agitată până când toate ingredientele s-au dizolvat complet şi s-a menţinut sub agitare continuă până când a fost adăugată la soluţia de vehicul de excipienţi rămaşi.
Etapa 2) Prepararea soluţiei de vehicul din excipienţii rămaşi
100 L de apă pentru injecţie s-au turnat într-un vas de preparare din oţel inoxidabil (grad 316L) şi s-au răcit între 25°C şi 30°C. Aproximativ 12 litri din această apă pentru injecţie au fost extraşi din vas şi depozitaţi într-un alt recipient pentru utilizarea în timpul preparării.
Următorii compuşi au fost adăugaţi sub agitare continuă, exact în următoarea ordine, în vasul de preparare care conţinea apa; fiecare compus a fost complet dizolvat înainte de adăugarea următorului compus:
50 g de edetat disodic dihidrat;
500 g de acid boric;
1326 g de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O);
2760 g de Sorbitol;
32 g de soluşie de Clorură de benzalconiu de 50%;
vasul care conţine soluţia de clorură de benzalconiu a fost clătit de mai multe ori cu suficientă apă pentru injecţie, şi soluţiile de clătire au fost adăugate în vasul de preparare pentru a definitiva transferul.
Etapa 3) Prepararea soluţiei oftalmice în vrac
Soluţia concentrată de API a fost transferată în vasul de preparare; vasul de lot de 4 L a fost clătit cu apă pentru injecţie, şi soluţiile de clătire au fost adăugate la vrac pentru a definitiva transferul. Apa pentru injecţie a fost adăugată în vasul de preparare pentru ajustarea la greutatea finală ţintă de 100 kg.
Etapa 4) Sterilizarea soluţiei oftalmice în vrac
Soluţia oftalmică a fost sterilizată prin filtrare redundantă prin filtre de polietersulfonă (PES) de 0,2 µm (Supor®).
Etapa 5) Umplerea cu soluţie oftalmică vrac a unor flacoane oftalmice din LDPE
După etapa de filtrare, cu soluţia oftalmică au fost umplute recipiente multidoză din LDPE cu un volum adecvat, într-un mediu de gradul A, conform practicilor de procesare aseptică convenţionale.
Exemplul 2
Studiu de stabilitate
Formulările oftalmice conform invenţiei, depozitate în recipiente multidoză din polietilenă de joasă densitate (LDPE), sterilizate prin diferite metode de sterilizare, au fost testate în ceea ce priveşte stabilitatea. Stabilitatea formulărilor oftalmice care conţin NCX 470, 0,042% gr/gr, a fost evaluată la 25 °C, la iniţial, la 3,5 luni şi la 6 luni, 9 luni (condiţii de depozitare pe termen lung) şi pentru stabilitate accelerată la 40 °C, la nu mai mult de 25% umiditate relativă (RH) la iniţial, la 3,5 luni şi la 6 luni.
Compoziţie a formulărilor oftalmice:
NCX 470 (API) 0,042 g Clorură de benzalconiu (soluţie 50%) 0,032 g Hidroxistearat de polioxil 15 1,00 g Edetat disodic dihidrat 0,05 g Acid boric 0,50 g Sorbitol 2,76 g Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat 1,326 g Hidroxid de sodiu şi acid clorhidric q.s. pentru ajustarea la pH 6,0 Apă pentru injecţie q.s. la 100 g
Rezultatele sunt prezentate în Tabelele 1 la 4.
Rezultatele testelor de stabilitate la 25 °C (Tabelele 1 şi 3) şi 40 °C (Tabelele 2 şi 4) au demonstrat o bună stabilitate a soluţiilor oftalmice conform invenţiei, astfel încât soluţiile oftalmice cu care s-au umplut recipiente primare din LDPE sunt de aşteptat să aibă o durată de valabilitate a produsului de cel puţin 24 de luni în condiţii de depozitare la temperatura ambiantă.
Exemplul 2A:
Recipient principal: LDPE transparent / Pre-sterilizat prin radiaţii (raze gamma / 25kGy) Configuraţia recipientului principal: 2,5 mL cu care s-a umplut un flacon de 7,5 mL.
Tabelul 1 Condiţii de depozitare: 25°C/40% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 3,5 Luni 6 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 5,5-6,5 6,0 5,9 6,1 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-340 301 307 306 Conţinut de NCX470 90%-110% din ţintă 100,0% 100,5% 102,1%
Tabelul 2 Condiţii de depozitare: 40°C/ < 25% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 3,5 Luni 6 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 5,5-6,5 6,0 5,9 6,0 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-340 301 321 330 Conţinut de NCX 470 90%-110% din ţintă 100,0% 97,6% 97,9%
Exemplul 2B:
Recipient principal: LDPE / Pre-sterilizat cu oxid de etilenă Configuraţia recipientului principal: 2,5 mL cu care s-a umplut un flacon de 7,5 mL
Tabelul 3 Condiţii de depozitare: 25°C / RH necontrolat Timp: (Luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 2 Luni 3 Luni 6 Luni 9 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform Conform Conform pH-ul 5,5-6,5 6,0 5,9 5,9 5,9 6,0 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-340 308 306 307 302 302 Conţinut de NCX 470 90%-110% din ţintă 100,5% 99,5% 100,2% 99,3% 101,4%
(continuat)
Tabelul 4 Condiţii de depozitare: 40°C/ < 25% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 1 Lună 2 Luni 3 Luni 6 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform Conform Conform pH 5,5-6,5 6,0 5,9 5,9 5,9 5,9 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-340 308 307 307 313 324 Conţinut de NCX 470 90%-110% din ţintă 100,5% 101,2% 100,0% 99,5% 97,6%
În concluzie, soluţia oftalmică din prezenta invenţie poate fi ambalată în recipiente primare din LDPE, indiferent de modul de pre-sterilizare al acestor recipiente. Recipientele primare multidoză pot fi sterilizate fie cu radiaţii gamma, fie cu gaz de oxid de etilenă. Recipiente de unică folosinţă sau unidoză produse de BFS® cu tehnologia (suflare-umplere-etanşare) oferă recipiente din LDPE nativ, sterile în mod natural, şi o astfel de preparare a materialului LDPE este adecvată şi pentru ambalarea soluţiei oftalmice fără conservant din prezenta invenţie.
Exemplul 3
Teste de eficacitate antimicrobiană
Exemplul 3A
Au fost efectuate teste de eficacitate antimicrobiană pentru a se evalua capacitatea soluţiilor oftalmice conform prezentei invenţii de a îndeplini criteriile de eficacitate a conservării antimicrobiene.
Au fost testate soluţii oftalmice conţinând edetat disodic 0,05% (gr/gr) (vezi Tabelul 5) şi diferite concentraţii de clorură de benzalconiu (vezi Tabelul 6). Compoziţiile oftalmice au fost preparate prin aplicarea procedeului descris în Exemplul 1. Testele au fost efectuate conform procedurii pentru efectuarea testului descrisă în Farmacopeea Statelor Unite, Monografia <51>, „Testarea eficacităţii antimicrobiene» (AET). Succesul acestui test USP este echivalent cu îndeplinirea criteriilor B ale Farmacopeei Europene.
Rezultatele raportate în Tabelul 6 au arătat că, compoziţiile oftalmice care conţin clorură de benzalconiu într-un interval de la 0,012% (gr/gr) la 0,02% (gr/gr) au îndeplinit criteriile de eficacitate microbiană şi au trecut Testul de Eficacitate Antimicrobiană (AET).
NCX 470 = Ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic
Tabelul 5: Soluţii oftalmice Compus Cantitate NCX 470 0,042g Hidroxistearat de polioxil 15 1,00g Edetat disodic dihidrat 0,05g Acid boric 0,50g Sorbitol 2,76g Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat 1,326g Hidroxid de sodiu şi Acid clorhidric q.s. pentru ajustarea la pH 6,0 Apă pentru injecţie q.s. la 100 g
Tabelul 6: Concentraţii de BAK şi rezultate AET (USP <51>) BAK (%gr/gr) 0,02 0,018 0,016 0,014 0,012 0,010 Criterii AET Trece Trece Trece Trece Trece Eşuează
Exemplul 3B
Pentru a evalua efectul EDTA ca adjuvant de conservant antimicrobian, a fost evaluată eficacitatea îndeplinirii criteriilor de conservare a unei compoziţii oftalmice care conţine clorură de benzalconiu (0,016% gr/gr) şi edetat disodic (0,05% gr/gr) (Formularea A - Tabelul 7) şi a unei compoziţii oftalmice care conţine clorură de benzalconiu (0,016% gr/gr), dar nu şi edetat disodic (Formularea B - Tabelul 7).
Rezultatele au arătat că prezenţa edetatului disodic este necesară pentru a îndeplini criteriile de conservare definite în monografia <51> a Farmacopeei SUA sau în criteriile B ale Farmacopeei Europene.
Tabelul 7: Soluţii oftalmice şi rezultate AET Compoziţie Formularea A Formularea B NCX 470 (API) 0,042g 0,042g Clorură de benzalconiu 0,016g 0,016g Hidroxistearat de polioxil 15 1,00g 1,00g Edetate disodic dihidrat 0,05g 0g Acid boric 0,50g 0,50g Sorbitol 2,76g 2,76g Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat 1,326g 1,326g Hidroxid de sodiu şi/sau Acid clorhidric Ajustare la pH 6,0 Ajustare la pH 6,0 Apă pentru injecţie q.s. la 100 g q.s. la 100 g Rezultate AET (USP<51>) Trece Eşuează
WO 2013/003827 (Allergan) dezvăluie faptul că hidroxistearatul de polioxil 15 îmbunătăţeşte eficacitatea conservantului antimicrobian, permiţând reducerea dozei de agent conservant antimicrobian clorura de benzalconiu pentru îndeplinirea criteriilor USP <51> sau EP-B. Studiile privind conservanţii efectuate cu soluţiile oftalmice conform invenţiei au arătat că hidroxistearatul de polioxil 15 nu îmbunătăţeşte eficacitatea conservantului antimicrobian de clorură de benzalconiu şi că, pentru a asigura eficacitatea conservării antimicrobiene a soluţiilor oftalmice acestea trebuie să conţină o cantitate de clorură de benzalconiu care trebuie să fie mai mare de 0,12% gr/gr în prezenţa EDTA. 0,5% gr/gr. Cea mai potrivită doză ţintă de conservant antimicrobian a fost realizată cu un amestec de 0,16% gr/gr clorură de benzalconiu şi 0,05% gr/gr EDTA.
Exemplul 4
Evaluarea farmacocinetică la iepurii din rasa Dutch Belted după o singură instilare oculară
Studiul 1
Esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic un derivat analog de prostaglandină cu acţiune duală care combină activitatea farmacologică a bimatoprostului cu oxidul nitric. Acidul liber de bimatoprost este unul dintre metaboliţii activi ai esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic; în acest studiu, nivelul acidului liber de bimatoprost a fost utilizat ca marker pentru a compara penetrarea oculară a esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic după instilarea topică a unei soluţii oftalmice apoase conform invenţiei, în raport cu o picătură oftalmică disponibilă comercial care conţine bimatoprost şi o formulare de referinţă care conţine ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic.
Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea comparativă a cantităţilor de acid liber de bimatoprost din probele de umoare apoasă prelevate după instilarea soluţiilor oftalmice apoase testate.
Două soluţii oftalmice apoase diferite care conţin ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (Formulările 1 şi 2) şi o picătură oftalmică disponibilă comercial care conţine bimatoprost (Formularea 3) au fost evaluate într-un studiu farmacocinetic ocular la iepure.
Cele două soluţii apoase diferite care cuprind ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic reprezintă o soluţie oftalmică conform invenţiei (Formularea 1), şi formularea descrisă în WO 2009/136281 (Formularea 2).
Soluţii testate
Tabelul 8 prezintă vehiculele celor două soluţii oftalmice apoase care conţin ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic 0,042% gr/gr
Tabelul 8: Compoziţia vehiculului pentru Formulările 1 şi 2 Componente (% gr/gr) Formularea 1 Formularea 2 Hidroxistearat de macrogol 15- 1,0 - Polisorbat 80 - 1,0 Clorură de benzalconiu 0,02 0,02 Acid boric 0,5 0,5 Edetat disodic dihidrat 0,05 0,05 Sorbitol 2,9 2,9 Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O) 1,43 1,43 Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric q.s. la pH 6,0 q.s. la pH 6,0 Apă pentru injecţie q.s. la 100g q.s. la 100g
Formularea 3 (Picături oftalmice disponibile comercial / Lumigan)®, Allergan)
Principiu activ: Bimatoprost 0,03%;
Concentraţia de 0,042% gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic este echimolară în raport cu molii de bimatoprost ai picăturilor oftalmice disponibile comercial (Formularea 3).
Material
Hidroxistearatul de macrogol 15 este Kolliphor® HS15 (BASF) disponibil comercial. Polisorbatul 80 este Polysorbate 80 Super Refined® (Croda) disponibil comercial.
Procedura experimentală
Grupuri de câte 10 iepuri masculi de rasă Dutch Belted, naivi, au fost repartizaţi pentru studiu şi li s-au administrat fie Formulările 1 şi 2, fie Formularea 3 prin instilare în fiecare ochi, la doze ţintă nominale de 12,6 µg/ochi pentru Formulările 1 şi 2 şi 9 µg/ochi pentru soluţia de bimatoprost. Un grup suplimentar de 5 masculi a fost folosit pentru a furniza o matrice de control blank (umoare apoasă) în scopuri bioanalitice. În timpul studiului, au fost efectuate măsurători ale greutăţii corporale şi observaţii clinice, şi la momente de timp predeterminate, animalele au fost sacrificate în scopul recoltării umorii apoase (AH) la 1h, 2h, 4h şi 8 h. Nu s-au observat semne clinice asociate cu dozarea în timpul studiului.
Rezultate
Rezultatele raportate în Tabelul 9 au arătat că soluţia oftalmică apoasă conform invenţiei (Formularea 1) a demonstrat o expunere mai mare la acidul bimatoprost (în termeni de Cmax şi valorile AUC) comparativ cu cele obţinute după administrarea formulării de referinţă (Formularea 2) şi a picăturilor oftalmice disponibile comercial (Formularea 3).
Cmax este concentraţia maximă atinsă de acid liber bimatoprost în umoarea apoasă. AUC (aria de sub curbă) reprezintă cantitatea totală de acid liber de bimatoprost din umoarea apoasă, disponibilă în timp, pentru a produce un efect biologic.
Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici medii derivaţi din nivelurile de acid liber de bimatoprost din umoarea apoasă Formularea 1 Formularea 2 Formularea 3 Cmax (ng/mL) 83,9 55,3 30,3 AUCt (ng·h/mL) 259 197 73,2
Studiul 2
Scopul acestui studiu a fost acela de a evalua conţinutul de umoare apoasă al acidului liber de bimatoprost după dozarea topică oculară cu trei soluţii oftalmice apoase diferite conţinând ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (0,042% gr/gr) în trei vehicule diferite raportate în Tabelul 10.
Vehiculele 1 şi 2 conţin polisorbat 80, care este agentul de solubilizare al formulării descrise în documentul WO2009/136281 din stadiul tehnicii; vehiculul 1 diferă de vehiculul 2 prin faptul că acesta conţine clorură de benzalconiu, în timp ce vehiculul 2 nu conţine clorură de benzalconiu.
Vehiculul 3 conţine un amestec de polisorbat 80 şi hidroxistearat de macrogol 15.
Soluţii testate
Tabelul 10 raportează vehiculele soluţiilor oftalmice apoase care conţin ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic 0,042% gr/gr.
A fost testată o formulare de referinţă suplimentară; această formulare este picătura oftalmică disponibilă comercial care conţine bimatoprost activ 0,03%.
Tabelul 10: Compoziţia vehiculelor Componente (% gr/gr) Vehicul 1 Vehicul 2 Vehicul 3 Polisorbat 80 1,0 1,0 0,5 Hidroxistearat de macrogol 15 - - 0,5 Clorură de benzalconiu 0,02 - 0,02 Glicerol 0,69 0,69 0,69 Acid citric monohidrat 0,34 0,34 0,34 Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O) 2,26 2,26 2,26 Apă pentru injecţie q.s. la 100g q.s. la 100g q.s. la 100g pH 6,7 6,7 6,7
Material
Hidroxistearat de macrogol 15 este Kolliphor® HS15 (BASF) disponibil comercial. Polisorbatul 80 este Polysorbate 80 Super Refined® (Croda) disponibil comercial.
Procedura experimentală
Patruzeci de animale au fost incluse în studiu. Acestea au fost împărţite în patru grupuri de câte 10 animale/grup şi li s-au administrat soluţiile oftalmice apoase testate raportate mai sus. Tuturor animalele care au fost incluse în studiu li s-a administrat prin instilare oculară în ambii ochi cu ajutorul unei pipete gradate, un volum de 30 µL/ochi. Două animale per formulă au fost sacrificate la 0 h (înainte de dozare), 1 h, 2 h, 4 h şi 8 h, şi probele de umoare apoasă au fost obţinute imediat din ambii ochi.
Rezultate
Datele farmacocinetice raportate în Tabelul 11 au arătat că expunerea la acid bimatoprost (în termeni de Cmax şi valori AUC) ale soluţiilor oftalmice apoase care conţin Vehiculul 1 sau Vehiculul 2 sunt echivalente, în timp ce soluţia oftalmică apoasă care conţin Vehiculul 3 a prezentat o expunere mai mare (concentraţie mai ridicată de acid liber bimatoprost în umoarea apoasă) la acidul liber bimatoprost.
Cei mai scăzuţi parametri de expunere pentru acidul bimatoprost au fost obţinuţi în grupul cu Formularea de referinţă.
Mai mult, rezultatele au demonstrat că, clorura de benzalconiu nu a exercitat niciun efect asupra penetrării oculare a esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic hexanoat până la o concentraţie de 0,02% gr/gr, într-adevăr, datele farmacocinetice sunt considerate echivalente pentru cele două soluţii oftalmice apoase care conţin Vehiculele 1 sau 2.
Tabelul 11: Parametri farmacocinetici medii derivaţi din nivelurile de acid liber bimatoprost din umoarea apoasă Vehicul 1 Vehicul 2 Vehicul 3 Formulare Ref. Cmax (ng/mL) 43,97 45,29 111,49 28,45 AUCt (ng·h/mL) 202 185 373 77,4
În concluzie, rezultatele studiilor raportate mai sus au demonstrat că hidroxistearatul de macrogol 15 este capabil să îmbunătăţească penetrarea oculară a ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic. Absorbţia îmbunătăţită este un efect surprinzător, deoarece nu depinde de activitatea de solubilizare cunoscută a hidroxistearatului de macrogol 15 dat fiind că în toate soluţiile oftalmice apoase testate, compusul activ terapeutic a fost solubilizat.
Într-adevăr, solubilitatea esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic în soluţii apoase la pH 6,0 conţinând 0,5% (gr/gr) de hidroxistearat de macrogol 15 (Kolliphor® HS15) sau 0,5% (gr/gr) polisorbat 80 (Tween® 80) sunt de 0,070% (gr/gr) şi respectiv 0,074% (gr/gr) şi, astfel sunt consideraţi practic echivalenţi, prin urmare, în toate vehiculele testate, esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic a fost solubilizat.
Mai mult, rezultatele Studiului 2 au arătat că, clorura de benzalconiu nu a avut efect asupra biodisponibilităţii oculare a compusului activ; într-adevăr, vehiculul 1, care conţine polisorbat 80 şi clorură de benzalconiu, şi vehiculul 2, care conţine polisorbat 80, dar nu şi clorură de benzalconiu, au prezentat o concentraţie echivalentă de acid liber bimatoprost în umoarea apoasă.
Exemplul 5
Presiunea intraoculară la câinii Beagle normotensivi ocular
În acest studiu, a fost evaluată eficacitatea de scădere a presiunii intraoculare a unei compoziţii apoase oftalmice conform prezentei invenţii (IOP) la câinii Beagle normotensivi ocular.
Compoziţii testate
Formularea 1
Formularea 1 conţine:
0,042 % gr/gr de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic ;
Hidroxistearat de macrogol 15: 1,0% gr/gr
Clorură de benzalconiu : 0,016% gr/gr
Acid boric : 0,5% gr/gr
Edetat Disodic: 0,05% gr/gr
Sorbitol: 2,76% gr/gr
Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O): 1,326 % gr/gr
Apă pentru injecţie q.s. la 100g
Compoziţiile au un pH final de 6,0 şi o osmolalitate de aproximativ 300mOsm/kg.
Procedura experimentală
Compoziţiile apoase testate au fost administrate pe cale topică în sacul conjunctival al ambilor ochi ai câinilor Beagle de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 4 ore, timp de 28 de zile. Au fost incluse două grupuri, fiecare conţinând trei masculi şi trei femele de câine Beagle:
Grupul 1 (Animale martor): vehicul
Grupul 2: Formularea 1
Fiecare animal a primit 30 µL/ochi din substanţele indicate pentru fiecare tratament.
Prima doză a zilei a fost administrată între orele 7 şi 9 dimineaţa, în fiecare zi aproximativ la acelaşi moment de timp.
Articolul testat a fost plasat cu ajutorul unei pipete automate în conjunctiva ambilor ochi ai fiecărui animal, după ce pleoapa inferioară a fost trasă uşor în direcţia opusă globului ocular. Pleoapele au fost apoi ţinute uşor împreună timp de aproximativ o secundă pentru a preveni pierderea articolului testat.
Presiunea intraoculară a fost măsurată cu un tonometru electronic, înainte de administrare şi la 1-1,5 ore după doza zilnică în zilele de tratament 2, 4, 8, 20 şi 27.
Pupilele au fost instilate cu clorhidrat de oxibuprocaină (Prescaina® 0,4%) sau picături oftalmice de clorhidrat de oxibuprocaină, clorhidrat de tetracaină (Colircusi Doble® Anestésico) înainte de măsurarea presiunii intraoculare.
Rezultate
Rezultatele sunt raportate în Tabelul 12 ca modificare a IOP faţă de linia de bază.
Compoziţiile apoase conform invenţiei au fost eficiente pentru scăderea IOP la câini normotensivi ocular. În plus, dozarea zilnică repetată a compoziţiilor apoase conform invenţiei a avut ca rezultat o activitate susţinută de scădere a IOP în timp.
Tabelul 12: Activitatea de scădere a IOP la câinii normotensivi ocular; Modificarea presiunii intraoculare faţă de linia de bază Ziua 2 (mmHg) Ziua 4 (mmHg) Ziua 8 (mmHg) Ziua 20 (mmHg) Ziua 27 (mmHg) Formulare 1 (0,042%) -9,2±1,5 -7,5±1,1 -9,0±1,3 -7,9±1,3 -8,2±1,2 Vehicul -2,5±0,6 -2,7±0,9 -1,6±0,6 -3,2±0,6 -1,8±0,6
Exemplul 6
Studiu de stabilitate
Stabilitatea unei formulări oftalmice conform invenţiei, care conţine 0,065% gr/gr NCX 470, depozitată în flacoane de LDPE de 7,5 ml, sterilizate cu raze gamma, a fost evaluată la 25 °C, la iniţial, la 3 luni şi la 6 luni, şi pentru stabilitatea accelerată la 40 °C, la o umiditate relativă (RH) de nu mai mult de 25%, la iniţial, la 3 luni şi la 6 luni.
Formularea oftalmică a fost preparată conform metodei descrise în Exemplul 1.
Compoziţia formulării oftalmice:
- 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (NCX470); - 1,0% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 ; - 0,016% gr/gr clorură de benzalconiu ; - 0,05% gr/gr sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic dehidrat; - 2,76% gr/gr sorbitol; - 1,326% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat; - 0,5% gr/gr acid boric ; şi - Apă pentru injecţie q.s. la 100% gr/gr;
Configuraţia recipientului: 2,5mL care s-au introdus într-un flacon de 7,5mL.
Tabelul 13 Condiţii de depozitare: 25°C/40% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 3 Luni 6 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 5,5-6,5 6,0 6,0 6,0 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-340 297 302 301 Conţinut NCX470 90%-110% 97,3 97,0 98,0
Tabelul 14 Condiţii de depozitare: 40°C/ < 25% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 3 Luni 6 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 5,5-6,5 6,0 6,0 6,0 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-340 297 308 324 Conţinut de NCX 470 90%-110% din ţintă 97,3 98,4 105,0
Rezultatele testelor de stabilitate la 25 °C (Tabelul 13) şi la 40 °C (Tabelul 14) au demonstrat că formulările oftalmice conform invenţiei au fost stabile, astfel încât este de aşteptat ca soluţiile oftalmice să aibă o durată de valabilitate de cel puţin 24 de luni în condiţii de depozitare la temperatura ambiantă, atunci când sunt depozitate în recipiente din LDPE.
Exemplul 7
Prepararea unei compoziţii oftalmice fără conservant, care conţine 0,065% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (NCX470).
Ingredientele compoziţiei oftalmice sunt listate mai jos:
NCX 470 65g Hidroxistearat de polioxil 15 (Kolliphor® HS15): 1000g Acid boric : 500g Sorbitol: 2760g Fosfat dibazic de sodiu, heptahidrat: 1300g Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric: q.s. pentru ajustarea la pH 6,0 Apă pentru injecţie: q.s. la 100Kg
Etapa 1) Prepararea soluţiei concentrate de API
S-au adăugat 1,5 L de apă pentru injecţie injecţie la aproximativ 32 °C la 1000 g de hidroxistearat de polioxil 15, cântărit în prealabil, într-un recipient care a fost plasat într-o baie de apă fierbinte până când hidroxistearatul de polioxil 15 s-a topit complet. Amestecul topit de hidroxistearat de polioxil 15 /apă s-a adăugat într-un recipient de lot de 4 litri care conţinea 65 g de NCX-470.
Recipientul de lot de 4 litri a fost termostatat la 32°C cu o baie de apă, şi soluţia de API a fost agitată până când toate ingredientele s-au dizolvat complet şi s-a menţinut sub agitare continuă până când a fost adăugată la soluţia de excipienţi rămaşi.
Etapa 2) Prepararea soluţiei de excipienţi rămaşi ca vehicul
100 L de apă pentru injecţie au fost turnaţi într-un vas de preparare din oţel inoxidabil (grad 316L) şi răciţi între 25°C şi 30°C. Aproximativ 12 litri din această apă pentru injecţie au fost extraşi din vas şi depozitaţi într-un alt recipient pentru a fi utilizaţi în timpul preparării.
Următorii compuşi au fost adăugaţi sub agitare continuă în următoarea ordine în vasul de preparare care conţinea apa; fiecare compus a fost complet dizolvat înainte de adăugarea următorului compus:
500 g de acid boric;
1300 g de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O);
2760 g de sorbitol;
Vasul care conţine soluţia a fost clătit de mai multe ori cu suficientă apă pentru injecţie, şi soluţiile de clătire au fost adăugate în vasul de preparare pentru a finaliza transferul.
Etapa 3) Prepararea soluţiei oftalmice în vrac
Soluţia concentrată de API a fost transferată în vasul de preparare; vasul de lot de 4 L a fost clătit de mai multe ori cu apă pentru injecţie, şi soluţiile de clătire au fost adăugate la vrac pentru a finaliza transferul.
Apă pentru injecţie a fost adăugată în vasul de preparare pentru a se ajusta la greutatea finală ţintă de 100 kg.
pH-ul poate fi reglat mai fin prin utilizarea hidroxidului de sodiu şi/sau a acidului clorhidric.
Etapa 4) Sterilizarea soluţiei oftalmice în vrac
Soluţia oftalmică a fost sterilizată prin filtrare redundantă cu filtre de polietersulfonă (PES) de 0,2 µm (Supor® de la Pall).
Etapa 5) Umplerea unor recipiente primare oftalmice din LDPE cu soluţia oftalmică vrac
După etapa de filtrare, soluţia oftalmică a fost introdusă într-un sistem de recipient primar multidoză din LDPE fără conservanţi (de exemplu, sistem Aptar OSD®) cu un volum adecvat într-un mediu de gradul A, conform practicilor convenţionale pentru un procedeu aseptic. Ca o altă opţiune de sistem de recipient primar fără conservanţi, soluţia sterilă vrac poate fi introdusă pentru umplerea unor recipiente primare cu doză unică, de exemplu recipiente primare cu doză unică produse prin tehnologia BFS (Blow-Fill-Seal®/Rommelag).
Exemplul 8
Studiu de stabilitate
Stabilitatea formulărilor oftalmice fără conservant conform invenţiei, conţinând 0,01% gr/gr NCX 470 şi 0,18% NCX 470, depozitate în flacoane de sticlă de 5 mL, a fost evaluată la 25 °C şi la 40 °C, la momente de timp diferite.
Formulările oftalmice au fost preparate conform metodei descrise în Exemplul 7. În aceste formulări, sistemul tampon este un amestec de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi citric acid monohidrat, şi agentul de tonicitate este glicerolul.
compoziţia unei formulări oftalmice de 0,01% gr/gr NCX 470:
- 0,01% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (NCX470); - 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 (Kolliphor® HS15); - 0,52% gr/gr glicerol; - 2,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat; - 0,36% gr/gr citric acid monohidrat; şi - apă pentru injecţie q.s. la 100% gr/gr.
Configuraţia recipientului principal: 3 mL care se introduc pentru umplerea unui flacon de sticlă de 5 mL.
Compoziţia formulării oftalmice de 0,18% gr/gr NCX 470:
- 0,18% gr/gr ester, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-- - 2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (NCX470); - 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15 (Kolliphor® HS15); - 0,52% gr/gr glicerol; - 2,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat; - 0,36% gr/gr citric acid monohidrat; şi - apă pentru injecţie q.s. la 100% gr/gr.
Configuraţia recipientului principal: 3 mL introduşi pentru umplerea unui flacon de 5 mL.
Rezultatele privind stabilitatea celor două formulări oftalmice sunt prezentate în tabelele 15-18 de mai jos; rezultatele au arătat că formulările oftalmice fără conservant conform invenţiei au fost stabile.
Tabelul 15: Date de stabilitate ale formulării oftalmice de NCX 470 0,01% gr/gr Condiţii de depozitare: 25°C/40% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 1,5 Luni 3 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-320 304 310 305 Conţinut de NCX470 90%-110% din ţintă 100,0 100,0 100,0
Tabelul 16: Date de stabilitate pentru formularea oftalmică de NCX 470 0,01% gr/gr Condiţii de depozitare: 40°C/ < 25% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 1,5 Luni 3 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-320 304 312 312 Conţinut NCX 470 90%-110% din ţintă 100,0 100,0 100,0
Tabelul 17: Date de stabilitate pentru formularea oftalmică de NCX 470 0,18% gr/gr Condiţii de depozitare: 25°C/40% RH Timp (Luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 1,5 Luni 3 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-320 303 310 308 Conţinut de NCX470 90%-110% din ţintă 102,8 101,7 100,0
Tabelul 18: Date de stabilitate ale formulării oftalmice de NCX 470 0,18% gr/gr Condiţii de depozitare: 40°C/ < 25% RH Timp (luni) Test Criterii de acceptare Iniţial 1,5 Luni 3 Luni Aspect Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, fără particule vizibile Conform Conform Conform pH 6,0-7,2 6,6 6,7 6,7 Osmolalitate (mOsm/kg) 280-320 303 314 316 Conţinut de NCX 470 90%-110% din ţintă 102,8 98,9 97,2
Exemplul 9 (soluţie vâscoasă)
Prepararea unei compoziţii oftalmice care conţine ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil] -1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (NCX 470) 0,065 % şi un agent de ajustare a vâscozităţii.
Ingredientele compoziţiei oftalmice sunt listate mai jos:
NCX 470 =, Ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2- propen-1-ilic al acid 6-(nitroxi)-hexanoic (API) 65g Hidroxistearat de polioxil 15 (Kolliphor® HS 15) 1000g Clorură de benzalconiu (50% solution) 32g Edetate disodic dihidrat 50g Acid boric 500g Sorbitol 2760g Fosfat dibazic de sodiu heptahidrat 1326g Hidroxipropil metilceluloză (HPMC) 200g Apă pentru injecţie q.s. la 100 kg
Etapa 1) Prepararea soluţiei concentrate de API
S-au adăugat 1,5 L de apă pentru injecţie la aproximativ 32 °C la 1000 g de hidroxistearat de polioxil 15, cântărit în prealabil, într-un recipient care a fost plasat într-o baie de apă fierbinte până când hidroxistearatul de polioxil 15 s-a topit complet. Amestecul topit de hidroxistearat de polioxil 15 /apă a fost adăugat într-un vas de lot de 4L care conţinea 65 g de NCX-470. Vasul de lot de 4L a fost termostatat la 32 °C cu o baie de apă, şi soluţia API a fost agitată până când toate ingredientele s-au dizolvat complet şi menţinută sub agitare continuă până când a fost adăugată la soluţia de excipienţi rămaşi.
Etapa 2) Prepararea soluţiei de excipienţi rămaşi ca vehicul (exemplu de soluţii vâscoase)
Într-un vas de preparare din oţel inoxidabil (grad 316L) s-au turnat 100 L de apă pentru injecţie au fost turnaţi la o temperatură mai ridicată de 85°C. Aproximativ 12 litri din această apă pentru injecţie au fost extraşi din rezervor şi depozitaţi într-un alt recipient pentru utilizarea în timpul preparării.
În vas se introduc lent 200g de HPMC (Metolose®/Shin-Etsu) sub amestecare. Celuloza se introduce lent timp de 15 minute. Odată ce polimerul a fost complet dispersat în vas, se continuă amestecarea timp de încă 15 minute la o temperatură de cel puţin 85°C. După acest timp de aşteptare, se răceşte soluţia vrac la o temperatură de 25°C-30°C.
Apoi, următorii compuşi au fost adăugaţi exact în ordinea următoare în vasul de preparare care conţinea apa, sub agitare continuă; fiecare compus a fost complet dizolvat înainte de adăugarea următorului compus:
50 g de edetat disodic dihidrat;
500 g de acid boric ;
1326 g de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat (Na2HPO4 7H2O);
2760 g de Sorbitol;
32 g de soluţie de Clorură de benzalconiu de 50%;
vasul care conţine soluţia de clorură de benzalconiu a fost clătit de mai multe ori cu suficientă apă pentru injecţie, şi soluţiile de clătire au fost adăugate în vasul de preparare pentru a finaliza transferul.
Etapa 3) Prepararea soluţiei oftalmice în vrac
Soluţia concentrată de API a fost transferată în vasul de preparare; recipientul de 4L a fost clătit cu apă pentru injecţie, şi soluţiile de clătire au fost adăugate la soluţia vrac pentru a finaliza transferul. Apa pentru injecţie a fost adăugată în vasul de preparare pentru a se ajusta la greutatea finală ţintă de 100 kg.
Etapa 4) Sterilizarea soluţiei oftalmice în vrac
Soluţia oftalmică a fost sterilizată prin filtrare redundantă prin filtre de polietersulfonă (PES) de 0,2 µm (Supor® Pall);
Etapa 5) Opţional, soluţia oftalmică vrac este introdusă pentru umplerea unor recipiente oftalmice primare din polietilenă de joasă densitate (LDPE). Uzual, formularea poate fi ambalată într-un flacon oftalmic multidoză cu capac şi vârf picurător, care permite livrarea de picături calibrate cu o dimensiune controlată a picăturii. Exemple de astfel de recipiente primare pot fi flacoane Rispharm® de la Berry-Plastics, Boston Round® de la Amcor, flacoane din e piese, Bormioli sau echivalent.

Claims (14)

1. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant, sub formă de soluţie, care cuprinde 0,005% la 0,18% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr de hidroxistearat de macrogol 15, în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
2. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant conform revendicării 1, în care cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic este de 0,005% la 0,10% gr/gr.
3. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant conform revendicărilor 1 sau 2, care cuprinde în plus un tampon selectat dintre un amestec de fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric sau un amestec de acid citric şi fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, un agent de tonicitate, care are un pH într-un interval de 5,5 la 6,5 şi o osmolalitate de 260 la 340 mOsm/Kg.
4. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant conform revendicării 3, în care agentul de tonicitate este sorbitol sau glicerol.
5. Compoziţia apoasă oftalmică fără conservant conform revendicărilor 3 sau 4, care cuprinde în plus un agent de ajustare a vâscozităţii.
6. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant conform revendicării 1, care cuprinde 0,005% la 0,10% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, de la 0,5% gr/gr la 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, un agent de tonicitate, fosfat dibazic de sodiu heptahidrat şi acid boric şi apă, în care pH-ul este 6, şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
7. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant conform revendicării 6, în care cantitatea de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic este de 0,021% gr/gr, 0,042% gr/gr sau 0,065% gr/gr şi cantitatea de hidroxistearat de macrogol 15 este 1,0% gr/gr, agentul de tonicitate este sorbitol într-o cantitate de 2,76% gr/gr, fosfatul dibazic de sodiu heptahidrat este 1,33% gr/gr şi acidul boric este 0,5% gr/gr.
8. Compoziţie oftalmică apoasă fără conservant conform revendicării 2, care are următoarea compoziţie: 0,10% gr/gr ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, 1,5% gr/gr hidroxistearat de macrogol 15, 0,52% gr/gr glicerol, 2,33% gr/gr fosfat dibazic de sodiu heptahidrat, 0,36% gr/gr acid citric şi apă, în care pH-ul este 6 şi în care hidroxistearatul de macrogol 15 este singurul agent de solubilizare.
9. Compoziţia oftalmică apoasă conform oricăreia dintre revendicările 1 la 8, care cuprinde în plus acid clorhidric sau hidroxid de sodiu ca agenţi de ajustare a pH-ului.
10. Compoziţie oftalmică apoasă conform oricăreia dintre revendicările 1 la 9, pentru utilizarea ca medicament.
11. Compoziţia oftalmică apoasă conform oricăreia dintre revendicările 1 la 9, pentru utilizarea în tratamentul hipertensiunii oculare, glaucomului sau pentru reducerea presiunii intraoculare.
12. Procedeu de fabricare a unei compoziţii oftalmice apoase fără conservant având un pH 6 şi o osmolalitate de 300mOsm/kg conform oricăreia dintre revendicările 1 la 9, procedeul cuprinzând următoarele etape:
Etapa 1) Prepararea unei soluţii concentrate de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,SR)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, care cuprinde:
1a) încălzirea unui amestec de apă pentru injecţie şi hidroxistearat de polioxil 15 la 32°C până când hidroxistearatul de polioxil 15 este topit;
1b) adăugarea amestecului topit de hidroxistearat de polioxil 15 /apă la esterul (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic (API) cântărit în prealabil;
1c) amestecarea amestecului obţinut până la dizolvarea completă a esterului (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic, cu menţinerea între timp a amestecul la o temperatură de 32°C; în care cantităţile de hidroxistearat de polioxil 15 şi de ester (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilic al acidului 6-(nitroxi)-hexanoic corespund greutăţilor lor în formularea finală şi cantitatea de apă pentru injecţie utilizată În Etapa 1a) este aproximativ 1,5% din greutatea totală a apei utilizate în preparare;
Etapa 2) Prepararea unei soluţii apoase din ingredientele de produselor de vehicul rămase prin adăugarea, într-un vas de preparare care conţine aproximativ 80 % la 90 % din greutatea totală a apei pentru injecţie, a excipientelor în următoarea ordine specifică: tamponul şi agentul de tonicitate, fiecare excipient fiind complet dizolvat înainte de adăugarea următorului excipient şi prepararea soluţiei se efectuează la o temperatură de la 25°C la 30°C;
Etapa 3) Prepararea soluţiei oftalmice vrac prin adăugarea soluţiei din Etapa 1 în vasul de preparare care conţine soluţia apoasă din Etapa 2 şi apă pentru injecţie până la greutatea finală ţintită.
Etapa 4) Sterilizarea soluţiei oftalmice vrac prin filtrarea soluţiei oftalmice vrac din Etapa 3 prin filtre de polietersulfonă (PES) având o dimensiune a porilor de aproximativ 0,2 µm.
13. Procedeu conform revendicării 12, în care în Etapa 3) pH-ul soluţiei oftalmice vrac este ajustat la pH 6,0 cu hidroxid de sodiu 1 M sau acid clorhidric 1,2 M.
14. Procedeul conform revendicării 11 sau 12, în care în Etapa 2) agentul de ajustare a vâscozităţii este adăugat în vasul de preparare care conţine apa pentru injecţie ca prim component şi, odată ce aceasta este complet dizolvată, se adaugă celelalte excipiente.
MDE20210162T 2018-07-12 2019-07-10 Compoziții oftalmice care conţin o prostamidă care eliberează oxid nitric MD3718535T2 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18290082 2018-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3718535T2 true MD3718535T2 (ro) 2025-08-31

Family

ID=63012964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200084T MD3593788T2 (ro) 2018-07-12 2019-07-10 Compoziții oftalmice care conțin un azot care eliberează prostamidă
MDE20210162T MD3718535T2 (ro) 2018-07-12 2019-07-10 Compoziții oftalmice care conţin o prostamidă care eliberează oxid nitric

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200084T MD3593788T2 (ro) 2018-07-12 2019-07-10 Compoziții oftalmice care conțin un azot care eliberează prostamidă

Country Status (28)

Country Link
US (5) US10688073B2 (ro)
EP (2) EP3718535B1 (ro)
JP (4) JP6672512B2 (ro)
KR (1) KR102861273B1 (ro)
CN (2) CN111249228B (ro)
AR (1) AR115734A1 (ro)
AU (2) AU2019300203B2 (ro)
BR (1) BR112021000240A2 (ro)
CA (1) CA3105989A1 (ro)
CY (1) CY1123706T1 (ro)
DK (1) DK3593788T3 (ro)
ES (2) ES2847853T3 (ro)
HR (2) HRP20251098T1 (ro)
HU (1) HUE052747T2 (ro)
LT (1) LT3593788T (ro)
MA (2) MA52258B1 (ro)
MD (2) MD3593788T2 (ro)
MX (2) MX2021000411A (ro)
MY (1) MY205816A (ro)
PH (1) PH12020552112A1 (ro)
PL (2) PL3593788T3 (ro)
PT (1) PT3593788T (ro)
RS (2) RS67054B1 (ro)
SG (1) SG11202100064WA (ro)
SI (1) SI3593788T1 (ro)
SM (1) SMT202100034T1 (ro)
TW (1) TWI839364B (ro)
WO (1) WO2020011845A1 (ro)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS67054B1 (sr) 2018-07-12 2025-08-29 Nicox Sa Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid
CN117979973A (zh) 2021-09-20 2024-05-03 尼科斯股份有限公司 作为神经保护剂的释放一氧化氮的前列腺酰胺
JP7665073B1 (ja) 2024-04-05 2025-04-18 ロート製薬株式会社 容器に収容してなる眼科用組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918891B1 (fr) * 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
EP2197449A4 (en) * 2007-10-16 2013-10-09 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd NOVEL OPHTHALMIC COMPOSITIONS
AR076731A1 (es) * 2008-05-09 2011-07-06 Pfizer Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas
EP2334285A1 (en) 2008-09-12 2011-06-22 Critical Pharmaceuticals Limited Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin
KR20130139748A (ko) * 2010-05-07 2013-12-23 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 신규 안과용 조성물
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
BR112013034051A2 (pt) * 2011-06-29 2019-09-24 Allergan Inc formulações de macrogol 15 hidroxiestearato
US20150080355A1 (en) 2011-08-02 2015-03-19 Cipla Limited Pharmaceutical Compositions Comprising Ebastine and Fluticasone
CN105012231A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 四川科伦药物研究院有限公司 一种包含PGF2α衍生物的稳定性良好的眼用制剂及其制备方法
CN105380901B (zh) * 2015-11-18 2018-07-17 侯宇华 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法
RS67054B1 (sr) * 2018-07-12 2025-08-29 Nicox Sa Oftalmološke kompozicije koje sadrže prostamid koji oslobađa azotni oksid

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020011955A (ja) 2020-01-23
PL3593788T3 (pl) 2021-05-31
MY205816A (en) 2024-11-14
DK3593788T3 (da) 2021-01-11
TW202019401A (zh) 2020-06-01
US20200016108A1 (en) 2020-01-16
BR112021000240A2 (pt) 2021-04-06
JP6672512B2 (ja) 2020-03-25
MX2023007091A (es) 2023-06-27
RS61348B1 (sr) 2021-02-26
PH12020552112A1 (en) 2021-05-31
MD3593788T2 (ro) 2021-03-31
EP3593788A1 (en) 2020-01-15
MX2021000411A (es) 2021-03-25
JP7080268B2 (ja) 2022-06-03
HRP20251098T1 (hr) 2025-11-07
ES3036636T3 (en) 2025-09-23
KR102861273B1 (ko) 2025-09-17
JP2022116147A (ja) 2022-08-09
US20210220316A1 (en) 2021-07-22
HUE052747T2 (hu) 2021-05-28
CA3105989A1 (en) 2020-01-16
JP2020105201A (ja) 2020-07-09
AR115734A1 (es) 2021-02-17
LT3593788T (lt) 2021-04-12
MA48919A (fr) 2020-01-15
WO2020011845A1 (en) 2020-01-16
US20200206176A1 (en) 2020-07-02
US10688073B2 (en) 2020-06-23
US20210128458A1 (en) 2021-05-06
MA52258A (fr) 2021-02-17
US12178793B2 (en) 2024-12-31
HRP20210138T1 (hr) 2021-03-19
PL3718535T3 (pl) 2025-10-13
EP3593788B1 (en) 2020-10-28
RS67054B1 (sr) 2025-08-29
EP3718535A1 (en) 2020-10-07
CN110237031A (zh) 2019-09-17
US11020368B2 (en) 2021-06-01
CN111249228A (zh) 2020-06-09
CN110237031B (zh) 2022-02-11
EP3718535C0 (en) 2025-06-18
MA48919B1 (fr) 2021-02-26
EP3718535B1 (en) 2025-06-18
AU2019300203A1 (en) 2021-03-04
US20250073196A1 (en) 2025-03-06
PT3593788T (pt) 2021-01-21
SMT202100034T1 (it) 2021-03-15
JP2024023498A (ja) 2024-02-21
AU2025203019A1 (en) 2025-05-15
KR20210032435A (ko) 2021-03-24
CN111249228B (zh) 2022-05-03
SI3593788T1 (sl) 2021-03-31
SG11202100064WA (en) 2021-02-25
JP7397910B2 (ja) 2023-12-13
AU2019300203B2 (en) 2025-01-30
US12186295B2 (en) 2025-01-07
CY1123706T1 (el) 2022-05-27
TWI839364B (zh) 2024-04-21
ES2847853T3 (es) 2021-08-04
MA52258B1 (fr) 2025-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI432202B (zh) 用於治療高眼壓及青光眼之方法及組成物
AU2025203019A1 (en) Ophthalmic Compositions Containing A Nitric Oxide Releasing Prostamide
ES2976358T3 (es) Composiciones farmacéuticas oftálmicas exentas de conservantes
WO2018235935A1 (ja) 水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物
RU2781022C2 (ru) Офтальмологические композиции, содержащие простамид, высвобождающий окись азота
HK40018890B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40018890A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40030606B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40030606A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40013822A (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
HK40013822B (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide