JP2019534994A - 多機能化ケイ素ナノ粒子、その調製方法、及び電気化学発光に基づく検出方法におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)1nm〜10nmのサイズのケイ素コアと、
(b)ケイ素コアに共有結合している、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基と、
(c)好ましくはリンカーを介して、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基に共有結合している、1〜10個の親和性結合剤と、
(d)好ましくはリンカーを介して、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基に共有結合している、1〜100個の電気化学発光化合物と
を含む、多機能化ケイ素ナノ粒子に関する。
nは3〜18の整数であり、
xは1〜10の整数であり、
yは少なくとも1であり、
zは1〜100の整数であり、
L1はリンカーであり、
L2はリンカーであり、
ここで、L1とL2は同一又は異なっており、
Siは1nm〜10nmのサイズを有するケイ素コアであり、
Rは、H、1つの反応性基を有する−CO−L2、−CO−不活性化L2(L2は上記で定義される通りである)、又は表面修飾剤に由来する残基であり、
Mは電気化学発光金属錯体、又はその塩である)
に対応する。
別の実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、親和性結合剤は、核酸と相補的核酸又は抗原と抗体から選択される結合対のメンバーである。
別の実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、xは、1〜5、1〜4、1〜3の整数、1若しくは2、又は1である。
別の実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、zは、1〜90、例えば20〜90、30〜90、40〜90、50〜90、60〜90、70〜80、1〜80、1〜70、1〜60、1〜50、又は1〜40の整数である。好ましい実施形態において、zは50〜100の整数である。特に好ましい実施形態において、zは50〜70の整数である。
別の態様において、本発明は、電気化学発光に基づく検出方法における、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子の使用に関する。
別の態様において、本発明は、分析物のインビトロ検出における、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子の使用に関する。
別の態様において、本発明は、インビトロの方法により分析物を測定する方法に関し、この方法は、
(a)分析物を含むことが疑われる又は知られている試料を提供するステップと、
(b)分析物と多機能化ケイ素ナノ粒子との複合体の形成に適した条件下で、前記試料を上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子と接触させて、分析物−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を得るステップと、
(c)ステップ(b)で形成された分析物−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を測定し、それにより分析物の測定値を得るステップと、
を含む。
(a)分析物を含むことが疑われる又は知られている試料を提供するステップと、
(b)多機能化ケイ素ナノ粒子と分析物特異的親和性結合剤との複合体の形成に適した条件下で、前記試料を、分析物特異的親和性結合剤と共に、分析物を含む上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子と接触させて、分析物特異的親和性結合剤−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を得るステップと、
(c)ステップ(b)で形成された分析物特異的親和性結合剤−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を測定し、それにより分析物の測定値を得るステップと
を含む。
上記のように、電気化学発光に基づく検出方法、及び分析物のインビトロ検出、特にECL系サンドイッチイムノアッセイなどのECL系イムノアッセイでの使用に適している多機能化ケイ素ナノ粒子が必要とされている。特に、ナノ粒子のサイズ及び表面機能化を最適化することによりケイ素ナノ粒子の物理特性及び化学特性の調整を可能にする、ECL系イムノアッセイのためのケイ素ナノ粒子が必要とされる。
一態様において、本発明は、
(a)1nm〜10nmのサイズのケイ素コアと、
(b)ケイ素コアに共有結合している、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基と、
(c)好ましくはリンカーを介して、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基に共有結合している、1〜10個の親和性結合剤と、
(d)好ましくはリンカーを介して、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又は2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基に共有結合している、1〜100個の電気化学発光化合物と
を含む、新規多機能化ケイ素ナノ粒子を提供する。
本明細書で使用する、用語「多機能化ケイ素ナノ粒子」は、少なくとも2つの異なる種類の機能性化合物がケイ素ナノ粒子のケイ素コアの表面に結合していることを意味する。一実施形態において、機能性化合物は、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基へのリンカーを介してケイ素コアに結合している。
ポリペプチド又はタンパク質は、アミノ酸から本質的に成りペプチド結合により結合した少なくとも2つのアミノ酸を有する分子である。本明細書で開示される方法により調べようとする対象の分析物の場合、ポリペプチドは好ましくは少なくとも5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、及び30から最大で約10,000個のアミノ酸から成ることになる。好ましくはポリペプチドは、5〜2,000個、また好ましくは10〜1,000個のアミノ酸を含有することになる。
ビオチン類似体は、アミノビオチン、イミノビオチン、又は デスチオビオチンである。
核酸類似体は、例えば標準的な塩基であるデオキシアデノシン(dA)、デオキシグアノシン(dG)、デオキシシトシン(dC)、デオキシチミジン(dT)、デオキシウラシル(dU)において置換基を有する、置換ヌクレオチドを含んでいてもよい。そのような置換核酸塩基の例は、5−置換ピリミジン、例えば5メチルdC、アミノアリルdU又はdC、5−(アミノエチル−3−アクリルイミド)−dU、5−プロピニル−dU又は−dC、5ハロゲン化−dU又は−dCなど;N置換ピリミジン、例えばN4−エチル−dCなど;N置換プリン、例えばN6−エチル−dA、N2−エチル−dGなど;8置換プリン、例えば8−[6−アミノ)−ヘキサ−1−イル]−8−アミノ−dG又は−dA、8ハロゲン化dA又はdG、8−アルキルdG又はdAなど;及び2置換dA、例えば2アミノdAなどである。
上記の修飾ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、並びにオリゴヌクレオチド骨格修飾物は、本発明の意味でのオリゴヌクレオチドにおいて所望の通りに組み合わせることができる。
nは3〜18の整数であり、
xは1〜10の整数であり、
yは少なくとも1であり、
zは1〜100の整数であり、
L1はリンカーであり、
L2はリンカーであり、
ここで、L1とL2は同一又は異なっており、
Siは1nm〜10nmのサイズを有するケイ素コアであり、
Rは、H、1つの反応性基を有する−CO−L2、−CO−不活性化L2(L2は上記で定義される通りである)、又は表面修飾剤に由来する残基であり、
Mは電気化学発光金属錯体、又はその塩である)
に対応する。
別の実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、親和性結合剤は親和性結合対のパートナー又はメンバーである。
別の実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、nは3〜17、例えば3〜16、1〜15、1〜14、3〜12、又は3〜11の整数であり;好ましくは、nは3、6、又は11である。特に好ましい実施形態において、nは3である。
一実施形態において、L1は、C1〜C10アルキル鎖、C2〜C10アルケニル鎖、C1〜C10アルコキシ鎖、−C1〜C10アルキル−CONH−、−C1〜C10アルキル−NHCO−、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員芳香族環を含むリンカーである。
別の実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、L2は、例えばスルフヒドリル基及びアミノ基へそれぞれ結合するためのヘテロ二官能性である、ヘテロ二官能性架橋剤の反応により形成されるリンカーである。
NHS−マレイミド架橋剤、例えば
一実施形態において、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子では、Rは、H、1つの反応性基を有する−CO−L2、−CO−不活性化L2(L2は上記で定義される通りである)、又はNHS−PEGn−OMe表面修飾剤に由来する残基である。
好ましい実施形態において、Mは、電気化学発光(ECL)ルテニウム又はイリジウム錯体である。
配位金属錯体における金属イオンがカチオン性であるので、標識分子の電気的中性は対イオン(複数可)により得られる。
特に好ましい実施形態において、L1−Mは、以下の金属錯体の1つから得られる:
Ru(bpy)2−bpyCO−OSu(CAS登録番号137323−76−3、=ルテニウム(2+)、bis(2,2’−ビピリジン−κN1,κN1’)[1−[4−(4’−メチル[2,2’−ビピリジン]−4−イル−κN1,κN1’)−1−オキソブトキシ]−2,5−ピロリジンジオン]−、(OC−6−33)、Ru(bpy)2−bpyCO2H(=BPRu、又はRu−bpy)CAS登録番号115239−59−3の反応性エステル、));又は
Sulfo−BPRu NHSエステル(=CAS登録番号482618−42−8、当技術分野においてルテネート(2−)、ビス[[2,2’−ビピリジン]−4,4’−ジメタンスルホナト(2−)−κN1,κN1’][1−[4−(4’−メチル[2,2’−ビピリジン]−4−イル−κN1,κN1’)−1−オキソブトキシ]−2,5−ピロリジンジオン]−、ナトリウム(1:2)、(OC−6−31)としても知られる;又は
Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−ピリジン−2−カルボン酸又はその誘導体、限定はされないが、例えばIr(6−フェニルフェナントリジン)2−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸、Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸、Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−2−(カルボキシエチル−フェニル)ピリジン−2−カルボン酸、Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−5−(メトキシ)ピリジン−2−カルボン酸、又はIr(6−フェニルフェナントリジン)2−2−(カルボキシエチル−フェニル)ピリジン−2−カルボン酸エステル、又はその誘導体、例えば1つ又は複数のスルホン酸で置換された配位子を有するイリジウム錯体など、又は例えばCAS登録番号1556730−07−4(=IB3/47、当技術分野においてイリデート(3−)、[5−[4−(2−カルボキシエチル)フェニル]−2−ピリジンカルボキシラト(2−)−κN1,κO2]ビス[2−(6−フェナントリジニル−κN)−5−(3−スルホナトプロポキシ)フェニル−κC]−、セシウム水素(1:2:1)としても知られる)、又はそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、又は2つのスルホナトプロポキシ置換基、2つのスルホメチルを有する(2,9−フェナントリジンジメタンスルホン酸、6−フェニル−、ナトリウム塩(CAS登録番号1554465−50−7)を含む)、若しくは2つのポリエチレングリコール置換基、若しくは各々の3つを有する、2つのフェニル−フェナントリジン配位子を有するイリジウム錯体、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
nは3であり、
xは1であり、
yは少なくとも1であり、
zは1であり、
L1は−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−であり、
L2は上記で定義されるリンカーであり、
ここで、L1とL2は同一又は異なっており、
Siは1nm〜10nmのサイズを有するケイ素コアであり、
Rは、H、1つの反応性基を有する−CO−L2、−CO−不活性化L2(L2は上記で定義される通りである)、又は上記で定義される表面修飾剤に由来する残基であり、
Mは、
に対応する。
上記で定義される実施形態のいずれかの任意の組み合わせは、本発明の主題であると考えられる。
本発明の課題は、イムノアッセイにおける所望の使用に応じた多機能化ケイ素ナノ粒子の調整を可能にする、多機能化ケイ素ナノ粒子を調製する方法を提供することであった。
本発明による多機能化ケイ素ナノ粒子は、例えば以下の2つの方法によって調製できる。
(a)適切な場合に溶媒の存在下で、及び適切な場合にカップリング試薬の存在下で、アミン末端C3〜C18アミノアルキルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピルケイ素ナノ粒子、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチルケイ素ナノ粒子を、活性リンカーを含む電気化学発光化合物と反応させて、
各々の場合でリンカーを介して1〜100個の電気化学発光化合物に共有結合している、アミン末端C3〜C18アミノアルキルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピルケイ素ナノ粒子、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチルケイ素ナノ粒子を得るステップと、
(b)適切な場合に溶媒の存在下で、及び適切な場合にカップリング試薬の存在下で、プロセスステップ(a)に従って得られる機能化ケイ素ナノ粒子を、活性リンカーに共有結合している少なくとも1つの親和性結合剤と反応させ、それにより本明細書に記載の本発明の多機能化ケイ素ナノ粒子を得るステップであって、親和性結合剤が本明細書において定義される低分子量分析物又はその誘導体である、ステップ。
(a)適切な場合に溶媒の存在下で、及び適切な場合にカップリング試薬の存在下で、アミン末端C3〜C18アミノアルキルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピルケイ素ナノ粒子、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチルケイ素ナノ粒子を、活性リンカーを含む電気化学発光化合物と反応させて、
各々の場合でリンカーを介して1〜100個の電気化学発光化合物に共有結合しているが依然として末端アミノ基を含む、アミン末端C3〜C18アミノアルキルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピルケイ素ナノ粒子、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピルケイ素ナノ粒子、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチルケイ素ナノ粒子を得るステップと、
(b)プロセスステップ(a)に従って得られる機能化ケイ素ナノ粒子を、アミノ基に結合するための第1の反応性基及び例えばSH−基に結合するための第2の反応性基を含むヘテロ二官能性架橋剤と反応させ、それにより第1の(アミン−)反応性基を介してリンカーを末端アミノ基の1つ又は複数に結合させて、1〜100個の電気化学発光化合物並びに1つ又は複数の活性リンカー(複数可)を含み依然として第2の反応性基(例えばSH−反応性官能基)を含む機能化ケイ素ナノ粒子を得るステップと、
(c)プロセスステップ(b)に従って得られる機能化ケイ素ナノ粒子をタンパク質と反応させ、それにより第2の反応性基を介してタンパク質を親和性結合剤に結合させて、本明細書において定義される本発明の多機能化ケイ素ナノ粒子の一実施形態を得るステップ。
Ru(bpy)2−bpyCO2H(=BPRu、これはCAS登録番号115239−59−3のN−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルであり、当技術分野においてルテニウム(1+)、ビス(2,2’−ビピリジン−κN1,κN1’)(4’−メチル[2,2’−ビピリジン]−4−ブタノアト−κN1,κN1’)−、(OC−6−33)−、水素ヘキサフルオロホスフェート(1−)(1:1:2)としても知られ、ルテニウム(1+)、ビス(2,2’−ビピリジン−N,N’)(4’−メチル[2,2’−ビピリジン]−4−ブタノアト−N1,N1’)−、(OC−6−33)−、水素ヘキサフルオロホスフェート(1−)(1:1:2)としても知られる)の反応性エステルである、Ru(bpy)2−bpyCO−OSu;又は
Sulfo−BPRu NHSエステル(=CAS登録番号482618−42−8、当技術分野においてルテネート(2−)、ビス[[2,2’−ビピリジン]−4,4’−ジメタンスルホナト(2−)−κN1,κN1’][1−[4−(4’−メチル[2,2’−ビピリジン]−4−イル−κN1,κN1’)−1−オキソブトキシ]−2,5−ピロリジンジオン]−、ナトリウム(1:2)、(OC−6−31)としても知られ、ルテネート(2−)、ビス[[2,2’−ビピリジン]−4,4’−ジメタンスルホナト(2−)−κN1,κN1’][1−[4−(4’−メチル[2,2’−ビピリジン]−4−イル−κN1,κN1’)−1−オキソブトキシ]−2,5−ピロリジンジオン]−、二ナトリウム、(OC−6−31)−(9CI)としてさらに知られる);及び
Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−ピリジン−2−カルボン酸又はその誘導体の反応性NHSエステル、限定はされないが、例えばIr(6−フェニルフェナントリジン)2−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸、Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸、Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−2−(カルボキシエチル−フェニル)ピリジン−2−カルボン酸、Ir(6−フェニルフェナントリジン)2−5−(メトキシ)ピリジン−2−カルボン酸、又はIr(6−フェニルフェナントリジン)2−2−(カルボキシエチル−フェニル)ピリジン−2−カルボン酸エステル、又はその誘導体、例えば1つ又は複数のスルホン酸で置換された配位子を有するイリジウム錯体など、又は例えばCAS登録番号1556730−07−4(=IB3/47、当技術分野においてイリデート(3−)、[5−[4−(2−カルボキシエチル)フェニル]−2−ピリジンカルボキシラト(2−)−κN1,κO2]ビス[2−(6−フェナントリジニル−κN)−5−(3−スルホナトプロポキシ)フェニル−κC]−、セシウム水素(1:2:1)としても知られる)、又はそのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル、又は、2つのスルホナトプロポキシ置換基、2つのスルホメチルを有する、2つのフェニル−フェナントリジン配位子を有するイリジウム錯体(2,9−フェナントリジンジメタンスルホン酸、6−フェニル−、ナトリウム塩(CAS登録番号1554465−50−7)を含む)、若しくは2つのポリエチレングリコール置換基、又は各々の3つを有する、2つのフェニル−フェナントリジン配位子を有するイリジウム錯体、又はそれらの組み合わせ
から成る群から選択される。
方法Iのプロセスステップ(b)で出発物質として使用される、活性リンカーに共有結合している親和性結合剤は、当業者に良く知られている。あるいは、それらは、親和性結合剤を市販のヘテロ二官能性架橋剤と、例えば上記のヘテロ二官能性架橋剤のいずれかと反応させることにより調製できる。活性リンカーに共有結合している親和性結合剤の例としては、限定はされないが、以下の分析物−活性リンカーが挙げられる:
(a)適切な場合に溶媒の存在下で、及び適切な場合にカップリング試薬の存在下で、式(II)のアミン末端ケイ素ナノ粒子
を、式(III)のz活性リンカー−ECL−金属錯体
と反応させて、式(IV)の機能化ケイ素ナノ粒子
(b)式(IV)の機能化ケイ素ナノ粒子を、式(V)のx活性リンカー−親和性結合剤
と反応させて、RがHである上記で定義される式(I)の多機能化ケイ素ナノ粒子を得るステップ。
プロセスステップ(a)で出発物質として使用される式(II)のアミン末端ケイ素ナノ粒子は、例えばM.Rosso−Vasic、Journal of Materials Chemistry(2009)、19(33)、5926〜5933頁に記載の方法により調製されてもよい。あるいは、それらは国際公開第2013/087734 A2号及びY.Zhong、Journal of American Chemical Society(2013)、135、8350〜8356頁に記載のように得ることができる。
プロセスステップ(b)で出発物質として使用される式(V)の活性リンカー−親和性結合剤は当業者に良く知られている。あるいは、それらは、上記で定義される親和性結合剤を市販のヘテロ二官能性架橋剤と、例えば上記のヘテロ二官能性架橋剤のいずれかと反応させることにより調製できる。式(V)の活性リンカー−親和性結合剤の例としては、限定はされないが、上記の分析物−活性リンカーが挙げられる。
一実施形態において、方法Iは、
(c)上記で定義される式(I)の多機能化ケイ素ナノ粒子(式中、RはHである)を、式(VI)の化合物
R’’−CO−は、上記で定義されるL2、上記で定義される不活性化L2、又は好ましくはNHS−PEGn−OMe表面修飾剤との反応により生成される上記で定義される表面修飾剤である)
と反応させて、式(I)の多機能化ケイ素ナノ粒子(式中、Rは、上記で定義されるL2、上記で定義される不活性化L2、又は上記で定義される表面修飾剤の残基である)を得るステップ
をさらに含む。
上記に示すように、親和性結合剤がアミノ基を含む場合は、方法IIに記載される方法をとらなければならない。
を調製するための方法IIは、少なくとも以下のステップを含む:
(a)適切な場合に溶媒の存在下で、及び適切な場合にカップリング試薬の存在下で、式(II)のアミン末端ケイ素ナノ粒子
を、式(III)のz活性リンカー−ECL−金属錯体
と反応させて、式(IV)の機能化ケイ素ナノ粒子
(b)適切な場合に溶媒の存在下で、及び適切な場合にカップリング試薬の存在下で、式(IV)の機能化ケイ素ナノ粒子を、式(VII)のxヘテロ二官能化架橋剤
と反応させて、式(VIII)の機能化ケイ素ナノ粒子
を得るステップと、
(c)適切な場合に溶媒の存在下で、プロセスステップ(b)に従って得られる式(VIII)の機能化ケイ素ナノ粒子を、例えばチオール基を含む親和性結合剤と、例えばタンパク質と反応させて、式(I)の多機能化ケイ素ナノ粒子(式中、n、x、y、z、L1、L2、Si、及びMは上記のように定義され、親和性結合剤は上記で定義される通りでありアミノ基を含み、Rは、H、1つの反応性基を有する−CO−L2、−CO−不活性化L2である)を得るステップ。
プロセスステップ(a)で出発物質として使用される式(III)の活性リンカー−ECL−金属錯体は、上記で示される通りである。
(d)上記で定義される式(I)の多機能化ケイ素ナノ粒子(式中、RはHである)を、式(VI)の化合物
R’’−CO−は、上記で定義されるL2、上記で定義される不活性化L2、又は好ましくはNHS−PEGn−OMe表面修飾剤との反応により生成される上記で定義される表面修飾剤である)
と反応させて、式(I)の多機能化ケイ素ナノ粒子(式中、Rは、上記で定義されるL2、上記で定義される不活性化L2、又は上記で定義される表面修飾剤の残基である)を得るステップ
をさらに含む。
本発明の多機能化ケイ素ナノ粒子の使用
発明者らは現在、驚くことにまた予想外に、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子が非常に好ましい特性を有することを見出した。例えば、多機能化ケイ素ナノ粒子は高いECL効率を示す。有機溶媒中で分析される場合にのみ高いECL−効率を示す多くのECL−標識と比較して、この高い効率は対応する測定が水性の系で行われる場合にも存在する。例えば、多くの電気化学発光分子は通常はアセトニトリル中で分析され、水溶液に不溶性であるか、又は可溶性である場合、水溶液中で効率的な電気化学発光を示さない。
別の態様において、本発明は、水溶液中の電気化学発光反応を行うための上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子の使用に関する。
別の態様において、本発明は、上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子を含む組成物に関する。組成物は、試料中に存在する対象である分析物の検出に使用されてもよい。
別の態様において、本発明は、インビトロの方法により分析物を測定する方法に関し、この方法は、
(a)分析物を含むことが疑われる又は知られている試料を提供するステップと、
(b)分析物と多機能化ケイ素ナノ粒子との複合体の形成に適した条件下で、前記試料を上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子と接触させて、分析物−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を得るステップと、
(c)ステップ(b)で形成された分析物−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を測定し、それにより分析物の測定値を得るステップと、
を含む。
(a)分析物を含むことが疑われる又は知られている試料を提供するステップと、
(b)多機能化ケイ素ナノ粒子と分析物特異的親和性結合剤との複合体の形成に適した条件下で、前記試料を、分析物特異的親和性結合剤と共に、分析物を含む上記で定義される多機能化ケイ素ナノ粒子と接触させて、分析物特異的親和性結合剤−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を得るステップと、
(c)ステップ(b)で形成された分析物特異的親和性結合剤−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を測定し、それにより分析物の測定値を得るステップと
を含む。
一実施形態において、分析物の検出のための上記の方法における測定は、電気化学発光に基づく検出方法を使用して行われる。
上記で定義される本発明の多機能化ナノ粒子を使用した分析物の測定方法は、最新技術の手順に従って実施できる。そのような方法は、サンドイッチアッセイ及び競合結合アッセイなどの当技術分野において知られている多様な様式において構築することができる(例えば以下の参考文献を参照のこと:Nonradioactive Labeling and Detection of Molecules、Kessler,C.編、Springer−Verlag:Berlin1992年;The Immunoassay Handbook、Wild,D.編、Stackton Press:New York 1994年;Keller,G.H.及びManak,M.M.DNA Probes、第2版、MacMillan Publishers Ltd.:London、1993年;Tietz Textbook of Clinical Chemistry第2版、Burtisら編、W.B.Saunders and Co.:Philadelphia、1994年)。
典型的なサンドイッチ型アッセイにおいて、結合対の第2のパートナーに結合した分析物特異的結合剤、及び検出可能に標識された分析物特異的結合剤はそれぞれ、異なっており重複しないエピトープにおいて分析物に結合する。第1の分析物特異的結合剤(例えば抗体)は、固体表面に共有結合的に又は受動的に結合する。固体表面は典型的にはガラス又はポリマーであり、最も一般的に使用されるポリマーはセルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロプレートのディスク、又はイムノアッセイを行うのに適した任意の他の表面の形態であってもよい。結合プロセスは当技術分野において良く知られており、一般に架橋性共有結合又は物理的吸着から成り、ポリマー−抗体複合体は試験試料に備えて洗浄される。次いで、試験しようとする一定分量の試料を固相複合体に加え、第1の抗体又は捕捉抗体と対応する抗原との間の結合を可能にするのに十分な一定時間で(例えば2〜40分、又はより好都合であれば一晩)及び適切な条件下で(例えば、室温〜40℃、例えば25℃以上32℃以下で)インキュベートする。インキュベーションの時間に続いて、第1の抗体又は捕捉抗体を含みそれに抗原が結合している固相を洗浄し、抗原上の別のエピトープに結合している第2の抗体又は標識抗体と共にインキュベートすることができる。第2の抗体は、第1の抗体と対象である抗原との複合体への第2の抗体の結合を示すのに使用されるレポーター分子に結合している。後者は本明細書で開示される多機能化ケイ素ナノ粒子の1つの特定の実施形態を表す。
典型的には競合的アッセイの様式は検出可能に標識された分析物を利用する。親和性結合剤として分析物を含む多機能化ケイ素ナノ粒子は、本開示による一実施形態を表す。競合的アッセイの様式において、分析使用とする試料に含まれる分析物及び検出可能に標識された分析物が、親和性結合剤への結合、例えばタンパク質、受容体、又は抗体への結合に関して競合する。当業者が認識するように、分析物自体を使用しケイ素ナノ粒子に結合させてもよいが、しかし親和性結合剤が、結合した分析物−類似体と調べようとする試料中のフリーの分析物の両方に結合する限り、そのような手順において分析物の類似体、例えば関連物質、又は分析物の断片を使用することも可能である。通常、親和性結合剤は固相に直接又は間接的に結合する。結合したものとフリーのものを分離した後、通常は結合した断片を分析し、生成されるシグナルは試料中の分析物の濃度に反比例する、すなわち試料中の分析物濃度が高いほど、測定されるシグナルは低い。
出発物質の合成
1.1 アミン末端ケイ素ナノ粒子の合成
M.Rosso−Vasicら、Small(2008)、4(10)、1835〜1841頁に記載されるように、アルキル機能化ケイ素ナノ粒子を調製した。J.H.Warnerら、Angewandte Chemie(2005)、117、4626〜4630頁;M.Rosso−Vasic、Journal of Materials Chemistry(2009)、19(33)、5926〜5933頁;及びY.Zhong、Journal of American Chemical Society(2013)、135、8350〜8356頁に記載されるように、アミン末端3−アミノプロピルケイ素ナノ粒子を調製した。
[Ru]標識ケイ素ナノ粒子の調製及び特性決定並びにそのECL性能
2.1 [Ru]標識ケイ素ナノ粒子の調製
2.2.1 X線光電子分光法(XPS)
Si−[Ru]ナノ粒子をX線光電子分光法により特性決定した。
図2はSi−[Ru]ナノ粒子のTEM像を示す。図2は、Si−[Ru]ナノ粒子が約4nmのサイズ及び結晶構造を有することを実証する。
動的光散乱(DLS)測定の結果は、Si−[Ru]ナノ粒子の流体力学的半径が約51.7nmでありゼータ電位が27.05mVであることを示す。
Si−[Ru]ナノ粒子を標準的なRubpyと比較するため、同じ吸収に到達するのに必要な吸光度をモニタリングするために、UV−可視吸収を行った。400〜500nmの範囲におけるケイ素ナノ粒子の吸収がないので、ルテニウムビピリジンのMLCT吸収帯は、2つの吸光度が等しい場合に、Si−[Ru]ナノ粒子における及びRubpyにおけるルテニウム錯体と同じ濃度を有するように、直接当てはめることができる。
図5(c)は、Si−[Ru]ナノ粒子のECL発光がRubpy標準物質と同一であるプロファイルを有するがより低い強度を有することを示す。ECL効率はRubpy(100%)と比較して70%である。さらに、クロノアンペロメトリー測定を行い、ECL効率について計算した。異なる3日で、一日に3回の実験で、9回の実験を行った。誤差は10%未満であった。クロノアンペロメトリー測定におけるSi−[Ru]ナノ粒子のECL効率はRubpy(100%)と比較して67%である。すべてのECLデータを表5にまとめる。
Si−[Ru]ナノ粒子の低いECL効率を調べるために、サイクリックボルタンメトリーにより様々なスキャン速度で拡散係数を計算した。これらのサイクリックボルタンメトリーの結果を図6(a)及び6(c)に示す。さらに、図6(b)及び6(d)は、電流がスキャン速度のルートに比例することを示し、物質移動挙動が拡散律速であり、拡散係数の計算を可能にするRandles−Sevcik方程式に従うことを示す。結果を表6にまとめる。Si−[Ru]ナノ粒子のこの低い拡散係数がRubpyと比べて低いECL効率を生じさせる。すべてのデータを表6にまとめる。
[Ir]標識ケイ素ナノ粒子の調製及び特性決定並びにそのECL性能
3.1 [Ir]標識ケイ素ナノ粒子の調製
3.2.1 X線光電子分光法(XPS)
Si−[Ir]ナノ粒子をX線光電子分光法により特性決定した。
図8は、Si−[Ir]ナノ粒子のTEM像を示す。図8は、Si−[Ir]ナノ粒子が約4nmのサイズ及び結晶構造を有することを実証する。
Si−[Ir]ナノ粒子をIr錯体と比較するため、Ir錯体と同じ吸収に到達するのに必要な吸光度をモニタリングするために、UV−可視吸収を行った。400〜500nmの範囲におけるSiナノ粒子の吸収がないので、Ir錯体のMLCT吸収帯は、2つの吸光度が等しい場合に、Si−[Ir]ナノ粒子における及びIr錯体におけるIr錯体と同じ濃度を有するように、直接当てはめることができる。
3.3 電気化学発光(ECL)性能
図11(c)は、Si−[Ir]ナノ粒子のECL発光がIr錯体と同一であるプロファイルを有するがより低い強度を有することを示す。ECL効率はRubpy(100%)と比較して28%である。また、クロノアンペロメトリー測定を行い、ECL効率について計算した。異なる3日で、一日に3回の実験で、9回の実験を行った。誤差は10%未満であった。クロノアンペロメトリー測定におけるSi−[Ir]ナノ粒子のECL効率はRubpy(100%)と比較して31%である。すべてのECLデータを表9にまとめる。
ECLは電極表面上のみ生じるので、分析物の電極表面への物質拡散速度が重要である。Si−[Ir]ナノ粒子の低いECL効率を調べるために、図12(a)に示すようにサイクリックボルタンメトリーにより様々なスキャン速度で拡散係数を計算した。
[Ru]標識ケイ素ナノ粒子の機能化
4.1 ヘテロ二官能性リンカーと[Ru]標識ケイ素ナノ粒子との反応
収量:2mLの最終溶液:橙色溶液
UVによる溶液中のRuの平均濃度(λmax:456;ε:14600):0.52
濃度:3.5 10−05MのRu錯体
4.2 ヘテロ二官能性リンカーで機能化された[Ru]標識ケイ素ナノ粒子と抗体とのコンジュゲーション
コンジュゲーションの手順は米国特許第7,521,541号に記載のように行った。ルテニウム錯体で機能化されたマレイミド機能化Si−ナノ粒子を、改変システイン(ThioMab technology)を使用して部位特異的コンジュゲーションによりMAb<TN−T>Chim−5D8−IgGに由来するFab−断片とコンジュゲートし、ゲルろ過(Superdex 200)により精製した。
Claims (16)
- (a)1nm〜10nmのサイズのケイ素コアと、
(b)ケイ素コアに共有結合している、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基と、
(c)好ましくはリンカーを介して、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基に共有結合している、1〜10個の親和性結合剤と、
(d)好ましくはリンカーを介して、アミン末端C3〜C18アミノアルキル基、アミン末端3−(2−アミノ−エトキシ)−プロピル基、アミン末端3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−プロピル基、又はアミン末端2−(4−アミノ−メチル−フェニル)−エチル基に共有結合している、1〜100個の電気化学発光化合物と
を含む、多機能化ケイ素ナノ粒子。 - 式(I)
nは3〜18の整数であり、
xは1〜10の整数であり、
yは少なくとも1であり、
zは1〜100の整数であり、
L1はリンカーであり、
L2はリンカーであり、
ここで、L1とL2は同一又は異なっており、
Siは1nm〜10nmのサイズを有するケイ素コアであり、
Rは、H、1つの反応性基を有する−CO−L2、−CO−不活性化L2(L2は上記で定義される通りである)、又は表面修飾剤の残基であり、
Mは電気化学発光金属錯体、又はその塩である)
に対応する、請求項1に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。 - 親和性結合剤が、分析物、タンパク質、抗体、ビオチン、ビオチン類似体、アビジン、ストレプトアビジン、糖、レクチン、酵素、ポリペプチド、核酸、核酸類似体、相補的核酸、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、多糖、金属イオン封鎖剤、受容体アゴニスト、及び受容体アンタゴニストから成る群から選択され、
親和性結合剤が、好ましくは核酸、相補的核酸、抗原、抗体、又は分析物である、
請求項1又は2に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。 - 親和性結合剤が親和性結合対のパートナー又はメンバーである、請求項1から3のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- 親和性結合剤が、核酸と相補的核酸又は抗原と抗体から選択される結合対のメンバーである、請求項1から4のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- nが3、6、又は11であり、好ましくはnが3である、請求項2から5のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- xが1〜5、1〜4、1〜3の整数、1若しくは2、又は1である、請求項2から6のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- yが1〜1000の整数であり、好ましくはyが1〜500の整数である、請求項2から7のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- L1が、骨格として、直鎖又は分岐鎖の非置換又は置換C1〜C20アルキル鎖、C1〜C20アルケニル鎖、又は炭素原子、置換炭素原子、及び/若しくはO、N及びSから選択される1つ若しくは複数の原子から成る1〜20個の原子の鎖、又は1つ若しくは複数の環状若しくは複素環の芳香族若しくは非芳香族環系を含有する骨格を有する前述の鎖を有する、請求項2から8のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- L2が、例えばスルフヒドリル基及びアミノ基へ結合するためのヘテロ二官能性である、ヘテロ二官能性架橋剤の反応により形成されるリンカーである、請求項2から9のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子。
- 電気化学発光に基づく検出方法における、請求項1から10のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子の使用。
- 水溶液中で電気化学発光反応を行うための、請求項1から10のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子の使用。
- 分析物のインビトロ検出における、請求項1から10のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子の使用。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子を含む組成物。
- (a)分析物を含むことが疑われる又は知られている試料を提供するステップと、
(b)分析物と多機能化ケイ素ナノ粒子との複合体の形成に適した条件下で、前記試料を請求項1から10のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子と接触させて、分析物−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を得るステップと、
(c)ステップ(b)で形成された分析物−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を測定し、それにより分析物の測定値を得るステップと
を含む、インビトロの方法により分析物を測定する方法。 - (a)分析物を含むことが疑われる又は知られている試料を提供するステップと、
(b)多機能化ケイ素ナノ粒子と分析物特異的親和性結合剤との複合体の形成に適した条件下で、前記試料を、分析物特異的親和性結合剤と共に、分析物を含む請求項1から10のいずれか一項に記載の多機能化ケイ素ナノ粒子と接触させて、分析物特異的親和性結合剤−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を得るステップと、
(c)ステップ(b)で形成された分析物特異的親和性結合剤−多機能化ケイ素ナノ粒子複合体を測定し、それにより分析物の測定値を得るステップと
を含む、インビトロの方法により分析物を測定する方法。
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