JP2020007357A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年8月7日に出願された米国仮出願第62/034,567号(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)の優先権および該出願の利益を主張する。
本発明は、ある種のcGMP/PKG媒介経路(例えば、心臓組織または血管平滑筋における)の混乱または該経路へのダメージによって特徴付けられる疾患または障害の処置に有用なホスホジエステラーゼ1(PDE1)の新規阻害剤に関する。本発明は、さらに、該阻害物を含む医薬組成物、ならびに心血管疾患および関連障害、例えば鬱血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中の処置方法に関する。
a.特発性(IPAH)
b.家族性(FPAH)
c.他の疾患に伴う(APAH):膠原病性脈管疾患(例えば、強皮症)、全身循環と肺循環との間の先天的短絡、門脈圧亢進症、HIV感染、薬物、毒素または他の疾患もしくは障害。
d.静脈疾患または毛細血管疾患に伴う。
a.心房性または心室性疾患
b.弁膜症(例えば、僧帽弁狭窄症)
a.慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(ILD)
b.睡眠時呼吸障害、肺胞低換気
c.高所における慢性暴露
d.発達性肺異常
a.近位または遠位肺動脈における肺塞栓症
b.腫瘍細胞または寄生虫のような他の問題の塞栓形成
(非特許文献10)。
(i) R1は、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、または−NH(R2)であり、ここで、R2は、ハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば4−フルオロフェニルであり;
(ii) X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;
(iii) R3、R4およびR5は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であるか;またはR3はHであり、R4およびR5は一緒にトリメチレン架橋を形成し(好ましくは、ここで、R4およびR5は一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する)、
(iv) R6、R7およびR8は、独立して、
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ヒドロキシで置換されているピリド−2−イル、または
−S(O)2−NH2
であり;
(v) ただし、X、Yおよび/またはZがNである場合、R6、R7および/またはR8はそれぞれ存在せず;X、YおよびZが全てCである場合、R6、R7またはR8の少なくとも1つは、−S(O)2−NH2、またはヒドロキシで置換されているピリド−2−イルである]
で示される化合物を提供する。
1.1 R1がC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または−NH(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば4−フルオロフェニルである、式Iの化合物;
1.2 R1がC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Iの化合物;
1.3 R1が−NH(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニルである、式Iの化合物;
1.4 R1が−NH(R2)であり、ここで、R2がフェニルである、式Iの化合物;
1.5 R1が−NH(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルである、式Iの化合物;
1.6 X、YおよびZが、独立して、NまたはCである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.7 X、YおよびZが全てCである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.8 X、Yおよび/またはZの少なくとも1つがNである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.9 XがNである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.10 ZがNである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.11 YがNである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.12 XおよびZがNであり、YがCである、式Iまたは式1.1〜1.5のいずれかの化合物;
1.13 R6、R7およびR8が、独立して:
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ヒドロキシで置換されているピリド−2−イル、または
−S(O)2−NH2
である、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.14 R6、R7およびR8の1つ以上が、独立して、Hである、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.15 R6、R7およびR8が、独立して、C1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.16 R6、R7および/またはR8が、独立して、C1−4アルキル(例えば、メチル)である場合、X、Yおよび/またはZが、それぞれ、Cである(またはNではない)ことを条件とする、式1.15の化合物;
1.17 R6、R7およびR8が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.18 R6、R7およびR8が、独立して、ヒドロキシで置換されているピリド−2−イルである、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.19 R7が、ヒドロキシで置換されているピリド−2−イル(例えば、6−ヒドロキシピリド−2−イル)である、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.20 R6、R7および/またはR8が、独立して、ヒドロキシで置換されているピリド−2−イルである場合、X、Yおよび/またはZが、それぞれ独立して、Cである(またはNではない)ことを条件とする、式1.18または1.19;
1.21 R6、R7およびR8の1つ以上が、独立して、−S(O)2−NH2である、式Iまたは式1.1〜1.12のいずれかの化合物;
1.22 R6、R7およびR8の少なくとも1つが、−S(O)2−NH2、またはヒドロキシで置換されているピリド−2−イルである、式Iまたは1.7の化合物;
1.23 R6が存在せず、R7およびR8がHである、式Iまたは1.9の化合物;
1.24 R8が存在せず、R6およびR7がHである、式Iまたは1.10の化合物;
1.25 R7が存在せず、R6およびR8がHである、式Iまたは1.11の化合物;
1.26 R6およびR8が存在せず、R7がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.12の化合物;
1.27 R6およびR8が存在せず、R7がメチルである、式Iまたは1.12の化合物;
1.28 R3、R4およびR5が、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか;またはR3がHであり、R4およびR5が一緒にトリメチレン架橋を形成する(好ましくは、ここで、R4およびR5が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する)、式Iまたは式1.1−1.27のいずれかの化合物;
1.29 R3、R4およびR5が、独立して、HまたはC1−4アルキルである、式Iまたは式1.1−1.27のいずれかの化合物;
1.30 R3およびR4が、独立して、C1−4アルキルであり、R5がHである、式Iまたは式1.1−1.27のいずれかの化合物;
1.31 R3およびR4がどちらもメチルであり、R5がHである、式Iまたは式1.1−1.27のいずれかの化合物;
1.32 R3がHであり、R4およびR5が一緒にトリメチレン架橋を形成する(好ましくは、ここで、R4およびR5が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する)、式Iまたは式1.1−1.27のいずれかの化合物;
1.33 R4およびR5が一緒に一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する)式1.32の化合物;
1.34 (i) R1が−N(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば4−フルオロフェニルであり;
(ii) X、YおよびZの少なくとも1つがNであり;
(iii) R3、R4およびR5が、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか;またはR3がHであり、R4およびR5が一緒にトリメチレン架橋を形成し(好ましくは、ここで、R4およびR5が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する)、
(iv) R6、R7およびR8が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、
式Iの化合物;
1.35 R3、R4およびR5が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.34の化合物;
1.36 R3およびR4が、独立して、C1−4アルキルであり(例えば、R3およびR4がメチルであり)、R5がHである、式Iまたは1.34または1.35の化合物;
1.37 R1が−N(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば4−フルオロフェニルであり;
XおよびZがNであり、YがCであり;
R7がC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
R3およびR4がC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
R5がHである、
式Iの化合物;
1.38 3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−(ピリジン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(6aR,9aS)−2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
4−(((6aR,9aS)−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5,7,8,9,9a−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−2(6aH)−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
4−((3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−4−オキソ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−3,5,7,7−テトラメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−エチル−2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
からなる群から選択される、上記式のいずれかによる化合物;
1.39 化合物が、cGMPのホスホジエステラーゼ媒介(例えば、PDE1媒介)加水分解を、例えば実施例11に記載されるような固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて1μM未満、好ましくは75nM未満、好ましくは1nM未満のIC50をもって阻害する、上記式のいずれか。
SQ28,603;
N−[N−[(1S)−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−(S)−フェニルアラニル]−(S)−イソセリン;
N−[N−[((1S)−カルボキシ−2−フェニル)エチル]−(S)−フェニルアラニル]−β−アラニン;
N−[(2S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン;
(シス−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸);
チオルファン;レトロ−チオルファン;ホスホラミドン;SQ29072;
N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−2R−メチルブタン酸エチルエステル;
(S)−シス−4−[1−[2−(5−インダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]−1−シクロペンタンカルボキサミド]−1−シクロヘキサンカルボン酸;
3−(1−[6−endo−ヒドロキシメチル−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−exo−カルバモイル]シクロペンチル)−2−(2−メトキシエチル)プロパン酸;
N−(1−(3−(N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリルアミノ)−2(S)−t−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−O−ベンジル−(S)−セリンメチルエステル;
4−[[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸;
3−[1−(シス−4−カルボキシカルボニル−シス−3−ブチルシクロヘキシル−r−1−カルバモイル)シクロペンチル]−2S−(2−メトキシエトキシメチル)プロパン酸;
N−((2S)−2−(4−ビフェニルメチル)−4−カルボキシ−5−フェノキシバレリル)グリシン;
N−(1−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)−1−シクロペンタンカルボニル)−L−フェニルアラニン;
(S)−(2−ビフェニル−4−イル)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸;
(S)−5−(N−(2−(ホスホノメチルアミノ)−3−(4−ビフェニル)プロピオニル)−2−アミノエチル)テトラゾール;
β−アラニン;
3−[1,1'−ビフェニル]−4−イル−N−[ジフェノキシホスフィニル)メチル]−L−アラニル;
N−(2−カルボキシ−4−チエニル)−3−メルカプト−2−ベンジルプロパンアミド;
2−(2−メルカプトメチル−3−フェニルプロピオンアミド)チアゾール−4−イルカルボン酸;
(L)−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ)カルボニル)−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル)−β−アラニン;
N−[N−[(L)−[1−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン;
N−[N−[(L)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−(R)−アラニン;
N−[2−アセチルチオメチル−3−(2−メチル−フェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル;
N−[2−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−メチオニン;
N−[(2S)−メルカプトメチル−3−(2−メチルフェニル)プロパノイル]−(S)−イソセリン;
N−(S)−[3−メルカプト−2−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−(S)−2−メトキシ−(R)−アラニン;
N−[1−[[(1S)−ベンジルオキシ−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン;
N−[1−[[(1S)−カルボニル−3−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(S)−イソセリン;
1,1'−[ジチオビス−[(2S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−イソセリン;
1,1'−[ジチオビス−[(2S)−(2−メチルベンジル)−1−オキソ−3,1−プロパンジイル]]−ビス−(S)−メチオニン;
N−(3−フェニル−2−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(S)−4−(メチルメルカプト)メチオニン;
N−[2−アセチルチオメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸;
N−[2−メルカプトメチル−3−フェニル−プロピオニル]−3−アミノ安息香酸;
N−[1−(2−カルボキシ−4−フェニルブチル)−シクロペンタン−カルボニル]−(S)−イソセリン;
N−[1−(アセチルチオメチル)シクロペンタン−カルボニル]−(S)−メチオニンエチルエステル;
(3S)−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタム;
N−(2−アセチルチオメチル−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステル。
(i)上記の方法のいずれかまたは上記の疾患もしくは障害の処置または予防に用いるための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本明細書に記載の式Iまたは式1.1〜1.39のいずれかの化合物、
(ii)本発明のPDE1阻害剤、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本明細書に記載の式Iまたは式1.1〜1.39のいずれかの化合物と、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、中性エンドペプチダーゼ(NEPまたはネプリライシン)阻害剤および/またはホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤から選択される心血管障害の処置に有用な第2の治療剤とを含む、上記の組合せ;
(iii)上記のような疾患または状態の処置または予防のための(医薬の製造における)本明細書に記載の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Iまたは式1.1〜1.39のいずれかの化合物、または組合せの使用、
(iv)上記のような疾患または状態の処置または予防における使用のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Iまたは式1.1〜1.39のいずれかの化合物、本明細書に記載の組合せ、または上記の本発明の医薬組成物。
他に特記しない限りまたは文脈から明らかではない限り、本明細書における以下の用語は以下の意味を有する。
(a)本明細書で用いる場合、「アルキル」とは、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子、実施態様によっては1〜4個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり得、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)またはヒドロキシで、一、二または三置換されていてもよい、炭化水素基である。
本発明の化合物は、例えば、ドパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の阻害または誘導物質のレベル減少に起因するPDE1発現増加またはcGMP/PKG活性の発現減少の結果としての、cGMP/PKG媒介経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1AまたはPDE1Cの阻害により、例えば、この作用がcGMP/PKGシグナル伝達(例えばcGMP増強)の減弱を逆転または予防し、この作用が心肥大を調節すると考えられる。したがって、本明細書に記戴するPDE1阻害剤、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本明細書に記戴の式1.1−1.39の化合物の投与または使用は、心肥大を制御する(例えば心肥大を予防するおよび/または逆転させる)可能性のある手段を提供し、ある実施態様において、種々の心血管疾患および障害の処置を提供する。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示される方法を使用して、および/またはそれらに類似する方法により、および/または化学分野で知られる方法により、製造され得る。このような方法は下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成と同様または類似の技術を使用して、化学分野から選択される手順により製造され得る。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
MeOH=メタノール、
THF=テトラヒドロフラン、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸、
キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(161g、562mmol)、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(157g、628mmol)およびK2CO3(93.2g、674mmol)のDMF(800mL)中懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌する。該反応混合物を水(5L)中に注ぐ。濾過後、濾過ケーキを水およびエタノールで連続的に洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物226g(収率:88%)を得る。MS (ESI) m/z 455.1 [M+H]+。
2−(4−ブロモベンジル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(226g、496mmol)の塩化メチレン(320mL)中懸濁液にTFA(500mL)をゆっくりと添加し、次に、TFMSA(160mL)をゆっくりと添加する。該反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去する。得られた残留物を水(4L)および酢酸エチル(2L)で処理し、室温で30分間撹拌し、次に、濾過する。濾過ケーキを水で完全に洗浄して残留酸を除去した後、酢酸エチルで洗浄する。得られた白色固体を加熱オーブンで乾燥させて生成物159g(収率:96%)を得る。MS (ESI) m/z 335.0 [M+H]+。
2−(4−ブロモベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(159g、475mmol)をPOCl3(300mL)に懸濁し、次に、ゆっくりと加熱還流させる。該混合物を60時間還流して後、POCl3を減圧除去する。得られた残留物を塩化メチレン(5L)に溶解し、0℃に冷却し、次に、飽和重炭酸ナトリウムでpH8〜9に調整する。濾過後、得られた固体を水で2回洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物157g(収率:94%)を得る。MS (ESI) m/z 353.0 [M+H]+。
6−クロロ−5−メチル−2−(4−ブロモベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(157g、444mmol)および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(236g、2.65mol)のNMP(1.3L)中混合物を120〜125℃で2時間加熱し、次に、冷水中に注ぐ。濾過後、濾過ケーキを水で2回洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物134g(収率:74%)を得る。MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]+。
6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−2−(4−ブロモベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(134g、330mmol)のDMF(800mL)中溶液に塩化チオニル(67mL、922mmol)を滴下する。該反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する。該混合物を冷水中に注ぎ、次に、水酸化アンモニウム水溶液でpH8〜9に調整する。濾過後、得られた固体を水で洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物118g(収率:92%)を得る。MS (ESI) 388.1 [M+H]+。
フェノール(57g、606mmol)および炭酸セシウム(200g、614mmol)のNMP(900mL)中懸濁液に2−(4−ブロモベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(118g、304mmol)を添加した後、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(7mL、33.5mmol)およびCuCl(15g、152mmol)を添加する。該反応混合物をアルゴン雰囲気下にて120℃で10時間加熱する。反応完了後、該混合物を水(4L)で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物103g(収率:84%)を得る。MS (ESI) m/z 402.2 [M+H]+。
2−(4−フェノキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(103g、257mmol)の塩化メチレン(210mL)中懸濁液にTFA(600mL)を添加して褐色(tan)の溶液を得、次に、TFMSA(168mL)を添加する。該反応混合物を、出発物質が消失するまで室温で撹拌する。該混合物を冷水(3L)中に注ぐ。濾過後、濾過ケーキを水で2回洗浄し、次に、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した後、撹拌しながら酢酸エチルを添加する。沈殿した固体を濾過し、水で3回、酢酸エチルで2回、そしてメタノールで1回、連続洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物45g(収率:80%)を得る。MS (ESI) m/z 220.2 [M+H]+。
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(3g、13.68mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.99mL、14.37mmol)およびK2CO3(3.78g、27.37mmol)のDMF(50mL)中懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌する。溶媒を除去し、残留物を水で3回(3×70mL)洗浄し、次に、真空乾燥させて、粗生成物4.3g(収率:93%)得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 340.2 [M+H]+。
25℃にて7,8−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(4.3g、12.67mmol)およびヘキサクロロエタン(3.33g、13.94mmol)の塩化メチレン(100mL)中溶液にTHF中1.0M LiHMDS(20mL、20mmol)を滴下する。該反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次に、水(150mL)でクエンチする。塩化メチレン相を分取し、水相を塩化メチレンで2回(2×60mL)抽出する。合わせた塩化メチレン相をブラインで3回(3×70mL)洗浄し、塩化メチレンを蒸発乾固して粗生成物4.6g(収率:97%)を得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+。
7,8−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(4.6g、12.31mmol)のTFA(23mL)中懸濁液にTFMSA(1.7mL)をゆっくりと添加する。該反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去する。得られた残留物を水(100mL)で処理し、次に、0℃にて28%水酸化アンモニウム(10mL)でpH8〜9に調整する。濾過後、濾液を約15mLに濃縮し、次に、塩化メチレン中10%メタノール(5×60mL)で抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固して、粗生成物1.94g(収率:62%)を得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 254.1 [M+H]+。
7,8−ジヒドロ−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(200mg、0.788mmol)、4−クロロメチルピリジン(151mg、0.946mmol)およびK2CO3(545mg、3.94mmol)のDMF(7mL)中懸濁液を、反応が完了するまで(約2時間)95℃で撹拌する。溶媒を除去し、得られた粗生成物を24g中性酸化アルミニウムカートリッジで精製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル勾配液で15分間にわたって溶離し、次に、酢酸エチルで流速25ml/分にて30分間溶離して、生成物128mg(収率:47%)を得る。MS (ESI) m/z 345.1 [M+H]+。
7,8−ジヒドロ−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(120mg、0.348mmol)、4−フルオロ−ベンゼンアミン(36μL、0.383mmol)および炭酸カリウム(96mg、0.696mmol)のtert−アミルアルコール(2.3mL)中懸濁液をアルゴンで脱気し、次に、キサントホス(8.1mg、0.0139mmol)およびPd2(dba)3(6.4mg、0.00696mmol)を添加する。該懸濁液を再度脱気し、次に、110℃に加熱する。該反応混合物をアルゴン下にて110℃で8時間撹拌する。室温まで冷却した後、該混合物を濾過する。濾液を減圧下にて蒸発乾固する。得られた残留物をDMFで処理し、次に、マイクロフィルターで濾過する。濾液を、0.1%ギ酸を含有する水中0〜20%アセトニトリル勾配液を用いてセミ分取HPLCシステムで16分間にわたって精製して、ギ酸塩として最終生成物84mgを得る(HPLC純度:98%;収率:52%)。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.76 (m, 4H), 4.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]+。
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(200mg、0.92mmol)、5−(クロロメチル)−2−メチルピリミジン(136mg、0.84mmol)およびK2CO3(350mg、2.56mmol)のDMF(6mL)中懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌する。該反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDMFですすぐ。回収した濾液を蒸発乾固して、粗生成物242mg(粗収率:78%)を得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 326.2 [M+H]+。
25℃で7,8−ジヒドロ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル−メチル)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(370mg、1.14mmol)およびヘキサクロロエタン(807mg、3.42mmol)の塩化メチレン(4mL)中溶液にTHF中1.0M LiHMDS(1.14mL、1.14mmol)を滴下する。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、塩化メチレン(100mL)で希釈する。該混合物をNaHCO3飽和溶液(15mL)およびブライン(15mL)で連続洗浄し、次に、蒸発乾固する。得られた粗生成物を24g塩基性酸化アルミニウムカートリッジで精製し、酢酸エチルで流速25mL/分にて溶離して、生成物402mg(収率:95%)を得る。MS (ESI) m/z 360.1 [M+H]+。
7,8−ジヒドロ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル−メチル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(350mg、0.973mmol)、4−フルオロベンゼンアミン(110μL、1.167mmol)および炭酸カリウム(269mg、1.946mmol)のtert−アミルアルコール(3.0mL)中懸濁液をアルゴンで脱気し、次に、キサントホス(45mg、0.0778mmol)およびPd2(dba)3(36mg、0.039mmol)を添加する。該懸濁液を再度脱気し、次に、110℃に加熱する。該反応混合物をアルゴン下で110℃にて24時間撹拌する。室温に冷却した後、該混合物を濾過する。濾液を減圧下にて蒸発乾固する。得られた残留物をDMFで処理し、次に、マイクロフィルターで濾過する。濾液を、0.1%ギ酸を含有する水中0〜20%アセトニトリル勾配液を用いてセミ分取HPLCシステムで16分間にわたって精製して、ギ酸塩として、最終生成物356mg(HPLC純度:97%;収率:74%)を得る。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]+。
7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(6.28g、22mmol)、5−(クロロメチル)−2−メチルピリジン(3.1g、22mmol)およびK2CO3(15g、110mmol)のDMF(30mL)およびCH2Cl2(30mL)中懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌する。該反応混合物を水(300mL)で希釈し、次に、CH2Cl2(60mL×3)で抽出する。合わせた有機相を5%クエン酸(40mL×3)およびブライン(40mL×2)で洗浄し、次に、減圧下にて蒸発乾固して、薄黄色の固体として生成物9.5gを得る。MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+。
室温で7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(783mg、2.0mmol)およびヘキサクロロエタン(495mg、2.1mmol)の塩化メチレン(5mL)中溶液にTHF中1.0M LiHMDS(8mL、8mmol)を滴下する。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、水(100mL)でクエンチする。塩化メチレン相を分取し、水相を塩化メチレン(20mL×3)で抽出する。合わせた塩化メチレン相を蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチル中0%〜20%メタノール勾配液を用いてシリカカラムで精製して、生成物(370mg、収率43%)を得る。MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+。
3−クロロ−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(210mg、0.49mmol)、4−フルオロ−ベンゼンアミン(108mg、0.97mmol)および炭酸カリウム(202mg、1.46mmol)のtert−アミルアルコール(2.5mL)中懸濁液をアルゴンで脱気し、次に、キサントホス(14mg、0.024mmol)およびPd2(dba)3(12mg、0.013mmol)を添加する。該懸濁液を再度脱気し、次に、110℃に加熱する。該反応混合物をアルゴン下にて110℃で24時間撹拌する。室温に冷却した後、該混合物を水(100mL)で希釈し、次に、CH2Cl2(30mL×3)で抽出する。合わせた有機相を減圧下にて蒸発乾固して、粗生成物250mgを得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 501.3 [M+H]+。
粗3−(4−フルオロフェニルアミノ)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(250mg)の塩化メチレン(6mL)中懸濁液にTFA(1mL)をゆっくりと添加し、次に、TFMSA(0.5mL)をゆっくりと添加する。該反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。残留物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、次に、冷NaHCO3飽和水溶液(30mL)中にゆっくりと添加した後、CH2Cl2(15mL×3)で抽出する。合わせた有機相を減圧下にて蒸発乾固し、さらに、真空ポンプで乾燥させて、粗生成物300mgを得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 381.1 [M+H]+。
粗3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(180mg)をPOCl3(10mL)に懸濁させ、次に、マイクロ波反応器にて180℃で1時間加熱する。該混合物を室温まで冷却した後、POCl3を減圧除去する。得られた残留物をヘキサンで洗浄し、次に、CH2Cl2:MeOH(10:1)に溶解する。該溶液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次に、CH2Cl2:MeOH(10:1)で3回抽出する。合わせた有機相を減圧下にて蒸発乾固し、次に、さらに真空乾燥させて、灰色の固体として粗生成物120mgを得、さらなる精製を行わずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 399.1 [M+H]+。
密閉バイアル中の粗6−クロロ−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(120mg)、DIPEA(0.6mL)および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(300mg、3.4mmol)のDMA(10mL)中混合物を105℃で20時間加熱する。室温まで冷却した後、該混合物をNaHCO3飽和水溶液(100mL)で希釈し、次に、CH2Cl2(30mL×3)で抽出する。合わせた有機相を減圧下にて蒸発乾固する。残留物を、0.1%ギ酸を含有する水中0〜20%アセトニトリル勾配液を用いてセミ分取HPLCシステムで16分間にわたって精製して、生成物26mgを得る。MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+。
3−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(26mg、0.058mmol)のDMF(0.5mL)およびCH2Cl2(1mL)中溶液に塩化チオニル(2滴)を滴下する。該反応混合物を室温で30分間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残留物を、0.1%ギ酸を含有する水中0〜20%アセトニトリル勾配液を用いてセミ分取HPLCシステムで16分間にわたって精製して、オフホワイト色の固体として生成物13.9mg(収率56%;HPLC純度:95%)を得る。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]+。
ホスホジエステラーゼ1(PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cを含む)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5'−グアノシン一リン酸(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDEIBはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換できる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料::Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外の全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
動物:雄性、C57BL/6マウス(JacksonLabs、体重25〜30g)がJackson Laboratoriesから提供される。1つのケージに5匹までのマウスを収容し、食餌および水を自由に摂取可能にして12時間明/暗サイクル下に維持する。動物の取り扱いおよび使用の手順はすべて、NIHガイドラインに従って、コロンビア大学の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)のガイドラインに従う。8週齢のマウス(N=3/投与レベルまたは処置グループ)を実験に用いる。
マウスがイソプロテレノールで処理されているマウスモデルにおいて、実施例2の化合物を試験する。かかるモデルは、心臓または心臓組織の拡張が関与する疾患または障害、例えば、鬱血性心疾患を推定するのに有用であり得る。
数および性:雄40匹。
収容および強化(housing and enrichment):研究の間、動物は、環境が制御された部屋で靴箱スタイルのケージに個別に収容される。
食餌:動物は自由に標準的な食餌が提供される。
水:動物は自由に水道水が提供される。
汚染物質:本研究を妨害する食餌または水における公知の汚染物質はない。
環境条件:動物室の温度は、18〜24℃を維持するように設定される。研究手順によって中断されない限り、12時間暗サイクルは実行される。
動物選別:動物は、健康状態、体重、または必要に応じて他の関連するデータに基づいて当該研究のために選択される。
10日目(グループ1および2から得た結果に基づく)、各グループからの動物を計量し、次に、CO2窒息により安楽死させる。心臓を回収し、氷冷クレブス−ヘンゼライト緩衝液(Sigma 3753)を穏やかに注いできれいにする。心臓全体を計量する。心房を取り出し、左心室(隔壁と一緒に)を右心室から分離する。両心室を別々に計量する。両心室を氷冷クレブス−ヘンゼライト緩衝液中にて約15分間貯蔵し、次に、将来可能な分析のために可能な輸送(ship)まで、室温で10%緩衝ホルマリンに移す。
動物:C59Bl/6マウス、20〜40g、Charles River(Portage、MI)。
数および性:雄性35匹。
収容および強化:研究の間、動物は、環境が制御された部屋で靴箱スタイルのケージに個別に収容される。
水:動物は自由に水道水が提供される。
環境条件:動物室の温度は、18〜24℃を維持するように設定される。研究手順によって中断されない限り、12時間暗サイクルは実行される。
動物選別:動物は、健康状態、体重、または必要に応じて他の関連するデータに基づいて当該研究のために選択される。
Claims (32)
- 遊離形態または塩形態の、式I:
(i) R1は、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、または−NH(R2)であり、ここで、R2は、ハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば4−フルオロフェニルであり;
(ii) X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;
(iii) R3、R4およびR5は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であるか;またはR3はHであり、R4およびR5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し(好ましくは、R4およびR5は一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する)、
(iv) R6、R7およびR8は、独立して、
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ヒドロキシで置換されているピリド−2−イル、または
−S(O)2−NH2
であり;
(v) ただし、X、Yおよび/またはZがNである場合、R6、R7および/またはR8はそれぞれ存在せず;X、YおよびZが全てCである場合、R6、R7またはR8の少なくとも1つは、−S(O)2−NH2、またはヒドロキシで置換されているピリド−2−イルである]
で示される化合物。 - R3、R4およびR5が、独立して、HまたはC1−4アルキルである、遊離形態または塩形態の、請求項1記載の化合物。
- R3およびR4が、独立して、C1−4アルキル(例えば、メチル)であり、R5がHである、遊離形態または塩形態の、請求項1または2記載の化合物。
- R3およびR4がどちらもメチルであり、R5がHである、遊離形態または塩形態の、請求項1、2または3記載の化合物。
- R1が−NH(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニルである、遊離形態または塩形態の、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- R1が−NH(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルである、遊離形態または塩形態の、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- X、Yおよび/またはZの少なくとも1つがNであり、対応するR6、R7および/またはR8が存在せず、残りのR6、R7および/またはR8が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、遊離形態または塩形態の、請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。
- XおよびZがNであり、YがCである、遊離形態または塩形態の、請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- R6およびR8が存在せず、R7がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、遊離形態または塩形態の、請求項8記載の化合物。
- R6およびR8が存在せず、R7がメチルである、遊離形態または塩形態の、請求項8記載の化合物。
- (i) R1が−NH(R2)であり、ここで、R2がハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニルであり;
(ii) X、YおよびZの少なくとも1つがNであり;
(iii) R3、R4およびR5が、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか;またはR3がHであり、R4およびR5が一緒になってトリメチレン架橋を形成し(好ましくは、R4およびR5が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、R4およびR5を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有する)、
(iv) R6、R7およびR8が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(v) ただし、X、Yおよび/またはZがNである場合、R6、R7および/またはR8はそれぞれ存在せず;X、YおよびZが全てCである場合、R6、R7またはR8の少なくとも1つは−S(O)2−NH2、またはヒドロキシで置換されているピリド−2−イルである、
遊離形態または塩形態の、請求項1記載の化合物。 - R3およびR4が、独立して、C1−4アルキルであり、R5がHである、遊離形態または塩形態の、請求項11記載の化合物。
- R3およびR4がどちらもメチルであり、R5がHである、遊離形態または塩形態の、請求項11または12記載の化合物。
- XおよびZがNであり、YがCであり、R7がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、遊離形態または塩形態の、請求項11、12または13記載の化合物。
- 遊離形態または塩形態の、
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−(ピリジン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(6aR,9aS)−2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
4−(((6aR,9aS)−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5,7,8,9,9a−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−2(6aH)−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
4−((3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−4−オキソ−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−2−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−3,5,7,7−テトラメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−エチル−2−(4−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)ベンジル)−5,7,7−トリメチル−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 遊離形態または塩形態の、3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン化合物である、請求項1記載の化合物。
- 遊離形態または塩形態の、3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン化合物である、請求項1記載の化合物。
- 遊離形態または塩形態の、3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5,7,7−トリメチル−2−(ピリジン−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン化合物である、請求項1記載の化合物。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項1〜18いずれか1項記載の化合物と、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、心血管障害の処置に有用な他の治療剤(例えば、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE阻害剤)、中性エンドペプチダーゼ(NEPまたはネプリライシン)阻害剤および/またはホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤)の1つ以上を含む組合せ剤。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項1〜18いずれか1項記載の化合物、または請求項19記載の組合せ剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは合わせて含む、医薬組成物。
- cGMP/PKG依存性シグナル伝達経路(例えば、心臓組織における)の調節(例えば、増強)によって寛解できる疾患または障害の治療または予防方法であって、臥位処置または予防を必要とする患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項1〜18いずれか1項記載の化合物、請求項19記載の組合せ剤、または請求項20記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 疾患または障害が心血管障害である、請求項21記載の方法。
- 疾患または障害が、肥大(例えば、心肥大)、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、鬱血性心不全、狭心症、 高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、二次性肺高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム性動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症からなる群から選択される、請求項21記載の方法。
- 疾患または障害が心肥大である、請求項21記載の方法。
- さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のPDE5阻害剤を投与することを含む、請求項21〜24いずれか1項記載の方法。
- 疾患または障害が脳卒中である、請求項21記載の方法。
- 脳卒中が一過性虚血性発作によって特徴付けられる、請求項26記載の方法。
- 心血管疾患または障害が筋ジストロフィーに伴うものである、請求項21記載の方法。
- 疾患および障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーおよびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィーからなる群から選択される筋ジストロフィーによって生じる心血管機能不全である、請求項28記載の方法。
- 疾患または障害が腎不全、線維症、炎症性疾患または障害、血管リモデリングおよび結合組織疾患または障害(例えば、マルファン症候群)である、請求項21記載の方法。
- 請求項21〜25いずれか1項記載の疾患または障害の処置または予防のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項1〜18いずれか1項記載の化合物、請求項19記載の組合せ剤、または請求項20記載の医薬組成物の使用。
- 請求項21〜30いずれか1項記載の処置または予防に用いるための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項1〜18いずれか1項記載の化合物、請求項19記載の組合せ剤、または請求項20記載の医薬組成物。
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