CN109963553A - 经口递送载剂 - Google Patents

经口递送载剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109963553A
CN109963553A CN201680090881.8A CN201680090881A CN109963553A CN 109963553 A CN109963553 A CN 109963553A CN 201680090881 A CN201680090881 A CN 201680090881A CN 109963553 A CN109963553 A CN 109963553A
Authority
CN
China
Prior art keywords
particle
oral delivery
carrier tablet
tablet
antierythrite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680090881.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109963553B (zh
Inventor
赫勒·维托夫
海迪·齐格勒·布鲁恩
多尔特·沙克尔·伯森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fertin Pharma AS
Original Assignee
Fertin Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fertin Pharma AS filed Critical Fertin Pharma AS
Publication of CN109963553A publication Critical patent/CN109963553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109963553B publication Critical patent/CN109963553B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂之按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。

Description

经口递送载剂
技术领域
本发明涉及如权利要求1中所限定的经口递送载剂(oral delivery vehicle)和根据权利要求40所述的方法。
背景技术
在现有技术中，公知的是提供通过压制(compression)制成的经口递送载剂，并且其中大部分的递送载剂包含糖醇。还公知这样的递送载剂对于经口递送活性成分可以是非常有吸引力的。这样的物质可包括药物、营养素、矫味剂(flavor)、维生素、吸烟抑制剂(smoke inhibitor)、膳食补充剂等。
与这样的递送载剂相关的挑战是这样的递送载剂(例如片剂)的使用者越来越注重方便性和诱人的味道。这样的要求经常与技术上的可能性相冲突。这特别地与压制颗粒的片剂形式的递送载剂相关。
本发明的一个目的是提供适于在使用者的口腔中递送此类活性成分的经口递送载剂，并且一个目的是可以以使用者发现递送过程具有吸引力的方式在使用者的口腔中递送此类活性成分的递送载剂。
发明概述
本发明涉及经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，
所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，
其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且
其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒(further sugar alcohol particle)，
其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且
其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。
在本文中，由赤藓糖醇组成的颗粒被称为未通过用其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理以获得所谓直接可压颗粒(DC)的颗粒。
本发明受益于由赤藓糖醇组成的颗粒与另外的糖醇颗粒之间的协同作用。所述另外的糖醇可以是例如天然直接可压的山梨糖醇，或者其可以是已经过预处理(例如通过用合适黏合剂制粒)的其他糖醇。同时，由赤藓糖醇组成的颗粒用作用于催涎(salivation)的手段，其既对使用者具有吸引力，又用于在咀嚼片剂时尽可能快地溶解另外的糖醇颗粒的目的。
本发明的发明人预期使用由赤藓糖醇(即非DC级赤藓糖醇)组成的颗粒是不可行的，因为压片技术领域的一般预期是仅DC级赤藓糖醇可用于片剂。
合适的糖醇通常占片剂的按重量计约40％至约100％，例如片剂的按重量计约80％至约99％。
当在制剂中包含胶基(gum base)时，糖醇通常占片剂的按重量计约5％至约95％，更通常占片剂的按重量计约20％至约80％，例如按重量计30％至70％或30％至60％。
高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿斯帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamic acid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、索马甜(thaumatin)、莫内林(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉(flavor perception)，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存(conservation)、在酵母细胞中包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可使用另外的片剂组分(例如树脂化合物(resinous compound))来提供甜味剂的包封。
人造甜味剂的使用水平变化很大，并且将取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型、以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(优选按重量计约0.02％至约8％)。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于口香糖(chewing gum)制剂中。
如果期望的话，根据本发明的片剂可包含一种或更多种填充剂/质地构成剂(filler/texturizer)，其包括例如碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉(groundlimestone)、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝)、高岭土和黏土、氧化铝(aluminumoxide)、氧化硅(silicium oxide)、滑石、氧化钛(titanium oxide)、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物(例如木材)、及其组合。
在本发明的一个实施方案中，由赤藓糖醇组成的颗粒是非DC级颗粒，其中非DC代表在压片过程(tableting process)中不直接可压的颗粒。
根据本发明的另一个实施方案，所用的由赤藓糖醇组成的颗粒最佳表征为不直接可压(非DC)。当与常规所用的直接可压的赤藓糖醇(DC)相比时，使用非DC赤藓糖醇对咀嚼时使用者对递送载剂的感知已显示出显著的效果。这可部分地是由于与DC-赤藓糖醇相比时，非DC赤藓糖醇略大的尺寸，但也可以是在用于压制的单个颗粒中高含量的赤藓糖醇的结果。出于显而易见的原因在市场上销售并用于压制目的的DC-赤藓糖醇不导致这样的改善的催涎作用和味道。
应注意，术语非DC在技术领域内是容易理解的。糖醇供应商为使用者提供了关于压片相关使用之能力的明确指导。在这一点上，非DC颗粒是指供应商未明确推荐用于压制的颗粒。非DC级赤藓糖醇的实例是由Cargill供应的Zerose(TM)赤藓糖醇16952F，而直接可压(DC)级赤藓糖醇的实例包括也由Cargill供应的ZeroseTM DC 16966。
在本发明的一个实施方案中，由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数(Compressibility Index)定义为非DC级，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％。
在本发明的一个实施方案中，由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％且小于37％。
在本发明的一个实施方案中，另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)。
术语直接可压在压片领域中(即在聚集的压制片剂中对颗粒进行压制的技术领域中)是公知的。许多此类颗粒的制造商通常将直接可压称为DC。
在本发明的一个实施方案中，另外的糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为DC，并且其中所述另外的糖醇颗粒的可压性指数小于21％，例如小于15％，例如小于10％。
在本发明的一个实施方案中，所述另外的糖醇颗粒包含含有选自以下的糖醇的颗粒：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇(isomalt)或者其任意组合。
这样的DC级糖醇的实例包括Züdsucker提供的ISOMALT DC 101。
DC级糖醇的其他实例包括Cargill供应的ZeroseTM DC 16966。这里注意到直接可压的理解简单地由DC指示。除非另有说明，否则该术语将贯穿本申请。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂的脆碎度(friability)小于2％，例如小于1.5％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E测量脆碎度。
根据本发明的一个实施方案，已经表明，即使具有稳定的片剂和有吸引力的口感和味道，实际上也可获得期望的脆碎度。尽管黏合剂(例如另外的糖醇)通常会损害压制片剂中的这种口感和味道的事实，以及尽管当以这样的量使用时使用由赤藓糖醇组成的颗粒会损害脆碎度的事实，但仍然获得期望的口感。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂的脆碎度大于0.2％，其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E测量脆碎度。
在本发明的一个实施方案中，所述由赤藓糖醇组成的颗粒和所述另外的糖醇颗粒具有不同的组成，
其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒的平均颗粒尺寸大于所述另外的糖醇颗粒的平均颗粒尺寸，
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分(analytical sieving)进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定平均颗粒尺寸。
最少两种不同类型的糖醇颗粒(第一糖醇颗粒和第二糖醇颗粒)的组合物可通过具有不同的化学性质、不同的吸湿性、不同的溶解度、不同的颗粒尺寸、不同的流动性和/或不同的形态而不同，可为使用者提供独特的感官体验。
在本发明的一个实施方案中，至少80％的由赤藓糖醇组成的颗粒的颗粒尺寸大于200微米，例如大于225微米，例如大于250微米，并且
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。
根据该实施方案，已经认识到由赤藓糖醇组成的颗粒的尺寸的特征在于与片剂的可行破碎力(breaking force)组合的改善的催涎和口感。
在本发明的一个实施方案中，少于20％的由赤藓糖醇组成的颗粒的颗粒尺寸小于250微米，例如少于15％的由赤藓糖醇组成的颗粒小于250微米，例如少于10％的由赤藓糖醇组成的颗粒小于250微米，并且
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。
在本发明的一个实施方案中，片剂包含大于按重量计10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，
其中片剂的压碎阻力(resistance to crunching)大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，
其中片剂的压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂包含至少一个模块，
其中所述模块包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，
其中所述模块的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
模块通常可由压制的多个颗粒聚集并且具有大于0.2克且小于10的重量。
在本发明的一个实施方案中，模块定义为压制在一起以形成聚集的颗粒模块的多个颗粒。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂包含多个递送载剂片剂模块。
在本发明的一个实施方案中，多个模块是片样层(slice-like layer)。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂包含至少两个模块，
其中所述递送载剂片剂包含大于按重量计10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒
其中包含压制的由赤藓糖醇组成的颗粒的第一模块的压碎阻力小于150N，
其中第二模块的压碎阻力大于100N且大于第一模块的压碎阻力，
其中与第一模块相比，第二模块基于重量包含更少的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，
其中递送载剂片剂的压碎阻力高于当第二模块与片剂分离时第二模块的压碎阻力，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
根据本发明的另一实施方案，递送载剂可以是多模块递送载剂的形式。该多模块可具有以下益处：压制递送载剂的整体硬度可通过应用本身具有比包含大量非DC赤藓糖醇的模块更高硬度的模块来改善。非DC赤藓糖醇可具有其中大量非Dc赤藓糖醇的模块具有相对低硬度的效果。在某些情况下，这可以是不希望的，因为这样的低硬度可反映载剂的相对低的黏着性，从而导致载剂的脆碎度提高的事实。在一些情况下，这种相对低的硬度可另一方面反映非DC大量存在，并且低硬度也可使非DC容易且快速地可特别地用于第二个动作目的。当应用具有高硬度的另一模块，例如由大量压制糖醇(例如山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇等)形成的模块时，该支持模块可提供硬度以及当在初始咀嚼过程中破碎成碎块时来自通过被支持模块的非DC赤藓糖醇获得的催涎作用的益处二者。第三个动作(即糖醇的溶解)不仅在非DC赤藓糖醇模块中获得，而且还关于具有较少催涎作用的支持模块的糖醇获得。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂包含按重量计0％至60％的胶基，例如按重量计10％至60％的胶基。
上述实施方案的一个优点可以是由于相对快速的崩解，相对快速地在口腔中获得咀嚼以及通过咀嚼的胶基。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂不含胶基。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂包含药物活性成分。
根据本发明的一个实施方案，获得的味道和口感有利于吸引人地掩盖否则味道不是很好的化学物质。一种这样的物质是尼古丁，其当通过口腔递送时可引起称为灼烧(burning)的感觉。本发明有利于掩盖味道的目的。即使是这种味道很差的物质，快速的催涎和显著的冷却也可部分地掩盖味道。当然，这样的掩味可关于数种其他化学物质获得。
在本发明的一个实施方案中，药物活性成分包含尼古丁。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂包含增强剂。
在本发明的一个实施方案中，增强剂包含pH控制剂，例如缓冲剂。
在本发明的一个实施方案中，增强剂包含黏膜黏附剂(mucoadhesive agent)。
在本发明的一个实施方案中，黏合剂的量小于按重量计10％。
根据本发明的另一个实施方案，可使用在分开的颗粒中的黏合剂而不损害根据本发明的有利的味道和口感。这是非常出人意料的，因为看来黏合剂或其他压制辅助物质的存在看来抵消了期望的效果，即改善的味道和口感。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂包含量为递送载剂的按重量计1％至10％，例如递送载剂的按重量计1％至6％，例如递送载剂的按重量计2％至6％的矫味剂。
在本发明的一些实施方案中，片剂包含选自以下的一种或更多种矫味剂：精油、香精(essence)、提取物、粉末、酸、椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚(grape fruit)、橙、酸橙(1ime)、薄荷醇、甘草、焦糖芳香剂、蜂蜜芳香剂、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、树莓(raspberry)、苹果、梨、桃、杏、黑莓、樱桃、菠萝、梅子香精(plum essence)、丁香油、月桂油(bay oil)、茴香(anise)、百里香、雪松叶油、肉豆蔻、肉桂、薄荷、冬青、留兰香(spearmint)、桉、薄荷或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，矫味剂是粉末矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，矫味剂还包含催涎剂(salivation agent)。
催涎剂可例如包括由Symrise AG供应的这种药剂进一步促进唾液产生，从而提供改善的口感和支持基质(supporting base)和口味性能。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂中包含的由赤藓糖醇组成的颗粒的重量大于0.3克，例如大于0.4克，例如大于0.5克，例如大于0.6克，例如大于0.7克，例如大于0.8克，例如大于0.9克，例如大于1.0克。
根据本发明的另一个实施方案，非DC赤藓糖醇颗粒的量相对高。当考虑在常规意义上赤藓糖醇不被认为对压制有吸引力时，这是特别高的，但与少量或相同量的DC赤藓糖醇相比，使用者感觉到的口感和催涎显著改善。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂中包含的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的重量小于3.0克，例如小于2.0克，例如小于大于1.5克。
在本发明的一个实施方案中，其中经口递送载剂片剂的重量为0.5至4.0克。
在本发明的一个实施方案中，其中在递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比大于0.3，例如大于0.4，例如大于0.5。
从必须存在相对大量的由赤藓糖醇组成的颗粒以获得通过本发明所获得的口感和味道的意义上讲，根据本发明的一个实施方案，由赤藓糖醇组成的颗粒与另外的糖醇颗粒之间的重量比已被证明是有意义的。然而，这种味道和口感也在于所谓的另外的糖醇颗粒中。这种另外的糖醇颗粒的一个实例是木糖醇，其与由赤藓糖醇组成的颗粒一起可提供独特的并且对测试小组(test panel)非常有吸引力的口感。
在本发明的一个实施方案中，在递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比大于0.3，例如大于0.4，例如大于0.5，并且其中所述另外的糖醇颗粒是DC糖醇颗粒。
如上文关于使用者经历的直接感觉和口感所提到的，由赤藓糖醇组成的颗粒与另外的糖醇颗粒之间的重量比已被证明是有意义的，但是其还解决了当DC糖醇颗粒在初始咀嚼期间破碎时与口感相关的挑战。当片剂处于其非咀嚼形式时，片剂的机械稳定性是非常期望的，但是当片剂被咀嚼时，快速崩解和溶解是期望的，这是因为片剂的使用者不喜欢通过DC糖醇的小的硬压碎片诱导的砂质口感的事实。使用非常大量的由赤藓糖醇组成的颗粒将促进初始咀嚼之后感知的片剂的快速溶解和崩解。
在本发明的一个实施方案中，在递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.55。
在本发明的一个实施方案中，在递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.55，并且其中所述另外的糖醇颗粒是DC糖醇颗粒。
由赤藓糖醇组成的颗粒与另外的糖醇颗粒之间的重量比对于获得有利的味道和口感是重要的。通过具有该比值的上限，当开始咀嚼片剂时，咀嚼者还将经历期望的咬碎感觉，所述咬碎通过使用大量DC糖醇颗粒获得。
根据本发明的一个有利实施方案，片剂可包含填充剂。
在本发明的一些实施方案中，片剂包含量为片剂的按重量计0.1％至50％的填充剂，其中填充剂是疏水性的，并且其中在至少10分钟的咀嚼期期间，至少90％的填充剂在使用者整个咀嚼过程中包含在片剂中。
在本发明的一些实施方案中，添加缓冲剂，所述缓冲剂选自tris缓冲剂，氨基酸缓冲剂，碱金属(例如钾和钠)的碳酸盐(包括一碳酸盐(monocarbonate)、碳酸氢盐(bicarbonate)或倍半碳酸盐(sesquicarbonate))、甘油酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐或柠檬酸盐，例如柠檬酸三钠和柠檬酸三钾，或铵，及其混合物。
当使用缓冲剂时，优选的缓冲剂是碳酸氢钠和/或碳酸钠。在一些实施方案中，缓冲剂不是口香糖制剂的一部分。在另一些实施方案中，缓冲剂是口香糖制剂的一部分。
在本发明的一些实施方案中，缓冲剂的量为片剂的按重量计0.5％至10％。
在本发明的一些实施方案中，缓冲剂选自碱金属(例如钾和钠)的碳酸盐(包括一碳酸盐、碳酸氢盐或倍半碳酸盐)、甘油酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐或柠檬酸盐，例如柠檬酸三钠和柠檬酸三钾，或铵、tris缓冲剂、氨基酸及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，经口递送载剂片剂包含
量为所述片剂的按重量计30％至60％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒，
量为所述片剂的按重量计55％至20％的所述另外的糖醇颗粒，
其中所述另外的糖醇颗粒包含单独的木糖醇、异麦芽酮糖醇或山梨糖醇或者其任意组合，并且其中所述另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)，
量为所述片剂的按重量计5％至15％的填充剂，并且其中所述片剂包含量为所述片剂的按重量计2％至6％的粉末矫味剂。
在本发明的一个实施方案中，所述另外的糖醇包含量为所述另外的糖醇的按重量计大于85％的木糖醇。
在本发明的一个实施方案中，经口递送片剂包含两个独立的模块，
其中所述模块是层，
其中第一层包含量为所述模块的按重量计30％至60％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒的尺寸大于250微米，
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定平均颗粒尺寸，
其中第二层包含量为80％至100％的DC糖醇颗粒，
其中所述第一层的压碎阻力小于所述第二层的压碎阻力，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
此外，本发明涉及制备根据权利要求1至39中任一项所述经口递送载剂的方法。
从上文可理解，可获得递送载剂，其当用作咀嚼片剂时，可在三个不同的动作中快速崩解。这三个动作原则上不是同时开始的，并且应该理解，由于这些动作之间的逻辑交互作用，可发生重叠。
本发明的该实施方案中的第一个动作是使用者将递送载剂放入口中并咀嚼递送载剂。这种咀嚼推断了递送载剂的机械咬碎。这导致载剂逐渐但仍然非常快地崩解成较小的不同颗粒块。
对于获得本发明该实施方案的效果而言重要的第二个动作是非DC赤藓糖醇在使用者口中具有吸引人的效果。其为使用者提供清凉效果和非常吸引人的口感和味道。同样重要的是，所用的非DC赤藓糖醇在使用者口中产生显著的催涎作用。这补充了使用者感知的口感，因为这种催涎作用出人意料地方便。
第三个动作是由于整体催涎作用而获得的。催涎作用具有进一步的益处，即由于大量唾液，压制的可快速溶解之糖醇的颗粒的较小块更快地溶解。不同颗粒在使用者口中的快速溶解对使用者极具吸引力。使用者不能很好地感知使用者口中与咀嚼递送载剂相关的不同颗粒。如果口感持续太久，其会导致砂质/颗粒口感。
根据本发明的一个有利实施方案，递送载剂可出人意料地压制成单模块递送载剂，其中非DC赤藓糖醇与其他糖醇和任选的其他相关物质(例如药物、矫味剂、黏合剂等)混合。因此已经表明，可获得具有可接受的硬度并且同时在咀嚼时具有期望的味道和口感的递送载剂。
在本发明的一个实施方案中，递送载剂片剂还可包含矫味剂、干黏合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收促进剂、缓冲剂、高强度甜味剂、软化剂、着色剂或其任意组合。
发明详述
在下文中，除非另有说明，否则原料将是指根据本发明实施方案的待压制成片剂的混合颗粒。
以下描述概述了可如何生产本发明的经口递送载剂片剂的说明以及可添加至本发明组合物的物质的进一步细节。
通常来说，出于成本原因，本发明的经口递送载剂片剂的制备过程可在单个压片机(例如旋转式压片机)中进行。但在某些情况下应用分开的压片机可以是有益的。
优选地，上冲头是凸起的，这使得压制片剂的上表面呈凹形。
当然应当注意，冲头的形状可根据期望的片剂形状而变化。
在本发明的一些实施方案中，以0.01至20kN的力进行压制所述第一片剂基质材料。
因此，在一些实施方案中，力可相对低。低力的益处是允许第一片剂基质材料的粉末部分在模具的界面处形成锐线(sharp line)。
在本发明的一些实施方案中，其中以0.1至15kN的力进行压制所述第一片剂基质材料。
在本发明的一些实施方案中，其中以1至10kN的力进行压制所述第一片剂基质材料。
本发明片剂的重要原料是由赤藓糖醇组成的颗粒和一种或更多种另外的糖醇颗粒。另外的糖醇颗粒优选是除了由赤藓糖醇组成的颗粒之外的糖醇。
在本文中，由赤藓糖醇组成的颗粒被称为未通过与其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理以获得所谓的直接可压颗粒(DC)的颗粒。
另外的糖醇颗粒通常可指本领域中已知为直接可压(DC)的糖醇。
根据本发明的另一个实施方案，所用的由赤藓糖醇组成的颗粒最佳表征为不直接可压(非DC)。当与常规所用的直接可压的赤藓糖醇(DC)相比时，使用非DC赤藓糖醇对咀嚼时使用者对递送载剂的感知显示出显著的效果。这可部分地是由于当与DC-赤藓糖醇相比时，非DC赤藓糖醇略大的尺寸，但也可以是在用于压制的单个颗粒中高含量的赤藓糖醇的结果。出于显而易见的原因在市场上销售并用于压制目的的DC-赤藓糖醇不导致这种改善的催涎作用和口感。
应注意，术语非DC在技术领域内是容易理解的。糖醇供应商为使用者提供了关于压片相关使用之能力的明确指导。在这一点上，非DC颗粒是指供应商未明确推荐用于压制的颗粒。非DC级赤藓糖醇的实例是由Cargill供应的Zerose(TM)赤藓糖醇16952F，而直接可压(DC)级赤藓糖醇的实例包括也由Cargill供应的ZeroseTM DC 16966。
直接可压糖醇可包括天然DC的山梨糖醇、DC级木糖醇、DC级赤藓糖醇、DC级甘露糖醇、DC级麦芽糖醇、DC级乳糖醇、异麦芽酮糖醇或其他合适的DC级糖醇。
本发明受益于由赤藓糖醇组成的颗粒与另外的糖醇颗粒之间的协同作用。另外的糖醇可以是例如天然直接可压的山梨糖醇，或者其可以是已经过预处理(例如通过与合适的黏合剂制粒)的其他糖醇，以获得当压制时可将由赤藓糖醇组成的颗粒包封成机械稳定的片剂的颗粒。同时，由赤藓糖醇组成的颗粒用作催涎的手段，其既对使用者具有吸引力，又用于在咀嚼片剂时尽可能快地溶解另外的糖醇颗粒的目的。
根据本发明的一些实施方案，可在压制之前将包封的矫味剂或活性成分添加至原料的最终共混物。
包封矫味剂或活性成分(其二者可指混合到待压制成口香糖的原料中的矫味剂或活性成分)的不同方法可例如包括喷雾干燥、喷雾冷却、膜包衣、凝聚(coascervation)、双乳液法(挤出技术)或造粒(prilling)。
用于上述包封方法的材料可例如包括明胶、小麦蛋白质、大豆蛋白质、酪蛋白酸钠、酪蛋白、阿拉伯胶、改性淀粉(Mod.starch)、水解淀粉(麦芽糖糊精)、藻酸盐、果胶、卡拉胶(Carregeenan)、黄原胶、槐豆胶(Locus bean gum)、壳聚糖、蜂蜡、小烛树蜡(Candelillawax)、巴西棕榈蜡(Carnauba wax)、氢化植物油、玉米醇溶蛋白和/或蔗糖。
优选地，这些成分应在任何显著的加热或混合之后添加。换句话说，活性成分应优选在临压制最终片剂之前添加。
如果将本发明应用于口香糖，则在临进行片剂的最终压制之前，可将活性成分的添加小心地与预先混合的胶基颗粒和其他成分(例如本发明权利要求主张的成分)共混。
在一个实施方案中，根据本发明的片剂包含药学、美容或生物学活性物质。这样的活性物质的实例(其综合列表见于例如WO 00/25598中，其通过引用并入本文)包括药物、膳食补充剂、防腐剂、pH调节剂、抗吸烟剂和用于护理或治疗口腔和牙齿的物质(例如过氧化氢和能够在咀嚼过程中释放脲(urea)的化合物)。防腐剂形式的可用的活性物质的实例包括胍和双胍的盐和衍生物(例如，二乙酸氯己定)和具有有限的水溶性的以下类型物质：季铵化合物(例如，ceramine、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛类(例如，多聚甲醛)、地喹氯铵(dequaline)的衍生物、polyoxyline、酚类(例如，百里酚、对氯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素(碘、碘伏(iodophores)、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3,4二氯苯甲醇、苯甲醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第28版，第547-578页；应包括具有有限的水溶性的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾A1K(SO4)2，12H2O)以及以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒；用于护理口腔和牙齿的其他组合物：例如含氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、单氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)、磷酸盐、碳酸盐和硒。另一些活性物质可见于J.Dent.Res.第28卷第2期，第160-171页，1949中。
调节口腔中pH的试剂形式的活性物质的实例包括：酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸或其盐，或者柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸的盐，以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。
活性成分可包括下述化合物或其衍生物，但不限于此：对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、溴己新(Bromhexin)、塞来昔布(Celcoxib)、可待因(Codeine)、苯海拉明(Diphenhydramin)、双氯酚酸(Diclofenac)、依托考昔(Etoricoxib)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indometacin)、酮洛芬(Ketoprofen)、罗美昔布(Lumiracoxib)、吗啡(Morphine)、萘普生(Naproxen)、羟考酮(Oxycodon)、帕瑞昔布(Parecoxib)、吡罗昔康(Piroxicam)、伪麻黄碱(Pseudoefedrin)、罗非昔布(Rofecoxib)、替诺昔康(Tenoxicam)、曲马多(Tramadol)、伐地考昔(Valdecoxib)、碳酸钙(Calciumcarbonat)、氢氧化镁铝(Magaldrate)、双硫仑(Disulfiram)、安非他酮(Bupropion)、尼古丁(Nicotine)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、克霉唑(Clotrimazole)、红霉素(Erythromycin)、四环素(Tetracycline)、格拉司琼(Granisetron)、昂丹司琼(Ondansetron)、异丙嗪(Prometazin)、托烷司琼(Tropisetron)、溴苯那敏(Brompheniramine)、西替利嗪(Ceterizin)、左西替利嗪(1eco-Ceterizin)、氯环嗪(Chlorcyclizine)、氯苯那敏(Chlorpheniramin)、氯苯那敏(Chlorpheniramin)、苯海拉明(Difenhydramine)、多西拉敏(Doxylamine)、非索非那丁(Fenofenadin)、愈创甘油醚(Guaifenesin)、氯雷他定(Loratidin)、地氯雷他定(des-Loratidin)、苯托沙敏(Phenyltoloxamine)、异丙嗪(Promethazin)、吡多辛(Pyridamine)、特非那定(Terfenadin)、曲克芦丁(Troxerutin)、甲基多巴(Methyldopa)、哌甲酯(Methylphenidate)、苯扎氯铵(Benzalcon.Chloride)、苄索氯铵(Benzeth.Chloride)、西吡氯铵(Cetylpyrid.Chloride)、氯己定(Chlorhexidine)、依卡倍特钠(Ecabet-sodium)、氟哌啶醇(Haloperidol)、别嘌呤醇(Allopurinol)、秋水仙碱(Colchinine)、茶碱(Theophylline)、普奈洛尔(Propanolol)、泼尼松龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、氟化物(Fluoride)、脲(Urea)、Actot、格列本脲(Glibenclamide)、格列吡嗪(Glipizide)、二甲双胍(Metformin)、米格列醇(Miglitol)、瑞格列奈(Repaglinide)、罗格列酮(Rosiglitazone)、阿扑吗啡(Apomorfin)、西力士(Cialis)、西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、地芬诺酯(Diphenoxylate)、二甲基硅油(Simethicone)、西咪替丁(Cimetidine)、法莫替丁(Famotidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、雷尼替丁(Ratinidine)、西替利嗪(cetrizin)、氯雷他定(Loratadine)、阿司匹林(Aspirin)、苯佐卡因(Benzocaine)、右美沙芬(Dextrometorphan)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、西沙必利(Cisapride)、多潘立酮(Domperidone)、甲氧氯普胺(Metoclopramide)、阿昔洛韦(Acyclovir)、二辛基磺酰胺(Dioctylsulfosucc.)、酚酞(Phenolphtalein)、阿莫曲坦(Almotriptan)、依立曲坦(Eletriptan)、麦角胺(Ergotamine)、Migea、那拉曲坦(Naratriptan)、利扎曲坦(Rizatriptan)、舒马曲坦(Sumatriptan)、佐米曲坦(Zolmitriptan)、铝盐、钙盐、铁盐、Ag盐、锌盐、两性霉素B(Amphotericin B)、氯己定(Chlorhexidine)、咪康唑(Miconazole)、曲安奈德(Triamcinolonacetonid)、褪黑素(Melatonine)、苯巴比妥(Phenobarbitol)、咖啡因(Caffeine)、苯二氮类(Benzodiazepiner)、羟嗪(Hydroxyzine)、甲丙氨酯(Meprobamate)、吩噻嗪(Phenothiazine)、布克力嗪(Buclizine)、异丙嗪(Brometazine)、桂利嗪(Cinnarizine)、赛克力嗪(Cyclizine)、苯海拉明(Difenhydramine)、茶苯海明(Dimenhydrinate)、丁咯地尔(Buflomedil)、安非他命(Armphetamine)、咖啡因(Caffeine)、麻黄碱(Ephedrine)、奥利司他(Orlistat)、苯肾上腺素(Phenylephedrine)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamin)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、西布曲明(Sibutramin)、酮康唑(Ketoconazole)、硝酸甘油(Nitroglycerin)、制霉菌素(Nystatin)、黄体酮(Progesterone)、睾酮(Testosterone)、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、毛果芸香碱(Pilocarpin)、氨基乙酸铝(Aluminumaminoacetat)、西咪替丁(Cimetidine)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、法莫替丁(Famotidine)、兰索拉唑(Lansoprazole)、氧化镁(Magnesiumoxide)、尼扎替丁(Nizatide)和/或雷尼替丁(Ratinidine)。
本发明适用于提高或加速选自以下的活性剂的释放：膳食补充剂、口腔或牙齿组合物、防腐剂、pH调节剂、抗吸烟剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂或药物。其中一些将在下面描述。
结合本发明使用的活性剂可以是任何希望从片剂中释放的物质。希望受控和/或加速的释放速率的活性剂主要是具有有限水溶性(通常低于10g/100ml)的物质，包括完全不溶于水的物质。实例是药物、膳食补充剂、口腔组合物、抗吸烟剂、高效甜味剂、pH调节剂、矫味剂等。
另一些活性成分是例如对乙酰氨基酚、苯佐卡因、桂利嗪、薄荷醇、香芹酮、咖啡因、二乙酸氯己定、盐酸赛克利嗪、1，8-桉树脑、诺龙(nandrolone)、咪康唑、制霉菌素(mystatine)、氟化钠、尼古丁、氯化十六烷基吡啶其他季铵化合物、维生素E、维生素A、维生素D、格列本脲或其衍生物、黄体酮、乙酰水杨酸、茶苯海明、赛克力嗪、甲硝唑、碳酸氢钠、银杏的有效成分、蜂胶的有效成分、人参的有效成分、美沙酮、薄荷油、水杨酰胺、氢化可的松或阿司咪唑。
膳食补充剂形式的活性剂的实例是例如以下的具有营养作用的盐和化合物：维生素B2(核黄素)、B12、亚叶酸、叶酸、烟酸、生物素、难溶性甘油磷酸盐/酯、氨基酸、维生素A、D、E和K，包含以下的盐、配合物和化合物形式的矿物质：钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼、钾、钠或钴。
此外，还参考了不同国家当局接受的营养素的列表，例如美国联邦法规，第21章，第182.5013.1825997和182.8013-182.8997节。
用于护理或治疗口腔和牙齿的化合物形式的活性剂的实例是例如结合的过氧化氢和能够在咀嚼过程中释放脲的化合物。
防腐剂形式的活性剂的实例是例如胍和双胍的盐和化合物(例如二乙酸氯己定)和具有有限的水溶性的以下类型物质：季铵化合物(例如，ceramine、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛类(例如，多聚甲醛)、地喹氯铵的化合物、polyoxyline、酚类(例如，百里酚、对氯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3,4二氯苯甲醇、苯甲醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第28版，第547-578页；应包括具有有限的水溶性的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾A1K(SO4)2，12H2O)以及以下的另外的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒；用于护理口腔和牙齿的其他组合物：例如含氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、单氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)、磷酸盐、碳酸盐和硒。
还参见J.Dent.Res.第28卷第2期，第160-171页，1949，其中提到了很多种受试化合物。
调节口腔中pH的试剂形式的活性剂的实例包括例如：可接受的酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸或其盐，或者柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸的盐，以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。
抗吸烟剂形式的活性剂的实例包括例如：尼古丁、烟草粉末或银盐，例如乙酸银、碳酸银和硝酸银。
在另一个实施方案中，蔗糖脂肪酸酯也可用于提高甜味剂的释放，所述甜味剂包括例如所谓的高效甜味剂，例如糖精、环拉酸盐(cyclamate)、阿斯帕坦、索马甜、二氢查耳酮、甜菊苷、甘草甜素或者其盐或化合物。为了提高甜味剂的释放，蔗糖脂肪酸优选具有至少40％(例如至少50％)的棕榈酸酯含量。
活性剂的另一些实例是任何类型的药物。
药物形式的活性剂的实例包括：咖啡因、水杨酸、水杨酰胺和相关物质(乙酰水杨酸、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠)、对乙酰氨基酚、喷他佐辛盐(盐酸喷他佐辛和乳酸喷他佐辛)、盐酸丁丙诺啡、盐酸可待因和磷酸可待因、吗啡和吗啡盐(盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐)、盐酸美沙酮、凯托米酮和凯托米酮盐(盐酸盐)、β-阻滞剂、(普萘洛尔)、钙拮抗剂、盐酸维拉帕米、硝苯地平以及Pharm.Int.，Nov.85，第267-271页，Barney H.Hunter和RobertL.Talbert中提及的合适的物质及其盐，硝酸甘油、赤藓糖四硝酸酯、士的宁及其盐、利多卡因、盐酸丁卡因、盐酸埃托啡、阿托品、胰岛素、酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉葡萄糖苷酶、葡萄糖氧化酶、链激酶、链道酶(streptodomase)、葡聚糖酶、α淀粉酶)、多肽(催产素、戈那瑞林(gonadorelin)、(LH.RH)、乙酸去氨加压素(DDAVP)、盐酸异克舒令、麦角胺化合物、氯喹(磷酸盐、硫酸盐)、异山梨糖醇、去氨基催产素(demoxytocin)、肝素。其他活性成分包括β-羽扇醇(beta-lupeol)、枸橼酸西地那非及其衍生物。
牙科产品包括Carbamide、CPP酪蛋白磷酸肽(Caseine Phospho Peptide)；氯己定、二乙酸氯己定、氯己定氯化物、二葡萄糖酸氯己定、海克西定(Hexetedine)、氯化锶、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、含氟成分、氟化物、氟化钠、氟化铝。
氟化铵、氟化钙、氟化亚锡、其他含氟成分氟硅酸铵、氟硅酸钾、氟硅酸钠、单氟磷酸铵、单氟磷酸钙、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、十八烷基氟化铵、硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟化物、维生素(包括A、B1、B2、B6、B12、亚叶酸、叶酸、烟酸、泛酸、生物素C、D，E、K)。矿物质包括钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬(Crom)、硒(Selene)、钼(Molyb)。其他活性成分包括：酶。天然药物包括银杏叶、姜和鱼油。
本发明还涉及使用偏头痛药物，例如5-羟色胺拮抗剂：舒马曲坦、佐米曲坦、奈拉曲坦、利扎曲坦、依立曲坦；恶心药物，例如赛克力嗪(Cyclizin)、桂利嗪(Cinnarizin)、茶苯海明(Dimenhydramin)、茶苯海明(Difenhydrinat)；枯草热药，例如西替利嗪(Cetrizin)、氯雷他定(Loratidin)；疼痛缓解药，例如丁丙诺啡、曲马多；口腔疾病药物，例如咪康唑(Miconazol)、两性霉素B、曲安奈德(Triamcinolonaceton)；以及药物西沙必利(Cisaprid)、多潘立酮(Domperidon)、甲氧氯普胺(Metoclopramid)。在一个优选的实施方案中，本发明涉及尼古丁及其盐的释放。
在本发明的一个实施方案中，粉末状片剂材料除了已经描述的糖醇之外选自增量甜味剂(bulk sweetener)、矫味剂、干黏合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收促进剂、缓冲剂、高强度甜味剂、柔软剂、着色剂或其任意组合。
合适的糖醇通常占片剂的按重量计约40％至约100％，例如片剂的按重量计约80％至约99％。
当在制剂中包含胶基时，糖醇通常占片剂的按重量计约5％至约95％，更通常占片剂的按重量计约20％至约80％，例如按重量计30％至70％或30％至60％。
高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿斯帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamic acid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、索马甜(thaumatin)、莫内林(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。
人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(优选按重量计约0.02％至约8％)。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于经口递送载剂制剂中。
如果期望的话，根据本发明的片剂可包含一种或更多种填充剂/质地构成剂，其包括例如碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝)、高岭土和黏土、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物及其组合。
实施例
实施例1-6.含有尼古丁的经口递送载剂片剂的制备。
表1-含有尼古丁的1.2克片剂的经口递送载剂组合物。
量以片剂的wt-％给出。
上述原料通常是本领域技术人员所公知的。尼古丁是指含有按重量计16.5％尼古丁的尼古丁离子交换树脂复合物(nicotine polacrilex)。为避免误解，还要注意上表和下表中的赤藓糖醇是指非DC级的赤藓糖醇。
工艺流程
将上表1中所示的组合物加工成六种相应的片剂，作为实施例1-6。
对于每个实施例1-6，将原料用1600微米筛进行筛分，并随后根据表1的示例性组合物称重到适当的量。要注意实施例1-6的最终片剂是1.2克片剂。
然后将称重的量添加至不锈钢容器中的Turbula混合器中，并以50rpm共混5分钟。
然后通过具有两个站的Manesty BB4将混合物压片。
所用的模具具有直径为16mm的圆形截面并且是中空的以生产凹形和/或弯曲的片剂。显然，可在本发明的范围内应用其他模具尺寸和形状。
然后通过用合适的压力压片获得根据实施例1-6的所得片剂。所用的压片机不能提供压力读数，但选择压力以适合所用的原料。换句话说，压力的主要确定与所用的DC或非DC糖醇相关。
实施例7-12.口味改善的经口递送载剂片剂的制备。
表2-含有矫味剂的1.2克片剂的经口递送载剂组合物。
量以片剂的wt-％给出。
工艺流程
根据参照实施例1-6说明的相同工艺，将上表2中所示的组合物加工成六种相应的片剂，实施例7-12。主要区别在于不向表2的组合物添加尼古丁。
表2A-实施例7-12的评价。
根据作为咀嚼片剂的适合性和生津作用(watering effect)两个具体的评价参数对实施例进行评价。应当注意，与实施例1-6相关的相同参数的评价实质上给出了与表2A中所示结果相同的结果。
一个有趣的观察结果是，实施例11作为咀嚼片剂具有非常吸引人的口感。另一个甚至更有趣的观察结果是实施例8和10二者具有比实施例12更好的评价，即使实施例12中赤藓糖醇的量更高的事实。
实施例13-20.双层口味改善的经口递送载剂片剂的制备。
表3-含有矫味剂的双层片剂的第一层的经口递送载剂组合物。
量以片剂的wt-％给出。
表4-含有矫味剂的双层片剂的第二层的经口递送载剂组合物。
量以片剂的wt-％给出。
工艺流程
将上表3和4中所示的组合物加工成具有实施例13-20中概述的组合物的八种相应的双层片剂。
对于每个实施例13-20，将原料用1600微米筛进行筛分，并随后根据表1的示例性组合物称重到适当的量。
然后将称重的量添加至不锈钢容器中的Turbula混合器，并以50rpm共混5分钟。
然后通过具有两个站的Manesty BB4将混合物压片。
所用的模具具有直径为16mm的圆形截面并且是中空的以生产凹形和/或弯曲的片剂。显然，可在本发明的范围内应用其他模具尺寸和形状。
然后通过用合适的压力压片获得根据实施例13-20的所得片剂。
对于实施例13-20的每种片剂，最初在第一相对低的压力下压制如表3中所概述的第一层。然后将第二层的共混组合物供给至模具，并随后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终的双层片剂，从而产生根据实施例13-20的最终双层片剂。值得注意的是，实施例13-20的最终双层片剂是1.8克片剂，且片剂第1层重量为1.26，且片剂的第二层重量为0.54克。
表4A-实施例13-20的评价。
由测试小组根据四个参数评价上述两层实施例13-20。
同样，两个参数是作为咀嚼片剂的适合性和感知的生津作用。由于双层片剂的更复杂的性质，评价了另外两个参数，即压碎阻力和脆碎度。
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E测量脆碎度。
当要求选择喜爱的时，测试小组指向实施例18和20的片剂。在其他参数中，实施例18与实施例20之间的差异可涉及不同量的CaCO3。所示实施方案中的CaCO3倾向于使片剂具有吸引人的疏松结构，但过多可在口中产生砂质感。
具有比实施例18更低的CaCO3的实施例15和17的两种片剂给出了可接受的评价，仅具有轻微的砂质感。
实施例13和19的片剂均由于大量DC赤藓糖醇引起的硬的和差的咀嚼性而被评价为差。
片剂14和16由于太硬的咀嚼性也被评价为差，这次是由于第二糖醇山梨糖醇的含量过高造成的，所述山梨糖醇以其优异的结合能力而闻名。

Claims (40)

1.经口递送载剂片剂，所述递送载剂片剂通过压制多个颗粒形成，
所述经口递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计40％至100％的糖醇，
其中所述递送载剂片剂的按重量计至少10％包含多个由赤藓糖醇组成的颗粒，并且
其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂片剂的按重量计至少10％的多个另外的糖醇颗粒，其中所述另外的糖醇颗粒包含至少一种糖醇，并且其中所述另外的糖醇颗粒具有与所述由赤藓糖醇组成的颗粒不同的组成。
2.根据权利要求1所述的经口递送载剂片剂，其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒是非DC级颗粒，其中非DC代表在压片过程中不直接可压的颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的经口递送载剂片剂，
其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC级，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为非DC，并且其中由赤藓糖醇组成的颗粒的可压性指数大于21％且小于37％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述另外的糖醇颗粒参照根据欧洲药典6.0的可压性指数定义为DC，并且其中所述另外的糖醇颗粒的可压性指数小于21％，例如小于15％，例如小于10％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述另外的糖醇颗粒包含含有选自以下的糖醇的颗粒：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇或者其任意组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述递送载剂片剂的脆碎度小于2％，例如小于1.5％，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E测量脆碎度。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂的脆碎度大于0.2％，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E测量脆碎度。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒和所述另外的糖醇颗粒具有不同的组成，
其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒的平均颗粒尺寸大于所述另外的糖醇颗粒的平均颗粒尺寸，
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定平均颗粒尺寸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中至少80％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的颗粒尺寸大于200微米，例如大于225微米，例如大于250微米，并且
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中少于20％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的颗粒尺寸小于250微米，例如少于15％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒小于250微米，例如少于10％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒小于250微米，并且
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述片剂包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，
其中所述片剂的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，
其中所述片剂的压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述递送载剂片剂包含至少一个模块，
其中所述模块包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，
其中所述模块的压碎阻力大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中模块定义为压制在一起以形成分散颗粒的黏结模块的多个颗粒。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述递送载剂片剂包含多个递送载剂片剂模块。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述多个模块是片样层。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述递送载剂片剂包含至少两个模块，
其中所述递送载剂片剂包含按重量计大于10％的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒
其中包含压制的由赤藓糖醇组成的颗粒的第一模块的压碎阻力小于150N，
其中第二模块的压碎阻力大于100N且大于所述第一模块的压碎阻力，
其中与所述第一模块相比，所述第二模块基于重量包含更少的压制的由赤藓糖醇组成的颗粒，
其中所述递送载剂片剂的压碎阻力高于当所述第二模块与所述片剂分离时所述第二模块的压碎阻力，
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述经口递送载剂片剂包含按重量计0％至60％的胶基，例如按重量计10％至60％的胶基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述经口递送载剂片剂不含胶基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述经口递送载剂片剂包含药物活性成分。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中药物活性成分包含尼古丁。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述经口递送载剂片剂包含增强剂。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述增强剂包含pH控制剂，例如缓冲剂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中所述增强剂包含黏膜黏附剂。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的经口递送载剂片剂，
其中黏合剂的量小于所述递送载剂片剂的按重量计10％。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述递送载剂片剂包含量为所述递送载剂的按重量计1％至10％、例如所述递送载剂的按重量计1％至6％、例如所述递送载剂的按重量计2％至6％的矫味剂。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述矫味剂是粉末矫味剂。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述矫味剂还包含催涎剂。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述经口递送载剂片剂中包含的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的重量大于0.3克，例如大于0.4克，例如大于0.5克，例如大于0.6克，例如大于0.7克，例如大于0.8克，例如大于0.9克，例如大于1.0克。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述经口递送载剂片剂中包含的所述由赤藓糖醇组成的颗粒的重量小于3.0克，例如小于2.0克，例如小于大于1.5克。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述经口递送载剂片剂的重量为0.5至4.0克。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中在所述递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比大于0.3，例如大于0.4，例如大于0.5。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中在所述递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比大于0.3，例如大于0.4，例如大于0.5，并且其中所述另外的糖醇颗粒是DC糖醇颗粒。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中在所述递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.55。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中在所述递送载剂片剂中所述由赤藓糖醇组成的颗粒与所述另外的糖醇颗粒之间的重量比小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.55，并且其中所述另外的糖醇颗粒是DC糖醇颗粒。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述经口递送载剂片剂包含
量为所述片剂的按重量计30％至60％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒，
量为所述片剂的按重量计55％至20％的所述另外的糖醇颗粒，
其中所述另外的糖醇颗粒包含单独的木糖醇、异麦芽酮糖醇或山梨糖醇或者其任意组合，并且其中所述另外的糖醇颗粒是直接可压的(DC)，
量为所述片剂的按重量计5％至15％的填充剂，并且其中所述片剂包含量为所述片剂的按重量计2％至6％的粉末矫味剂。
38.根据权利要求37所述的经口递送载剂片剂，其中所述另外的糖醇包含量为所述另外的糖醇的按重量计大于85％的木糖醇。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的经口递送载剂片剂，其中所述经口递送片剂包含两个独立的模块，
其中所述模块是层，
其中第一层包含量为所述模块的按重量计30％至60％的所述由赤藓糖醇组成的颗粒，并且其中所述由赤藓糖醇组成的颗粒的尺寸大于250微米，
其中使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行的颗粒尺寸分布评估根据欧洲药典9.1来确定颗粒尺寸，
其中第二层包含量为80％至100％的DC糖醇颗粒，
其中所述第一层的压碎阻力小于所述第二层的压碎阻力，并且
其中根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.通过使用药物压碎阻力测试仪型号PharmaTest type PTB 311来确定压碎阻力。
40.制备根据权利要求1至39中任一项所述经口递送载剂的方法。
CN201680090881.8A 2016-11-18 2016-11-18 经口递送载剂 Active CN109963553B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK2016/050377 WO2018091048A1 (en) 2016-11-18 2016-11-18 Oral delivery vehicle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109963553A true CN109963553A (zh) 2019-07-02
CN109963553B CN109963553B (zh) 2022-11-22

Family

ID=57396241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680090881.8A Active CN109963553B (zh) 2016-11-18 2016-11-18 经口递送载剂

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP3854383A1 (zh)
JP (1) JP6908717B2 (zh)
CN (1) CN109963553B (zh)
AU (1) AU2016429743B2 (zh)
BR (1) BR112019007798B1 (zh)
CA (1) CA3040827C (zh)
DK (1) DK3541357T3 (zh)
ES (1) ES2870142T3 (zh)
MX (1) MX2019005827A (zh)
PL (1) PL3541357T3 (zh)
RU (1) RU2738205C1 (zh)
WO (1) WO2018091048A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112153964A (zh) * 2018-05-17 2020-12-29 费尔廷制药公司 包含非直接可压糖醇颗粒的适用于活性药物成分的经口片剂
CN114555060A (zh) * 2019-10-11 2022-05-27 费尔廷制药公司 具有水溶性黏膜黏附性聚合物的离子交换组合物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10632076B2 (en) 2016-11-18 2020-04-28 Fertin Pharma A/S Tablet comprising separate binder and erythritol
US10543205B2 (en) 2016-11-18 2020-01-28 Fertin Pharma A/S Oral delivery vehicle containing nicotine
US11096894B2 (en) * 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Oral tablet for induced saliva generation
US20190350858A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Fertin Pharma A/S Oral tablet for delivery of active ingredients to the gastrointestinal tract
MX2020012265A (es) * 2018-05-17 2021-01-29 Fertin Pharma As Goma de mascar en tabletas adecuada para ingredientes farmaceuticos activos.
US11090263B2 (en) 2018-05-22 2021-08-17 Fertin Pharma A/S Tableted chewing gum suitable for active pharmaceutical ingredients
US11135157B2 (en) 2018-05-17 2021-10-05 Fertin Pharma A/S Oral tablet for delivery of active ingredients to the throat
US11058641B2 (en) * 2018-05-17 2021-07-13 Fertin Pharma A/S Oral tablet for taste masking of active ingredients
US11052047B2 (en) * 2018-05-17 2021-07-06 Fertin Pharma A/S Oral tablet suitable for fast release of active pharmaceutical ingredients
US11058633B2 (en) * 2018-05-17 2021-07-13 Fertin Pharma A/S Disintegrating oral tablet suitable for active pharmaceutical ingredients
US11096896B2 (en) 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Tablet dosage form for buccal absorption of active ingredients
US11406593B2 (en) 2019-01-25 2022-08-09 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with high intensity sweeteners
US11166910B2 (en) 2019-01-25 2021-11-09 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with sugar alcohols
US11191720B2 (en) 2019-01-25 2021-12-07 Nordiccan A/S Chewing gum with improved delivery of cannabinoids
US11013685B2 (en) 2019-01-25 2021-05-25 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with improved release of cannabinoids
US11154496B2 (en) 2019-01-25 2021-10-26 Nordiccan A/S Cannabinoid chewing gum with polyvinyl acetate elastomer plasticizers
US11253473B2 (en) 2019-03-01 2022-02-22 Nordiccan A/S Method of producing tableted cannabinoid chewing gum
US11471405B2 (en) 2019-03-01 2022-10-18 Nordiccan A/S Tableted chewing gum with enhanced delivery of cannabinoids
WO2020177822A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Medcan Pharma A/S Tableted chewing gum with enhanced delivery of cannabinoids
EP3930695A1 (en) * 2019-03-01 2022-01-05 NordicCan A/S Tableted cannabinoid chewing gum with improved release
US10799450B2 (en) 2019-03-01 2020-10-13 Medcan Pharma A/S Tableted cannabinoid chewing gum with layered structure
US10933017B2 (en) 2019-03-01 2021-03-02 Nordiccan A/S Tableted cannabinoid chewing gum with polyvinyl acetate elastomer plasticizers
WO2020177818A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Medcan Pharma A/S Tableted cannabinoid chewing gum with polyvinyl acetate elastomer plasticizers

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0913148A1 (en) * 1997-08-05 1999-05-06 Cerestar Holding B.V. Tabletting of erythritol
CN1225017A (zh) * 1996-07-12 1999-08-04 第一制药株式会社 可迅速崩解的压模物质及其生产方法
WO2009007768A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gumlink A/S Compressed tablet comprising polyol
WO2013125350A1 (ja) * 2012-02-23 2013-08-29 フロイント産業株式会社 口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠
WO2016061486A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Cargill, Incorporated Process for preparing a directly compressible erythritol & uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003176242A (ja) * 1996-07-12 2003-06-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法
AU1031500A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
RU2305948C2 (ru) * 2003-02-04 2007-09-20 Гумлинк А/С Таблетка прессованной жевательной резинки и способ ее производства
JP2006335686A (ja) * 2005-06-02 2006-12-14 Hamari Chemicals Ltd 直打用エリスリトール・ソルビトール混合顆粒の製造方法
EP2183262A1 (en) * 2007-07-27 2010-05-12 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
WO2012085043A2 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Basf Se Rapidly disintegrating, solid coated dosage form

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1225017A (zh) * 1996-07-12 1999-08-04 第一制药株式会社 可迅速崩解的压模物质及其生产方法
EP0913148A1 (en) * 1997-08-05 1999-05-06 Cerestar Holding B.V. Tabletting of erythritol
WO2009007768A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gumlink A/S Compressed tablet comprising polyol
WO2013125350A1 (ja) * 2012-02-23 2013-08-29 フロイント産業株式会社 口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠
WO2016061486A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Cargill, Incorporated Process for preparing a directly compressible erythritol & uses thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112153964A (zh) * 2018-05-17 2020-12-29 费尔廷制药公司 包含非直接可压糖醇颗粒的适用于活性药物成分的经口片剂
CN112153964B (zh) * 2018-05-17 2024-07-30 费尔廷制药公司 包含非直接可压糖醇颗粒的适用于活性药物成分的经口片剂
CN114555060A (zh) * 2019-10-11 2022-05-27 费尔廷制药公司 具有水溶性黏膜黏附性聚合物的离子交换组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018091048A1 (en) 2018-05-24
AU2016429743B2 (en) 2020-10-08
BR112019007798A2 (pt) 2019-07-09
EP3854383A1 (en) 2021-07-28
EP3541357B1 (en) 2021-04-14
JP2019535821A (ja) 2019-12-12
CN109963553B (zh) 2022-11-22
JP6908717B2 (ja) 2021-07-28
CA3040827C (en) 2021-05-18
RU2738205C1 (ru) 2020-12-09
EP3541357A1 (en) 2019-09-25
BR112019007798B1 (pt) 2023-12-19
DK3541357T3 (da) 2021-05-10
CA3040827A1 (en) 2018-05-24
PL3541357T3 (pl) 2021-08-02
MX2019005827A (es) 2019-07-10
ES2870142T3 (es) 2021-10-26
AU2016429743A1 (en) 2019-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11351162B2 (en) Oral delivery vehicle containing flavoring agents
CN109963553B (zh) 经口递送载剂
US11484503B2 (en) Tablet comprising separate binder and erythritol
AU2021200826B2 (en) Tablet comprising separate binder and erythritol
US12102714B2 (en) Disintegrating oral tablet suitable for active pharmaceutical ingredients
US12109312B2 (en) Oral tablet for taste masking of active ingredients
US11096896B2 (en) Tablet dosage form for buccal absorption of active ingredients
JP2021073318A (ja) 経口送達ビヒクル

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant