JP2019536469A5 - - Google Patents
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Description
さらなる実施形態では、ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生するリンパ系悪性腫瘍（lymphoid）を有する対象を処置するための方法が開示される。一部の非限定的な例では、方法は、ＣＤ３＋Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に、ＣＡＲをコードする発現ベクターを形質導入して、キメラ抗原受容体を発現する形質導入されたＴ細胞および／またはＮＫ細胞を産生するステップを含む。キメラ抗原受容体を発現する形質導入された細胞の治療有効量は、悪性腫瘍を処置するために対象に投与される。具体的な非限定的な例では、悪性腫瘍はリンパ系悪性腫瘍である。他の具体的な非限定的な例では、細胞は自家である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）軽鎖可変ドメイン（Ｖ Ｌ ）および重鎖可変ドメイン（Ｖ Ｈ ）を含む細胞外ｓｃＦｖであって、ＣＣＲ４に特異的に結合する、細胞外ｓｃＦｖ；
（ｂ）ＣＤ８由来のヒンジおよび膜貫通ドメイン；
（ｃ）細胞内４−１ＢＢシグナル伝達ドメイン；ならびに
（ｄ）細胞内ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含むキメラ抗原受容体であって、（ａ）〜（ｄ）が、Ｎ末端からＣ末端の順である、キメラ抗原受容体。
（項目２）
前記重鎖可変ドメインが、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸２６〜３３を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号１のアミノ酸５１〜５８を含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１のアミノ酸９９〜１０７を含み、前記軽鎖可変ドメインが、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２のアミノ酸２７〜３８を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸５６〜６１を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号２のアミノ酸９５〜１０２を含む、項目１に記載のキメラ抗原受容体。
（項目３）
ＣＤ８由来の前記ヒンジおよび前記膜貫通ドメインが、配列番号７として示されるアミノ酸配列を含む、項目１または項目２に記載のキメラ抗原受容体。
（項目４）
前記細胞内４−１ＢＢシグナル伝達ドメインが、配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
（項目５）
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号９として示される核酸配列を含む、項目１から４のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
（項目６）
配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む、項目１から５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードする、単離された核酸分子。
（項目８）
前記Ｖ Ｌ をコードする核酸配列が、配列番号１２に対して少なくとも９５％同一であり、コードされたＬＣＤＲ１が、配列番号２のアミノ酸２７〜３８を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸５６〜６１を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号２のアミノ酸９５〜１０２を含む、項目７に記載の単離された核酸分子。
（項目９）
前記Ｖ Ｌ をコードする核酸配列が、配列番号１３に対して少なくとも９５％同一であり、コードされたＨＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸２６〜３３を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号１のアミノ酸５１〜５８を含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１のアミノ酸９９〜１０７を含む、項目７に記載の単離された核酸分子。
（項目１０）
前記Ｖ Ｈ が、配列番号１３の核酸配列によってコードされ、かつ／または前記Ｖ Ｌ が、配列番号１２の核酸配列によってコードされる、項目８または項目９に記載の単離された核酸分子。
（項目１１）
ｓｃＦｖがリンカーを含み、前記リンカーが、配列番号１４の核酸配列によってコードされる、項目７から１０のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１２）
前記キメラ抗原受容体が、免疫グロブリンシグナル配列を含み、前記免疫グロブリンシグナル配列が、配列番号１１に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、シグナル配列として機能する、項目７から１１のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１３）
配列番号１１の核酸配列を含む、項目１２に記載の単離された核酸分子。
（項目１４）
前記ＣＤ８膜貫通ドメインおよびヒンジが、配列番号１５に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、ＣＤ８膜貫通ドメインおよびヒンジとして機能する、項目７から１３のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１５）
配列番号１５の核酸配列を含む、項目１４に記載の単離された核酸分子。
（項目１６）
前記４−１ＢＢシグナル伝達分子が、配列番号１６に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、４−１ＢＢシグナル伝達分子として機能する、項目７から１５のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１７）
配列番号１６の核酸配列を含む、項目１６に記載の単離された核酸分子。
（項目１８）
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子が、配列番号１７に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子として機能する、項目７から１７のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１９）
配列番号１７の核酸配列を含む、項目１８に記載の単離された核酸分子。
（項目２０）
ヒト細胞における発現のためにコドン最適化される、項目７から１９のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目２１）
配列番号１８の核酸配列を含む、項目２０に記載の単離された核酸分子。
（項目２２）
項目７から２１のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
（項目２３）
ウイルスベクターである、項目２２に記載の発現ベクター。
（項目２４）
前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、項目２３に記載のベクター。
（項目２５）
項目２２から２４のいずれか一項に記載のベクターを形質導入された、ＣＤ３ ＋ Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞。
（項目２６）
前記ＣＤ３ ＋ Ｔ細胞が、ＣＤ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔ細胞またはＣＤ３ ＋ ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目２５に記載のＣＤ３ ＋ Ｔ細胞。
（項目２７）
ヒトＴ細胞である、項目２５または２６に記載のＣＤ３ ＋ Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞。
（項目２８）
項目２２から２４のいずれか一項に記載のベクターの有効量または項目２５から２７のいずれか一項に記載のＣＤ３＋Ｔ細胞および／もしくはナチュラルキラー細胞の治療有効量、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２９）
ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する悪性腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、項目２８に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって、前記対象においてＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する前記悪性腫瘍を処置するステップを含む、方法。
（項目３０）
前記医薬組成物が前記Ｔ細胞を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｔ細胞が、前記対象にとって自家である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記医薬組成物が、ＣＤ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ３ ＋ ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞を含む、項目３０または項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記成人Ｔ細胞白血病が慢性成人Ｔ細胞白血病である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記対象においてＦｏｘｐ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔｒｅｇ細胞の数を低減させる、項目２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する悪性腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、
前記対象由来のＣＤ３＋Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞に、項目２２から２４のいずれか一項に記載の発現ベクターを形質導入して、前記キメラ抗原受容体を発現する自家の形質導入された細胞を産生するステップ；ならびに
前記キメラ抗原受容体を発現する前記自家の形質導入された細胞の治療有効量を前記対象に投与し、それによって、前記対象においてＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する前記悪性腫瘍を処置するステップ
を含む、方法。
（項目３７）
前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記成人Ｔ細胞白血病が、慢性成人Ｔ細胞白血病、急性成人Ｔ細胞白血病、くすぶり型Ｔ細胞白血病またはリンパ腫型Ｔ細胞白血病である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記対象がヒトである、項目２９から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記悪性腫瘍がリンパ系悪性腫瘍である、項目２９から３２、３５または３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記悪性腫瘍が固形腫瘍である、項目２９から３２、３５または３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記固形腫瘍が、乳、卵巣、胃または食道がんである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
対象において悪性腫瘍を処置するための、項目２８に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性腫瘍がＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する、使用。
（項目４４）
前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
前記成人Ｔ細胞白血病が、慢性成人Ｔ細胞白血病、急性成人Ｔ細胞白血病、くすぶり型Ｔ細胞白血病またはリンパ腫型Ｔ細胞白血病である、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記悪性腫瘍が固形腫瘍である、項目４３に記載の使用。
（項目４７）
前記固形腫瘍が、乳、卵巣、胃または食道がんである、項目４６に記載の使用。
（項目４８）
前記対象がヒトである、項目４３から４７のいずれか一項に記載の使用。
（項目４９）
前記医薬組成物が前記Ｔ細胞を含む、項目４３から４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５０）
前記Ｔ細胞が、前記対象にとって自家である、項目４９に記載の使用。
（項目５１）
前記Ｔ細胞が、ＣＤ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ３ ＋ ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目４９または５０に記載の使用。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）軽鎖可変ドメイン（Ｖ Ｌ ）および重鎖可変ドメイン（Ｖ Ｈ ）を含む細胞外ｓｃＦｖであって、ＣＣＲ４に特異的に結合する、細胞外ｓｃＦｖ；
（ｂ）ＣＤ８由来のヒンジおよび膜貫通ドメイン；
（ｃ）細胞内４−１ＢＢシグナル伝達ドメイン；ならびに
（ｄ）細胞内ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含むキメラ抗原受容体であって、（ａ）〜（ｄ）が、Ｎ末端からＣ末端の順である、キメラ抗原受容体。
（項目２）
前記重鎖可変ドメインが、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸２６〜３３を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号１のアミノ酸５１〜５８を含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１のアミノ酸９９〜１０７を含み、前記軽鎖可変ドメインが、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２のアミノ酸２７〜３８を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸５６〜６１を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号２のアミノ酸９５〜１０２を含む、項目１に記載のキメラ抗原受容体。
（項目３）
ＣＤ８由来の前記ヒンジおよび前記膜貫通ドメインが、配列番号７として示されるアミノ酸配列を含む、項目１または項目２に記載のキメラ抗原受容体。
（項目４）
前記細胞内４−１ＢＢシグナル伝達ドメインが、配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
（項目５）
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号９として示される核酸配列を含む、項目１から４のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
（項目６）
配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む、項目１から５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードする、単離された核酸分子。
（項目８）
前記Ｖ Ｌ をコードする核酸配列が、配列番号１２に対して少なくとも９５％同一であり、コードされたＬＣＤＲ１が、配列番号２のアミノ酸２７〜３８を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸５６〜６１を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号２のアミノ酸９５〜１０２を含む、項目７に記載の単離された核酸分子。
（項目９）
前記Ｖ Ｌ をコードする核酸配列が、配列番号１３に対して少なくとも９５％同一であり、コードされたＨＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸２６〜３３を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号１のアミノ酸５１〜５８を含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１のアミノ酸９９〜１０７を含む、項目７に記載の単離された核酸分子。
（項目１０）
前記Ｖ Ｈ が、配列番号１３の核酸配列によってコードされ、かつ／または前記Ｖ Ｌ が、配列番号１２の核酸配列によってコードされる、項目８または項目９に記載の単離された核酸分子。
（項目１１）
ｓｃＦｖがリンカーを含み、前記リンカーが、配列番号１４の核酸配列によってコードされる、項目７から１０のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１２）
前記キメラ抗原受容体が、免疫グロブリンシグナル配列を含み、前記免疫グロブリンシグナル配列が、配列番号１１に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、シグナル配列として機能する、項目７から１１のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１３）
配列番号１１の核酸配列を含む、項目１２に記載の単離された核酸分子。
（項目１４）
前記ＣＤ８膜貫通ドメインおよびヒンジが、配列番号１５に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、ＣＤ８膜貫通ドメインおよびヒンジとして機能する、項目７から１３のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１５）
配列番号１５の核酸配列を含む、項目１４に記載の単離された核酸分子。
（項目１６）
前記４−１ＢＢシグナル伝達分子が、配列番号１６に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、４−１ＢＢシグナル伝達分子として機能する、項目７から１５のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１７）
配列番号１６の核酸配列を含む、項目１６に記載の単離された核酸分子。
（項目１８）
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子が、配列番号１７に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子として機能する、項目７から１７のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目１９）
配列番号１７の核酸配列を含む、項目１８に記載の単離された核酸分子。
（項目２０）
ヒト細胞における発現のためにコドン最適化される、項目７から１９のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
（項目２１）
配列番号１８の核酸配列を含む、項目２０に記載の単離された核酸分子。
（項目２２）
項目７から２１のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
（項目２３）
ウイルスベクターである、項目２２に記載の発現ベクター。
（項目２４）
前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、項目２３に記載のベクター。
（項目２５）
項目２２から２４のいずれか一項に記載のベクターを形質導入された、ＣＤ３ ＋ Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞。
（項目２６）
前記ＣＤ３ ＋ Ｔ細胞が、ＣＤ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔ細胞またはＣＤ３ ＋ ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目２５に記載のＣＤ３ ＋ Ｔ細胞。
（項目２７）
ヒトＴ細胞である、項目２５または２６に記載のＣＤ３ ＋ Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞。
（項目２８）
項目２２から２４のいずれか一項に記載のベクターの有効量または項目２５から２７のいずれか一項に記載のＣＤ３＋Ｔ細胞および／もしくはナチュラルキラー細胞の治療有効量、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２９）
ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する悪性腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、項目２８に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって、前記対象においてＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する前記悪性腫瘍を処置するステップを含む、方法。
（項目３０）
前記医薬組成物が前記Ｔ細胞を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｔ細胞が、前記対象にとって自家である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記医薬組成物が、ＣＤ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ３ ＋ ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞を含む、項目３０または項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記成人Ｔ細胞白血病が慢性成人Ｔ細胞白血病である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記対象においてＦｏｘｐ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔｒｅｇ細胞の数を低減させる、項目２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する悪性腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、
前記対象由来のＣＤ３＋Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞に、項目２２から２４のいずれか一項に記載の発現ベクターを形質導入して、前記キメラ抗原受容体を発現する自家の形質導入された細胞を産生するステップ；ならびに
前記キメラ抗原受容体を発現する前記自家の形質導入された細胞の治療有効量を前記対象に投与し、それによって、前記対象においてＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する前記悪性腫瘍を処置するステップ
を含む、方法。
（項目３７）
前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記成人Ｔ細胞白血病が、慢性成人Ｔ細胞白血病、急性成人Ｔ細胞白血病、くすぶり型Ｔ細胞白血病またはリンパ腫型Ｔ細胞白血病である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記対象がヒトである、項目２９から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記悪性腫瘍がリンパ系悪性腫瘍である、項目２９から３２、３５または３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記悪性腫瘍が固形腫瘍である、項目２９から３２、３５または３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記固形腫瘍が、乳、卵巣、胃または食道がんである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
対象において悪性腫瘍を処置するための、項目２８に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性腫瘍がＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する、使用。
（項目４４）
前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
前記成人Ｔ細胞白血病が、慢性成人Ｔ細胞白血病、急性成人Ｔ細胞白血病、くすぶり型Ｔ細胞白血病またはリンパ腫型Ｔ細胞白血病である、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記悪性腫瘍が固形腫瘍である、項目４３に記載の使用。
（項目４７）
前記固形腫瘍が、乳、卵巣、胃または食道がんである、項目４６に記載の使用。
（項目４８）
前記対象がヒトである、項目４３から４７のいずれか一項に記載の使用。
（項目４９）
前記医薬組成物が前記Ｔ細胞を含む、項目４３から４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５０）
前記Ｔ細胞が、前記対象にとって自家である、項目４９に記載の使用。
（項目５１）
前記Ｔ細胞が、ＣＤ３ ＋ ＣＤ４ ＋ Ｔ細胞および／またはＣＤ３ ＋ ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞である、項目４９または５０に記載の使用。
Claims (51)
- （ａ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）および重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む細胞外ｓｃＦｖであって、ＣＣＲ４に特異的に結合する、細胞外ｓｃＦｖ；
（ｂ）ＣＤ８由来のヒンジおよび膜貫通ドメイン；
（ｃ）細胞内４−１ＢＢシグナル伝達ドメイン；ならびに
（ｄ）細胞内ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含むキメラ抗原受容体であって、（ａ）〜（ｄ）が、Ｎ末端からＣ末端の順である、キメラ抗原受容体。 - 前記重鎖可変ドメインが、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸２６〜３３を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号１のアミノ酸５１〜５８を含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１のアミノ酸９９〜１０７を含み、前記軽鎖可変ドメインが、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＤＲ１が、配列番号２のアミノ酸２７〜３８を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸５６〜６１を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号２のアミノ酸９５〜１０２を含む、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
- ＣＤ８由来の前記ヒンジおよび前記膜貫通ドメインが、配列番号７として示されるアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載のキメラ抗原受容体。
- 前記細胞内４−１ＢＢシグナル伝達ドメインが、配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
- 前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号９として示される核酸配列を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
- 配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
- 請求項１から６のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードする、単離された核酸分子。
- 前記ＶＬをコードする核酸配列が、配列番号１２に対して少なくとも９５％同一であり、コードされたＬＣＤＲ１が、配列番号２のアミノ酸２７〜３８を含み、前記ＬＣＤＲ２が、配列番号２のアミノ酸５６〜６１を含み、前記ＬＣＤＲ３が、配列番号２のアミノ酸９５〜１０２を含む、請求項７に記載の単離された核酸分子。
- 前記ＶＬをコードする核酸配列が、配列番号１３に対して少なくとも９５％同一であり、コードされたＨＣＤＲ１が、配列番号１のアミノ酸２６〜３３を含み、前記ＨＣＤＲ２が、配列番号１のアミノ酸５１〜５８を含み、前記ＨＣＤＲ３が、配列番号１のアミノ酸９９〜１０７を含む、請求項７に記載の単離された核酸分子。
- 前記ＶＨが、配列番号１３の核酸配列によってコードされ、かつ／または前記ＶＬが、配列番号１２の核酸配列によってコードされる、請求項８または請求項９に記載の単離された核酸分子。
- ｓｃＦｖがリンカーを含み、前記リンカーが、配列番号１４の核酸配列によってコードされる、請求項７から１０のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
- 前記キメラ抗原受容体が、免疫グロブリンシグナル配列を含み、前記免疫グロブリンシグナル配列が、配列番号１１に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、シグナル配列として機能する、請求項７から１１のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号１１の核酸配列を含む、請求項１２に記載の単離された核酸分子。
- 前記ＣＤ８膜貫通ドメインおよびヒンジが、配列番号１５に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、ＣＤ８膜貫通ドメインおよびヒンジとして機能する、請求項７から１３のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号１５の核酸配列を含む、請求項１４に記載の単離された核酸分子。
- 前記４−１ＢＢシグナル伝達分子が、配列番号１６に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、４−１ＢＢシグナル伝達分子として機能する、請求項７から１５のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号１６の核酸配列を含む、請求項１６に記載の単離された核酸分子。
- 前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子が、配列番号１７に対して少なくとも８０％同一な核酸配列によってコードされ、コードされたタンパク質が、ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子として機能する、請求項７から１７のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号１７の核酸配列を含む、請求項１８に記載の単離された核酸分子。
- ヒト細胞における発現のためにコドン最適化される、請求項７から１９のいずれか一項に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号１８の核酸配列を含む、請求項２０に記載の単離された核酸分子。
- 請求項７から２１のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- ウイルスベクターである、請求項２２に記載の発現ベクター。
- 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、請求項２３に記載のベクター。
- 請求項２２から２４のいずれか一項に記載のベクターを形質導入された、ＣＤ３＋Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞。
- 前記ＣＤ３＋Ｔ細胞が、ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項２５に記載のＣＤ３＋Ｔ細胞。
- ヒトＴ細胞である、請求項２５または２６に記載のＣＤ３＋Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞。
- 請求項２２から２４のいずれか一項に記載のベクターの有効量または請求項２５から２７のいずれか一項に記載のＣＤ３＋Ｔ細胞および／もしくはナチュラルキラー細胞の治療有効量、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する悪性腫瘍を有する対象を処置するための、請求項２８に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物の治療有効量が前記対象に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記Ｔ細胞を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
- 前記Ｔ細胞が、前記対象にとって自家である、請求項３０に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、請求項３０または請求項３１に記載の医薬組成物。
- 前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記成人Ｔ細胞白血病が慢性成人Ｔ細胞白血病である、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記対象においてＦｏｘｐ３＋ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の数を低減させる、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する悪性腫瘍を有する対象を処置するための方法における使用のための、キメラ抗原受容体を発現する自家の形質導入された細胞を含む組成物であって、前記方法が、
前記対象由来のＣＤ３＋Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞に、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の発現ベクターを形質導入して、前記キメラ抗原受容体を発現する自家の形質導入された細胞を産生するステップ；ならびに
前記組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって、前記対象においてＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する前記悪性腫瘍を処置するステップ
を含む、組成物。 - 前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３６に記載の組成物。
- 前記成人Ｔ細胞白血病が、慢性成人Ｔ細胞白血病、急性成人Ｔ細胞白血病、くすぶり型Ｔ細胞白血病またはリンパ腫型Ｔ細胞白血病である、請求項３７に記載の組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項２９から３８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記悪性腫瘍がリンパ系悪性腫瘍である、請求項２９から３２、３５または３９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記悪性腫瘍が固形腫瘍である、請求項２９から３２、３５または３９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記固形腫瘍が、乳、卵巣、胃または食道がんである、請求項４１に記載の組成物。
- 対象において悪性腫瘍を処置するための、請求項２８に記載の医薬組成物であって、前記悪性腫瘍がＣＣＲ４ ｍＲＮＡを産生する、医薬組成物。
- 前記悪性腫瘍が、成人Ｔ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項４３に記載の医薬組成物。
- 前記成人Ｔ細胞白血病が、慢性成人Ｔ細胞白血病、急性成人Ｔ細胞白血病、くすぶり型Ｔ細胞白血病またはリンパ腫型Ｔ細胞白血病である、請求項４４に記載の医薬組成物。
- 前記悪性腫瘍が固形腫瘍である、請求項４３に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、乳、卵巣、胃または食道がんである、請求項４６に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記Ｔ細胞を含む、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記Ｔ細胞が、前記対象にとって自家である、請求項４９に記載の医薬組成物。
- 前記Ｔ細胞が、ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項４９または５０に記載の医薬組成物。
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