BR112019007798B1 - Comprimido com veículo de liberação oral - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a um comprimido com veículo de liberação oral, o comprimido com veículo de liberação sendo forma-do pela compressão de uma pluralidade de partículas, o comprimido com veículo de liberação oral compreendendo álcool(is) de açúcar em uma quantidade de 40 a 100% em peso do comprimido com veículo de liberação, em que pelo menos 10% em peso do comprimido com veículo de liberação compreende uma pluralidade de partículas consistindo de eritritol e em que o comprimido com veículo de liberação compreende uma pluralidade de outras partículas de álcool de açúcar em uma quantidade de pelo menos 10% em peso do comprimido com veículo de liberação , em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais compreendem pelo menos um álcool de açúcar e em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais têm uma composição que é diferente das referidas partículas consistindo de eritritol.

Description

Campo da invenção

[001] A presente invenção refere-se a um veículo de liberação oral conforme definido na reivindicação 1 e um método de acordo com a reivindicação 40.

Antecedentes da invenção

[002] Na técnica anterior, é bem conhecido prover veículos de liberação oral feitos pela compressão e onde uma parte substancial do veículo de liberação está compreendido de um álcool de açúcar. Também é bem conhecido que os referidos veículos de liberação podem ser muito atraentes para a liberação de ingredientes ativos oralmente. As referidas substâncias podem incluir produtos farmacêuticos, nutrientes, sabores, vitaminas, inibidores de fumaça, suplementos dietéticos, etc.

[003] Uma mudança relacionada aos referidos veículos de libera ção é que o usuário dos referidos veículos, por exemplo, comprimidos, está mais e mais focado na conveniência e sabor atraente. Os referidos requisitos muito frequentemente entram em conflito com o que é tecnicamente possível. Isto é em particular relevante aos veículos de liberação na forma de comprimidos de partículas comprimidas.

[004] É um objetivo da invenção prover um veículo de liberação oral adequado para a liberação dos referidos ingredientes ativos na cavidade oral de um usuário, e é um objetivo se obter um veículo de liberação que pode liberar os referidos ingredientes ativos na cavidade oral de um usuário de forma que o usuário ache o processo de liberação atraente.

Sumário da invenção

[005] A invenção se refere a um comprimido com veículo de libe ração oral, o comprimido com veículo de liberação sendo formado pela compressão de uma pluralidade de partículas,

[006] o comprimido com veículo de liberação oral compreenden do álcool(is) de açúcar em uma quantidade de 40 a 100% em peso do comprimido com veículo de liberação ,

[007] em que pelo menos 10% em peso do comprimido com veí culo de liberação compreende uma pluralidade de partículas consistindo de eritritol e

[008] em que o comprimido com veículo de liberação compreen de uma pluralidade de outras partículas de álcool de açúcar em uma quantidade de pelo menos 10% em peso do comprimido com veículo de liberação,

[009] em que as referidas outras partículas de álcool de açúcar compreendem pelo menos um álcool de açúcar e

[0010] em que as referidas outras partículas de álcool de açúcar têm uma composição que é diferente das referidas partículas consistindo de eritritol.

[0011] No presente contexto, as partículas consistindo de eritritol são referidas como partículas que não foram pré-processadas através de granulação com outros álcoois de açúcar ou aglutinantes com a finalidade de se obter as assim chamadas partículas compressíveis diretas (DC).

[0012] A presente invenção se beneficia de uma sinergia entre as partículas consistindo de eritritol e as outras partículas de álcool de açúcar. Os outros álcoois de açúcar podem ser por exemplo sorbitol que é compressível diretamente pela natureza ou podem ser outros álcoois de açúcar que foram pré-processados, por exemplo através de granulação com um aglutinante adequado. Ao mesmo tempo, as partículas consistindo de eritritol servem como meios para a salivação a qual é tanto atraente para o usuário e também serve para a finalidade de dissolução das outras partículas de álcool de açúcar quando o comprimido é mastigado de forma mais rápida.

[0013] Os inventores da presente invenção não esperavam que o uso de partículas consistindo de eritritol, isto é, eritritol não DC, funcionasse, já que a expectativa geral na técnica da compressão de comprimidos é de que apenas eritritol com DC seria possível ser usado em um comprimido.

[0014] Os álcoois de açúcar adequados tipicamente se constituem de cerca de 40 até cerca de 100% em peso do comprimido, tal como de cerca de 80 até cerca de 99% em peso do comprimido.

[0015] Quando se inclui a base de goma na formulação, álcoois de açúcar tipicamente se constituem de cerca de 5 até cerca de 95% em peso do comprimido, mais tipicamente de cerca de 20 até cerca de 80% em peso tal como 30 a 70% ou 30 a 60% em peso do comprimido.

[0016] Os agentes edulcorantes artificiais de alta intensidade tam bém podem ser usados sozinhos ou em combinação com os edulco- rantes acima. Os edulcorantes de alta intensidade preferidos incluem, porém não se limitam a sucralose, aspartame, sais de acesulfame, ali- tame, sacarina e seus sais, ácido ciclâmico e seus sais, glicirrizina, di- hidrocalconas, taumatina, monelina, esteviosídeo (edulcorante de intensidade natural) e similares, sozinhos ou em combinação. De modo a prover doçura que dure mais tempo e a percepção do sabor, pode ser desejável encapsular ou de outra forma controlar a liberação de pelo menos uma porção dos edulcorantes artificiais. As técnicas tais como granulação úmida, granulação com cera, secagem por pulverização, resfriamento por pulverização, revestimento de leito fluido, conservação, encapsulação em células de levedura e a extrusão das fibras podem ser usadas para alcançar as características de liberação desejadas. A encapsulação dos agentes edulcorantes também pode ser provida usando um outro componente de comprimido tal como um composto resinoso.

[0017] O nível de utilização do edulcorante artificial variará consi deravelmente e dependerá de fatores tais como a potência do edulco- rante, a taxa de liberação, a doçura desejada do produto, o nível e tipo de sabor usado e as considerações de custo. Sendo assim, o nível ativo de edulcorante pode variar de cerca de 0,001 até cerca de 8% em peso (preferivelmente de cerca de 0,02 até cerca de 8% em peso). Quando os veículos usados para a encapsulação são incluídos, o nível de utilização do edulcorante encapsulado será proporcionalmente maior. As combinações de edulcorantes com açúcar e sem açúcar podem ser usadas na formulação da goma de mascar.

[0018] Um comprimido de acordo com a invenção pode, caso de sejado, incluir uma ou mais cargas/texturizadores incluindo como exemplos, carbonato de magnésio e cálcio, sulfato de sódio, calcário triturado, compostos de silicato tais como silicato de magnésio e alumínio, caulim e argila, óxido de alumínio, óxido de silício, talco, óxido de titânio, fosfatos mono-, di- e tricálcicos, polímeros de celulose, tais como madeira e combinações dos mesmos.

[0019] Em uma modalidade da invenção, as partículas consistindo de eritritol são partículas não DC, onde não DC se refere a partículas que não são diretamente compressíveis em um processo de produção de comprimidos.

[0020] De acordo com uma modalidade adicional da invenção, as partículas aplicadas consistindo de eritritol são melhor caracterizadas como sendo não diretamente compressíveis (não DC). O uso de eritri- tol não DC quando comparado ao eritritol compressível direto (DC) convencionalmente aplicado mostrou efeitos notáveis para a percepção dos usuários do veículo de liberação quando mastigado. Isto pode ser parcialmente devido ao tamanho um pouco maior do eritritol não DC, quando comparado com o DC-eritritol, mas também pode ser um resultado de um alto teor de eritritol nas partículas individuais aplicadas para a compressão. DC-eritritol o qual por razões óbvias é comercializado e aplicado para finalidades de compressão, não resulta no referido efeito de salivação e gosto melhorados.

[0021] Deve-se observar que a terminologia não DC é facilmente compreendida dentro do campo da tecnologia. Os fornecedores de álcool de açúcar provêem orientação clara para o usuário quanto à capacidade para uso em relação à compressão dos comprimidos. Uma partícula não DC nesta conexão é referido como uma partícula que não é expressamente recomendada pelo fornecedor para a compressão. Um exemplo de um grau de eritritol não DC é eritritol Zerose (TM) 16952F fornecido pela Cargill, enquanto que um exemplo de um grau de eritritol direto compressível (DC) inclui Zerose™ DC 16966 também fornecido pela Cargill.

[0022] Em uma modalidade da invenção, as partículas consistindo de eritritol são definidas como grau não DC com referência ao índice de compressibilidade de acordo com a Farmacopeia Europeia 6.0 e onde as partículas consistindo de eritritol têm um índice de compressi- bilidade que é maior do que 21%.

[0023] Em uma modalidade da invenção, as partículas consistindo de eritritol são definidas como não DC com referência ao índice de compressibilidade de acordo com a Farmacopeia Europeia 6.0 e onde as partículas consistindo de eritritol têm um índice de compressibilida- de que é maior do que 21% e menor do que 37%.

[0024] Em uma modalidade da invenção, as partículas de álcool de açúcar adicionais são diretamente compressíveis (DC).

[0025] A terminologia diretamente compressível é bem conhecida dentro da técnica de produção de comprimidos, isto é, no campo técnico de compressão de partículas em um comprimido congregado comprimido. O diretamente compressível é rotineiramente referido co- mo DC por muitos fabricantes das referidas partículas.

[0026] Em uma modalidade da invenção, as partículas de álcool de açúcar adicionais são definidas como DC com referência ao índice de compressibilidade de acordo com a Farmacopeia Europeia 6.0 e onde as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais têm um índice de compressibilidade que é menor do que 21%, tal como menor do que 15%, tal como menor do que 10%.

[0027] Em uma modalidade da invenção, as partículas de álcool de açúcar adicionais incluem partículas compreendendo álcoois de açúcar selecionados a partir do grupo de sorbitol, eritritol, xilitol, lacti- tol, maltitol, manitol ou isomalte ou qualquer combinação dos mesmos.

[0028] Um exemplo do referido grau DC do álcool de açúcar inclui ISOMALT DC 101 provido pela Züdsucker.

[0029] Um exemplo adicional de um grau DC de álcool de açúcar inclui Zerose™ DC 16966 fornecido pela Cargill. É observado aqui que o entendimento de direto compressível é simplesmente designado por DC. A menos que declarado de outra forma, esta terminologia será aplicada ao longo do presente pedido.

[0030] Em uma modalidade da invenção, a friabilidade do compri mido com veículo de liberação é menor do que 2%, tal como menor do que 1,5%, em que a friabilidade é medida de acordo com a Farmaco- poeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.7. ao usar um verificador de friabilidade farmacêutico PTF 10E da Pharma Test.

[0031] De acordo com uma modalidade da invenção se mostrou que uma friabilidade desejada pode ser de fato obtida mesmo com um comprimido estável e uma sensação na boca e gosto atraentes. A sensação na boca desejada é ainda obtida mesmo apesar do fato de que os aglutinantes, tais como os álcoois de açúcar adicionais, tipicamente comprometeriam esta sensação na boca e gosto em um comprimido prensado e apesar do fato de que o uso das partículas consis- tindo de eritritol devem comprometer a friabilidade quando usada na referida quantidade.

[0032] Em uma modalidade da invenção, a friabilidade do compri mido com veículo de liberação é maior do que 0,2%, em que a friabili- dade é medida de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.7. ao usar um verificador de friabilidade farmacêutico PTF 10E da Pharma Test.

[0033] Em uma modalidade da invenção, as referidas partículas consistindo de eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais são de composição diferente,

[0034] em que as referidas partículas consistindo de eritritol têm um tamanho de partícula médio que é maior do que o tamanho de partícula médio das referidas partículas de álcool de açúcar adicionais,

[0035] em que o tamanho de partícula médio é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando se usa o método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição do tamanho de partícula através de peneiração analítica.

[0036] A composição de dois tipos diferentes mínimos de partícu las de álcool de açúcar, as primeiras partículas de álcool de açúcar e as segundas partículas de álcool de açúcar, podem ser diferentes por ter natureza química diferente, diferente higroscopicidade, diferente solubilidade, diferente tamanho de partícula, diferente capacidade de fluidez e/ou diferente morfologia podem prover ao usuário com uma experiência sensorial única.

[0037] Em uma modalidade da invenção, o tamanho de partícula de pelo menos 80% das partículas consistindo de eritritol é maior do que 200 mícrons, tal como maior do que 225 mícrons, tal como maior do que 250 mícrons e

[0038] em que o tamanho de partícula é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando usa um método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição do tamanho de partícula através de peneiração analítica.

[0039] De acordo com esta modalidade, percebeu-se que o tama nho das partículas consistindo de eritritol caracteriza uma salivação e sensação na boca melhoradas combinadas com uma possível força de ruptura do comprimido

[0040] Em uma modalidade da invenção, o tamanho de partícula de menos do que 20% das partículas consistindo de eritritol é menor do que 250 mícrons, tal como menor do que 15% das partículas consistindo de eritritol é menor do que 250 mícrons, tal como menor do que 10% das partículas consistindo de eritritol é menor do que 250 mí- crons; e

[0041] em que o tamanho de partícula é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando se usa o método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição do tamanho de partícula através de peneiração analítica.

[0042] Em uma modalidade da invenção, o comprimido compreen de mais do que 10% em peso de partículas comprimidas consistindo de eritritol

[0043] em que a resistência à trituração do comprimido é maior do que 60N, tal como maior do que 70N, tal como maior do que 80N, tal como maior do que 90N, tal como maior do que 100 N, tal como maior do que 110, tal como maior do que 130N tal como maior do que 150N,

[0044] em que a resistência à trituração do comprimido é menor do que 300N, tal como menor do que 250N, tal como menor do que 200N,

[0045] em que a resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8. ao usar um verificador da resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

[0046] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação compreende pelo menos um módulo,

[0047] em que o módulo compreende mais do que 10% em peso de partículas comprimidas consistindo de eritritol

[0048] em que a resistência à trituração do módulo é maior do que 60N, tal como maior do que 70N, tal como maior do que 80N, tal como maior do que 90N tal como maior do que 100 N,

[0049] em que a resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8. ao usar ao usar um verificador da resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

[0050] O módulo pode ser tipicamente agrupado a partir de uma pluralidade de partículas comprimidas e ter um peso que é maior do que 0,2 grama e menor do que 10.

[0051] Em uma modalidade da invenção, um modulo é definido como uma pluralidade de partículas sendo comprimidas juntas para formar um módulo agrupado de partículas.

[0052] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação compreende uma pluralidade de módulos do comprimido com veículo de liberação.

[0053] Em uma modalidade da invenção, a pluralidade de módulos são camadas do tipo fatia.

[0054] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação compreende pelo menos dois módulos,

[0055] em que o comprimido com veículo de liberação compreen de mais do que 10% em peso de partículas comprimidas consistindo de eritritol

[0056] em que a resistência à trituração de um primeiro módulo compreendendo partículas comprimidas consistindo de eritritol é menor do que 150N,

[0057] em que a resistência à trituração de um segundo módulo é maior do que 100N e maior do que a resistência à trituração do primeiro módulo,

[0058] em que o segundo módulo compreende partículas menos comprimidas consistindo de eritritol com relação ao peso do que o primeiro módulo,

[0059] em que a resistência à trituração do comprimido com veícu lo de liberação é maior do que a resistência à trituração do segundo módulo quando o segundo módulo é separado do comprimido,

[0060] em que a resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8. ao usar um verificador da resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

[0061] De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o veículo de liberação pode estar na forma de um veículo de liberação multimódulo. Este multimódulo pode ter o benefício no qual a dureza total do veículo de liberação comprimido pode ser melhorada pela aplicação de um módulo que por si só tem uma dureza maior do que o módulo compreendendo a quantidade substancial de eritritol não DC. O eritritol não DC pode ter o efeito no qual o módulo em que uma grande quantidade do eritritol não DC caracteriza uma dureza relativamente baixa. Isto pode não ser desejado devido ao fato de que a referida baixa dureza pode refletir uma coesão relativamente baixa do veículo, resultando assim em uma friabilidade aumentada do veículo. Sob algumas circunstâncias, esta dureza relativamente baixa pode por outro lado refletir que o não DC está presente em quantidades substanciais e que a baixa dureza também pode tornar o não DC fácil e rapidamente disponível em particular para as finalidades da segunda ação. Quando se aplica um modulo adicional tendo alta dureza tal como um módulo formado por quantidades substanciais de álcoois de açúcar comprimidos tais como sorbitol, xilitol, isomalte, etc, este módulo de suporte pode tanto liberar dureza e quando quebrado em pedaços durante a mastigação inicial se beneficiar do efeito de salivação obtido através do eritritol não DC do módulo suportado. A terceira ação, isto é dissolução de álcoois de açúcar não é apenas obtida no módulo de eritritol não DC mas também obtida em relação aos álcoois de açúcar do módulo de suporte que caracteriza o efeito com menos salivação.

[0062] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação oral compreende 0-60 por cento em peso da base de goma, tal como 10-60 por cento em peso da base de goma.

[0063] Uma vantagem da modalidade acima pode ser devido à de sintegração relativamente rápida, a mastigação em conjunto da base de goma através da mastigação na cavidade oral obtida de forma relativamente rápida.

[0064] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação oral é livre da base de goma.

[0065] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação oral compreende um veículo farmaceuticamente ativo.

[0066] De acordo com uma modalidade da invenção, o sabor e a sensação na boca obtidos facilita uma mascaração atraente de substâncias químicas que de outra forma não tem sabor muito agradável. Uma tal substância é a nicotina, a qual quando liberada pela boca pode causar uma sensação referida como queimação. A presente invenção é vantajosa para as finalidades de mascaração de sabor. A rápida salivação e resfriamento significativo podem parcialmente mascarar o sabor mesmo desta substância de sabor desagradável. A referida mascaração de sabor pode certamente ser obtida em relação a várias outras substâncias químicas.

[0067] Em uma modalidade da invenção, o ingrediente farmaceuti- camente ativo compreende nicotina.

[0068] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação oral compreende um intensificador.

[0069] Em uma modalidade da invenção, o intensificador compre ende agente de controle do pH, tal como agente tampão.

[0070] Em uma modalidade da invenção, o intensificador compre ende um agente mucoadesivo.

[0071] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de agluti nantes é menor do que 10 por cento em peso.

[0072] De acordo com uma modalidade adicional da invenção, os aglutinantes em partículas separadas podem ser usados sem comprometer o sabor e sensação na boca benéficos de acordo com a invenção. Isto é altamente surpreendente visto que parece que a presença de aglutinantes ou outras substâncias de auxílio de compressão parece contrariar o efeito desejado, isto é, sabor e sensação na boca melhorados.

[0073] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação compreende sabor em uma quantidade de 1-10% em peso do veículo de liberação, tal como 1-6% em peso do veículo de liberação, tal como 2-6% em peso do veículo de liberação.

[0074] Em modalidades da presente invenção, o comprimido com preende um ou mais agentes flavorizantes selecionados a partir do grupo consistindo de óleos essenciais, essências, extratos, pós, ácidos, coco, café, chocolate, baunilha, toranja, laranja, limão, mentol, alcaçuz, aroma de caramelo, aroma de mel, amendoim, noz, castanha de caju, avelã, amêndoas, abacaxi, morango, framboesa, maçã, pêra, pêssego, damasco, amora, cereja, abacaxi, essência de ameixa, óleo de cravo, óleo de louro, anis, tomilho, óleo da folha de cedro, noz moscada, canela, hortelã-pimenta, gaultéria, hortelã, eucalipto, menta ou qualquer combinação dos mesmos.

[0075] Em uma modalidade da invenção, o sabor é um sabor em pó.

[0076] Em uma modalidade da invenção, o sabor ainda inclui um agente de salivação.

[0077] O agente de salivação pode por exemplo incluir Optaflow® fornecido pela Symrise AG. O referido agente ainda estimula a produção de saliva, provendo assim sensação na boca, base de suporte e desempenho do sabor melhorados.

[0078] Em uma modalidade da invenção, o peso de partículas consistindo de eritritol contidas no comprimido com veículo de liberação oral é maior do que 0,3 grama, tal como maior do que 0,4 grama, tal como maior do que 0,5 grama, tal como maior do que 0,6 grama, tal como maior do que 0,7 grama, tal como maior do que 0,8 grama, tal como maior do que 0,9 grama, tal como maior do que 1,0 grama.

[0079] De acordo com uma modalidade adicional da invenção, a quantidade de partículas de eritritol não DC é relativamente alta. Ela é em particular alta quando se considera que o eritritol no sentido convencional não é considerado atraente para a compressão, mas a sensação na boca e a salivação percebidas pelo usuário melhorou significativamente, quando se compara com baixas quantidades das mesmas quantidades de eritritol DC.

[0080] Em uma modalidade da invenção, o peso das referidas par tículas consistindo de eritritol contidas no comprimido com veículo de liberação oral é menor do que 3,0 gramas, tal como menor do que 2,0 gramas, tal como menor do que 1,5 gramas.

[0081] Em uma modalidade da invenção em que o comprimido com veículo de liberação oral tem um peso dentre 0,5 e 4,0 gramas.

[0082] Em uma modalidade da invenção em que a razão em peso entre as referidas partículas consistindo de eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais no comprimido com veículo de liberação é maior do que 0,3, tal como maior do que 0,4, tal como maior do que 0,5.

[0083] A razão em peso entre as partículas consistindo de eritritol e partículas de álcool de açúcar adicionais se mostrou significativa de acordo com uma modalidade da invenção no sentido de que uma quantidade relativamente alta de partículas consistindo de eritritol deve estar presente de modo a se obter a sensação na boca e sabor obtidos através da invenção. No entanto, este sabor e sensação na boca também reside nas assim chamadas partículas de álcool de açúcar. Um exemplo da referida partícula de álcool de açúcar é xilitol, o qual, junto com as partículas consistindo de eritritol pode prover uma sensação na boca que é única e muito atraente para os painéis de teste.

[0084] Em uma modalidade da invenção, a razão em peso entre as referidas partículas consistindo de eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais no comprimido com veículo de liberação é maior do que 0,3, tal como maior do que 0,4, tal como maior do que 0,5 e em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais são partículas de álcool de açúcar DC.

[0085] A razão em peso entre as partículas consistindo de eritritol e as partículas de álcool de açúcar adicionais se mostrou significativa conforme mencionado acima em relação à sensação direta e sensação na boca experimentadas pelo usuário, mas além disso abordou o desafio em relação à sensação na boca quando as partículas de álcool de açúcar DC se esfarelam durante a mastigação inicial. A estabilidade mecânica do comprimido é mais desejada quando o comprimido está em sua forma não mastigada, porém uma rápida desintegração e dissolução são desejáveis quando o comprimido é mastigado devido ao fato de que o usuário do comprimido não gosta de uma sensação arenosa na boca induzida através de farelos prensados pequenos de álcool de açúcar DC. O uso de uma quantidade muito alta de partícu- las consistindo de eritritol facilitará uma dissolução e desintegração rápidas percebidas do comprimido depois da mastigação inicial.

[0086] Em uma modalidade da invenção, a razão em peso entre as referidas partículas consistindo de eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais no comprimido com veículo de liberação é menor do que 0,7, tal como menor do que 0,6, tal como menor do que 0,55.

[0087] Em uma modalidade da invenção, a razão em peso entre as referidas partículas consistindo de eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais no comprimido com veículo de liberação é menor do que 0,7, tal como menor do que 0,6, tal como menor do que 0,55 e em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais são partículas de álcool de açúcar DC.

[0088] A razão em peso entre as partículas consistindo de eritritol e as partículas de álcool de açúcar adicionais é importante quanto à finalidade de se obter um sabor e sensação na boca vantajosos. Ao ter um limite superior desta razão, o mastigador experimentará além disso uma desejável sensação de trituração quando começa a mastigar o comprimido, a trituração sendo obtida através de uso de quantidades substanciais de partículas de álcool de açúcar DC.

[0089] De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, o comprimido pode compreender carga.

[0090] Em modalidades da presente invenção, o comprimido com preende carga em uma quantidade de 0,1 a 50% em peso do comprimido, em que a carga é hidrofóbica e em que pelo menos 90% da carga está contida no comprimido a longo da mastigação de um usuário durante um período de mastigação de pelo menos 10 minutos.

[0091] Em algumas modalidades da invenção, um tampão é usado o tampão sendo selecionado a partir do grupo consistindo de tampões tris, tampões de aminoácido, carbonato, incluindo monocarbonato, bi carbonato ou sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gliconato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio e sódio, por exemplo citrato trissódico ou tripotássico ou amônio e misturas dos mesmos.

[0092] Quando o tampão é usado, um tampão preferido é bicarbo nato de sódio e/ou carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o tampão não faz parte da formulação da goma de mascar. Em algumas outras modalidades, o tampão faz parte da formulação da goma de mascar.

[0093] Em algumas modalidades da invenção, a quantidade de tampão é de 0,5 a 10% em peso do comprimido.

[0094] Em algumas modalidades da invenção, o tampão é selecio nado a partir do grupo consistindo de um carbonato, incluindo monocarbonato, bicarbonato ou sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glice- rofosfato, acetato, gliconato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio e sódio, por exemplo citrato trissódico ou tripotássico ou amônio, tampão tris, aminoácidos e misturas dos mesmos.

[0095] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veícu lo de liberação oral compreende

[0096] as referidas partículas consistindo de eritritol em uma quan tidade de 30 a 60% em peso do comprimido,

[0097] as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais em uma quantidade de 55 a 20 % em peso do comprimido,

[0098] em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicio nais compreendem xilitol, isomalte ou sorbitol sozinhos ou em qualquer combinação do mesmo, e em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais são diretamente compressíveis (DC),

[0099] carga em uma quantidade de 5 a 15% em peso do compri mido, e em que o comprimido compreende

[00100] sabor em pó em uma quantidade de 2 a 6% em peso do comprimido

[00101] Em uma modalidade da invenção, o referido álcool de açúcar adicional compreende xilitol em uma quantidade de mais do que 85% em peso dos outros álcoois de açúcar.

[00102] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de liberação oral compreende dois módulos separados,

[00103] em que os referidos módulos são camadas,

[00104] em que uma primeira camada compreende as referidas partículas consistindo de eritritol em uma quantidade de 30 a 60% em peso dos módulos e em que as referidas partículas consistindo de eritritol têm um tamanho que é maior do que 250 mícrons,

[00105] em que o tamanho de partícula é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando se usa o método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição de tamanho de partícula através de peneiração analítica,

[00106] em que uma segunda camada compreende partículas de álcool de açúcar DC em uma quantidade de 80-100%,

[00107] em que a primeira camada tem uma resistência à trituração que é menor do que a resistência à trituração da segunda camada e

[00108] em que a resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8. ao usar um verificador da resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

[00109] Além disso, a invenção se refere a um Método de fabricação de um veículo de liberação oral como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.

[00110] A partir do ponto de vista acima, pode-se compreender que é possível obter um veículo de liberação, que, quando aplicado como um comprimido de mascar pode ter uma rápida desintegração em três diferentes ações. As três ações, a princípio, não iniciam ao mesmo tempo e deve ser compreendido que a sobreposição pode acontecer devido à interação lógica entre essas ações.

[00111] A primeira ação nesta modalidade da invenção está onde o usuário deposita o veículo de liberação na boca e mastiga o veículo de liberação. Esta mastigação infere uma trituração mecânica do veículo de liberação. Esta tem a consequência de que o veículo gradualmente, mas ainda muito rápido, se desintegra em pedaços menores distintos de partículas.

[00112] A segunda ação, que é significativa para se obter o efeito desta modalidade da invenção é que o eritritol não DC tem um efeito atraente na boca de um usuário. Ela provê um efeito resfriador e uma sensação na boca e gosto muito atraentes para o usuário. Tão importante é que o eritritol não DC aplicado resulta em um efeito de salivação significativo na boca de um usuário. Isto suplementa que a sensação na boca do usuário percebida como este efeito de salivação é surpreendentemente conveniente.

[00113] A terceira ação é obtida como um resultado do efeito de salivação total. O efeito de salivação tem o benefício adicional de que pedaços de partículas comprimidas menores de álcoois de açúcar de rápida dissolução são dissolvidas mais rápido devido à grande quantidade de saliva. Uma rápida dissolução de partículas distintas na boca do usuário é altamente atraente para o usuário. As partículas distintas na boca de um usuário em relação à mastigação de um veículo de liberação não são bem percebidas por um usuário. Elas podem, caso a sensação na boca dure muito tempo, resultar em uma sensação na boca arenosa/granulosa.

[00114] De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, o veículo de liberação pode ser comprimido de forma surpreendente como um veículo de liberação em um módulo, onde o eritritol não DC é misturado com outro (s) álcool (is) de açúcar e outras substâncias re- levantes opcionais tais como farmacêuticos, sabores, aglutinantes, etc. Mostrou-se assim que um veículo de liberação que caracteriza uma dureza aceitável e ao mesmo tempo o sabor e sensação na boca desejados quando mastigado pode ser obtido.

[00115] Em uma modalidade da invenção, o comprimido com veículo de liberação pode além disso compreender sabores, aglutinantes secos, auxiliares de produção de comprimidos, agentes antiaglome- rantes, emulsificantes, antioxidantes, intensificadores, melhoradores de absorção, tampões, edulcorantes de alta intensidade, amaciantes, cores ou qualquer combinação dos mesmos.

Descrição detalhada

[00116] A seguir, as matérias primas irão se referir às partículas misturadas a serem comprimidas em um comprimido de acordo com as modalidades da invenção a menos que declarado de outra forma.

[00117] A descrição que segue apresenta explicações de como o comprimido com veículo de liberação oral da invenção pode ser produzido e os detalhes adicionais do que pode ser adicionado à composição da invenção.

[00118] Tipicamente, o processo de fabricação do comprimido com veículo de liberação oral da invenção pode ser realizado em uma única prensa de comprimidos, tal como uma prensa de comprimidos giratória, por razões de economia. Porém, pode ser benéfico sob algumas circunstâncias aplicar uma prensa de comprimidos separada.

[00119] Preferivelmente, o perfurador superior é convexo o que dá à face superior do comprimido prensado uma forma côncava.

[00120] Certamente deve ser observado que o formato dos perfuradores pode variar dependendo do formato desejado de comprimido.

[00121] Em algumas modalidades da invenção, a prensagem do referido primeiro material de base de comprimido é realizada em uma força de 0,01 a 20 kN.

[00122] Consequentemente, a força pode ser relativamente baixa em algumas modalidades. O benefício de uma baixa força é para permitir que a porção em pó do primeiro material de base do comprimido forme uma linha afiada na interface da matriz.

[00123] Em algumas modalidades da invenção em que a prensagem do referido primeiro material de base do comprimido é realizada em uma força de 0,1 a 15 kN.

[00124] Em algumas modalidades da invenção em que a prensagem do referido primeiro material de base do comprimido é realizada em uma força de 1 a 10 kN.

[00125] As matérias primas importantes do comprimido da invenção são partículas consistindo de eritritol e uma ou mais partículas de álcool de açúcar adicionais. As partículas de álcool de açúcar adicionais são álcoois de açúcar preferíveis diferente das partículas consistindo de eritritol.

[00126] No presente contexto, as partículas consistindo de eritritol são referidas como as partículas que não foram pré-processadas através de granulação com outros álcoois de açúcar ou aglutinantes para a finalidade de se obter as assim chamadas partículas compressíveis diretas.

[00127] As partículas de álcool de açúcar adicionais podem tipicamente se referir aos álcoois de açúcar conhecidos dentro da técnica como sendo compressíveis diretas (DC).

[00128] De acordo com uma modalidade da invenção adicional, as partículas aplicadas consistindo de eritritol são melhor caracterizadas como sendo não diretamente compressíveis (não DC). O uso de eritri- tol não DC quando comparado ao eritritol compressível direto convencionalmente aplicado (DC) mostrou efeitos notáveis na percepção dos usuários do veículo de liberação quando mastigado. Isto pode ser parcialmente devido ao tamanho um pouco maior do eritritol não DC, quando comparado com o eritritol DC, mas também pode ser um resultado de um alto teor de eritritol nas partículas individuais aplicadas para finalidades de compressão. O eritritol DC que por razões óbvias é comercializado e aplicado para finalidades de compressão, não resulta no referido efeito de salivação e sensação na boca melhorados.

[00129] Deve ser observado que a terminologia não DC é facilmente compreendida dentro do campo de tecnologia. Os fornecedores de álcool de açúcar provêem clara orientação ao usuário quanto à capacidade de uso em relação à compressão de comprimidos. Uma partícula não DC nesta conexão é referida como uma partícula que não é expressamente recomendada pelo fornecedor para a compressão. Um exemplo de um grau não DC de eritritol é eritritol Zerose (TM) 16952F fornecido pela Cargill enquanto que um exemplo de um grau compres- sível direto (DC) de eritritol inclui Zerose™ DC 16966 também fornecido pela Cargill.

[00130] Os álcoois de açúcar compressíveis diretos podem incluir sorbitol que é DC por natureza, graus DC de Xilitol, graus DC de eritri- tol, graus DC de manitol, graus DC de maltitol, graus DC de lactitol, isomalte e outros graus DC adequados dos álcoois de açúcar.

[00131] A presente invenção se beneficia de uma sinergia entre as partículas consistindo de eritritol e as partículas de álcool de açúcar adicionais. Os álcoois de açúcar adicionais podem ser, por exemplo, sorbitol que é compressível direto pela natureza ou ele pode ser outros álcoois de açúcar que foram pré-processados, por exemplo, através de granulação com um aglutinante adequado, para se obter partículas que quando comprimidas podem encapsular as partículas consistindo de eritritol em um comprimido mecanicamente estável. Ao mesmo tempo, as partículas consistindo de eritritol servem como um meio para salivação a qual é tanto atraente para o usuário quanto também serve para a finalidade de dissolver as partículas de álcool de açúcar adicionais quando o comprimido é mastigado o mais rápido possível.

[00132] De acordo com as modalidades da invenção, sabores encapsulados ou ingredientes ativos podem ser adicionados à mistura final de matérias primas antes da compressão.

[00133] Diferentes métodos de encapsular sabores ou ingredientes ativos, os quais podem ambos se referir aos sabores ou ingredientes ativos misturados nas matérias primas a serem comprimidas na goma de mascar podem por exemplo incluir pulverização a seco, pulverização com resfriamento, revestimento de película, coacervação, método de emulsão dupla (tecnologia de extrusão) ou perolação.

[00134] Os materiais a serem usados para os métodos de encapsu- lação mencionados acima podem por exemplo incluir gelatina, proteína do trigo, proteína da soja, caseinato de sódio, caseína, goma arábica, amido mod, amidos hidrolisados (maltodextrinas), alginatos, pectina, carregenina, goma xantana, goma de alfarroba, quitosana, cera de abelha, cera de candelilla, cera de carnaúba, óleos vegetais hidroge- nados, zeína e/ou sacarose.

[00135] Preferivelmente, esses ingredientes devem ser adicionados subsequente a algum aquecimento ou mistura significativos. Em outras palavras, os ingredientes ativos devem ser adicionados preferivelmente imediatamente depois da compressão do comprimido final.

[00136] No caso de aplicar a presente invenção em relação à goma de mascar, a adição de ingredientes ativos pode ser cuidadosamente misturada com os granulados de base de goma pré-misturados e outros ingredientes tais como os ingredientes estipulados pelas presentes reivindicações, imediatamente antes da compressão final do comprimido.

[00137] Em uma modalidade, o comprimido de acordo com a invenção compreende uma substância farmaceuticamente, cosmeticamente ou biologicamente ativa. Os exemplos das referidas substâncias ati- vas, uma lista compreensiva que é encontrada por exemplo na Publicação Internacional WO 00/25598, a qual é incorporada no presente documento a título de referência, inclui fármacos, suplementos dietéticos, agentes antissépticos, agentes de ajuste do pH, agentes antifumo e substâncias para o cuidado ou tratamento da cavidade oral e os dentes tais como peróxido de hidrogênio e compostos capazes de liberar ureia quando mastigados. Os exemplos de substâncias ativas úteis na forma de antissépticos incluem sais e derivados de guanidina e bigua- nidina (por exemplo diacetate de clorexidina) e os tipos que seguem de substâncias com hidrossolubilidade limitada: compostos de amônio quaternário (por exemplo ceramina, cloroxilenol, violeta cristal, clora- mina), aldeídos (por exemplo paraformaldeído), derivados de dequali- na, polinoxilina, fenóis (por exemplo timol, p-clorofenol, cresol), he- xaclorofebo, compostos de anilida salicílica, triclosan, halogenos (iodo, iodóforos, cloroamina, sais de ácido diclorocianúrico), álcoois (3,4 di- clorobenzil álcool, benzil álcool, fenoxietanol, feniletanol), cf. also Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, pages 547-578; sais de metal, complexos e compostos com hidrossolubilidade limitada, tais como sais de alumínio (por exemplo, alúmen de potássio AlK(SO4)2, 12H2O) e sais, complexos e compostos de boro, bário, estrôncio, ferro, cálcio, zinco, (acetato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco), cobre (cloreto de cobre, sulfato de cobre), chumbo, prata, magnésio, sódio, potássio, lítio, molibdênio, vanádio devem ser incluídos; outras composições para o cuidado da boca e dos dentes, por exemplo; sais, complexos e compostos contendo flúor (tais como fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, aminofluoretos, fluoreto estanhoso), fosfatos, carbonatos e selênio. Substâncias ativas adicionais podem ser encontradas em J. Dent. Res. Vol. 28 No. 2, páginas 160171,1949.

[00138] Os exemplos de substâncias ativas na forma de agentes que ajustam o pH na cavidade oral incluem: ácidos, tais como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico ou sais dos mesmos ou sais de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico e ácido glutárico e bases aceitáveis, tais como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos ou óxidos de sódio, potássio, amônio, magnésio ou cálcio, especialmente magnésio e cálcio.

[00139] Os ingredientes ativos podem compreender os compostos mencionados abaixo ou derivados dos mesmos porém não se limitam a estes: Acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, Buprenorfina, Bromexi- na, Celcoxib, Codeína, Difenidramina, Diclofenaco, Etoricoxib, Ibupro- feno, Indometacina, Cetoprofeno, Lumiracoxib, Morfina, Naproxeno, Oxicodona, Parecoxib, Piroxicam, Pseudoefedrina, Rofecoxib, Tenoxi- cam, Tramadol, Valdecoxib, carbonato de cálcio, Magaldrato, Disulfiram, Bupropiona, Nicotina, Azitromicina, Claritromicina, Clotrimazol, Eritromicina, Tetraciclina, Granisetron, Ondansetron, Prometazina, Tropisetron, Bromfeniramina, Ceterizina, leco-Ceterizina, Clorciclizina, Clorfeniramina, Clorfeniramina, Difenidramina, Doxilamina, Fenofena- dina, Guaifenesina, Loratidina, des-Loratidina, Feniltoloxamina, Prome- tazina, Piridamina, Terfenadina, Troxerutina, Metildopa, Metilfenidato, Cloreto de benzalcônio, Cloreto de benzetônio, Cloreto de cetilpiridínio, Clorexidina, Ecabet-sódico, Haloperidol, Alopurinol, Colchinina, Teofili- na, Propanolol, Prednisolona, Prednisona, Fluoreto, Ureia, Actot, Gli- benclamida, Glipizida, Metformina, Miglitol, Repaglinida, Rosiglitazona, Apomorfina, Cialis, Sildenafil, Vardenafil, Difenoxilato, Simeticona, Ci- metidina, Famotidina, Ranitidina, Ratinidina, cetrizina, Loratadina, Aspirina, Benzocaína, Dextrometorfan, Fenilpropanolamina, Pseudoefe- drina, Cisaprida, Domperidona, Metoclopramida, Aciclovir, Dioctilsulfo- succ., Fenolftaleína, Almotriptano, Eletriptano, Ergotamina, Migea, Na- ratriptano, Rizatriptano, Sumatriptano, Zolmitriptano, Sais de alumínio, Sais de cálcio, Sais de Ferro, Sais de Ag, Sais de Zinco, Amfotericina B, Clorexidina, Miconazol, Triamcinolonacetonida, Melatonina, Feno- barbitol, Cafeína, Benzodiazepina, Hidroxizina, Meprobamato, Fenoti- azina, Buclizina, Brometazina, Cinarizina, Ciclizina, Difenidramina, Di- menidrinato, Buflomedil, Anfetamina, Cafeína, Efedrina, Orlistat, Feni- lefedrina, Fenilpropanolamina, Pseudoefedrina, Sibutramina, Cetoco- nazol, Nitroglicerina, Nistatina, Progesterona, Testosterona, Vitamina B12, Vitamina C, Vitamina A, Vitamina D, Vitamina E, Pilocarpina, aminoacetato de alumínio, Cimetidina, Esomeprazol, Famotidina, Lan- soprazol, óxido de magnésio, nizatida e/ou Ratinidina.

[00140] A invenção é adequada para a liberação aumentada ou acelerada de agentes ativos selecionados dentre o grupo de suplementos dietéticos, composições orais e dentárias, agentes antissépticos, agentes de ajuste de pH, agentes antifumo, edulcorantes, flavori- zantes, agentes aromatizantes ou fármacos. Alguns destes serão descritos abaixo.

[00141] Os agentes ativos a serem usados em conexão com a presente invenção podem ser qualquer substância a ser liberada do comprimido. Os agentes ativos, para os quais uma taxa de liberação controlada e/ou acelerada é desejada, são primeiramente substâncias com uma hidrossolubilidade limitada, tipicamente abaixo de 10 g/100 ml inclusive de substâncias as quais são totalmente hidrossolúveis. Os exemplos são medicamentos, suplementos dietéticos, composições orais, agentes antifumo, edulcorantes altamente potentes, agentes de ajuste de pH, flavorizantes etc.

[00142] Outros ingredientes ativos são, por exemplo, paracetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, cafeína, diacetato de clorexi- dina, cloridrato de ciclizina, 1,8-cineol, nandrolona, miconazol, mistati- na, fluoreto de sódio, nicotina, cloreto de cetilpiridínio, outros compostos de amônio quaternário, vitamina E, vitamina A, vitamina D, gliben- clamida ou derivados dos mesmos, progesterona, ácido acetilsalicílico, dimenidrinato, ciclizina, metronidazol, hidrogenocarbonato de sódio, os componentes ativos da ginkgo, os componentes ativos do propólis, os componentes ativos do ginseng, metadona, óleo de hortelã-pimenta, salicilamida, hidrocortisona ou astemizol.

[00143] Os exemplos de agentes ativos na forma de suplementos dietéticos são por exemplo sais e compostos que têm o efeito nutritivo da vitamina B2 (riboflavina), B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, biotina, glicerofosfatos pouco solúveis, aminoácidos, as vitaminas A, D, E e K, minerais na forma de sais, complexos e compostos contendo cálcio, fósforo, magnésio, ferro, zinco, cobre, iodo, manganês, cromo, selênio, molibdênio, potássio, sódio ou cobalto.

[00144] Além disso, é feita a referência à lista de nutricionistas aceita pelas autoridades em diferentes países tais como por exemplo US code of Federal Regulations, Title 21, Section 182.5013.182 5997 e 182.8013-182.8997.

[00145] Os exemplos de agentes ativos na forma de compostos para o cuidado ou tratamento da cavidade oral e dos dentes são por exemplo peróxido de hidrogênio e compostos capazes de liberar ureia durante a mastigação.

[00146] Os exemplos de agentes ativos na forma de antissépticos são por exemplo sais e compostos de guanidina e biguanidina (por exemplo, diacetato de clorexidina) e os tipos que seguem de substâncias com hidrossolubilidade limitada: compostos de amônio quaternário (por exemplo ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldeídos (por exemplo paraformaldeído), compostos de dequalina, polinoxi- lina, fenois (por exemplo timol, paraclorofenol, cresol) hexaclorofeno, compostos de anilida salicílica, triclosan, halogenos (iodo, iodóforos, cloroamina, sais de ácido diclorocianúrico), álcoois (3,4 diclorobenzil álcool, benzil álcool, fenoxietanol, feniletanol), cf. além de Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, páginas 547-578; sais de metal, complexos e compostos com hidrossolubilidade limitada, tais como sais de alumínio (por exemplo, alúmen de potássio AlK(SO4)2, 12H2O) e sais, complexos e compostos de boro, bário, estrôncio, ferro, cálcio, zinco, (acetato de zinco, cloreto de zinco, gluconato de zinco), cobre (cloreto de cobre, sulfato de cobre), chumbo, prata, magnésio, sódio, potássio, lítio, molibdênio, vanádio devem ser incluídos; outras composições para o cuidado da boca e dos dentes, por exemplo; sais, complexos e compostos contendo flúor (tais como fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, aminofluoretos, fluoreto estanhoso), fosfatos, carbonatos e selênio.

[00147] Além disso Cf. J. Dent.Res. Vol. 28 No. 2, páginas 160-171, 1949, em que uma ampla gama de compostos testados é mencionada.

[00148] Os exemplos de agentes ativos na forma de agentes de ajuste do pH na cavidade oral incluem por exemplo: ácidos aceitáveis, tais como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico ou sais dos mesmos ou sais de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico e ácido glutárico e bases aceitáveis, tais como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos ou óxidos de sódio, potássio, amônio, magnésio ou cálcio, especialmente magnésio e cálcio.

[00149] Os exemplos de agentes ativos na forma de agentes anti- fumo incluem por exemplo: nicotina, pó de tabaco ou sais de prata, por exemplo acetato de prata, carbonato de prata e nitrato de prata.

[00150] Em uma modalidade adicional, os ésteres de ácido graxo da sacarose também podem ser utilizados para a liberação aumentada de edulcorantes incluindo por exemplo os assim chamados edulcoran- tes altamente potentes, tais como por exemplo sacarina, ciclamato, aspartame, taumatina, di-hidrocalconas, esteviosídeo, glicirrizina ou sais ou compostos dos mesmos. Para a liberação aumentada de edul- corantes, os ácidos graxos de sacarose preferivelmente têm um teor de palmitato de pelo menos 40%, tal como pelo menos 50%.

[00151] Os exemplos adicionais de agentes ativos são medicamentos de qualquer tipo.

[00152] Os exemplos de agentes ativos na forma de medicamentos incluem cafeína, ácido salicílico, salicil amida e substâncias relacionadas (ácido acetilsalicílico, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salicilato de sódio), paracetamol, sais de pentazocina (cloridrato de pentazocina e pentazocinalactato), cloridrato de buprenorfina, cloridra- to de codeína e fosfato de codeína, morfina e sais de morfina (cloridra- to, sulfato, tartarato), cloridrato de metadona, cetobemidona e sais de cetobemidona (cloridrato), beta-bloqueadores, (propranolol), antagonistas de cálcio, cloridrato de verapamil, nifedinpina assim como substâncias adequadas e sais dos mesmos mencionados em Pharm. Int., Nov.85, pages 267-271, Barney H. Hunter and Robert L. Talbert, nitro- glicerina, tetranitrato de eritritila, estriquinina e sais dos mesmos, lido- caína, cloridrato de tetracaína, cloridrato de etorfina, atropina, insulina, enzimas (por exemplo papaína, tripsina, amiloglucosidase, glucoseoxidase, estreptoquinase, estreptodornase, dextranase, alfa amilase), po- lipeptídeos (oxitocina, gonadorelina, (LH.RH), acetato de desmopres- sina (DDAVP), cloridrato de isoxsuprina, compostos de ergotamina, cloroquina (fosfato, sulfato), isosorbida, demoxitocina, heparina.

[00153] Outros ingredientes ativos incluem beta-lupeol, Letigen®, citrato de sildenafila e derivados dos mesmos.

[00154] Os produtos dentais incluem Carbamida, CPP Caseína Fosfo Peptídeo; clorexidina, diacetato de clorexidina, cloreto de clo- rexidina, digluconato de clorexidina, hexetedina, cloreto de estrôncio, cloreto de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, ingredientes contendo flúor, fluoretos, fluoreto de sódio, fluoreto de alumínio.

[00155] Fluoreto de amônio, fluoreto de cálcio, fluoreto estanhoso, outros ingredientes contendo flúor, fluorossilicato de amônio, fluorossi- licato de potássio, fluorossilicato de sódio, monofluorofosfato de amô- nio, monofluorofosfato de cálcio, monofluorofosfato de potássio, mono- fluorofosfato de sódio, octadecentil fluoreto de amônio, Estearil triidro- xietil propilenodiamina di-hidrofluoreto,

[00156] Vitaminas incluem A, B1, B2, B6, B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, ácido pantotênico, biotina, C, D, E, K. Minerais incluem cálcio, fósforo, magnésio, ferro, zinco, cobre, iodo, manganês, cromo, selênio, molibdênio. Outros ingredientes ativos incluem:

[00157] Q10®, enzimas. Fármacos naturais incluindo Ginkgo Bilo- ba, gengibre e óleo de peixe.

[00158] A invenção também se refere ao uso de fármacos para enxaqueca tais como antagonistas da serotonina: Sumatriptano, Zolmi- triptano, Naratriptano, Rizatriptano, Eletriptano; fármacos para náusea tais como Ciclizina, Cinarizina, Dimenidramin, Difenidrinat; fármacos para febre do feno tais como Cetrizina, Loratidina, fármacos para o alívio da dor tais como Buprenorfina, Tramadol, fármacos para doença oral tais como Miconazol, Amfotericina B, Triamcinolonaceton; e os fármacos Cisaprid, Domperidona, Metoclopramid. Em uma modalidade preferida, a invenção se refere à liberação de Nicotina e seus sais.

[00159] Em uma modalidade da invenção, os materiais do comprimido em pó além dos já descritos álcoois de açúcar selecionados a partir do grupo consistindo de edulcorantes a granel, sabores, aglutinantes secos, auxiliares na produção de comprimidos, agentes antia- glomerantes, emulsificantes, antioxidantes, intensificadores, intensifi- cadores de absorção, tampões, edulcorantes de alta intensidade, amaciantes, cores, ou qualquer combinação dos mesmos.

[00160] Os álcoois de açúcar adequados tipicamente se constituem de cerca de 40 até cerca de 100% em peso do comprimido, tal como de cerca de 80 até cerca de 99% em peso do comprimido.

[00161] Quando se inclui base de goma na formulação, álcoois de açúcar tipicamente se constituem de cerca de 5 até cerca de 95% em peso do comprimido, mais tipicamente de cerca de 20 até cerca de 80% em peso tal como 30 a 70% ou 30 a 60% em peso do comprimido.

[00162] Os agentes edulcorantes artificiais de alta intensidade também podem ser usados sozinhos ou em combinação com os edulco- rantes acima. Os edulcorantes de alta intensidade preferidos incluem, porém não se limitam a sucralose, aspartame, sais de acesulfame, ali- tame, sacarina e seus sais, ácido ciclâmico e seus sais, glicirrizina, di- hidrocalconas, taumatina, monelina, esteviosídeo (edulcorante de intensidade natural) e similares, sozinhos ou em combinação. De modo a prover doçura que dure mais tempo e percepção do sabor, pode ser desejável se encapsular ou de outra forma controlar a liberação de pelo menos uma porção dos edulcorantes artificiais. As técnicas tais como granulação úmida, granulação com cera, pulverização a seco, pulverização com resfriamento, revestimento em leito fluido, conservação, encapsulação em células de levedura e a extrusão de fibras podem ser usadas para alcançar as características de liberação desejadas. A encapsulação dos agentes edulcorantes também pode ser provida usando um outro componente de comprimido tal como um composto resinoso.

[00163] O nível de utilização do edulcorante artificial variará consi-deravelmente e dependerá de fatores tais como a potência do edulco- rante, taxa de liberação, doçura desejada do produto, nível e tipo de sabor usado e considerações econômicas. Sendo assim, o nível ativo de edulcorante artificial pode variar de cerca de 0,001 até cerca de 8% em peso (preferivelmente de cerca de 0,02 até cerca de 8% em peso). Quando veículos usados para a encapsulação são incluídos, o nível de utilização do edulcorante encapsulado será proporcionalmente maior. As combinações de edulcorantes com açúcar e/ou sem açúcar podem ser usadas na formulação oral do veículo de liberação.

[00164] Um comprimido de acordo com a invenção pode, caso desejado, incluir uma ou mais cargas/texturizadores incluindo como exemplos, carbonato de magnésio e cálcio, sulfato de sódio, calcário triturado, compostos de silicato tais como silicato de magnésio e alumínio, caulim e argila, óxido de alumínio, óxido de silício, talco, óxido de titânio, fosfatos mono-, di- e tricálcicos, polímeros de celulose e combinações dos mesmos. Exemplos Exemplos 1-6. Preparação dos comprimidos com veículo de liberação oral contendo nicotina. Tabela 1 - Composições do veículo de liberação oral para comprimi- dos de 1,2 gramas contendo nicotina. As quantidades são dadas em % em peso do comprimido.

[00165] As matérias primas descritas acima são geralmente bem conhecidas do versado na técnica. A nicotina se refere à nicotina pola- crilex contendo 16,5% em peso de nicotina. Para evitar confusão, também se observa que o eritritol na tabela acima e nas tabelas que seguem se refere a um grau não DC de eritritol.

Fluxo do processo

[00166] As composições indicadas na tabela 1 acima são processadas em seis tabelas correspondentes, como exemplo 1-6.

[00167] Para cada exemplo 1-6, as matérias primas são peneiradas com uma peneira de 1600 mícrons e depois pesadas na quantidade apropriada de acordo com as composições exemplificadas da tabela 1. Observa-se que os comprimidos finais dos Exemplos 1-6 são comprimidos de 1,2 gramas.

[00168] As quantidades pesadas são então adicionadas a um misturador Turbula em um recipiente de aço inoxidável e misturados a 50 rpm por 5 minutos.

[00169] As misturas são então colocadas em formas de comprimidos por meio de um Manesty BB4 com duas estações.

[00170] Os moldes aplicados têm seções transversais circulares com diâmetros de 16mm e são perfurados para produzir comprimidos, os quais são côncavos e/ou curvados. De forma evidente, outros tamanhos e formatos do molde podem ser aplicados dentro do escopo da invenção.

[00171] Os comprimidos resultantes de acordo com os Exemplos 16 são então obtidos através da produção de comprimidos com uma força de pressão adequada. A máquina de produção de comprimidos aplicada não é capaz de prover leituras de força de pressão, mas a força de pressão foi escolhida para acomodar as matérias primas aplicadas. Em outras palavras, a principal determinação de força de pressão estava relacionada aos álcoois de açúcar aplicados, DC ou não DC.

[00172] Exemplos 7-12. Preparação de comprimidos com veículo de liberação oral com sabor melhorado. Tabela 2 - Composições do veículo de liberação oral para comprimi- dos de 1,2 gramas contendo sabor. As quantidades são dadas em % em peso do comprimido.

Fluxo de Processo

[00173] As composições indicadas na tabela 2 acima são processadas em seis comprimidos correspondentes, exemplos 7-12 de acordo com o mesmo processo conforme explicado com referência aos exemplos 1-6. A principal diferença é que a nicotina não está adicio- nada na composição da Tabela 2. Tabela 2A - Avaliação dos exemplos 7-12.

[00174] Os exemplos foram avaliados de acordo com dois parâmetros de avaliação específicos, adequabilidade como um comprimido mastigável e efeito com a água. Deve ser observado que a avaliação dos mesmos parâmetros em relação aos Exemplos 1-6 em essência deu o mesmo resultado que os resultados indicados na Tabela 2A.

[00175] Uma observação interessante é que o exemplo 11 tem uma sensação na boa muito atraente como um comprimido mastigável. Uma outra observação ainda mais interessante é que ambos os exemplos 8 e 10 tem uma melhor avaliação que o exemplo 12, mesmo apesar do fato de que a quantidade de eritritol ser maior no exemplo 12.

[00176] Exemplos 13-20. Preparação de comprimidos com veículo de liberação oral de duas camadas com sabor melhorado. Tabela 3 - Composições do veículo de liberação oral para a primeira camada de comprimidos contendo sabor de bicamada. As quantidades são dadas em % em peso do comprimido. Tabela 4 - Composições do veículo de liberação oral para a segunda camada de comprimidos contendo sabor de bicamada. As quantidades são dadas em % em peso do comprimido.

Fluxo de Processo

[00177] As composições indicadas nas tabelas 3 e 4 acima são processadas em oito comprimidos de duas camadas correspondentes com as composições conforme apresentadas no 13-20.

[00178] Para cada exemplo 13-20, as matérias primas são peneiradas com uma peneira de 1600 mícrons e depois pesadas na quantidade apropriada de acordo com as composições exemplificadas da tabela 1.

[00179] As quantidades pesadas são então adicionadas a um misturador Turbula em um recipiente de aço inoxidável e misturados a 50 rpm por 5 minutos.

[00180] As misturas são então colocadas em formas de comprimidos por meio de um Manesty BB4 com duas estações.

[00181] Os moldes aplicados têm seções transversais circulares com diâmetros de 16mm e são perfurados para produzir comprimidos, os quais são côncavos e/ou curvados. De forma evidente, outros tamanhos e formatos do molde podem ser aplicados dentro do escopo da invenção.

[00182] Os comprimidos resultantes de acordo com os Exemplos 13-20 são então obtidos através do processo de produção de comprimidos com uma força de pressão adequada.

[00183] Para cada comprimido dos Exemplos 13-20, uma primeira camada conforme apresentada na Tabela 3 é comprimida inicialmente em uma pressão relativamente baixa. A composição misturada da segunda camada é então alimentada no molde e um comprimido final de duas camadas é então comprimido em maior pressão do que a pressão aplicada nas primeiras camadas, produzindo assim comprimidos finais de duas camadas de acordo com os Exemplos 13-20. Observa- se que os comprimidos finais de duas camadas dos Exemplos 13-20 são comprimidos de 1,8 gramas e que a camada 1 dos comprimidos pesa 1,26 e a camada dois dos comprimidos pesa 0,54 grama. Tabela 4A - Avaliação dos exemplos13-20.

[00184] Os exemplos 13-20 de duas camadas acima foram avaliados de acordo com quatro parâmetros por um painel de teste.

[00185] Novamente, dois dos parâmetros tinham adequabilidade como um comprimido mastigável e o percebido efeito com a água. Devido à natureza mais complexa de um comprimido de duas camadas, dois parâmetros adicionais foram avaliados, a saber resistência à trituração e friabilidade.

[00186] A resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8. ao usar um verificador de resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

[00187] Friabilidade é medida de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.7. ao usar um verificador de friabilidade farmacêutico PTF 10E da Pharma Test.

[00188] Quando pressionados a escolher um favorito, o painel de teste apontou os comprimidos dos exemplos18 e 20. A diferença entre o exemplo 18 e o exemplo 20 pode entre outros parâmetros se referir à quantidade diferente de CaCO3. O CaCO3 na modalidade ilustrada tende a dar ao comprimido uma estrutura solta atraente, mas muito dela pode dar uma sensação arenosa na boca.

[00189] Os comprimidos dos exemplos 15 e 17 ambos com CaCO3 menor do que o exemplo 18 dão uma avaliação aceitável com apenas uma sensação levemente arenosa.

[00190] Os comprimidos do exemplo 13 e 19 foram ambos marca dos como fracos na avaliação devido à mastigabilidade dura e fraca causada pela alta quantidade de DC eritritol.

[00191] Os comprimidos 14 e 16 também foram avaliados fracos devido a uma mastigabilidade muito dura, neste momento causada por um teor muito alto do álcool de açúcar secundário sendo sorbitol, que é conhecido por suas excelentes capacidades de ligação

Claims (14)

1. Comprimido com veículo de liberação oral, caracterizado pelo fato de que é formado pela compressão de uma pluralidade de partículas, o comprimido com veículo de liberação oral compreendendo álcool(is) de açúcar em uma quantidade de 40 a 100% em peso do comprimido com veículo de liberação, em que pelo menos 10% em peso do comprimido com veículo de liberação compreende uma pluralidade de partículas consistindo de eritritol e em que o comprimido com veículo de liberação compreende uma pluralidade de outras partículas de álcool de açúcar em uma quantidade de pelo menos 10% em peso do comprimido com veículo de liberação, em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais compreendem pelo menos um álcool de açúcar, em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais têm uma composição que é diferente das referidas partículas consistindo de eritritol. em que as referidas partículas consistindo de eritritol são partículas de grau não DC, onde não DC se refere a partículas que não são diretamente compressíveis em um processo de produção de comprimidos, e em que as referidas partículas de álcool de açúcar adicionais são partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC).

2. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as referidas partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC) incluem partículas compreendendo álcoois de açúcar selecionados a partir do grupo de sorbitol, xilitol, maltitol, isomalte e combinações dos mesmos.

3. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as referidas partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC) incluem partículas compreendendo álcoois de açúcar selecionados a partir do grupo de eritritol, lactitol, manitol e combinações dos mesmos.

4. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que em que a friabilidade do comprimido com veículo de liberação é menor do que 2%, tal como menor do que 1,5%, em que a friabilidade é medida de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.7 ao usar um verificador de friabilidade farmacêutico PTF 10E da Pharma Test.

5. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as referidas partículas consistindo em eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC) são de composição diferente, em que as referidas partículas consistindo de eritritol têm um tamanho de partícula médio que é maior do que o tamanho de partícula médio das referidas partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC), em que o tamanho de partícula médio é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando usa o método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição de tamanho de partícula através da peneiração analítica.

6. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o tamanho de partícula de pelo menos 80% das partículas consistindo de eritritol é maior do que 200 mícrons, tal como maior do que 225 mícrons, tal como maior do que 250 mícrons e, em que o tamanho de partícula é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando usa o método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição de tamanho de partícula através da peneiração analítica.

7. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o tamanho de partícula de menos do que 20% das partículas consistindo de eritritol é menor do que 250 mícrons, tal como menor do que 15% das partículas consistindo de eritritol é menor do que 250 mícrons, tal como menor do que 10% das partículas consistindo de eritritol é menor do que 250 mícrons e, em que o tamanho de partícula é determinado de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1 quando usa o método de teste 2.9.38 de estimativa de distribuição de tamanho de partícula através da peneiração analítica.

8. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende mais do que 10% em peso de partículas comprimidas consistindo de eritritol em que a resistência à trituração do comprimido é maior do que 60N, tal como maior do que 70N, tal como maior do que 80N, tal como maior do que 90N, tal como maior do que 100 N, tal como maior do que 110, tal como maior do que 130N tal como maior do que 150N, em que a resistência à trituração do comprimido é menor do que 300N, tal como menor do que 250N, tal como menor do que 200N, em que a resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8 ao usar um verificador de resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

9. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o comprimido com veículo de liberação compreende uma pluralidade de módulos de comprimido com veículo de liberação.

10. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o comprimido com veículo de liberação compreende pelo menos dois módulos, em que o comprimido com veículo de liberação compreende mais do que 10% em peso de partículas comprimidas consistindo de eritritol em que a resistência à trituração de um primeiro módulo compreendendo partículas comprimidas consistindo de eritritol é menor do que 150N, em que a resistência à trituração de um segundo módulo é maior do que 100N e maior do que a resistência à trituração do primeiro módulo, em que o segundo módulo compreende partículas menos comprimidas consistindo de eritritol com relação ao peso do que o primeiro módulo, em que a resistência à trituração do comprimido com veículo de liberação é maior do que a resistência à trituração do segundo módulo quando o segundo módulo é separado do comprimido, em que a resistência à trituração é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia 9.1, método de teste 2.9.8 ao usar um verificador de resistência farmacêutica à trituração modelo Pharma Test tipo PTB 311.

11. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o comprimido com veículo de liberação oral está livre da base de goma.

12. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido com veículo de liberação oral compreende um ingrediente farmaceuticamente ativo.

13. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a razão em peso entre as referidas partículas consistindo em eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC) no comprimido com veículo de liberação é maior do que 0,3, tal como maior do que 0,4, tal como maior do que 0,5.

14. Comprimido com veículo de liberação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a razão em peso entre as referidas partículas consistindo em eritritol e as referidas partículas de álcool de açúcar diretamente compressíveis (DC) no comprimido com veículo de liberação é menor do que 0,7, tal como menor do que 0,6, tal como menor do que 0,55.