JP2019535821A - 経口送達ビヒクル - Google Patents

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Abstract

本発明は、複数の粒子の圧縮によって形成される経口送達ビヒクル錠剤であって、送達ビヒクル錠剤の40〜100質量%の量で糖アルコールを含み、送達ビヒクル錠剤の少なくとも10質量%が、エリスリトールから成る複数の粒子を含み、及び送達ビヒクル錠剤が、送達ビヒクル錠剤の少なくとも10質量%の量で複数の更なる糖アルコール粒子を含み、前記更なる糖アルコール粒子が、少なくとも1つの糖アルコールを含み、及び前記更なる糖アルコール粒子が、エリスリトールから成る前記粒子とは異なる組成を有する、経口送達ビヒクル錠剤に関する。

Description

本発明は、請求項1に規定の経口送達ビヒクル及び請求項40に記載の方法に関する。
先行技術では、圧縮によって作られ、及び送達ビヒクルの大部分が糖アルコールから成る経口送達ビヒクルの提供が周知である。そのような送達ビヒクルは、活性成分の経口送達に極めて魅力的となる場合があることも周知である。そのような物質としては、医薬品、栄養剤、香料、ビタミン、煙抑制剤、栄養補助食品等が挙げられ得る。
そのような送達ビヒクルに関連する課題は、そのようなビヒクル、例えば錠剤のユーザーが、便利さ及び魅力的な味にますます目を向けていることである。そのような要件は、技術的に可能なことと相容れない場合が極めて多い。これは、圧縮粒子の錠剤の形態での送達ビヒクルと特に関係がある。
WO 00/25598
Martindale、The Extra Pharmacopoeia、第28版、547〜578頁 J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2、160〜171頁、1949 米国連邦規則集、Title 21、Section 182.5013.182 5997及び182.8013-182.8997 Pharm. Int.、Nov.85、267〜271頁、Barney H. Hunter及びRobert L. Talbert
ユーザーの口腔内へのそのような活性成分の送達に適した経口送達ビヒクルを提供することが、本発明の目的であり、ユーザーが送達プロセスを魅力的と感じるような方法でユーザーの口腔にそのような活性成分を送達することができる送達ビヒクルを得ることが目的である。
本発明は、複数の粒子の圧縮によって形成される経口送達ビヒクル錠剤であって、
送達ビヒクル錠剤の40〜100質量%の量で糖アルコールを含み、
送達ビヒクル錠剤の少なくとも10質量%が、エリスリトールから成る複数の粒子を含み、及び
送達ビヒクル錠剤が、送達ビヒクル錠剤の少なくとも10質量%の量で複数の更なる糖アルコール粒子を含み、
前記更なる糖アルコール粒子が、少なくとも1つの糖アルコールを含み、及び
前記更なる糖アルコール粒子が、エリスリトールから成る前記粒子とは異なる組成を有する、経口送達ビヒクル錠剤に関する。
本文脈において、エリスリトールから成る粒子は、いわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的のために、他の糖アルコール又は結合剤との造粒によって前処理されていない粒子と呼ばれる。
本発明は、エリスリトールから成る粒子と更なる糖アルコール粒子の間の相乗作用から利益を得る。更なる糖アルコールは、本来、直接圧縮性である例えばソルビトールであってもよく、又は例えば適切な結合剤との造粒によって前処理されている他の糖アルコールであってもよい。同時に、エリスリトールから成る粒子は、ユーザーにとって魅力的である唾液分泌の手段として機能し、及び錠剤ができるだけ速く咀嚼される場合に更なる糖アルコール粒子を溶解する目的でも機能する。
錠剤プレスの技術分野における一般的な予想は、DCグレードのエリスリトールのみが錠剤で使用することができるというものであったため、エリスリトール、すなわち非DCグレードのエリスリトールから成る粒子の使用が奏功するとは、本発明の発明者らによって期待されていなかった。
適切な糖アルコールは、典型的には錠剤の約40〜約100質量%、例えば錠剤の約80〜約99質量%を占める。
製剤にガムベースを含む場合、糖アルコールは、典型的には錠剤の約5〜約95質量%、より典型的には錠剤の約20〜約80質量%、例えば30〜70質量%又は30〜60質量%を占める。
高甘味度人工甘味剤も、単独で又は上記の甘味料と組み合わせて使用することができる。好ましい高甘味度甘味料としては、単独の又は組み合わせたスクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド(天然の甘味度の甘味料)等が挙げられるが、これらに限定されない。甘味及び風味の知覚をより長続きさせるために、人工甘味料の少なくとも一部を封入する、又は代わりにその放出を制御することが望ましい場合がある。湿式造粒、ワックス造粒、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動層コーティング、保存(conservation)、酵母細胞への封入、及び繊維押出等の手法が、所望の放出特性を達成するのに使用され得る。甘味剤の封入は、樹脂性化合物等の別の錠剤成分を用いて提供することもできる。
人工甘味料の使用レベルはかなり異なり、甘味料の効力、放出速度、製品の所望の甘味、使用される香料のレベル及びタイプ、並びに費用の問題等の要因によって決まるであろう。故に、人工甘味料の活性レベルは、約0.001〜約8質量%(好ましくは約0.02〜約8質量%)まで異なり得る。封入に使用される担体が含まれる場合、封入甘味料の使用レベルは比例してより高いであろう。糖及び/又は非糖甘味料の組み合わせは、チューインガム製剤で使用され得る。
本発明による錠剤は、所望の場合、例として炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰石、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウム等のケイ酸化合物、カオリン及び粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、リン酸一、二及び三カルシウム、木材等のセルロースポリマー、並びにそれらの組み合わせを含む、1つ又は複数の充填剤/調質剤を含んでもよい。
本発明の実施形態において、エリスリトールから成る粒子は、非DCが打錠プロセスにおいて直接圧縮することができない粒子を表す、非DCグレードの粒子である。
本発明の更なる実施形態によれば、適用されるエリスリトールから成る粒子は、非直接圧縮性(非DC)として最もよく特徴付けられる。従来適用される直接圧縮性エリスリトール(DC)と比べると、非DCエリスリトールの使用は、咀嚼されると送達ビヒクルのユーザーの知覚に対して著しい効果を示した。これは、DCエリスリトールと比べると非DCエリスリトールの幾分より大きいサイズに部分的に起因し得るが、圧縮に適用される個々の粒子中の高含量のエリスリトールの結果でもあり得る。明白な理由から、圧縮目的に市販及び適用されるDCエリスリトールは、唾液分泌効果及び味覚のそのような改善をもたらさない。
用語、非DCは、技術分野内で容易に理解されることが留意されるべきである。糖アルコールの供給業者は、錠剤の圧縮に関する使用のための能力に関してユーザーに明白な手引きを提供している。この点に関して非DC粒子は、供給業者によって圧縮には明示的に推奨されない粒子と呼ばれる。エリスリトールの非DCグレードの例は、Cargill社によって供給されるゼロース(商標)エリスリトール16952Fであるのに対し、エリスリトールの直接圧縮性(DC)グレードの例としては、同じくCargill社によって供給されるゼロース(商標)DC16966が挙げられる。
本発明の実施形態において、エリスリトールから成る粒子は、欧州薬局方6.0による圧縮性指数に関して非DCグレードとして定義され、エリスリトールから成る粒子は21%より大きい圧縮性指数を有している。
本発明の実施形態において、エリスリトールから成る粒子は、欧州薬局方6.0による圧縮性指数に関して非DCとして定義され、エリスリトールから成る粒子は21%超及び37%未満である圧縮性指数を有している。
本発明の実施形態において、更なる糖アルコール粒子は直接圧縮性(DC)である。
用語、直接圧縮性(directly compressible)は、打錠の技術分野内、すなわち、集めた圧縮錠剤(gathered compressed tablet)における粒子の圧縮の技術分野で周知である。直接圧縮性は、そのような粒子の多くの製造者によって日常的にDCと呼ばれる。
本発明の実施形態において、更なる糖アルコール粒子は、欧州薬局方6.0による圧縮性指数に関してDCとして定義され、前記更なる糖アルコール粒子は21%未満、例えば15%未満、例えば10%未満である圧縮性指数を有している。
本発明の実施形態において、更なる糖アルコール粒子は、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール若しくはイソマルト、又はそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される糖アルコールを含む粒子を含む。
そのようなDCグレードの糖アルコールの例としては、Zudsucker社によって提供されるイソマルトDC101が挙げられる。
DCグレード糖アルコールの更なる例としては、Cargill社によって供給されるゼロース(商標)DC16966が挙げられる。直接圧縮性の理解は、DCにより単に指定されることが本明細書では留意される。特に言及がない限り、この用語は本出願全体を通じて適用される。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤の摩損度は2%未満、例えば1.5%未満であり、摩損度は、Pharma Test社製の医薬品摩損度試験器PTF 10Eを使用して欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って測定される。
本発明の実施形態によれば、所望の摩損度は、安定な錠剤並びに魅力的な口当たり及び味覚ででさえも実際に得ることができることが示された。更なる糖アルコール等の結合剤は、圧縮錠剤におけるこの口当たり及び味覚を典型的には損なうというまさに事実にもかかわらず、及びエリスリトールから成る粒子の使用は、そのような量で使用される場合、摩損度を損なうはずであるという事実にもかかわらず、所望の口当たりは依然として得られる。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤の摩損度は0.2%超であり、摩損度は、Pharma Test社製の医薬品摩損度試験器 PTF 10Eを使用して欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って測定される。
本発明の実施形態において、エリスリトールから成る前記粒子及び前記更なる糖アルコール粒子は異なる組成を有し、
エリスリトールから成る前記粒子は、前記更なる糖アルコール粒子の平均粒径より大きい平均粒径を有し、
平均粒径は、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定される。
最小限の2つの異なるタイプの糖アルコール粒子、第1の糖アルコール粒子及び第2の糖アルコール粒子の組成は、異なる化学的性質、異なる吸湿性、異なる溶解度、異なる粒径、異なる流動性及び/又は異なる形態を有することによって異なり得、ユーザーに特有の感覚的経験を提供し得る。
本発明の実施形態において、エリスリトールから成る粒子の少なくとも80%の粒径は200ミクロン超、例えば225ミクロン超、例えば250ミクロン超であり、
粒径は、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定される。
この実施形態によれば、エリスリトールから成る粒子のサイズが、錠剤の実行可能な破断力と組み合わせられた唾液分泌及び口当たりの改善を特徴とすることが実現された。
本発明の実施形態において、エリスリトールから成る粒子の20%未満の粒径は250ミクロンより小さく、例えばエリスリトールから成る粒子の15%未満は250ミクロンより小さく、例えばエリスリトールから成る粒子の10%未満は250ミクロンより小さく、
粒径は、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定される。
本発明の実施形態において、錠剤は10質量%を超える、エリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
錠剤の噛み砕きに対する抵抗性は60N超、例えば70N超、例えば80N超、例えば90N超、例えば100N超、例えば110N超、例えば130N、例えば150N超であり、
錠剤の噛み砕きに対する抵抗性は300N未満、例えば250N未満、例えば200N未満であり、
噛み砕きに対する抵抗性は、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤は、少なくとも1つのモジュールを含み、
モジュールは、10質量%を超えるエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
モジュールの噛み砕きに対する抵抗性は60N超、例えば70N超、例えば80N超、例えば90N、例えば100N超であり、
噛み砕きに対する抵抗性は、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される。
モジュールは、典型的には、複数の圧縮粒子から集められてもよく、0.2グラム超及び10グラム未満である質量を有してもよい。
本発明の実施形態において、モジュールは、粒子の集合モジュールを形成するように共に圧縮されている複数の粒子として定義される。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤は、複数の送達ビヒクル錠剤モジュールを含む。
本発明の実施形態において、複数のモジュールはスライス様の層である。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤は、少なくとも2つのモジュールを含み、
送達ビヒクル錠剤は、10質量%を超えるエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
エリスリトールから成る圧縮粒子を含む第1のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性は150N未満であり、
第2のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性は100N超であり、及び第1のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性より大きく
第2のモジュールは、質量に関して第1のモジュールより少ないエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
第2のモジュールが錠剤から分離されるとき、送達ビヒクル錠剤の噛み砕きに対する抵抗性は、第2のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性より高く、
噛み砕きに対する抵抗性は、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される。
本発明の更なる実施形態によれば、送達ビヒクルは、マルチモジュール送達ビヒクルの形態であってもよい。このマルチモジュールは、相当量の非DCエリスリトールを含むモジュールよりそれ自体高い硬度を有するモジュールの適用により、圧縮された送達ビヒクルの全体的な硬度が改善され得るという利点を有することができる。非DCエリスリトールは、大量の非DCエリスリトールが比較的低い硬度を特徴とする効果をモジュールに与え得る。これは、そのような低い硬度が、ビヒクルの比較的低い凝集性を反映し、これによりビヒクルの摩損度の増加をもたらす可能性があるという事実のために、特定の状況下では望ましくない場合がある。幾つかの状況下で、この比較的低い硬度は一方で、非DCが相当量で存在することを反映し得、低い硬度はまた、特に第2の作用の目的のために非DCを容易及び迅速に利用できるようにもし得る。ソルビトール、キシリトール、イソマルト等の、相当量の圧縮された糖アルコールによって形成されたモジュール等の高い硬度を有する更なるモジュールを適用する場合、この支持モジュールは硬度をもたらすこともできれば、最初の咀嚼中にばらばらにされるとき、支持されるモジュールの非DCエリスリトールによって得られる唾液分泌効果から利益を得ることもできる。第3の作用、すなわち糖アルコールの溶解は、非DCエリスリトールモジュールで得られるだけでなく、より少ない唾液分泌効果を特徴とする支持モジュールの糖アルコールに関しても得られる。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤はガムベースの0〜60質量パーセント、例えばガムベースの10〜60質量パーセントを含む。
上記の実施形態の利点は、比較的速い崩壊によって、口腔内での咀嚼によってガムベースを一緒に咀嚼することが比較的速く得られる点であり得る。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤はガムベースがない。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤は薬学的活性成分を含む。
本発明の実施形態によれば、得られた味覚及び口当たりは、マスキングなしだと美味しくない化学物質の魅力的なマスキングを容易にする。1つのそのような物質は、口を通じて送達されるときに灼熱感と呼ばれる感覚を引き起こし得るニコチンである。本発明は、味覚マスキング目的に有利である。迅速な唾液分泌及び大幅な冷却は、この不快な味の物質でさえ部分的に味覚をマスキングすることができる。そのような味覚マスキングは、当然ながら幾つかの他の化学物質に関して得ることができる。
本発明の実施形態において、薬学的活性成分はニコチンを含む。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤はエンハンサーを含む。
本発明の実施形態において、エンハンサーは緩衝剤等のpH調整剤を含む。
本発明の実施形態において、エンハンサーは粘膜付着剤を含む。
本発明の実施形態において、結合剤の量は10質量パーセント未満である。
本発明の更なる実施形態によれば、別個の粒子中の結合剤は、本発明による有利な味覚及び口当たりを損なうことなく使用することができる。結合剤又は他の圧縮補助物質の存在は、所望の効果、すなわち味覚及び口当たりの改善を打ち消すようであるらしいことから、これは非常に驚くべきことである。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤は、送達ビヒクルの1〜10質量%、例えば送達ビヒクルの1〜6質量%、例えば送達ビヒクルの2〜6質量%の量で香料を含む。
本発明の実施形態において、錠剤は、精油、エッセンス、エキス、粉末、酸、ココナッツ、コーヒー、チョコレート、バニラ、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、メントール、甘草、カラメルアロマ、ハニーアロマ、ピーナッツ、クルミ、カシュー、ヘーゼルナッツ、アーモンド、パイナップル、ストロベリー、ラズベリー、リンゴ、セイヨウナシ、モモ、アプリコット、ブラックベリー、チェリー、パイナップル、プラムエッセンス、チョウジ油、ベイ油、アニス、タイム、ニオイヒバ油、ナツメグ、シナモン、ペパーミント、冬緑油、スペアミント、ユーカリ、ミント、又はそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される1つ又は複数の香味剤を含む。
本発明の実施形態において、香料は粉末香料である。
本発明の実施形態において、香料は唾液分泌剤を更に含む。
唾液分泌剤としては、例えば、Symrise AG社によって供給されるOptaflow(登録商標)が挙げられ得る。そのような薬剤は唾液産生を更に促し、これにより口当たりの改善を提供し、基剤及び香料の性能を支持する。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤に含有されるエリスリトールから成る粒子の質量は0.3グラム超、例えば0.4グラム超、例えば0.5グラム超、例えば0.6グラム超、例えば0.7グラム超、例えば0.8グラム超、例えば0.9グラム超、例えば1.0グラム超である。
本発明の更なる実施形態によれば、非DCエリスリトール粒子の量は比較的高い。従来の意味で該エリスリトールは圧縮に魅力的とは見なされないが、低量又は同量のDCエリスリトールと比べると、ユーザーによって知覚される口当たり及び唾液分泌が、そこで大幅に改善されることを考慮すれば、非DCエリスリトール粒子の量は特に高い。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤に含有されるエリスリトールから成る前記粒子の質量は3.0グラム未満、例えば2.0グラム未満、例えば1.5グラム未満である。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤は0.5〜4.0グラムの間の質量を有する。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比は0.3超、例えば0.4超、例えば0.5超である。
エリスリトールから成る粒子と更なる糖アルコール粒子との間の質量比は、本発明により得られる口当たり及び味覚を得るために比較的多量のエリスリトールから成る粒子が存在しなければならないという意味で、本発明の実施形態によれば重要であることがわかった。しかし、この味覚及び口当たりもまた、いわゆる更なる糖アルコール粒子中に存在する。そのような糖アルコール粒子の例がキシリトールであり、エリスリトールから成る粒子と一緒に、試験パネルに対して独特及び極めて魅力的な口当たりを提供することができる。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比は0.3超、例えば0.4超、例えば0.5超であり、前記更なる糖アルコール粒子はDC糖アルコール粒子である。
エリスリトールから成る粒子と更なる糖アルコール粒子との間の質量比は、ユーザーによって経験される直接の感覚及び口当たりに関して上述のように重要であることがわかったが、DC糖アルコール粒子が最初の咀嚼中に砕けるときの口当たりに関する課題に更に対処した。錠剤が非咀嚼形態にある場合、錠剤の機械的安定性がはるかに望まれるが、錠剤のユーザーは、DC糖アルコールの小さな強く押された粉砕によって引き起こされるザラザラする口当たりを嫌うという事実のために、錠剤が咀嚼される場合は速やかな崩壊及び溶解が望ましい。極めて多量のエリスリトールから成る粒子の使用は、最初の咀嚼後の錠剤の速やかな溶解及び崩壊の知覚を容易にするであろう。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比は0.7より小さい、例えば0.6より小さい、例えば0.55より小さい。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比は0.7より小さく、例えば0.6より小さく、例えば0.55より小さく、前記更なる糖アルコール粒子はDC糖アルコール粒子である。
エリスリトールから成る粒子と更なる糖アルコール粒子との間の質量比は、有利な味覚及び口当たりを得る目的のために重要である。この比の上限を設けることにより、咀嚼者は、錠剤を咀嚼し始めると望ましい噛み砕き感も更に経験することになる。該噛み砕きは、相当量のDC糖アルコール粒子の使用により得られる。
本発明の有利な実施形態によれば、錠剤は充填剤を含んでもよい。
本発明の実施形態において、錠剤は、錠剤の0.1〜50質量%の量で充填剤を含み、充填剤は疎水性であり、充填剤の少なくとも90%は、少なくとも10分の咀嚼期間中、ユーザーの咀嚼する間ずっと錠剤に含有されている。
本発明の幾つかの実施形態において、緩衝液が添加され、緩衝液は、トリス緩衝液、アミノ酸緩衝液、モノカーボネート、重炭酸塩若しくはセスキ炭酸塩を含む炭酸塩、グリセリン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属のグルコン酸塩(glyconate)若しくはクエン酸塩、例えば、クエン酸三ナトリウム及び三カリウム、又はアンモニウム、並びにそれらの混合物から成る群から選択される。
緩衝液が使用される場合、好ましい緩衝液は、重炭酸ナトリウム及び/又は炭酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、緩衝液はチューインガム製剤の一部ではない。幾つかの他の実施形態において、緩衝液はチューインガム製剤の一部である。
本発明の幾つかの実施形態において、緩衝液の量は錠剤の0.5〜10質量%である。
本発明の幾つかの実施形態において、緩衝液は、モノカーボネート、重炭酸塩若しくはセスキ炭酸塩を含む炭酸塩、グリセリン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属のグルコン酸塩若しくはクエン酸塩、例えばクエン酸三ナトリウム及び三カリウム、又はアンモニウム、トリス緩衝液、アミノ酸、並びにそれらの混合物から成る群から選択される。
本発明の実施形態において、経口送達ビヒクル錠剤は、
錠剤の30〜60質量%の量でエリスリトールから成る前記粒子、錠剤の55〜20質量%の量で前記更なる糖アルコール粒子を含み、
前記更なる糖アルコール粒子は、キシリトール、イソマルト又はソルビトールを単独又はそれらの任意の組み合わせで含み、前記更なる糖アルコール粒子は、錠剤の5〜15質量%の量の直接圧縮性(DC)充填剤であり、錠剤は錠剤の2〜6質量%の量で粉末香料を含む。
本発明の実施形態において、前記更なる糖アルコールは、更なる糖アルコールの85質量%超の量でキシリトールを含む。
本発明の実施形態において、経口送達錠剤は2つの別個のモジュールを含み、
前記モジュールは層であり、
第1の層は、モジュールの30〜60質量%の量でエリスリトールから成る前記粒子を含み、エリスリトールから成る前記粒子は、250ミクロンより大きいサイズを有し、
粒径は、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定され、
第2の層は、80〜100%の量でDC糖アルコール粒子を含み、
第1の層は、第2の層の噛み砕きに対する抵抗性より小さい噛み砕きに対する抵抗性を有し、
噛み砕きに対する抵抗性は、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される。
更に、本発明は、請求項1から39のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクルを製造する方法に関する。
上記から、咀嚼錠として適用される場合、3つの異なる作用で速崩壊を果たし得る送達ビヒクルを得ることが可能であることが理解され得る。3つの作用は原則として同時に始まるのではなく、これらの作用間の必然的相互作用のために重複が生じることがあることが理解されるべきである。
本発明のこの実施形態における第1の作用は、ユーザーが口内に送達ビヒクルを置き、送達ビヒクルを咀嚼するところである。この咀嚼は、送達ビヒクルの機械的噛み砕きを暗示する。これは、ビヒクルが徐々に、しかし依然として極めて速く、粒子のより小さな個別のかけらに崩壊する結果をもたらす。
本発明のこの実施形態の効果を得るために重要な第2の作用は、非DCエリスリトールがユーザーの口内に魅力的な効果を与えることである。第2の作用は、ユーザーに冷却効果並びに極めて魅力的な口当たり及び味覚をもたらす。それと同じくらい重要なことは、適用された非DCエリスリトールがユーザーの口内に大幅な唾液分泌効果をもたらすことである。唾液分泌効果は驚くほど好都合であることから、これは、ユーザーの、知覚される口当たりを補う。
第3の作用は、全体的な唾液分泌効果の結果として得られる。速溶解性糖アルコールの圧縮粒子のより小さなかけらは、多量の唾液のためにより速く溶解されるという、更なる利益を唾液分泌効果は有する。ユーザーの口内における個別の粒子の速溶解は、ユーザーにとって非常に魅力的である。送達ビヒクルの咀嚼に関してユーザーの口内における個別の粒子は、ユーザーによって十分に知覚されない。該粒子は、口内感覚が長く持続しすぎると、ザラザラした/粒子の粗い口当たりをもたらす可能性がある。
本発明の有利な実施形態によれば、送達ビヒクルは、非DCエリスリトールが、他の糖アルコール及び医薬品、香料、結合剤等の任意選択の他の関連物質と混合される1モジュール送達ビヒクルとして驚くほど圧縮され得る。故に、咀嚼されたときの許容される硬度、並びに同時に所望の味覚及び口当たりを特徴とする送達ビヒクルが得られ得ることが示された。
本発明の実施形態において、送達ビヒクル錠剤は、香料、乾燥結合剤、打錠助剤、固化防止剤、乳化剤、抗酸化剤、エンハンサー、吸収エンハンサー、緩衝液、高甘味度甘味料、軟化剤、着色料、又はそれらの任意の組み合わせを更に含んでもよい。
以下において原材料は、特に言及がない限り、本発明の実施形態による錠剤に圧縮される混合粒子を指す。
以下の記載は、本発明の経口送達ビヒクル錠剤がどのように製造され得るかの説明を要約し、本発明の組成物に添加され得るものを更に詳述する。
典型的には、本発明の経口送達ビヒクル錠剤の製造プロセスは、コスト的理由でロータリー打錠機等の単一の打錠機で行われ得る。しかし、幾つかの状況下では、別個の打錠機を適用することが利益となり得る。
好ましくは、上パンチは、加圧錠剤の上面を凹型にする凸面である。
パンチの形状は所望の錠剤形状に応じて異なり得ることが、当然ながら留意されるべきである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記第1の錠剤ベース材料のプレスは0.01〜20kNの力で行われる。
したがって、力は、幾つかの実施形態では比較的低くなり得る。低い力の有益性は、第1の錠剤ベース材料の粉末部分がダイスの境界面にくっきりした線を形成できるようにすることである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記第1の錠剤ベース材料のプレスは0.1〜15kNの力で行われる。
本発明の幾つかの実施形態において、前記第1の錠剤ベース材料のプレスは1〜10kNの力で行われる。
本発明の錠剤の重要な原材料は、エリスリトールから成る粒子、及び1つ又は複数の更なる糖アルコール粒子である。更なる糖アルコール粒子は、エリスリトールから成る粒子以外の好ましい糖アルコールである。
本文脈において、エリスリトールから成る粒子は、いわゆる直接圧縮性粒子を得る目的のために、他の糖アルコール又は結合剤との造粒によって前処理されていない粒子と呼ばれる。
更なる糖アルコール粒子は、直接圧縮性(DC)として当技術分野内で公知の糖アルコールを典型的には指し得る。
本発明の更なる実施形態によれば、適用されるエリスリトールから成る粒子は、非直接圧縮性(非DC)として最もよく特徴付けられる。従来適用される直接圧縮性エリスリトール(DC)と比べると、非DCエリスリトールの使用は、咀嚼されると送達ビヒクルのユーザーの知覚に対して著しい効果を示した。これは、DCエリスリトールと比べると非DCエリスリトールの幾分より大きいサイズに部分的に起因し得るが、圧縮に適用される個々の粒子中の高含量のエリスリトールの結果でもあり得る。明白な理由から、圧縮目的に市販及び適用されるDCエリスリトールは、唾液分泌効果及び口当たりのそのような改善をもたらさない。
用語、非DCは、技術分野内で容易に理解されることが留意されるべきである。糖アルコールの供給業者は、錠剤の圧縮に関する使用のための能力に関してユーザーに明白な手引きを提供している。この点に関して非DC粒子は、供給業者によって圧縮には明示的に推奨されない粒子と呼ばれる。エリスリトールの非DCグレードの例は、Cargill社によって供給されるゼロース(商標)エリスリトール16952Fであるのに対し、エリスリトールの直接圧縮性(DC)グレードの例としては、同じくCargill社によって供給されるゼロース(商標)DC16966が挙げられる。
直接圧縮性糖アルコールとしては、本来DCであるソルビトール、DCグレードのキシリトール、DCグレードのエリスリトール、DCグレードのマンニトール、DCグレードのマルチトール、DCグレードのラクチトール、イソマルト又は他の適切なDCグレードの糖アルコールが挙げられ得る。
本発明は、エリスリトールから成る粒子と更なる糖アルコール粒子の間の相乗作用から利益を得る。更なる糖アルコールは、本来、直接圧縮性である例えばソルビトールであってもよく、又は圧縮された場合に、エリスリトールから成る粒子を機械的に安定な錠剤に封入することができる粒子を得るために、例えば適切な結合剤との造粒によって前処理されている他の糖アルコールであってもよい。同時に、エリスリトールから成る粒子は、ユーザーにとって魅力的である唾液分泌の手段として機能し、及び錠剤ができるだけ速く咀嚼される場合に更なる糖アルコール粒子を溶解する目的でも機能する。
本発明の実施形態によれば、封入香料又は活性成分は、圧縮前に原材料の最終混合物に添加されてもよい。
チューインガムに圧縮される原材料に混合される香料又は活性成分の両方を指し得る香料又は活性成分を封入する異なる方法としては、例えば、噴霧乾燥、噴霧冷却、フィルムコーティング、コアセルベーション、ダブルエマルション法(押出技術)又はプリリングが挙げられ得る。
上述の封入方法に使用される材料には、例えば、ゼラチン、小麦タンパク質、大豆タンパク質、カゼインナトリウム、カゼイン、アラビアゴム、化工デンプン、加水分解デンプン(マルトデキストリン)、アルギン酸塩、ペクチン、カラゲナン、キサンタンゴム、イナゴマメゴム、キトサン、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋、硬化植物油、ゼイン及び/又は又はショ糖が挙げられ得る。
好ましくは、これらの成分は、任意のかなりの加熱又は混合後に添加されるべきである。換言すれば、活性成分は、好ましくは最終錠剤の圧縮の直前に添加されるべきである。
チューインガムとの関連で本発明を適用する場合、活性成分の添加は、予備混合されたガムベースの顆粒、及び本特許請求の範囲によって規定された成分等の更なる成分と、錠剤の最終圧縮の直前に慎重に混合されてもよい。
1つの実施形態において、本発明による錠剤は、薬学的、美容的又は生物学的に活性な物質を含む。そのような活性な物質の例(その包括的リストは、例えばWO 00/25598に見出され、参照により本明細書に組み込まれる)としては、薬物、栄養補助食品、防腐剤、pH調節剤、禁煙剤、並びに過酸化水素及び咀嚼中に尿素を放出することができる化合物等の、口腔及び歯のケア又は治療のための物質が挙げられる。防腐剤の形態での有用な活性な物質の例には、グアニジン及びビグアニジンの塩及び誘導体(例えばクロルヘキシジンジアセテート)、並びに限定された水溶性を有する以下のタイプの物質:第四級アンモニウム化合物(例えばセラミン、クロロキシレノール、クリスタルバイオレット、クロラミン)、アルデヒド(例えばパラホルムアルデヒド)、デクアリン(dequaline)、ポリノキシリンの誘導体、フェノール(例えばチモール、p-クロロフェノール、クレゾール)、ヘキサクロロフェン、サリチルアニリド化合物、トリクロサン、ハロゲン(ヨウ素、ヨードフォア、クロロアミン、ジクロロシアヌル酸塩)、アルコール(3,4ジクロロベンジルアルコール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエタノール)が挙げられる。Martindale、The Extra Pharmacopoeia、第28版、547〜578頁も参照のこと;限定された水溶性を有する金属塩、錯体及び化合物、例えばアルミニウム塩(例えば硫酸アルミニウムカリウムA1K(SO4)2,12H2O)、並びにホウ素、バリウム、ストロンチウム、鉄、カルシウム、亜鉛(酢酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛)、銅(塩化銅、硫酸銅)、鉛、銀、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、モリブデン、バナジウムの塩、錯体及び化合物が挙げられるべきである;口腔及び歯のケアのための他の組成物:例えば、フッ素(フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化アミノ、フッ化スズ等)、リン酸塩、炭酸塩及びセレンを含有する塩、錯体及び化合物。更なる活性な物質は、J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2、160〜171頁、1949に見い出すことができる。
口腔内のpHを調整する薬剤の形態での活性な物質の例としては、アジピン酸、コハク酸、フマル酸等の酸若しくはその塩、又はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸及びグルタル酸の塩、並びに炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩等の許容される塩基、又はナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム又はカルシウム、特にマグネシウム及びカルシウムの酸化物が挙げられる。
活性成分は、下記の化合物又はその誘導体を含んでもよいが、これらに限定されない:アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ブプレノルフィン、ブロムヘキシン、セルコキシブ、コデイン、ジフェンヒドラミン、ジクロフェナク、エトリコキシブ、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、モルヒネ、ナプロキセン、オキシコドン、パレコキシブ、ピロキシカム、プソイドエフェドリン、ロフェコキシブ、テノキシカム、トラマドール、バルデコキシブ、炭酸カルシウム、マガルドレート、ジスルフィラム、ブプロピオン、ニコチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クロトリマゾール、エリスロマイシン、テトラサイクリン、グラニセトロン、オンダンセトロン、プロメタジン、トロピセトロン、ブロムフェニラミン、セテリジン、レコ-セテリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェノフェナジン、グアイフェネシン、ロラチジン、デス-ロラチジン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリダミン、テルフェナジン、トロキセルチン、メチルドパ、メチルフェニデート、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、エカベト-ナトリウム、ハロペリドール、アロプリノール、コルヒニン、テオフィリン、プロパノロール、プレドニゾロン、プレドニソン、フッ化物、尿素、アクトット(Actot)、グリベンクラミド、グリピジド、メトホルミン、ミグリトール、レパグリニド、ロシグリタゾン、アポモルフィン、シアリス、シルデナフィル、バルデナフィル、ジフェノキシレート、シメチコン、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ラチニジン、セトリジン、ロラタジン、アスピリン、ベンゾカイン、デキストロメトルファン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、アシクロビル、ジオクチルスルホコハク酸塩、フェノールフタレイン、アルモトリプタン、エレトリプタン、エルゴタミン、ミゲア(Migea)、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、アルミニウム塩、カルシウム塩、第一鉄塩、銀塩、亜鉛塩、アムホテリシンB、クロルヘキシジン、ミコナゾール、トリアムシノロンアセトニド、メラトニン、フェノバルビトール、カフェイン、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシジン、メプロバメート、フェノチアジン、バクリジン、ブロメタジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ブフロメジル、アンフェタミン、カフェイン、エフェドリン、オルリスタット、フェニルエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、シブトラミン、ケトコナゾール、ニトログリセリン、ナイスタチン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ピロカルピン、アルミニウムアミノアセテート、シメチジン、エソメプラゾール、ファモチジン、ランソプラゾール、酸化マグネシウム、ニザチド(Nizatide)及び又はラチニジン。
本発明は、栄養補助食品、口腔及び歯科組成物、防腐剤、pH調節剤、禁煙剤、甘味料、香料、芳香剤又は薬物の群の中で選択される活性剤の放出の増加又は加速に適している。それらの幾つかが以下に記載される。
本発明との関連で使用される活性剤は、錠剤から放出されることが望まれる任意の物質であってもよい。放出速度の制御及び/又は加速が望まれる活性剤は主に、完全に非水溶性である物質を含めて、限定された、典型的には10g/100mlより低い水溶性を有する物質である。例は、医薬品、栄養補助食品、口腔組成物、禁煙剤、非常に強い甘味料、pH調節剤、香料等である。
他の活性成分は、例えば、パラセタモール、ベンゾカイン、シンナリジン、メントール、カルボン、カフェイン、二酢酸クロルヘキシジン、塩酸シクリジン、1,8-シネオール、ナンドロロン、ミコナゾール、ミスタチン、フッ化ナトリウム、ニコチン、塩化セチルピリジニウム、他の第四級アンモニウム化合物、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンD、グリベンクラミド又はその誘導体、プロゲステロン、アセチルサリチル酸、ジメンヒドリナート、シクリジン、メトロニダゾール、炭酸水素ナトリウム、イチョウ由来の活性成分、プロポリス由来の活性成分、チョウセンニンジン由来の活性成分、メタドン、ペパーミントの油、サリチルアミド、ヒドロコルチゾン又はアステミゾールである。
栄養補助食品の形態での活性剤の例は、例えば、ビタミンB2(リボフラビン)、B12、フォリン酸、葉酸、ナイアシン、ビオチン、難溶性グリセロリン酸塩、アミノ酸、ビタミンA、D、E及びKの栄養効果を有する塩及び化合物、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、クロム、セレン、モリブデン、カリウム、ナトリウム又はコバルトを含有する塩、錯体及び化合物の形態でのミネラルである。
更に、例えば、米国連邦規則集、Title 21、Section 182.5013.182 5997及び182.8013-182.8997等の異なる国の当局によって承認された栄養士のリストが参照される。
口腔及び歯のケア又は治療のための化合物の形態での活性剤の例は、例えば、結合している過酸化水素及び咀嚼中に尿素を放出することができる化合物である。
防腐剤の形態での活性剤の例は、例えば、グアニジン及びビグアニジンの塩及び化合物(例えば二酢酸クロルヘキシジン)、並びに限定された水溶性を有する以下のタイプの物質:第四級アンモニウム化合物(例えばセラミン、クロロキシレノール、クリスタルバイオレット、クロラミン)、アルデヒド(例えばパラホルムアルデヒド)、デクアリン、ポリノキシリンの化合物、フェノール(例えばチモール、パラクロロフェノール、クレゾール)、ヘキサクロロフェン、サリチルアニリド化合物、トリクロサン、ハロゲン(ヨウ素、ヨードフォア、クロロアミン、ジクロロシアヌル酸塩)、アルコール(3,4ジクロロベンジルアルコール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエタノール)である。更にMartindale、The Extra Pharmacopoeia、第28版、547〜578頁参照のこと;限定された水溶性を有する金属塩、錯体及び化合物、例えばアルミニウム塩(例えば硫酸アルミニウムカリウムA1K(SO4)2,12H2O)、並びに更にホウ素、バリウム、ストロンチウム、鉄、カルシウム、亜鉛(酢酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛)、銅(塩化銅、硫酸銅)、鉛、銀、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、モリブデン、バナジウムの塩、錯体及び化合物が挙げられるべきである;口腔及び歯のケアのための他の組成物:例えば、フッ素(フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化アミノ、フッ化スズ等)、リン酸塩、炭酸塩及びセレンを含有する塩、錯体及び化合物。
更に、広範囲の試験化合物が言及されているJ. Dent.Res. Vol. 28 No. 2、160〜171頁、1949参照のこと。
口腔内でpHを調整する薬剤の形態での活性剤の例としては、例えば、アジピン酸、コハク酸、フマル酸等の許容される酸若しくはその塩、又はクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸及びグルタル酸の塩、並びに炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩等の許容される塩基、又はナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム又はカルシウム、特にマグネシウム及びカルシウムの酸化物が挙げられる。
禁煙剤の形態での活性剤の例としては、例えば、ニコチン、タバコ粉末又は銀塩、例えば銀酢酸塩、炭酸銀及び硝酸銀が挙げられる。
更なる実施形態において、ショ糖脂肪酸エステルも、例えばサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、タウマチン、ジヒドロカルコン、ステビオシド、グリチルリチン又はそれらの塩若しくは化合物等の、例えばいわゆる非常に強い甘味料を含む甘味料の放出の増加に利用することができる。甘味料の放出の増加のために、好ましいショ糖脂肪酸は、少なくとも40%、例えば少なくとも50%のパルミテートの含量を有する。
活性剤の更なる例は、任意のタイプの医薬品である。
医薬品の形態での活性剤の例としては、カフェイン、サリチル酸、サリチルアミド及び関連物質(アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム)、パラセタモール、ペンタゾシンの塩(塩酸ペンタゾシン及び乳酸ペンタゾシン)、塩酸ブプレノルフィン、塩酸コデイン及びリン酸コデイン、モルヒネ及びモルヒネ塩(塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩)、塩酸メタドン、ケトベミドン及びケトベミドンの塩(塩酸塩)、ベータ遮断薬(プロプラノロール)、カルシウム拮抗薬、塩酸ベラパミル、ニフェジピン、並びにPharm. Int.、Nov.85、267〜271頁、Barney H. Hunter及びRobert L. Talbertに述べられた適切な物質及びそれらの塩、ニトログリセリン、四硝酸エリスリチル、ストリキニーネ及びその塩、リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸エトルフィン、アトロピン、インスリン、酵素(例えばパパイン、トリプシン、アミログルコシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、デキストラナーゼ、アルファアミラーゼ)、ポリペプチド(オキシトシン、ゴナドレリン(LH.RH)、酢酸デスモプレシン(DDAVP)、塩酸イソクスプリン、エルゴタミン化合物、クロロキン(リン酸塩、硫酸塩)、イソソルバイド、デモキシトシン、ヘパリンが挙げられる。
他の活性成分としては、βルペオール、Letigen(登録商標)、クエン酸シルデナフィル及びそれらの誘導体が挙げられる。
歯科製品としては、カルバミド、CPPカゼインホスホペプチド;クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、二グルコン酸クロルヘキシジン、ヘキセチジン、塩化ストロンチウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、フルオール含有成分、フッ化物、フッ化ナトリウム、フッ化アルミニウム、フッ化アンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化スズ、他のフルオール含有成分、フルオロケイ酸アンモニウム、フルオロケイ酸カリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、モノフルオルリン酸アンモニウム、モノフルオルリン酸カルシウム、モノフルオルリン酸カリウム、モノフルオルリン酸ナトリウム、オクタデセンチル(Octadecentyl)フッ化アンモニウム、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオライドが挙げられ、ビタミンとしては、A、B1、B2、B6、B12、フォリン酸、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、C、D、E、Kが挙げられる。ミネラルとしては、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、クロム、セレン、モリブデンが挙げられる。他の活性成分としては、Q10(登録商標)酵素が挙げられる。イチョウ(Ginkgo Biloba)、ショウガ、及び魚油を含む天然薬物。
本発明はまた、セロトニン拮抗薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン等の片頭痛薬;シクリジン、シンナリジン、ジメンヒドラミン、ジフェンヒドリナト(Difenhydrinat)等の悪心薬;セトリジン、ロラチジン等の花粉症薬、ブプレノルフィン、トラマドール等の疼痛緩和薬、ミコナゾール、アムホテリシンB、トリアムシノロンアセトン等の口腔疾患薬;及び薬物シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドの使用にも関する。好ましい実施形態において、本発明はニコチン及びその塩の放出に関する。
本発明の実施形態において、バルク甘味料、香料、乾燥結合剤、打錠助剤、固化防止剤、乳化剤、抗酸化剤、エンハンサー、吸収エンハンサー、緩衝液、高甘味度甘味料、軟化剤、着色料、又はそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される既に記載された糖アルコール以外の粉末錠剤材料。
適切な糖アルコールは、典型的には錠剤の約40〜約100質量%、例えば錠剤の約80〜約99質量%を占める。
製剤中にガムベースを含む場合、糖アルコールは、典型的には錠剤の約5〜約95質量%、より典型的には錠剤の約20〜約80質量%、例えば30〜70質量%又は30〜60質量%を占める。
高甘味度人工甘味剤も、単独で又は上記の甘味料と組み合わせて使用することができる。好ましい高甘味度甘味料としては、単独の又は組み合わせたスクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド(天然の甘味度の甘味料)等が挙げられるが、これらに限定されない。甘味及び風味の知覚をより長続きさせるために、人工甘味料の少なくとも一部を封入する、又は代わりにその放出を制御することが望ましい場合がある。湿式造粒、ワックス造粒、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動層コーティング、保存、酵母細胞への封入、及び繊維押出等の手法が、所望の放出特性を達成するのに使用され得る。甘味剤の封入は、樹脂性化合物等の別の錠剤成分を用いて提供することもできる。
人工甘味料の使用レベルはかなり異なり、甘味料の効力、放出速度、製品の所望の甘味、使用される香料のレベル及びタイプ、並びに費用の問題等の要因によって決まるであろう。故に、人工甘味料の活性レベルは、約0.001〜約8質量%(好ましくは約0.02〜約8質量%)まで異なり得る。封入に使用される担体が含まれる場合、封入甘味料の使用レベルは比例してより高いであろう。糖及び/又は非糖甘味料の組み合わせは、経口送達ビヒクル製剤で使用され得る。
本発明による錠剤は、所望の場合、例として炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰石、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウム等のケイ酸化合物、カオリン及び粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、リン酸一、二及び三カルシウム、セルロースポリマー、並びにそれらの組み合わせを含む、1つ又は複数の充填剤/調質剤を含んでもよい。
(実施例1〜6)
ニコチンを含有する経口送達ビヒクル錠剤の調製
Figure 2019535821
上記に記載した原材料は、当業者に一般に周知である。ニコチンは、16.5質量%のニコチンを含有するニコチンポラクリレックスを指している。誤解を避けるために、上記及び以下の表のエリスリトールは、非DCグレードのエリスリトールを指すことも留意される。
プロセスフロー
上記のtable 1(表1)に示した組成を、実施例1〜6として6つの対応する錠剤に加工する。
実施例1〜6の各々について、原材料を1600ミクロンシーブでふるい分けし、次いでtable 1(表1)の例示組成に従って適量に計量する。実施例1〜6の最終錠剤は、1.2グラム錠剤であることが留意される。
計量した量を、次いでステンレススチール容器のTurbulaミキサーに添加し、50rpmで5分間混合する。
混合物を、次いで2ステーションを備えたManesty BB4を用いて打錠する。
適用した金型は、直径16mmの円形断面を有し、錠剤を製造するために中空であり、凹面及び/又は曲面である。明らかに、他の金型サイズ及び形状が本発明の範囲内で適用されてもよい。
実施例1〜6に従って得られた錠剤を、次いで適切な圧力により打錠して得る。適用した打錠機械は、圧力の読み取りを提供することはできないが、適用した原材料に適合するように圧力を選択した。換言すれば、圧力の主な決定は、適用した糖アルコール、DC又は非DCに関係した。
(実施例7〜12)
風味改善経口送達ビヒクル錠剤の調製
Figure 2019535821
プロセスフロー
上記table 2(表2)に示した組成を、実施例1〜6に関して説明したのと同じプロセスに従って実施例7〜12として6つの対応する錠剤に加工する。主な違いは、Table 2(表2)の組成物にニコチンを添加しないことである。
Figure 2019535821
実施例を2つの特定の評価パラメータ、咀嚼錠としての適合性及びウォータリング効果に従って評価した。実施例1〜6に関して同じパラメータの評価は、Table 2A (表3)に示した結果と基本的に同じ結果を示したことが留意されるべきである。
1つの興味深い観察は、実施例11が咀嚼錠として極めて魅力的な口当たりを有することである。別の更により興味深い観察は、実施例8及び10はいずれも、エリスリトールの量が実施例12より高いというまさに事実にもかかわらず、実施例12より良い評価を有することである。
(実施例13〜20)
二層の風味改善経口送達ビヒクル錠剤の調製
Figure 2019535821
Figure 2019535821
プロセスフロー
上記table 3 (表4)及びtable 4 (表5)に示した組成を、実施例13〜20に概説したような組成を有する8つの対応する二層錠に加工する。
実施例13〜20ごとに、原材料を1600ミクロンシーブでふるい分けし、次いでtable 1(表1)の例示組成に従って適量に計量する。
計量した量を、次いでステンレススチール容器のTurbulaミキサーに添加し、50rpmで5分間混合する。
混合物を、次いで2ステーションを備えたManesty BB4を用いて打錠する。
適用した金型は、直径16mmの円形断面を有し、錠剤を製造するために中空であり、凹面及び/又は曲面である。明らかに、他の金型サイズ及び形状が本発明の範囲内で適用されてもよい。
実施例13〜20に従って得られた錠剤を、次いで適切な圧力により打錠して得る。
実施例13〜20の錠剤ごとに、Table 3 (表4)に概説した第1層を第1の比較的低い圧力で最初にプレスする。第2層の混合組成物を次いで金型に入れ、最終二層錠を次いで第1層に適用した圧力より高い圧力で圧縮し、これにより実施例13〜20による最終二層錠を製造する。実施例13〜20の最終二層錠は、1.8グラム錠剤であること、及び錠剤の層1は質量1.26であり、錠剤の層2は質量0.54グラムであることが留意される。
Figure 2019535821
上記二層の実施例13〜20を、試験パネルによって4つのパラメータに従って評価した。
この場合もやはり、パラメータの2つは、咀嚼錠としての適合性及び知覚されるウォータリング効果であった。二層錠のより複雑な性質のため、2つの更なるパラメータ、すなわち噛み砕きに対する抵抗性及び摩損度を評価した。
噛み砕きに対する抵抗性は、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社製タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定する。
摩損度は、Pharma Test社製の医薬品摩損度試験器PTF 10Eを使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って測定する。
お気に入りを選択させると、試験パネルは実施例18及び20の錠剤を挙げた。実施例18と実施例20の違いは、数あるパラメータの中で特にCaCO3の異なる量に関係している可能性がある。例示した実施形態のCaCO3は、錠剤に魅力的なゆるい構造を与える傾向があるが、多すぎると口内にザラザラ感をもたらす可能性がある。
実施例18よりCaCO3が低い実施例15及び17の両錠剤は、ほんのわずかにザラザラ感を有する許容される評価を与える。
実施例13及び19の錠剤は、多量のDCエリスリトールに起因する噛み心地の硬さ及び悪さのために両方とも評価では不良であった。
錠剤14及び16も、硬すぎる噛み心地のために不良と評価された。今回は、優れた結合能力で知られるソルビトールである第2の糖アルコールの高すぎる含量に起因した。

Claims (40)

  1. 複数の粒子の圧縮によって形成される経口送達ビヒクル錠剤であって、
    送達ビヒクル錠剤の40〜100質量%の量で糖アルコールを含み、
    送達ビヒクル錠剤の少なくとも10質量%が、エリスリトールから成る複数の粒子を含み、及び
    送達ビヒクル錠剤が、送達ビヒクル錠剤の少なくとも10質量%の量で複数の更なる糖アルコール粒子を含み、前記更なる糖アルコール粒子が、少なくとも1つの糖アルコールを含み、及び前記更なる糖アルコール粒子が、エリスリトールから成る前記粒子とは異なる組成を有する、経口送達ビヒクル錠剤。
  2. エリスリトールから成る前記粒子が、非DCが打錠プロセスにおいて直接圧縮できない粒子を表す非DCグレードの粒子である、請求項1に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  3. エリスリトールから成る前記粒子が、欧州薬局方6.0による圧縮性指数に関して非DCグレードとして定義され、エリスリトールから成る粒子が21%超である圧縮性指数を有している、請求項1又は2に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  4. エリスリトールから成る前記粒子が、欧州薬局方6.0による圧縮性指数に関して非DCとして定義され、エリスリトールから成る粒子が21%超及び37%未満である圧縮性指数を有している、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  5. 前記更なる糖アルコール粒子が直接圧縮性(DC)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  6. 前記更なる糖アルコール粒子が、欧州薬局方6.0による圧縮性指数に関してDCとして定義され、前記更なる糖アルコール粒子が、21%未満、例えば15%未満、例えば10%未満である圧縮性指数を有している、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  7. 前記更なる糖アルコール粒子は、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール若しくはイソマルト、又はそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される糖アルコールを含む粒子を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  8. 送達ビヒクル錠剤の摩損度が2%未満、例えば1.5%未満であり、
    摩損度が、Pharma Test社製の医薬品摩損度試験器PTF 10Eを使用して欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って測定される、請求項1から7のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  9. 送達ビヒクル錠剤の摩損度が0.2%超であり、
    摩損度が、Pharma Test社製の医薬品摩損度試験器PTF 10Eを使用して欧州薬局方9.1、試験方法2.9.7.に従って測定される、請求項1から8のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  10. エリスリトールから成る前記粒子及び前記更なる糖アルコール粒子が異なる組成を有し、
    エリスリトールから成る前記粒子が、前記更なる糖アルコール粒子の平均粒径より大きい平均粒径を有し、
    平均粒径が、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定される、請求項1から9のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  11. エリスリトールから成る粒子の少なくとも80%の粒径が200ミクロン超、例えば225ミクロン超、例えば250ミクロン超であり、
    粒径が、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定される、請求項1から10のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  12. エリスリトールから成る粒子の20%未満の粒径が250ミクロンより小さく、例えばエリスリトールから成る粒子の15%未満が250ミクロンより小さく、例えばエリスリトールから成る粒子の10%未満が250ミクロンより小さく、
    粒径が、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定される、請求項1から11のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  13. 錠剤が10質量%を超えるエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
    錠剤の噛み砕きに対する抵抗性が60N超、例えば70N超、例えば80N超、例えば90N超、例えば100N超、例えば110N超、例えば130N超、例えば150N超であり、
    錠剤の噛み砕きに対する抵抗性が300N未満、例えば250N未満、例えば200N未満であり、
    噛み砕きに対する抵抗性が、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される、請求項1から12のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  14. 送達ビヒクル錠剤が、少なくとも1つのモジュールを含み、
    モジュールが、10質量%を超えるエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
    モジュールの噛み砕きに対する抵抗性が60N超、例えば70N超、例えば80N超、例えば90N超、例えば100N超であり、
    噛み砕きに対する抵抗性が、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8に従って決定される、請求項1から13のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  15. モジュールが、分散粒子の凝集モジュールを形成するように共に圧縮されている複数の粒子として定義される、請求項1から14のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  16. 複数の送達ビヒクル錠剤モジュールを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  17. 前記複数のモジュールがスライス様の層である、請求項1から16のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  18. 送達ビヒクル錠剤が、少なくとも2つのモジュールを含み、
    送達ビヒクル錠剤が、10質量%を超えるエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
    エリスリトールから成る圧縮粒子を含む第1のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性が150N未満であり、
    第2のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性が100N超であり、及び第1のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性より大きく、
    第2のモジュールが、質量に関して第1のモジュールより少ないエリスリトールから成る圧縮粒子を含み、
    第2のモジュールが錠剤から分離されるとき、送達ビヒクル錠剤の噛み砕きに対する抵抗性が、第2のモジュールの噛み砕きに対する抵抗性より高く、
    噛み砕きに対する抵抗性が、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される、請求項1から17のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  19. 0〜60質量パーセントのガムベース、例えば10〜60質量パーセントのガムベースを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  20. ガムベースを含まない、請求項1から19のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  21. 薬学的活性成分を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  22. 薬学的活性成分がニコチンを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  23. エンハンサーを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  24. エンハンサーが緩衝剤等のpH調整剤を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  25. エンハンサーが粘膜付着剤を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  26. 結合剤の量が、送達ビヒクル錠剤の10質量パーセント未満である、請求項1から25のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  27. 送達ビヒクルの1〜10質量%、例えば送達ビヒクルの1〜6質量%、例えば送達ビヒクルの2〜6質量%の量で香料を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  28. 香料が粉末香料である、請求項1から27のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  29. 香料が唾液分泌剤を更に含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  30. 経口送達ビヒクル錠剤に含有されるエリスリトールから成る粒子の質量が0.3グラム超、例えば0.4グラム超、例えば0.5グラム超、例えば0.6グラム超、例えば0.7グラム超、例えば0.8グラム超、例えば0.9グラム超、例えば1.0グラム超である、請求項1から29のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  31. 経口送達ビヒクル錠剤に含有されるエリスリトールから成る前記粒子の質量が3.0グラム未満、例えば2.0グラム未満、例えば1.5グラム未満である、請求項1から30のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  32. 0.5〜4.0グラムの間の質量を有する、請求項1から31のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  33. 送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比が0.3超、例えば0.4超、例えば0.5超である、請求項1から32のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  34. 送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比が0.3超、例えば0.4超、例えば0.5超であり、前記更なる糖アルコール粒子がDC糖アルコール粒子である、請求項1から33のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  35. 送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比が0.7より小さい、例えば0.6より小さい、例えば0.55より小さい、請求項1から34のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  36. 送達ビヒクル錠剤中のエリスリトールから成る前記粒子と前記更なる糖アルコール粒子との間の質量比が0.7より小さく、例えば0.6より小さく、例えば0.55より小さく、前記更なる糖アルコール粒子がDC糖アルコール粒子である、請求項1から35のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  37. 経口送達ビヒクル錠剤が、錠剤の30〜60質量%の量でエリスリトールから成る前記粒子、錠剤の55〜20質量%の量で前記更なる糖アルコール粒子を含み、
    前記更なる糖アルコール粒子が、キシリトール、イソマルト又はソルビトールを単独又はそれらの任意の組み合わせで含み、前記更なる糖アルコール粒子が、錠剤の5〜15質量%の量の直接圧縮性(DC)充填剤であり、錠剤が錠剤の2〜6質量%の量で粉末香料を含む、請求項1から36のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  38. 前記更なる糖アルコールが、更なる糖アルコールの85質量%超の量でキシリトールを含む、請求項37に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  39. 経口送達錠剤が2つの別個のモジュールを含み、
    前記モジュールが層であり、
    第1の層が、モジュールの30〜60質量%の量でエリスリトールから成る前記粒子を含み、エリスリトールから成る前記粒子が、250ミクロンより大きいサイズを有し、
    粒径が、分析的ふるい分けによる試験方法2.9.38粒径分布推定を使用時に、欧州薬局方9.1に従って決定され、
    第2の層が、80〜100%の量でDC糖アルコール粒子を含み、
    第1の層が、第2の層の噛み砕きに対する抵抗性より小さい噛み砕きに対する抵抗性を有し、
    噛み砕きに対する抵抗性が、噛み砕きに対する医薬品抵抗性試験器モデルPharma Test社タイプPTB 311を使用して、欧州薬局方9.1、試験方法2.9.8.に従って決定される、請求項1から38のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクル錠剤。
  40. 請求項1から39のいずれか一項に記載の経口送達ビヒクルを製造する方法。
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