JP2019533465A - 血清型a口蹄疫ウイルス用モザイクワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119(e)の下で、2016年10月31日出願の米国特許仮出願第62/415,124号の優先権を主張するものであり、本参照をもって、当該仮出願の内容全体を本願の一部を構成するものとして援用する。
本発明は、米国エネルギー省による契約番号DE−AC52−06NA25396の下、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。
本明細書で言及する刊行物、特許及び特許出願の全てを、参照をもって本願に援用するが、それぞれの刊行物、特許及び特許出願が特定的且つ個別に本明細書の一部を構成するものとして援用すると記載されているがごとく、ここに本明細書の一部を構成するものとして援用する。
GGGGCCGGCCAATCCAGTCCGGCGACCGGCTCGCAGAACCAATCTGGCAACACTGGCAGCATAATTAACAACTACTACATGCAGCAATACCAGAACTCCATGGACACACAGTTGGGAGACAATGCCATCAGTGGAGGCTCCAACGAGGGCTCCACGGACACAACTTCAACACACACAACCAACACTCAAAACAATGACTGGTTCTCGAAGCTCGCCAGTTCAGCTTTTACCGGTCTGTTCGGTGCACTGCTCGCCGACAAGAAGACAGAGGAAACGACACTTCTTGAGGACCGCATCCTCACCACCCGCAACGGGCACACCACCTCGACGACCCAATCGAGTGTGGGTGTCACATACGGGTACTCCACAGGGGAGGACCACGTTTCTGGGCCCAACACATCGGGCCTGGAGACGCGAGTGGTGCAGGCAGAGAGATTCTTCAAAAAGTTCTTGTTTGACTGGACAACGGACAAGCCATTTGGACACCTGGAAAAGCTGGAGCTCCCGACCGACCACAAGGGTGTCTACGGACACTTGGTGGACTCGTTCGCCTATATGAGAAATGGCTGGGATGTTGAGGTGTCCGCTGTTGGCAACCAGTTCAACGGCGGGTGCCTCCTGGTGGCCATGGTACCTGAATGGAAGAAATTTACAACACGGGAGAAATACCAACTCACCCTTTTCCCGCACCAGTTTATTAACCCCAGAACTAACATGACTGCCCACATCGTGGTCCCCTACCTTGGTGTGAACAGGTATGATCAGTACAAGAAGCATAAGCCCTGGACATTGGTTGTCATGGTCGTGTCGCCACTTACGACCACAAGCATTGGTGCGACACAAATCAAGGTCTACGCCAACATAGCTCCGACCTATGTTCACGTGGCCGGTGAACTCCCCTCGAAAGAGGGGATTGTCCCGGTTGCATGTGCGGACGGTTACGGAGGATTGGTGACGACAGACCCGAAGACAGCTGACCCTGTTTATGGCATGGTGTACAACCCGCCTAGGACTAACTTCCCTGGGCGCTTCACCAACCTGTTGGACGTGGCCGAAGCGTGTCCCACTTTCCTCTGCTTTGACAACGGGAAACCGTACGTCGTCACGCGGACGGATGAACAGCGACTTTTGGCCAAGTTTGACCTTTCCCTTGCCGCAAAACATATGTCCAACACATACCTGTCAGGGATTGCTCAGTACTACGCACAGTACTCTGGCACCATCAATTTGCATTTCATGTTCACAGGTTCCACTGATTCAAAGGCCCGATACATGGTGGCCTACGTCCCACCTGGGGTGGAGACACCACCGGACACACCTGAAAGGGCTGCCCACTGCATTCACGCTGAATGGGACACTGGACTAAACTCCAAATTCACTTTCTCAATCCCGTACATGTCCGCCGCGGATTACGCGTACACAGCGTCTGACACGGCAGAAACAACCAACGTACAGGGATGGGTCTGCGTCTACCAAATTACACACGGGAAGGCTGAAAATGACACCTTGGTCGTGTCGGCCAGCGCCGGCAAAGACTTTGAGTTGCGCCTCCCGATTGACCCCCGCGCGCAGACCACCGCTACCGGGGAATCAGCAGACCCGGTCACCACCGCCGTGGAGAACTACGGCGGTGAGACACAAGTCCAGAGACGTCACCACACGGACGTTAGTTTCATCATGGACAGATTTGTGAAGATCGGAACCACTAACCCAACACATGTCATTGACCTCATGCAGACTCACCAACACGGTCTGGTGGGTGCCTTGCTGCGTGCAGCCACGTACTACTTTTCTGACCTGGAAATTGTTGTACGGCACGAAGGCAATCTGACCTGGGTGCCCAACGGCGCCCCTGAAGCAGCCCTGTCCAACACAGGAAACCCCACTGCCTACAACAAGGCACCATTCACGAGACTCGCTCTCCCCTACACTGCGCCGCACCGTGTGCTGGCAACAGTGTACAACGGGACGAACAAGTACTCCGCGGCCAGTGGGCGCACAAGAGGCGACTTGGGGCAACTCGCGGCGCGAATCGCGGCACAGCTTCCTGCTTCATTTAACTTCGGTGCAATCAAGGCCGACGCCATCCACGAACTTCTCGTGCGCATGAAACGGGCCGAGCTCTACTGCCCCAGACCGCTGTTGGCAATAGAGGTGTCTTCGCAAGACAGGTACAAGCAAAAGATCATTGCACCAGCAAAGCAG
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TGTTCGGTGCACTGCTCGCCG
TCAACGTCTCCGGCTAGCTTAAGCAGGTCAAAATTC
BEI バイナリーエチレンイミン
FMDV 口蹄疫ウイルス
IC 感染性cDNAクローン
ORF オープンリーディングフレーム
PFU プラーク生成ユニット
UTR 未翻訳領域
VP ウイルスタンパク質
WT 野性型
特段に断らない限り、各技術用語は通常の用法にて使用する。分子生物学における一般的用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); and Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)を参照することができる。
ウイルスワクチンの開発にとって、「多様性」は大きな問題である(Gaschen et al., Science 296(5577):2354-2360, 2002)。免疫原の設計のための「モザイク」という概念は、HIV−1ワクチンへの応答度を改善するために開発された(Fischer et al., Nat Med 13:100-106, 2007)。この方法は、例えば共投与のための、合成ウイルスタンパク質配列の最適なカクテルを創出することを含み、こうすることで、ワクチン中に、集団頻度で加重した最大数の潜在的エピトープが存在するようにする。(図1)。この方法で設計されたHIV−1ワクチンは動物実験では実質的に有望な結果を示し(Kong et al., J Virol 83(5):2201-2215, 2009; Barouch et al., Nat Med 16(3):319-323, 2010; Santra et al., Virology 428(2):121-127, 2012)、これには悪性サルヒト免疫不全ウイルス(SHIV)の攻撃からの防御(Barouch et al., Cell 155(3):531-539, 2013)も含まれる。モザイクHIV−1ワクチンを評価するために、ヒトにおける幾つかの第I相臨床試験が進行中である。モザイクワクチンは他のウイルスに対する効果も約束するものであり、これにはC型肝炎ウイルス(HCV)(Yusim et al., J Gen Virol 91:1194-1206, 2010; Yusim et al., Clin Vaccine Immunol 20(2):302-305, 2013)、フィロウイルス(エボラウイルス、マールブルグウイルス等)(Fenimore et al., PLoS ONE 7(10):e44769, 2012)及びインフルエンザウイルス(Kamlangdee et al., J Virol 88(22):13300-13309, 2014)が含まれる。この方法で設計された免疫原は直鎖状エピトープのカバレージに最適化されるが、多くの場合、高次構造エピトープを維持する。
本明細書が開示する合成FMDVモザイクポリペプチドは、天然FMDVポリペプチドよりも、T細胞エピトープカバレージが大きい。この合成FMDVモザイクポリペプチドは、天然ウイルスの変異性を取り込み、通常のFMDVエピトープは含むが、FMDVのレアエピトープは排除する。このモザイクポリペプチドは、FMDVゲノムの一部として含まれる場合、ウイルスの複製及び、本来のFMDV粒子に非常に類似した構築物又は同一な構築物へのウイルスの集合を可能とする。本明細書に開示されるモザイクポリペプチド組成物及び核酸組成物は、広範な血清型AのFMDV株に対しての防御を提供する免疫応答を惹起するため使用することができる。
本明細書に開示するFMDVモザイクポリペプチド組成物及びポリヌクレオチド組成物は、適切な送達手段のいずれかにより被験体に投与することができる。例えば、FMDVポリヌクレオチド又はポリペプチドは、注射、皮下、筋内又は経皮により非経口投与することができる。ある種のアジュバント、例えばLTK63、LTR72又はPLG製剤を鼻腔内投与又は経口投与することができる。他の投与形態に適した更なる製剤としては座薬が挙げられる。座薬用の通常のバインダーや担体には、例えばポリアルキレングリコールやトリグリセリドが含まれ、このような座薬は、有効成分の値が0.5%〜10%(例えば1%〜2%)の混合物から形成することができる。他の経口製剤は通常使用される賦形剤を含み、例としては医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。これら組成物の剤形は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤又は粉末であり、当該組成物は有効成分を10%〜95%(例えば25%〜70%)含む。
特定のモザイクタンパク質又はワクチン組成物が細胞を介しての免疫応答を刺激する能力は、各種アッセイのいずれかにより決定することができる。このアッセイは、例えば、リンパ球増殖(リンパ球活性化)アッセイ、サイトトキシックTリンパ球(CTL)アッセイ、感作被験体における抗体に特異的なTリンパ球のアッセイ等である。この種のアッセイは当技術分野で良く知られている(Erickson et al., J Immunol 151:4189-4199, 1993; Doe et al., Eur J Immunol 24:2369-2376, 1994)。従って、免疫応答はCTLの産生及び/又はヘルパーT細胞の産生又は活性化を刺激する免疫応答であることができる。目的とする抗原は、防御的免疫性を誘起するのに重要な、抗体を介しての免疫応答を惹起することもできる。このようなアッセイはOIEマニュアルに良く記載されている(Manual of diagnostic test and vaccines for terrestrial animals, 2004 (5thedition)), Office International des Epizooties, Paris (2004))及び文献(例えばTekleghiorghis et al., Clin Vaccine Immunol 21(5): 674-683, 2014))。従って、免疫応答は、B細胞による抗体の産生及び/又はサプレッサーT細胞の活性化の一以上の効果を含むことができる。
配列1、2及び3のモザイクカクテルを、異なる血清型AのFMDV天然配列データセットに対して構築した。FMDVカプシド配列は、国立生物光学情報センター(NCBI)によって維持される、GENBANK(登録商標)データベースから得た。得られた配列は、標準的方法(Edgar, BMC Bioinformatics 5:113, 2004; Katoh et al., Nucleic Acids Res 33(2):511-518, 2005; Larsson, Bioinformatics 30(22):3276-3278, 2014))によって互いにアラインされ、Fischer et al(Nat Med 13:100-106, 2007)に基づくモザイク設計ウェブツール(Thurmond et al., Bioinformatics 24(14):1639-1640, 2008)への入力データとして使用した。この結果として得られたアミノ酸配列を精査し、そのカバレージ度を調べた。モザイク核酸をコードする配列は、新規な配列にコードされるアミノ酸がモザイク配列に適合するよう、FMDVのA24クルゼイロ株の配列に対して塩基変化を適用することによって誘導した。
テンプレートとして、アウトブレイク株A24クルゼイロ(pA24Cru、Rieder et al., J Virol 79(2):12989-12998, 2005)の感染性cDNAの全長クローン(IC)を用いた。A24クルゼイロのカプシドコード領域を、対応するモザイクカプシド配列で置換した。モザイクP1−2A配列はバイオベーシックカナダ社が合成した。PCRを連続して2回行い、野性型FMDVA24クルゼイロ由来のVP4及び2Aと、モザイクデザイン由来のVP2−VP3−VP1とを含むモザイクウイルスを創出した。第1のPCRにおいては、SanDIフォワードプライマーAGCGGAGCATGACGGCCGTGGGACCC(配列番号5)とVP4リバースプライマーTGTTCGGTGCACTGCTCGCCG(配列番号6)とを用いて、野性型FMDVA24クルゼイロから5’UTR−VP4フラグメントを増幅した。また、VP4フォワードプライマーTGTTCGGTGCACTGCTCGCCG(配列番号7)とNheIリバースプライマーTCAACGTCTCCGGCTAGCTTAAGCAGGTCAAAATTC(配列番号8)を用いて、モザイク2.1及び2.2の各構築物のモザイクVP2−VP3−VP1−2APCRフラグメントを創出した。続いて、これら2フラグメントをエンドオーバラップPCRで結合した。このアンプリコンをゲルから抽出し、5’UTR及び2A各コード領域にそれぞれ存在するSanDI制限部位及びNheI制限部位を利用して、野性型(WT)感染性cDNAクローンDNAプラスミド(pA24WT)にクローニングした(図4)。モザイクウイルスVP4.2.1及びVP4.2.2の各配列(配列番号1及び配列番号3)はシーケンシングにより確認した。親FMDVA24クルゼイロ及びFMDVタイプO1BFSカプシドに対するVP4.2.1及びVP4.2.2カプシドタンパク質配列のアラインメントを図5Aおよび5Bに示す。
2種のモザイクウイルス(VP4.2.1及びVP4.2.2)を試験した。ワクチン接種動物又はFMDV回復期動物から得られたウシ血清により中和される能力を計算することによって抗原カバレージを求めた。前述(Rweyemamu et al., J Hyg (Lond) 81(1):107-123, 1978)のように、50%のウエルの同種FMDVの100組織培養感染量を中和する最後の血清希釈液の逆数(TCID)50として中和力価を報告する。A24 FMDV WT親ウイルスに対するモザイクウイルスの一方向抗原関係(r1値)を、異種及び同種の血清力価の間の比として計算し、Samuel et al. (Vaccine 8(4):390-396, 1990))の記載に従って解釈した。ウイルス中和は、VP4.2.1及びVP4.2.2モザイクワクチンを接種された動物から得た血清を用いて、種々の異種のA型FMDVについて行い、本ワクチンと標的ウイルスとの抗原的関係を推測するためにr1値を計算した。
BHK−21単層をA24 WT、モザイクVP4.2.1及びVP4.2.1ウイルスに感染させた。完全な細胞変性効果を観察した後、ウイルスを凍結融解にて細胞から遊離した。SORVALL(登録商標)で短時間8000g及び4℃で遠心して、細胞残渣のワクチン抗原を除去した。ワクチン抗原を含む上清を5mMBEI(pH:8.0±0.2)で25℃、24時間不活化した。続いて、この不活化抗原を濃縮し、部分的に8%のポリエチレングリコール8000で精製した。このワクチンを、モンタニド ISA 201 VG(フランス国、パリ、セピック社)を用い、製造社の使用説明書に従いウオーター・イン・オイル・イン・ウオーター(WOW)エマルジョンとして調製した。具体的には、油性アジュバントを水性抗原相に30℃で15分間混合(50:50)し、4℃で24時間保存し、更に10分の短時間混合サイクルを繰り返した。140S粒子の完全性(Grubman et al., J. Virol., (1985) 56:120-26)及び実験に供したワクチンの抗原濃度(15μg/化学的不活化抗原量)を、15〜45%のショ糖密度勾配による分画、その画分の259nmでの吸光度、及び酢酸ウラニルで染色した140Sプレパレーションの透過電子顕微鏡(TEM)観察に従って決定した。
FMDVモザイクウイルスVP4.2.1及びVP4.2.2を、野性型ウイルスの攻撃に対する防御を提供する能力に関して畜牛にて試験した。この検討では畜牛21頭を3つの治療群に用いて、ワクチンの効力を評価した。この検討では、3種の異なる血清型AのFMDV攻撃ウイルス(A24クルゼイロ(1995)、野性型単離A(サウジアラビア95;A/Sau/16/95;GenBankアクセッション番号EU553874)及び野性型単離B(イラン05;A/IRN/1/2005;GenBankアクセッション番号EF208769))のそれぞれに対するプラシーボ/ワクチン動物ペアを対象とした。各動物にFMDVモザイクワクチン(VP4.2.1及びVP4.2.2モザイクウイルスから誘導し、BEIで不活化したタンパク質。首左右それぞれに筋内投与で用量10μg/2mL)又はプラシーボを投与した。21日後、1動物群をA24クルゼイロで攻撃し、残り2動物群に第2回免疫(ブースト)を施した。追加ブースト14日目の動物群をFMDVAサウジアラビア95又はFMDVAイラン05で攻撃した。全ての攻撃は舌皮内投与で行い、攻撃ウイルスのウシ舌感染用量50(BTID50)を1×104とした。
FMDV血清型A24クルゼイロ、Aサウジアラビア95及びAイラン05に対する抗体価を、0日目、7日目、14日目、22日目、29日目、36日目、43日目及び50日目に採取した血清サンプルについてウイルス中和をすることによって決定した。BHK−21細胞培養物において定常的ウイルス減少血清中和アッセイにより、FMDV血清ウイルス中和(SVN)抗体価を決定した。この際、FMDV血清型A24クルゼイロ、Aサウジアラビア95及びAイラン05の100〜150TCID50を利用した。SVN力価は、細胞変性効果(CPE)を基にシュピアマン−ケルバー(Spearman-Kaerber)の方法を利用して計算した。このアッセイの検出下限は0.6log10であった。
PrioCHECK(登録商標)FMDVNSELISA(サーモフィッシャー)を用い、製作者の使用説明書に従い、FMDV3ABC非構造タンパク質に対する抗体を検出した。阻害率が50%以上であれば、そのサンプルは陽性と考えられた。
畜牛全頭から0〜5dpcに採取した血漿サンプルを試験した。LFBKαvβ6細胞単層を含む24ウエルプレートの各ウエルに、未希釈サンプル(20μL)を加えた。この細胞系は、FMDVの単離に最も良く使われる親LFBK細胞系に比べ、FMDVの複製により許容性を示した。ウエル(1代目)は3〜4日目にCPEで評価した。CPEを示さないウエルは全て更に試験した。試験では、陰性の各ウエルから細胞ライゼートを調製し、続いて新たなLFBKαvβ6細胞単層を含む24ウエルプレートに接種(20μL)した。ウエル(2代目)は3〜4日目にCPEで評価した。CPEを示さないウエルは全て上述のように更に試験した。試験では、新たな細胞に接種した。ウエル(3代目)は3〜4日目にCPEで評価した。同様の分析を行うことにより、0〜5日目(dcp)の鼻腔用綿棒による採取物における生存FMDVを検出した。[鼻腔用綿棒(ダクロンポリエステル)は冷やした輸送媒体に入れ、混合し、除去した後、−70℃でサンプルを冷凍した。サンプルは解凍後に遠心し、清澄したサンプル(スピン−X遠心管フィルター)を試験した]。
畜牛全頭から0〜5dpcに採取したヘパリン血(血漿)サンプルを、FMDV核酸の存在下又は非存在下、rRT−PCRで分析した。アプライドバイオシステムズABI7500プラットフォームを利用したrRT−PCRの熱プロファイルは、60℃で10分間保持、95℃で30秒の変性を45サイクルの後、60℃で1分のポリメリゼーションサイクル、であった。治療群それぞれについて、0〜5dpcの個々のrRT−PCRCt値を決定した。このアッセイにおいて、40以下のCt値をもって陽性(POS)とし、40超のCt値をもって陰性(NEG)とした。
各治療群について、FMDV攻撃後のウイルス血症の陽性又は陰性を決定した。陽性:細胞培養物中のCPE、及び/又は採取・試験した(攻撃後1〜5日目)攻撃後サンプルのいずれかにおいてrRT−PCRのCt値が40以下。陰性:細胞培養物中のCPE未検出、及び採取・試験した(攻撃後1〜5日目)攻撃後サンプルの全てにおいてrRT−PCRのCt値が40超。鼻腔用綿棒からのウイルス単離については、培養物中のCPEの有無のみを決定し、その後上に挙げた分析を行った。各治療群について、ウイルス血症に対する防御程度を次の式から計算した:(ウイルス陰性の畜牛数)/(攻撃対象畜牛数)×100%。
各治療群について、FMD全身疾患(足の小水疱性病変)に対する防御の程度を決定した。評価4時点でのFMD臨床的疾患スコア(足の小水疱性病変)を、各動物毎、各治療毎にまとめた。各治療群について、全身FMD(足病変)対する防御率を次の式から計算した:(足病変陰性の畜牛数)/(攻撃対象畜牛数)×100%。ワクチン接種の畜牛の75%以上が全身疾患を示さない一方、プラシーボ対照の100%がFMDV血清型Aの攻撃後に全身疾患を発症した場合、VP4.2.1/VP4.2.2ビバレントワクチンが有効であると考えた。全ての分析結果を表2にまとめる。
配列番号2: 化学合成物
配列番号3: 化学合成物
配列番号4: 化学合成物
配列番号5: 化学合成物
配列番号6: 化学合成物
配列番号7: 化学合成物
配列番号8: 化学合成物
Claims (18)
- 配列番号2又は配列番号4の配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、合成ポリペプチド。
- 配列番号2又は配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の合成ポリペプチド。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項1又は2に記載の合成ポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む第1の合成ポリペプチドと、配列番号4のアミノ酸配列を含む第2の合成ポリペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、請求項3に記載の組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項3に記載の組成物。
- 配列番号2又は配列番号4の配列と少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を有する合成ポリペプチドを含む、組換え口蹄疫ウイルス(FMDV)。
- 配列番号2又は配列番号4のアミノ酸配列を含む合成ポリペプチドを含む、請求項6に記載の組換えFMDV。
- 配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも98%同一である合成ポリペプチドを含む第1の組換えFMDVと、配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも98%同一である合成ポリペプチドを含む第2の組換えFMDVと、薬学的に許容される担体とを含む、請求項6に記載の組成物。
- 請求項1に記載の合成ポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 配列番号1又は配列番号3の塩基配列を含む、請求項9に記載の単離された核酸分子。
- 請求項9に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- 請求項11に記載のベクターであって、FMDVのLタンパク質、VP4タンパク質、P2タンパク質及びP3タンパク質のコード配列を更に含み、許容宿主細胞に前記ベクターをトランスフェクトすることにより、感染性FMDVが生産される、ベクター。
- 被験体において血清型Aの口蹄疫ウイルス(FMDV)に対する免疫応答を惹起する方法であって、配列番号2又は配列番号4の配列と少なくとも98%同一である合成ポリペプチドを含む組成物を前記被験体に投与し、血清型AのFMDVに対する免疫応答を惹起することを含む方法。
- 前記合成ポリペプチドは、配列番号2又は配列番号4の配列を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記合成ポリペプチドを含む前記組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む、請求項13に記載の方法。
- 前記合成ポリペプチドを含む前記組成物は、アジュバントを更に含む、請求項13に記載の方法。
- 配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも98%同一である合成ポリペプチドを含む第1の組成物と、配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも98%同一である第2の合成ポリペプチドを含む第2の組成物とを、前記被験体に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記第1及び第2の組成物を前記被験体の異なる解剖学的部位に投与する、請求項17に記載の方法。
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