JP2022545802A - 有機化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、慢性腎疾患などの腎臓障害の治療および／または予防のためのホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤の投与を含む投与の方法に関する。関連する化合物および製造方法がさらに定義されている。

Description

開示の分野
当該分野は、慢性腎疾患（chronic kidney disease）などの腎臓障害（renal disorder）の処置に有用なホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤に関する。また、当該分野は、慢性腎疾患などの腎臓障害の処置のための、またはＰＤＥ１の発現増加を特徴とする関連状態の処置のための、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤の投与に関する。
開示の背景
腎線維症（kidney fibrosis）は、真性糖尿病誘発性腎不全（diabetes mellitus induced kidney failure）、糸球体硬化症、および、慢性腎疾患または末期腎臓疾患（end-stage renal disease）をもたらす腎炎などの腎疾患（kidney disease）の進行に重要な因子である。環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、一酸化窒素／ＡＮＰ／グアニリルシクラーゼ／ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ経路およびｃＡＭＰ／Ｅｐａｃ／アデニリルシクラーゼ／ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ経路などの多くの複合的なメカニズムによっていくつかの既知の腎臓疾患（renal disease）を抑制することに関係があるとされている。これらの多様なメカニズムから、腎不全（kidney failure）の治療または予防のために新しい薬理学的処置が発展することが提案されている。
腎臓線維症（renal fibrosis）は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、例えば、糖尿病性腎症、糸球体硬化症およびループス腎炎において一般的に見られる。このようなＣＫＤは、酸化ストレス、低酸素、炎症、自己免疫疾患または代謝の変化によって引き起こされ得る。虚血または毒素による腎臓の急性侵襲も、最終的にＣＫＤを引き起こし得る。しかしながら、通常、筋線維芽細胞（次に細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質を分泌する）の形成が線維症の進行の最初のステップであるので、様々なＣＫＤに共通する疾患パターンがある。
線維化促進のシグナル伝達経路の妨害は、疾患抑制のための有用な手段であると考えられている。例えば、筋線維芽細胞分化を防止するＴＧＦβまたはそのシグナル伝達経路の阻害剤は、抗線維化剤として価値がある。ＴＧＦβの発現は、例えば、糖尿病性腎疾患（diabetic kidney disease）の処置に有効であり得るピルフェニドンによって減少させることができる。さらに、ミトコンドリア機能不全によって誘発される酸化ストレスを改善する。環状ヌクレオチドのシグナル伝達は、例えば、ＴＧＦβシグナル伝達および筋線維芽細胞形成の低減または酸化ストレスの低減を介して間質性線維症を抑制するので、これら線維化プロセスのいくつかの部分に作用し得る。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１のファミリーが同定されているが、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ－ＰＤＥ）であるファミリーＩのＰＤＥのみが、Ｃａ２＋／カルモジュリンによって活性化され、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ）シグナル伝達経路を媒介することが示されている。３つの既知のＣａＭ－ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、全て、中枢神経系組織において発現する。ＰＤＥ１Ａは、脳、肺および心臓において発現する。ＰＤＥ１Ｂは、主に中枢神経系において発現するが、単球および好中球においても検出され、これらの細胞の炎症反応に関与することが示されている。ＰＤＥ１Ｃは、嗅上皮、小脳顆粒細胞、線条体、心臓および血管平滑筋において発現する。ＰＤＥ１Ｃは、ヒト平滑筋における平滑筋増殖の主要な調節因子であることが実証されている。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドを、細胞内シグナル伝達経路の観点から不活性なそれぞれの５'－一リン酸（５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ）に加水分解することによって、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達をダウンレギュレートする。ｃＡＭＰとｃＧＭＰはどちらも中心的な細胞内二次メッセンジャーであり、多くの細胞機能を調節する役割を果たしている。ＰＤＥ１ＡとＰＤＥ１Ｂは、ｃＡＭＰよりもｃＧＭＰを優先的に加水分解するが、ＰＤＥ１Ｃは、ｃＧＭＰとｃＡＭＰの加水分解がほぼ等しいことを示している。
心臓線維芽細胞において、ＰＤＥ１Ａは、ＡＴＩＩおよびＴＧＦβによる刺激の後に高度にアップレギュレートする。さらに、ＰＤＥ１阻害剤は、ＡＴＩＩまたはＴＧＦβによって誘発される心筋線維芽細胞活性化、ＥＣＭ産生および線維化促進遺伝子発現を低下させることが報告されており、これは、ＰＤＥ１阻害がｃＡＭＰを介した抗線維化効果も媒介することを示唆している。ＰＤＥ１アイソザイムは腎臓に大量に存在する。したがって、特定のＰＤＥ１阻害剤によって誘導されるｃＡＭＰレベルの上昇は腎臓疾患の処置に有益であり得るということになる。
慢性腎疾患、特に糖尿病性腎疾患に罹患している患者のためのさらなる処置選択肢が必要とされている。癌細胞内のｃＡＭＰを調節するための新しく、安全で選択的なストラテジーが必要とされている。
開示の概要
本明細書で提示されるのは、腎臓障害、例えば、腎線維症、慢性腎疾患、腎線維症、腎臓不全（renal failure）、糸球体硬化症および腎炎の処置のための化合物および方法である。環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが、このような腎臓障害の進行に大きな役割を果たすことが研究により示されている。本開示の化合物は、ＰＤＥ１の強力な阻害剤である。
様々な実施態様において、本開示は、腎臓障害、例えば、腎線維症、慢性腎疾患、腎線維症、腎臓不全、糸球体硬化症および腎炎の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする対象体に本明細書に開示されているＰＤＥ１阻害剤の薬学的に許容される量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様では、腎臓障害は慢性腎疾患である。いくつかの実施態様では、慢性腎疾患は、糖尿病、腎臓の損傷、高血圧、癌増殖（例えば、多発性嚢胞腎）、または心血管障害（例えば、狭心症、脳卒中、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連する高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連する高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋の、狭心症、および脳卒中、高血圧症、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、ならびに結合組織疾患および障害、例えば、マルファン症候群）の結果として生じるものである。
開示の詳細な説明
開示の方法において用いるための化合物
一の実施態様では、本明細書に記載の処置および予防の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、選択的ＰＤＥ１阻害剤である。
ＰＤＥ１阻害剤
一の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
Figure 2022545802000001
 ［式中、
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3はどちらもメチルであるか、または、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか；または
Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ3およびＲ4が一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
（ｉｉｉ） Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つに結合しており、式Ａ：
Figure 2022545802000002
 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ハロゲンで置換されていてもよいピリジル（例えば、ピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ存在しない）
で示される部分であり；
（ｉｖ） Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアリールアミノ、またはＮ－アリール－Ｎ－(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ－フェニル－Ｎ－(１,１'－ビフェン－４－イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ） ｎは０または１であり；
（ｖｉ） ｎが１である場合、Ａは、－Ｃ(Ｒ13Ｒ14)－である（ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである）］
で示される化合物であることを提供する。
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式１ａ：
Figure 2022545802000003
 ［式中、
（ｉ） Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成する［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している］か；または、Ｒ2およびＲ3はそれぞれメチルであり、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持している炭素はＲ配置を有している］；
（ｉｉ） Ｒ6は、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４－フルオロフェニルアミノであり；
（ｉｉｉ） Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル）であり；
ＸおよびＹは、独立してＣまたはＮである］
であることを提供する。
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式ＩＩ：
Figure 2022545802000004
 （ｉ） Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ－２－イン－１－イレン）であり；
（ｉｉ） Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、－Ｃ≡Ｃ－）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ） Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリダ－２－イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、－Ｃ(Ｏ)－Ｒ1、－Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ） Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、－ＯＨまたは－ＯＣ1-6アルキル（例えば、－ＯＣＨ3）であり；
（ｖ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ） Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４－フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４－ヒドロキシフェニルまたは２－ヒドロキシフェニル）もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ） ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル、５－フルオロピリダ－２－イル、６－フルオロピリダ－２－イル、３－フルオロピリダ－２－イル、４－フルオロピリダ－２－イル、４,６－ジクロロピリダ－２－イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５－トリフルオロメチルピリダ－２－イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５－メチルピリダ－２－イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、４－フルオロフェニル）で置換されている、アリール、例えばフェニルである］
で示される化合物であることを提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩ：
Figure 2022545802000005
 ［式中、
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ） Ｒ5は、独立して－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ1-6アルキル（例えば、－Ｃ(＝Ｏ)－ＣＨ3）およびＣ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、１－ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ） Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、独立してＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４－フルオロフェニルまたは３,４－ジフルオロフェニルまたは４－フルオロ－３－メチルフェニルであり；
（ｖｉ） ｎは、１、２、３または４である］
であることを提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式ＩＶ：
Figure 2022545802000006
 ［式中、
（ｉ） Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または－ＮＨ(Ｒ2)（ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルであり；
（ｉｉ） Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｉｉｉ） Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ3はＨであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
（ｉｖ） Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリダ－２－イル、または
－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2
であり；
（ｖ） ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は存在しない；また、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2、またはヒドロキシで置換されているピリダ－２－イルである］
であることを提供する。
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式Ｖ：
Figure 2022545802000007
 ［式中、
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルであり；
（ｉｉ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ3は、－ＳＯ2ＮＨ2または－ＣＯＯＨである］
であることを提供する。
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式ＶＩ：
Figure 2022545802000008
 ［式中、
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルであり；
（ｉｉ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イルまたはピリダ－２－イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］
であることを提供する。
一の実施態様では、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩで示される化合物）の投与であって、該阻害剤が、下記：
Figure 2022545802000009
Figure 2022545802000010
Figure 2022545802000011
Figure 2022545802000012
 で示される化合物である、投与を提供する。
一の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記：
Figure 2022545802000013
 で示される化合物である、投与を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記：
Figure 2022545802000014
 で示される化合物である、投与を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記：
Figure 2022545802000015
 で示される化合物である、投与を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記：
Figure 2022545802000016
 で示される化合物である、投与を提供する。
一の実施態様では、上記の式（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ）のいずれかで示される選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する化合物であり、例えば、好ましい化合物は、遊離形態または塩形態で、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにて、１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
他の実施態様では、本発明は、癌または腫瘍から選択される状態の処置のため；腫瘍細胞の増殖、遊走および／または浸潤の阻害のため；ならびに／または神経膠腫の処置のためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、下記：
Figure 2022545802000017
 で示される化合物である、投与を提供する。
本明細書で説明されている方法および処置における使用に適しているＰＤＥ１阻害剤のさらなる例は、国際公開第２００６１３３２６１号（Ａ２）；米国特許第８,２７３,７５０号；米国特許第９,０００,００１号；米国特許第９,６２４,２３０号；国際公開第２００９０７５７８４号（Ａ１）；米国特許第８,２７３,７５１号；米国特許第８,８２９,００８号；米国特許第９,４０３,８３６号；国際公開第２０１４１５１４０９号（Ａ１）、米国特許第９,０７３,９３６号；米国特許第９,５９８,４２６号；米国特許第９,５５６,１８６号；米国特許出願公開第２０１７／０２３１９９４号（Ａ１）、国際公開第２０１６０２２８９３号（Ａ１）、および米国特許出願公開第２０１７／０２２６１１７号（Ａ１）に見ることができる（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
本明細書で説明されている方法および処置における使用に適しているＰＤＥ１阻害剤のさらにさらなる例は、国際公開第２０１８００７２４９号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１８／００００７８６号；国際公開第２０１５１１８０９７号（Ａ１）；米国特許第９,７１８,８３２号；国際公開第２０１５０９１８０５号（Ａ１）；米国特許第９,７０１,６６５号；米国特許出願公開第２０１５／０１７５５８４号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１７／０２６７６６４号（Ａ１）；国際公開第２０１６０５５６１８号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１７／０２９８０７２号（Ａ１）；国際公開第２０１６１７００６４号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１６／０３１１８３１号（Ａ１）；国際公開第２０１５１５０２５４号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１７／００２２１８６号（Ａ１）；国際公開第２０１６１７４１８８号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１６／０３１８９３９号（Ａ１）；米国特許出願公開第２０１７／０２９１９０３号（Ａ１）；国際公開第２０１８０７３２５１号（Ａ１）；国際公開第２０１７１７８３５０号（Ａ１）；および米国特許出願公開第２０１７／０２９１９０１号（Ａ１）に見ることができる（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。出典明示により本明細書の一部とされる文書の記載が本開示における記載と矛盾するか、または互換性がない場合には、本開示の記載が支配的であると理解すべきである。
別段の指定がない場合、または文脈から明らかでない場合、本明細書における以下の用語は、以下の意味を有する：
（ａ） 「選択的ＰＤＥ１阻害剤」とは、本明細書で用いられる場合、ＰＤＥ１阻害が他のいずれものＰＤＥアイソフォームの阻害よりも少なくとも１００倍の選択性を有するＰＤＥ１阻害剤をいう。
（ｂ） 「アルキル」とは、本明細書で用いられる場合、飽和または不飽和炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは１～６個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖であってよく、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、モノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい。
（ｃ） 「シクロアルキル」とは、本明細書で用いられる場合、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３～９個の炭素原子を含んでおり、それらのうち少なくともいくつかが非芳香族単環式または二環式または架橋の環状構造を形成しており、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。シクロアルキルがＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてもよい場合、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルであってもよい。
（ｄ） 「ヘテロシクロアルキル」とは、特記しない限り、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３～９個の炭素原子を含んでおり、それらのうち少なくともいくつかが非芳香族単環式または二環式または架橋の環状構造を形成しており、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳに置き換わっており、ヘテロシクロアルキルは、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。
（ｅ） 「アリール」とは、本明細書で用いられる場合、単環式または二環式芳香族炭化水素であり、好ましくはフェニルであり、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよい。
（ｆ） 「ヘテロアリール」とは、本明細書で用いられる場合、芳香環を構成する原子の１個以上が炭素ではなくて硫黄または窒素である芳香族部分であり、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。
本開示化合物、例えば、本明細書に記載されているようなＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩として存在し得る。本明細書では、特記しない限り、「本開示化合物」などの文言は、何らかの形態、例えば遊離形態または酸付加塩形態の化合物、または化合物が酸性置換基を含有する場合には塩基付加塩形態の化合物を包含すると解されるべきである。本開示化合物は、医薬品としての使用を意図しているので、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば遊離の本開示化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に有用であり得、したがって、該塩も包含される。
本開示化合物は、場合によっては、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本開示化合物に変換される化合物である。例えば、本開示化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含有する場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる場合、「生理学的に加水分解可能で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解可能であり、自体が投与されるべき用量で生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本開示化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本開示化合物の場合）を生成する、本開示化合物のエステルを意味する。したがって、本開示化合物がヒドロキシ基を含有する場合、例えば化合物－ＯＨである場合、該化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｃ1-4アルキルは、体内で加水分解して、一方では生理学的に加水分解可能なアルコール（化合物－ＯＨ）を形成し、他方では酸（例えば、ＨＯＣ(Ｏ)－Ｃ1-4アルキル）を形成することができる。別法として、本開示化合物がカルボン酸を含有する場合、例えば化合物－Ｃ(Ｏ)ＯＨである場合、該化合物の酸エステルプロドラッグ、化合物－Ｃ(Ｏ)Ｏ－Ｃ1-4アルキルは、加水分解して、化合物－Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ－Ｃ1-4アルキルを形成することができる。したがって、理解されるように、この用語は、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
別の実施態様では、本開示は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤をさらなる治療剤と併せて、それぞれが遊離形態または薬学的に許容される塩形態で、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。用語「併用」とは、本明細書で用いられる場合、ＰＤＥ１阻害剤とさらなる治療剤との同時（simultaneous）、連続（sequential）または同時期（contemporaneous）投与を包含する。別の実施態様では、別の実施態様では、本開示は、このような化合物を含有する医薬組成物を提供する。
本開示化合物を使用する方法
別の実施態様では、本願は、腎臓障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする対象体にＰＤＥ１阻害剤（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の薬学的に許容される量を投与することを含む、方法（方法１）を提供する。
１.１ 腎臓障害が、腎線維症、慢性腎疾患、腎臓不全、糸球体硬化症および腎炎のうち１つ以上から選択される、方法１。
１.２ 該状態が、腎線維症である、いずれかの上記方法。
１.３ 該状態が、慢性腎疾患である、いずれかの上記方法。
１.４ 該状態が、腎臓不全である、いずれかの上記方法。
１.５ 該状態が、糸球体硬化症である、いずれかの上記方法。
１.６ 該状態が、腎炎である、いずれかの上記方法。
１.７ 腎臓障害が、糖尿病、腎臓の損傷、高血圧、癌増殖（例えば、多発性嚢胞腎）、または心血管障害（例えば、狭心症、脳卒中、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連する高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連する高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋の、狭心症、および脳卒中、高血圧症、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、および結合組織疾患および障害、例えば、マルファン症候群）の結果として生じるものである、いずれかの上記方法。
１.８ 腎臓障害が、糖尿病の結果として生じるものである、いずれかの上記方法。
１.９ 腎臓障害が、腎臓の損傷の結果として生じるものである、方法１～１.７のいずれか。
１.１０ 腎臓障害が、高血圧の結果として生じるものである、方法１～１.７のいずれか。
１.１１ 腎臓障害が、癌増殖（例えば、多発性嚢胞腎）の結果として生じるものである、方法１～１.７のいずれか。
１.１２ 腎臓障害が、心血管障害（例えば、狭心症、脳卒中、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連する高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連する高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋の、狭心症、および脳卒中、高血圧症、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、および結合組織疾患および障害、例えば、マルファン症候群）の結果として生じるものである、方法１～１.７のいずれか。
１.１３ 腎臓障害が、糖尿病の結果として生じる慢性腎疾患である、方法１または１.１。
１.１４ 腎臓障害が、腎臓の損傷の結果として生じる慢性腎疾患である、方法１または１.１。
１.１５ 腎臓障害が、高血圧の結果として生じる慢性腎疾患である、方法１または１.１。
１.１６ 腎臓障害が、癌増殖（例えば、多発性嚢胞腎)の結果として生じる慢性腎疾患である、方法１または１.１。
１.１７ 腎臓障害が、心血管障害（例えば、狭心症、脳卒中、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連する高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連する高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋の、狭心症、および脳卒中、高血圧症、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、および結合組織疾患および障害、例えば、マルファン症候群）の結果として生じる慢性腎疾患である、方法１または１.１。
１.１８ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示されるＰＤＥ１阻害剤または下記：
Figure 2022545802000018
Figure 2022545802000019
 で示される化合物である、上記方法のいずれか。
１.１９ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩで示される化合物である、上記方法のいずれか。
１.２０ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン：
Figure 2022545802000020
 を含む、上記方法のいずれか。
１.２１ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、７,８－ジヒドロ－２－(４－アセチルベンジル)－３－(４－フルオロフェニルアミノ)－５,７,７－トリメチル－[２Ｈ]－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン：
Figure 2022545802000021
 を含む、上記方法のいずれか。
１.２２ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－２－((２－メチルピリミジン－５－イル)メチル)－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン：
Figure 2022545802000022
 を含む、上記方法のいずれか。
１.２３ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(ピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン：
Figure 2022545802000023
 を含む、上記方法のいずれか。
本開示は、さらに、腎臓障害の処置または予防のための方法において用いるための、例えば方法１以降のいずれかにおいて用いるための、ＰＤＥ１阻害剤を提供する。
本開示は、さらに、腎臓障害の処置または予防のための医薬、例えば方法１以降のいずれかにおいて用いるための医薬の製造におけるＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
本開示化合物の製造方法
本開示ＰＤＥ１阻害剤およびそれらの薬学的に許容される塩は、米国特許第８,２７３,７５０号、米国特許出願公開第２００６／０１７３８７８号、米国特許第８,２７３,７５１号、米国特許出願公開第２０１０／０２７３７５３号、米国特許第８,６９７,７１０号、米国特許第８,６６４,２０７号、米国特許第８,６３３,１８０号、米国特許第８,５３６,１５９号、米国特許出願公開第２０１２／０１３６０１３号、米国特許出願公開第２０１１／０２８１８３２号、米国特許出願公開第２０１３／００８５１２３号、米国特許出願公開第２０１３／０３２４５６５号、米国特許出願公開第２０１３／０３３８１２４号、米国特許出願公開第２０１３／０３３１３６３号、国際公開第２０１２／１７１０１６号および国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載および例示されているような方法を用いて、また、それらと同様の方法によって、また、化学技術分野で既知の方法によって、製造され得る。このような方法としては、下記の方法が挙げられるが、これらに限定されない。これらのプロセスの出発物質は、市販されていない場合には、既知の化合物の合成方法と同様または類似の技術を用いる化学技術から選択される手順によって製造され得る。
種々のＰＤＥ１阻害剤およびそれらのための出発物質は、米国特許出願公開第２００８－０１８８４９２号（Ａ１）、米国特許出願公開第２０１０－０１７３８７８号（Ａ１）、米国特許出願公開第２０１０－０２７３７５４号（Ａ１）、米国特許出願公開第２０１０－０２７３７５３号（Ａ１）、国際公開第２０１０／０６５１５３号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１５１号、国際公開第２０１０／０６５１４９号、国際公開第２０１０／０６５１４７号、国際公開第２０１０／０６５１５２号、国際公開第２０１１／１５３１２９号、国際公開第２０１１／１３３２２４号、国際公開第２０１１／１５３１３５号、国際公開第２０１１／１５３１３６号、国際公開第２０１１／１５３１３８号に記載されている方法を使用して製造することができる。本明細書で引用されている参考文献はすべて、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本開示化合物には、それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体、ならびにそれらの多形体、水和物、溶媒和物および複合体が含まれる。本開示の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を含み得る。本開示における二重結合の表現は、二重結合のＥ異性体およびＺ異性体の両方を含むことを意味する。さらに、本開示の範囲内のいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得る。本開示は、光学的に純粋な立体異性体のいずれか、および立体異性体の組み合わせの使用を含む。
本開示化合物がその安定な同位体および不安定な同位体を包含することも意図されている。安定な同位体は、同じ種（すなわち、元素）の豊富な核種と比較して、１個のさらなる中性子を含有する非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物は非同位体類似体の薬物動態を測定するための有用性も有すると考えられる。例えば、本開示化合物のある位置の水素原子を重水素（非放射性の安定な同位体）に置き換えることができる。既知の安定な同位体の例としては、重水素、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。別法として、同じ種（すなわち、元素）の豊富な核種と比較して、さらなる複数の中性子を含有している放射性同位体である不安定な同位体、例えば123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、18Ｆは、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な種と置き換わってもよい。本開示の化合物の有用な同位体の別の例は、11Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本開示の化合物の放射線画像処理および／または薬物動態学的研究に有用である。
融点は未補正であり、（dec）は分解を示す。温度は摂氏（℃）で示される；特記しない限り、操作は、室温または周囲温度で、すなわち１８～２５℃の範囲の温度で行われる。クロマトグラフィーとは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行われる。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で表される主要な診断用プロトンのデルタ値で示される。シグナル形状の慣用の略語が使用される。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで表される。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体分割によって複数の質量スペクトルピークが生じる分子については最小質量の主要イオンが報告される。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合には、診断信号のみが報告される。
用語「治療」および「治療すること」は、適宜、疾患の症状の治療または寛解、ならびに疾患の原因の治療を含むものと理解されるべきである。
治療方法について、用語「有効量」は、特定の疾患または障害を治療するための治療有効量を包含することを意図している。
用語「患者」は、ヒト患者または非ヒト（すなわち、動物）患者を含む。特定の実施態様では、本開示は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の実施態様では、本開示は、非ヒトを包含する。他の実施態様では、該用語は、ヒトを包含する。
用語「含む」は、本開示で用いる場合、制限が無いことを意図しており、言及されていないさらなる要素または方法ステップを除外するものではない。
本開示を実施する際に用いられる用量は、もちろん、例えば治療される特定の疾患または状態、使用される特定の本開示化合物、投与様式、および所望の療法に応じて変化する。本開示化合物は、経口、非経口、経皮、または吸入を含む好適な経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。一般に、例えば上記のような疾患の治療のための、満足のいく結果は、約０.０１～２.０ｍｇ／ｋｇのオーダーの用量で経口投与により得られることが示されている。大きな哺乳動物、例えばヒトでは、したがって、約０.５０～３００ｍｇの範囲であり、好都合には１日１回投与されるか、または１日２～４回の分割用量で投与されるか、または徐放性剤形で投与される。したがって、経口投与用の単位剤形は、例えば、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に本開示化合物約０.２～１５０または３００ｍｇ、例えば約０.２または２.０～１０、２５、５０、７５、１００、１５０または２００ｍｇを含むことができる。
本開示化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または経皮を含む満足のいく経路によって投与することができるが、好ましくは経口投与される。特定の実施態様では、例えばデポー製剤での、本開示化合物は、好ましくは非経口投与され、例えば注射によって投与される。
本開示化合物および本開示の医薬組成物は、１つ以上のさらなる治療剤と併せて、特に個々の薬剤が単剤療法として使用される場合よりも低用量で使用されて、慣用の単剤療法で一般的に生じる望ましくない副作用を引き起こすことなく併せた薬剤の治療活性を増強することができる。したがって、本開示化合物は、疾患を治療するのに有用な他の薬剤と、同時に（simultaneously）、別々に（separately）、連続的に（sequentially）、または、同時期に（contemporaneously）、投与することができる。別の例では、副作用は、本開示化合物を遊離形態または塩形態の１つ以上のさらなる治療剤と併せて投与する（ここで、（ｉ）第２の治療剤の用量または（ｉｉ）本開示化合物と第２の治療剤の両方の用量は、薬剤／化合物が単剤療法として投与される場合よりも低い）ことによって軽減または最小化することができる。このようなさらなる治療剤としては、非限定的な例として、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬などを挙げることができる。
治療的使用に言及する場合の「同時に」という用語は、２つ以上の活性成分を同一投与経路によって同時またはほぼ同時に投与することを意味する。
治療的使用に言及する場合の「別々に」という用語は、２つ以上の活性成分を異なる投与経路によって同時またはほぼ同時に投与することを意味する。
本開示化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤、およびガレノス技術分野で知られている技術を使用して調製され得る。したがって、経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロでのＰＤＥＩＢ阻害の測定
ホスホジエステラーゼＩＢ（ＰＤＥＩＢ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５'－グアノシン一リン酸（５'－ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥＩＢはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ－フルオレセインなどの修飾ｃＧＭＰ基質を対応するＧＭＰ－フルオレセインに変換することができる。ｃＧＭＰ－フルオレセインからのＧＭＰ－フルオレセインの生成は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を使用して、定量化することができる。
簡単に説明すると、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ－フルオレセインに存在するがｃＧＭＰ－フルオレセインには存在しない遊離５'－リン酸に高い親和性で結合する。結果として生じるＧＭＰ－フルオレセイン－ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ－フルオレセインに比べて大きい。大きくてゆっくりとタンブリングする複合体に結合している小さなフルオロフォアは、蛍光を発する時に放出される光子が蛍光を励起するために使用される光子と同じ極性を保持するため、結合していないフルオロフォアと区別することができる。
該ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合することができないためにほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ－フルオレセインは、ＧＭＰ－フルオレセインに変換され、これがＩＭＡＰに結合すると蛍光偏光（Ａｍｐ）の大きな増加をもたらす。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害は、Ａｍｐの減少として検出される。
酵素アッセイ
材料： Molecular Devices（Sunnyvale, CA）から入手可能なＩＭＡＰ試薬（反応バッファー、結合バッファー、ＦＬ－ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、全ての化学物質はSigma-Aldrich（St. Louis, MO）から入手できる。
アッセイ： 以下のホスホジエステラーゼ酵素を使用することができる： ３',５'－環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）（主にＰＤＥＩＢ）および組換え完全長ヒトＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ（それぞれ、ｒ－ｈＰＤＥ１Ａおよびｒ－ｈＰＤＥ１Ｂ）（例えば、当該技術分野の当業者によってＨＥＫ細胞またはＳＦ９細胞において産生され得る）。ＰＤＥ１酵素は、５０％グリセロールで２.５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、ｐＨ７.５、３０℃で毎分１.０μｍｏｌの３',５'－ｃＡＭＰを５'－ＡＭＰに加水分解する。酵素１部を反応バッファー（３０μＭ ＣａＣｌ2、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Ｓｉｇｍａ Ｐ２２７７）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７.２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ3）１９９９部に添加して、最終濃度１.２５ｍＵ／ｍｌを得る。希釈した酵素溶液９９μｌを平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、これに、１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１μｌを添加する。室温で１０分間、化合物を酵素と混合してプレインキュベートする。
３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、酵素および阻害剤の混合物４部と基質溶液（０.２２５μＭ）１部を合わせることによってＦＬ－ＧＭＰ変換反応を開始させる。該反応を暗所にて室温で１５分間インキュベートする。該３８４ウェルプレートの各ウェルに結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合バッファーによる１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）６０μＬを添加することによって反応を停止させる。該プレートを室温で１時間インキュベートしてＩＭＡＰ結合を進行させて完了させ、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて蛍光偏光（Ａｍｐ）を測定する。
Ａｍｐの減少として測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示している。０.００３７ｎＭ～８０,０００ｎＭの範囲の８～１６種類の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、薬物濃度対ＡｍＰをプロットすることによってＩＣ50値を決定し、これにより、非線形回帰ソフトウェア（ＸＬＦｉｔ；IDBS, Cambridge, MA）を用いてＩＣ50値を推定することができる。
ＰＤＥ１阻害活性について本明細書に記載されているかまたは同様に記載されているアッセイで、本発明の化合物を試験する。例えば、化合物２１４は、式：
Figure 2022545802000024
 で示される特定のＰＤＥ１阻害剤として同定される。
下記の表に記載されるように、この化合物は、ナノモル以下のレベルでＰＤＥ１に対して効力を有し（上記のアッセイにおけるウシ脳ＰＤＥ１に対して０.０５８ｎＭのＩＣ50）、他のＰＤＥファミリーよりも高い選択性を有する：
Figure 2022545802000025
本化合物は、６３個の受容体、酵素およびイオンチャネルの一団に対しても選択性が高い。これらのデータおよび本明細書に記載の他のＰＤＥ１阻害剤のデータは、Li et al., J. Med. Chem. 2016: 59, 1149-1164に記載されている（その内容は出典明示により本明細書の一部とする）。
提供される例の代替的な組み合わせおよび変形は、本開示に基づいて明らかになるであろう。記載された実施態様の多くの可能な変形例のすべてについて具体例を提供することはできなが、そのような組み合わせおよび変形例は、最終的に問題となる特許請求の範囲であり得る。

Claims (22)

  1. 腎臓障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象体にＰＤＥ１阻害剤の薬学的に許容される量を投与することを含む、方法。
  2. 腎臓障害が、腎線維症、慢性腎疾患、腎臓不全、糸球体硬化症および腎炎のうち１つ以上から選択される、請求項１記載の方法。
  3. 該状態が腎線維症である、請求項１または２記載の方法。
  4. 該状態が慢性腎疾患である、請求項１または２記載の方法。
  5. 該状態が腎臓不全である、請求項１または２記載の方法。
  6. 該状態が糸球体硬化症である、請求項１または２記載の方法。
  7. 該状態が腎炎である、請求項１または２記載の方法。
  8. 腎臓障害が、糖尿病、腎臓の損傷、高血圧、癌増殖（例えば、多発性嚢胞腎）、または心血管障害（例えば、狭心症、脳卒中、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連する高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連する高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋の、狭心症、および脳卒中、高血圧症、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、ならびに結合組織疾患および障害、例えば、マルファン症候群）の結果として生じるものである、請求項１または２記載の方法。
  9. 腎臓障害が糖尿病の結果として生じるものである、いずれかの前記請求項記載の方法。
  10. 腎臓障害が腎臓の損傷の結果として生じるものである、いずれかの前記請求項記載の方法。
  11. 腎臓障害が高血圧の結果として生じるものである、いずれかの前記請求項記載の方法。
  12. 腎臓障害が癌増殖（例えば、多発性嚢胞腎）の結果として生じるものである、いずれかの前記請求項記載の方法。
  13. 腎臓障害が、心血管障害（例えば、狭心症、脳卒中、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病に関連する高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連する高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、心筋の、狭心症、および脳卒中、高血圧症、炎症性疾患または障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、ならびに結合組織疾患および障害、例えば、マルファン症候群）の結果として生じるものである、いずれかの前記請求項記載の方法。
  14. ＰＤＥ１阻害剤が、
    （Ａ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
    Figure 2022545802000026
     ［式中、
    （ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
    （ｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3はどちらもメチルであるか、または、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか；または
    Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ3およびＲ4が一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
    （ｉｉｉ） Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
    Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つに結合しており、式Ａ：
    Figure 2022545802000027
     （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ハロゲンで置換されていてもよいピリジル（例えば、ピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は、それぞれ存在しない）
    で示される部分であり；
    （ｉｖ） Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアリールアミノ、またはＮ－アリール－Ｎ－(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ－フェニル－Ｎ－(１,１'－ビフェン－４－イルメチル)アミノ）であり；
    （ｖ） ｎは０または１であり；
    （ｖｉ） ｎが１である場合、Ａは、－Ｃ(Ｒ13Ｒ14)－である（ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである）］；
    （Ｂ） エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉａ：
    Figure 2022545802000028
     ［式中、
    （ｉ） Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成する［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している］か；または、Ｒ2およびＲ3はそれぞれメチルであり、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持している炭素はＲ配置を有している］；
    （ｉｉ） Ｒ6は、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４－フルオロフェニルアミノであり；
    （ｉｉｉ） Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル）であり；
    （ｉｖ） ＸおよびＹは、独立してＣまたはＮである］；
    （Ｃ） 遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式ＩＩ：
    Figure 2022545802000029
     （ｉ） Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ－２－イン－１－イレン）であり；
    （ｉｉ） Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、－Ｃ≡Ｃ－）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
    （ｉｉｉ） Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリダ－２－イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、－Ｃ(Ｏ)－Ｒ1、－Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、またはモルホリニル）であり；
    （ｉｖ） Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、－ＯＨまたは－ＯＣ1-6アルキル（例えば、－ＯＣＨ3）であり；
    （ｖ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
    （ｖｉ） Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４－フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４－ヒドロキシフェニルまたは２－ヒドロキシフェニル）もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
    （ｖｉｉ） ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル、５－フルオロピリダ－２－イル、６－フルオロピリダ－２－イル、３－フルオロピリダ－２－イル、４－フルオロピリダ－２－イル、４,６－ジクロロピリダ－２－イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５－トリフルオロメチルピリダ－２－イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５－メチルピリダ－２－イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、４－フルオロフェニル）で置換されている、アリール、例えばフェニルである；
    （Ｄ） 遊離形態または塩形態の、式ＩＩＩ：
    Figure 2022545802000030
     ［式中、
    （ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
    （ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
    （ｉｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
    （ｉｖ） Ｒ5は、独立して－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ1-6アルキル（例えば、－Ｃ(＝Ｏ)－ＣＨ3）およびＣ1-6ヒドロキシアルキル（例えば、１－ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
    （ｖ） Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、独立してＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば４－フルオロフェニルまたは３,４－ジフルオロフェニルまたは４－フルオロ－３－メチルフェニルであり；
    （ｖｉ） ｎは、１、２、３または４である］；
    （Ｅ） 遊離形態または塩形態の、式ＩＶ
    Figure 2022545802000031
     ［（ｉ） Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または－ＮＨ(Ｒ2)（ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルであり；
    （ｉｉ） Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
    （ｉｉｉ） Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ3はＨであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
    （ｉｖ） Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、
    Ｈ、
    Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
    ヒドロキシで置換されているピリダ－２－イル、または
    －Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2
    であり；
    （ｖ） ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は存在しない；また、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2、またはヒドロキシで置換されているピリダ－２－イルである］；
    （Ｆ）遊離形態または塩形態の、式Ｖ
    Figure 2022545802000032
     ［式中、
    （ｉｖ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルであり；
    （ｖ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
    （ｖｉ） Ｒ3は、－ＳＯ2ＮＨ2または－ＣＯＯＨである］；ならびに
    （Ｇ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＶＩ
    Figure 2022545802000033
     ［式中、
    （ｉｖ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり、ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルであり；
    （ｖ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
    （ｖｉ） Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イルまたはピリダ－２－イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］
    から選択される化合物である、いずれかの前記請求項記載の方法。
  15. ＰＤＥ１阻害剤が、下記：
    Figure 2022545802000034
    Figure 2022545802000035
    Figure 2022545802000036
    Figure 2022545802000037
     のいずれかから選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  16. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記：
    Figure 2022545802000038
     のいずれかから選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  17. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    Figure 2022545802000039
     である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  18. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    Figure 2022545802000040
     である、請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
  19. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記：
    Figure 2022545802000041
     である、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
  20. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される形態の、下記：
    Figure 2022545802000042
     である、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
  21. 請求項１～２０のいずれかに記載の腎臓障害の治療または予防方法におけるＰＤＥ１阻害剤の使用。
  22. 請求項１～２０のいずれかに記載の腎臓障害の治療または予防用医薬の製造におけるＰＤＥ１阻害剤の使用。
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