JP2019533427A - アゴニズム及びエフェクター機能が増強した改変抗体、及び他のFcドメイン含有分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、EFS−Webを介して提出される配列表を含み、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。2017年6月26日に作成されたASCIIテキストファイルは、ファイル名がJBI5094WOPCT_ST25.txtであり、サイズは205キロバイトである。
本発明は、アゴニズム及びエフェクター機能が増強した、改変抗体及び他のFcドメイン含有分子に関する。
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本発明は、アゴニスト活性が増強した、及び所望により、エフェクター機能が増強した、改変抗腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーメンバーの抗体、並びに、抗体の使用及び作製方法を提供する。本発明は、少なくとも部分的には、抗TNFRスーパーファミリーメンバーのFc領域に特定の変異を導入することにより、アゴニズムが増強した、及び所望により、エフェクター機能が増強した改変抗体がもたらされることの識別に基づく。
改変Fcドメインを有する本発明の抗体を、野生型IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4配列を鋳型として使用する、標準的なクローニング及び発現技術を使用して生成することができる。例えば、部位特異的変異導入又はPCRによる変異導入を行い、変異を抗体Fcに導入してよく、抗体のFcγRへの結合効果、アゴニスト活性、又は他の対象の特性を、本明細書に記載の方法を使用して評価することができる。
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本発明は、FcドメインにT437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異を含む、単離されたFcドメイン含有分子もまた提供する。
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本発明は、本発明の抗体又はFcドメイン含有分子、及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物もまた提供する。治療用途では、本発明の抗体又はFcドメイン含有分子は、製薬上許容できる担体中に活性成分として、有効量の抗体又はFcドメイン含有分子を含有する医薬組成物として調製することができる。「担体」は、本発明の抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。このようなビヒクルは、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってよい。例えば、0.4%生理食塩水及び0.3%グリシンを用いてよい。これらの溶液は滅菌されており、一般には粒子状物質を含まない。これらは、従来の周知の滅菌法(例えば、濾過)によって滅菌することができる。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる製薬上許容される補助物質、例えばpH調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤等を含むことができる。このような医薬製剤中の本発明の抗体又はFcドメイン含有分子の濃度は、約0.5重量%未満から、通常は少なくとも約1重量%まで、最大で15又は20重量%まで変動し得、また、選択される具体的な投与方法に従って、必要とされる用量、流体体積、粘度などに主に基づいて選択され得る。好適なビヒクル及び製剤(他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む)は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Troy,D.B.ed.,Lipincott Williams and Wilkins,Philadelphia,PA 2006,Part 5,Pharmaceutical Manufacturing pp 691〜1092に記載されており、特にpp.958〜989を参照されたい。
本発明の抗体又はFcドメイン含有分子は、インビトロ及びインビボで、診断上、並びに治療及び予防上の有用性を有する。例えば、本発明の抗体を、培養中の細胞にインビトロ若しくはエクスビボで投与して、又は対象に投与して、癌及び感染性疾患などの様々な疾患を治療、予防及び/若しくは診断することができる。
腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーに属する免疫活性化受容体を標的とするアゴニスト抗体が、癌免疫治療のための、有望な薬剤候補として出現している。アゴニスト活性及び/又はエフェクター機能を増強させることにより、抗TNFR抗体の抗腫瘍活性を強めることができる、いくつかのFc改変アプローチが最近発見された。
Fcが介在する多量体化を促進することによりアゴニスト活性を増強させ得る、ヒトIgGの変異を同定することを目標とし、RCSBタンパク質データバンク(PDB)に蓄積された配列ベースの構造検索(Berman et al.(2000)Nucleic Acids Res 28:235〜42)をまず実施し、Fcドメインを含有するエントリを特定した。構造のサブセットに対して結晶対称性を応用することにより、多量体化を促進する変異の特定を補助するモデルとして使用可能なFcドメインからなる閉鎖型(closed)の六量体配置が得られるとの予測により、かかるリストのうち六角形の結晶(hexagonal crystal)ファミリーに属する結晶から生じる構造を調査した。これにより、HIV−1 gp120(PDB 1HZH)に対し特異性を有する、インタクトなIgG1分子の結晶構造(Saphire et al.(2001)Science 293:1155〜9)を、Fcドメインがパッキングされ閉鎖環状構造を形成しているものとして特定した。
抗OX40抗体のFc改変
抗OX40抗体20E5VH3VL2(本明細書では20E5と呼称する)のVH及びVL領域(VH:配列番号:55、VL:配列番号:56)をヒト野生型IgG1又はIgG2にクローニングし、選択した置換をFcに対し導入して、置換が抗体のアゴニスト活性及びエフェクター機能に及ぼす効果を評価した。作成した抗体の名称、及びこれらのFc置換を表3に示す。
トランスフェクションキットの使用説明書(Life Technologies)に従い、抗体重鎖(HC)及び軽鎖(LC)をコードするプラスミドを1:3(HC:LC)のモル比でExpi293F細胞に同時導入した。トランスフェクションの5日後、細胞を遠心沈殿させ、上清を0.2μmのフィルターでろ過した。抗体発現の力価を、Octet(ForteBio)を使用して定量した。キットの使用説明書(GE Healthcare Life Sciences)に従い、プレパックタイプのプロテインAスピンカラムを使用して抗体精製を行った。透析により、精製した抗体をDPBS(pH7.2)に緩衝液交換し、280nmのUV吸光度によりタンパク質濃度を測定した。還元試料及び非還元試料を高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HP−SEC)及びSDS−PAGEにかけることにより、質を評価した。
抗OX40SF2抗体の軽鎖のコード配列を、それぞれC末端にNanoluc配列及びHalotag配列を有するよう、pNLF−C及びpHTCハロタグベクター(Promega,Madison,WI)内にインフレームでクローニングした。これらの軽鎖を重鎖と組み合せ、軽鎖のC末端にNanoluc又はHalotagのいずれかを有する、Fc改変SF2抗体を発現させた。標準的なプロテインAスピンカラムを用いて、これらの改変抗体を精製した。
ヒトFcγRI(NM_000566)(配列番号:59)、FcγRIIA(NM_021642)(配列番号:60)、FcγRIIB(NM_004001)(配列番号:61)、及びFcγRIIIA(NM_000569)(配列番号:62)をコードするcDNAを発現するプラスミド(Origene)を、ExpiFectamine293トランスフェクションキット(Life Technologies)により、Expi293F細胞に一過的にトランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後にフローサイトメトリーアッセイを実施した。トランスフェクションしたFc受容体の発現を確認するために、特異的抗体:FcγRIについては10.1(BD Pharmingen)、FcγRIIAについてはIV.3(StemCell Technologies)、FcγRIIBについては(社内で調製)2B6(Veri et al.(2007)Immunology 121:392〜404)、及びFcγRIIIAについては3G8(BD Pharmingen)を、陽性対照としてフローサイトメトリー染色に用いた。Raji細胞(ATCC:CCL−86)もまた使用して、抗OX40抗体のFcγRIIB受容体への結合を試験した。
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NF−κB誘導性プロモーター(IFN−β最小プロモーター)の制御下で分泌型胚アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子を発現するように改変されたHEK−Blue(商標)Null1細胞に、OX40発現プラスミド(pUNO1−hOX40)をトランスフェクションし、ヒトOX40を発現する安定なHEK−Blueレポーター細胞株(HEK−Blue:OX40)を樹立した。レポーターアッセイに関して、200μL培地に再懸濁した、1×105個のHEK−Blue:OX40細胞を、96ウェルアッセイプレートの各ウェルに分け、OX40リガンド又は抗OX40抗体を添加した。架橋効果を試験するために、1μLのプロテインG磁気ビーズ(Pierce)又は1×105個Raji細胞のいずれかを、同じアッセイセルに添加した。37℃で一晩インキュベーションした後、Quanti−Blue検出キット(Invivogen)を使用し、誘導により分泌されたアルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子を定量することにより、抗体のアゴニスト活性を評価した。手短かに言えば、40μLの細胞培養上清を160μLのQuanti−Blue試薬と混合し、適切な青色が生じるまで、37℃でインキュベーションした。SpectraMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して、650nmにおけるODを測定した。抗OX40抗体のアゴニスト活性を、1μg/mLのOX40リガンドにより誘導される活性に対する活性(%)として、正規化した。
製造元(Promega)により指示されるとおりに、ADCCレポーターバイオアッセイにより、抗OX40抗体のADCC活性を評価した。手短かに言えば、1ウェル当たり25,000個のHEK−Blue:OX40細胞を、96ウェルプレートに一晩配置し、FcγRIIIAレポーター遺伝子の活性化によりルシフェラーゼレポーターの発現をもたらす改変エフェクター細胞と混合した。抗OX40抗体を細胞に添加し、37℃で6時間インキュベーションした。次に、Bio−Gloルシフェラーゼ試薬を添加し、ルシフェラーゼシグナルをEnvisionにより定量した。抗OX40抗体のADCC活性を、試験抗体を添加しない活性化に対して、ルシフェラーゼシグナルの活性化が何倍であるかとして表現した。
抗OX40抗体の補体依存性細胞傷害(CDC)活性を、補体が介在する細胞殺傷アッセイにより評価した。手短かに言えば、ウサギ補体(Cedar Lane Labs)及び試験抗OX40抗体と共に、100,000個のHEK−Blue:OX40細胞を96ウェルプレートで1時間、インキュベーションした。溶解させたHEK−Blue:OX40細胞の細胞質基質から上清中に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の活性を、細胞傷害性検出キット(Roche)により定量した。補体が介在する細胞傷害を、Triton X−100により溶解されたものに対する細胞傷害性(%)として表現した。
GFPを発現するOX40標的細胞株を、Turbo GFP形質導入粒子(Sigma Aldrich)をHEK−Blue:OX40細胞を感染させることにより樹立した。安定なGFP発現細胞を、ピューロマイシンを用いて選抜した。CD16が枯渇(depletion)していない、陰性ヒト単球濃縮キット(StemCell technologies)を使用して、ヒトCD14+CD16+単球をPBMC(Biologics Specialty)から単離した。10% FBSを含有するX−VIVO−10培地(Lonza)に、単離した単球を蒔き、25ng/mLのマクロファージコロニー刺激因子(R&D Systems)を7日間添加することで、単球をマクロファージに分化させた。IFNγ(50ng/mL;R&D Systems)を、分化の最後の24時間の間添加した。ADCPアッセイのため、1×105個/ウェルの分化したマクロファージを、96ウェルU底プレートで、200μL培地(DMEM+10% FBS)中、0.25×105個/ウェルのGFP発現HEK−Blue:OX40細胞(4:1比)と混合した。試験抗体を添加し、プレートを37℃のインキュベーター内で24時間、インキュベーションした。次に、Accutase(Sigma)を使用して細胞を剥離させ、BSA染色緩衝液に再懸濁した。Alexa Fluor 647(Invitrogen)を連結した抗CD11b及び抗CD14抗体(BD Biosciences)により、マクロファージを染色した。Miltenyi MACSQuantフローサイトメーター(Miltenyi Biotec,Auburn,USA)を使用するフローサイトメトリーにより、GFP陽性HEK−Blue:OX40標的細胞及びAlexa647陽性マクロファージを識別した。FlowJoソフトウェア(Tree Star)を使用してデータを分析し、以下の式:殺傷された標的細胞の割合=((抗体濃度が最小の場合のGFP+、CD11b-、CD14-細胞の割合)−(抗体濃度が試験濃度の場合のGFP+、CD11b-、CD14-細胞の割合))/(抗体濃度が最小の場合のGFP+、CD11b-、CD14-細胞の割合)×100を使用して、GFP蛍光の減少を測定することにより、ADCPが介在する細胞殺傷を測定した。
抗体アゴニズム
最近の研究により、FcγRIIBは架橋活性をもたらすことができ、抗TNFRスーパーファミリーメンバーの抗体のアゴニスト活性を促進することができることが示されている(Li et al.(2012)Cell Cycle 11:3343〜4)。したがって、単一及び組み合わせでの、変異K248E、K338A、及びT437Rの、生成した抗体OX4020E5IgG1K248E、OX4020E5IgG1T437R、OX4020E5IgG1K338A、OX4020E5IgG1T437R/K248E、OX4020E5IgG1T437R/K338A、及びOX4020E5IgG1K248E/K338Aのアゴニスト特性に対する効果(表3に示す)を、溶液中で、及びヒトBリンパ芽球腫Raji細胞による架橋後に試験した。かかるRaji細胞は、HEK−Blue(商標)レポーターアッセイにおいて、優勢にFcγRIIBを発現する(Rankin et al.(2006)Blood 108:2384〜91)。
溶液中における改変抗OX40 SF2抗体の凝集状態を、サイズ排除クロマトグラフィーにより評価した。手短かに言えば、抗体をTSKgel G3SWカラム(Tosoh Bioscience LLC)に注入し、クロマトグラフィーによりサイズで分離した。Fc変異を有する改変抗体は、未改変のIgG1 Fcを有する抗体と同様に、約8.5分にて溶出した主要なタンパク質ピークを有し、すなわち、溶液中に改変抗体の主要なモノマー形態が存在することを示した。いくつかの抗体は、抗体のオリゴマー形態であり得る、高分子量タンパク質ピークの画分(5%未満)を微量に示した。
一過的にトランスフェクションしたExpi293F細胞で発現した様々なFcγR受容体に対する、改変抗OX40 SF2抗体の結合を、実施例3に記載するように、フローサイトメトリーによって評価した。
様々な抗体を、エフェクターが無効なFcアイソフォームにクローニングして発現させ、精製し、実施例3に記載の方法に従って特性評価した。生成した抗体を表5に示す。
溶液中での改変抗体の凝集状態を、実施例3に記載のとおりにサイズ排除クロマトグラフィーにより評価した。改変抗体は、未改変のIgG1 Fcを有する対応抗体と同様に、約8.5分にて溶出した主要なタンパク質ピークを有し、すなわち溶液中に改変抗体の主要なモノマー形態が存在することを示した。これらのうちいくつか、主にIgG4PAA抗体は、抗体のオリゴマー形態であり得る、高分子量タンパク質ピークの画分(<3%)を微量に示した。
OX40SF2IgG2sigma、OX40SF2IgG2sigmaT437R/K248E、OX40SF2IgG4PAA、及びOX40SF2IgG4PAA/T437R/K248Eのアゴニスト活性を、溶液中、又はRaji細胞による架橋のいずれかにおいて、HEK−Blue(商標)NFκBレポーターアッセイを使用して評価した。OX40SF2IgG2sigma及びOX40SF2IgG4PAAはいずれも、溶液中でアゴニスト活性を有しなかったが、T437R/K248E変異はOX40SF2IgG2sigmaT437R/K248E、及びOX40SF2IgG4PAA/T437R/K248Eの両方において、アゴニズムをレスキューした(図6)。Raji細胞による架橋は、アゴニスト活性の増加において、よくても微妙なものであった(データ非掲載)。
ADCC、ADCP、及びCDCを介在する、T437R又はT437R/K248E変異を有する改変抗OX40抗体の能力を、実施例3に記載のとおりに評価した。
方法 18匹のTg32ヘミ接合マウス(Jackson Labs)に、1群当たり5匹として、2mg/kgの投与量で試験抗体(OX40SF2IgG1T437R、OX40SF2IgG1T437R/K248E、又はOX40SF2IgG1)を尾静脈より注入した。時点を、注射後1時間、1日、3日、7日、14日、及び21日でとった。これらの時点で、CO2麻酔をかけたマウスの後眼窩静脈叢から連続採血を行い、最後の血液は心臓穿刺により得た。室温で30分後に、血液試料を2500rpmで15分間遠心分離にかけ、分析のために血清を回収した。
抗体の血清IgG濃度対時間プロファイルは、半対数プロットにおいて経時的に低下を示す(図10)。動物の免疫応答を試験した。OX40SF2IgG1T437R/K248Eを投与したマウスは、7日目、14日目、及び21日目において、著しい免疫力価(1:1000〜1:14,000)を示した。
IgG1とIgG2、IgG1とIgG3、及びIgG1とIgG4の配列差を、CH3ドメインを介して多量体モデルに位置合わせされた、それぞれIgG2 Fc及びIgG4 Fcの結晶構造上にマッピングした。配列差の位置が、K248及びT437の両方の位置から構造的に離れていることを特定した。IgG1と同様に、上述した方法による、IgG2及びIgG4 Fc構造の位置合わせにより、並置されたFcドメインのCH2ドメイン間で衝突が生じ、すなわち、これらのドメインは、Fcドメインを多量体モデルにパックするために、観察した構造と比較して再配置する必要があろうことが示唆された。IgG1に関しては、CH2ドメインのK248と、K248E変異を有するCH3ドメインのE380との間の、分子内塩橋相互作用が破壊されることにより、CH2ドメインの再配向と多量体化を促進する、CH2:CH3界面が弱まり得るという仮説が立てられた。この塩橋相互作用は、IgG2及びIgG4の構造で保存されている。したがって、K248E変異の導入が、IgG1の場合と同様に機能するという仮説が立てられる。更に、多量体モデルにおけるFc間CH3:CH3界面の残基が、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4の間で保存されているため、IgG1に関して元々仮説を立てられたのと同様に、IgG2、IgG3、又はIgG4のいずれかに導入したT437R変異は、隣接するFc内のE382との塩橋相互作用を形成することにより、この界面を強化するという仮説が立てられる。これらを合わせると、K248E及びT437R変異は、多量体化して、IgGのサブタイプ(IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4)とは関係に抗TNFR抗体のアゴニズムを増強させるということが実験により判明し、この結果は、構造モデリングから得られる観測結果と一致している。これらの変異は、Fc−FcRn結合界面に近接しているものの、これらの残基は、FcRnとは直接接触していない(Martin et al.(2001)Mol Cell 7:867〜77)。
方法 抗体のPK研究のため、4〜8週齢の雌性Tg32ホモ接合SCIDマウス(Stock 018441,Jackson Laboratory)に、1群当たり5匹として、2mg/kgの投与量で試験抗体を尾静脈より注入した。これらの時点で、CO2麻酔をかけたマウスの後眼窩静脈叢から連続採血を行い、最後の血液は心臓穿刺により得た。室温で30分後に、血液試料を3,000×gで15分間遠心分離にかけ、血清を分析のため回収した。PK研究は、Janssen Research & Development,LLCにおける動物実験委員会により認可された。
2回目のPK研究を実施して、FcRnトランスジェニックSCID(重症複合免疫不全)マウスにおいてOX40SF2IgG1T437R、及びOX40SF2IgG1T437R/K248Eを評価した。かかる免疫不全マウスは、機能性B及びTリンパ球を欠損しており、それ故、試験抗体に対する免疫応答が最小限に抑えられる。Tg32ホモ接合SCIDマウス(5匹/群)に、2mg/kgの投与量で抗体を静脈内注射した。注射後、1時間、及び1、3、7、14、及び21日目に、各マウスの後眼窩静脈叢からの連続採血を行った。血清を準備し、電気化学発光イムノアッセイによりヒトIgGの量を測定した。各抗体の平均血清濃度を図11に示した。全試料に関して、21日間にわたり、血清濃度の線形低下が見られ、試験群間で有意差(p<0.05)は観察されなかった。半減期の値であるt1/2を、以下のとおりに推定した:OX40SF2IgG1T437R:t1/2=9.5±0.7d;OX40SF2IgG1T437R/K248E:t1/2=8.3±0.5d;OX40SF2IgG1:t1/2=9.2±0.6d。これらのデータにより、改変抗体のPKプロファイルが未改変のIgG1 FcのPKプロファイルに相当することが明らかとなった。
方法FcRnへの競合的結合についてのインビトロアッセイ
競合的結合アッセイを使用して、ポリヒスチジン親和性タグ(FcRn−His6)を有する組み換えヒトFcRn細胞外ドメインに対する、異なる抗体試料の相対的な親和性を評価した。銅でコーティングした96ウェルプレート(Thermo Scientific)を使用して、PBS中5μg/mLでFcRn−His6を捕捉し、その後、プレートを0.15M NaCl、0.02% Tween20で洗浄し、次に、阻害試薬(0.05M MES[2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸]、0.025%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.001% Tween−20、pH6.0、10% chemiBLOCKER(Millipore))でインキュベーションした。プレートを上記のとおりに洗浄し、競合試験抗体の阻害試薬中段階希釈液を、一定濃度(1μg/mL)のインジケータ抗体(ビオチン化ヒトIgG1モノクローナル抗体)の存在下で、プレートに添加した。プレートを室温で1時間インキュベーションし、上記のとおりに3回洗浄し、その後、室温で30分間、1:10,000希釈のストレプトアビジン−西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)(Jackson ImmunoResearch Laboratories)と共にインキュベーションして、ビオチン化抗体を結合させた。プレートを上記のとおりに5回洗浄し、安定して反応停止するTMB(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)ペルオキシダーゼ基質(Fitzgerald Industries International)を添加し、4分間インキュベーションすることにより、結合したストレプトアビジン−HRPを検出した。0.5M HClを添加することにより、発色を停止した。SpectraMax Plus384プレートリーダー(Molecular Devices)を用いて、450nmの波長で光学密度を測定した。
T437R及びK248E変異は共に、FcRn受容体に対する既知の結合部位の近くに位置するため、これらの変異から本発明の多様体抗体とFcRnとの適切な相互作用に生じ得る干渉を、インビトロ競合的結合アッセイを使用して評価した。OX40SF2IgG1T437R/K248E、及びOX40SF2IgG1T437Rは共に、ビオチン化ヒトIgG1の競合(IC50:1.5μg/mL)において、FcRn結合についてOX40SF2IgG1と明白に同様の力価(IC50:それぞれ1.6μg/mL及び1.1μg/mL)を示し、すなわち、改変変異は、FcRn結合に対して明らかな影響をほとんど、又は全く有しないことが示された。他の潜在的な、PKによる影響が存在しない中でのこの結果は、T437R及びK248Eの変異は、血清半減期に対し著しい影響を有しないであろうことを予測させるものであった。
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Claims (56)
- 単離された改変抗腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーメンバーの抗体であって、前記抗体は、野生型の親抗体と比較して、T437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異(残基番号はEUインデックスに従う)を含む、前記抗体。
- 前記抗体は、前記野生型の親抗体と比較して増強したアゴニスト活性を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記T437R変異を含む、請求項2に記載の抗体。
- 前記T437R/K248E変異を含む、請求項3に記載の抗体。
- 前記T437R/K338A変異を含む、請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体はIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を介在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、抗体依存性細胞貪食(ADCP)を介在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、補体依存性細胞傷害(CDC)を介在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、第2の変異を更に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第2の変異は、IgG1におけるL234A/L235A変異、IgG2におけるV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S変異、IgG4におけるF234A/L235A変異、IgG4におけるS228P/F234A/L235A変異、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のN297A変異、IgG2のV234A/G237A変異、IgG1におけるK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M変異、IgG2におけるH268Q/V309L/A330S/P331S変異、IgG1におけるL234F/L235E/D265A変異、IgG1におけるL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S変異、IgG4におけるS228P/F234A/L235A/G237A/P238S変異、又はIgG4におけるS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238S変異である、請求項10に記載の抗体。
- 前記第2の変異は、前記IgG2のV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S変異である、請求項11に記載の抗体。
- 前記第2の変異は、前記IgG1におけるL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S変異である、請求項11に記載の抗体。
- 前記第2の変異は、前記IgG4におけるS228P/F234A/L235A変異である、請求項11に記載の抗体。
- 前記TNFRスーパーファミリーメンバーは、OX40(配列番号:4)、CD27(配列番号:8)、CD40(配列番号:5)、CD137(配列番号:10)、又はGITR(配列番号:23)である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、抗体架橋とは無関係なアゴニスト活性を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、配列番号:63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74の重鎖定常領域を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 対象における、抗TNFRスーパーファミリーメンバー抗体のアゴニスト活性を増強させる方法であって、前記抗TNFRスーパーファミリーメンバー抗体を準備することと、T437R変異、K248E変異、K338A変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異を前記抗体に導入して、前記TNFRスーパーファミリーメンバーに特異的に結合する改変抗体を生成することと、前記改変抗体を前記対象に投与することとを含む、前記方法。
- 前記抗体は、ADCC、ADCP、又はCDCを介在する、請求項19に記載の方法。
- 前記抗体は、第2の変異を更に含む、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記第2の変異は、IgG1におけるL234A/L235A変異、IgG2におけるV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S変異、IgG4におけるF234A/L235A変異、IgG4におけるS228P/F234A/L235A変異、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のN297A変異、IgG2におけるV234A/G237A変異、IgG1におけるK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M変異、IgG2におけるH268Q/V309L/A330S/P331S変異、IgG1におけるL234F/L235E/D265A変異、IgG1におけるL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S変異、IgG4におけるS228P/F234A/L235A/G237A/P238S変異、又はIgG4におけるS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238S変異である、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の変異は、前記IgG2におけるV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S変異である、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の変異は、前記IgG1におけるL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S変異である、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の変異は、前記IgG4におけるS228P/F234A/L235A変異である、請求項21に記載の方法。
- 前記抗体は、配列番号:63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74の重鎖定常領域を含む、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は癌を有する、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は充実性腫瘍である、請求項27に記載の方法。
- 前記充実性腫瘍は、黒色腫、肺癌、扁平非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌、胃癌(gastric cancer)、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道又は胃腸管の癌、乳癌、卵管癌、脳腫瘍、尿道癌、泌尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頚癌、又は癌の転移性病変である、請求項28に記載の方法。
- 前記TNFRスーパーファミリーメンバーは、OX40(配列番号:4)、CD27(配列番号:8)、CD40(配列番号:5)、CD137(配列番号:10)、又はGITR(配列番号:23)である、請求項19〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における癌の治療方法であって、前記対象に、野生型の親抗体と比較して、T437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異を含むTNFRスーパーファミリーメンバーに特異的に結合する抗体(残基番号は、EUインデックスに従う)を、前記癌を治療するのに十分な時間、投与することを含む、前記方法。
- 前記抗体はT347R変異を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体はT437R/K248E変異を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体はT437R/K338A変異を含む、請求項31に記載の抗体。
- 前記抗体は、親抗体と比較して増強したアゴニスト活性を有する、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体は、第2の変異を更に含む、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の変異は、IgG1におけるL234A/L235A変異、IgG2におけるV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S変異、IgG4におけるF234A/L235A変異、IgG4におけるS228P/F234A/L235A変異、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のN297A変異、IgG2におけるV234A/G237A変異、IgG1におけるK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M変異、IgG2におけるH268Q/V309L/A330S/P331S変異、IgG1におけるL234F/L235E/D265A変異、IgG1におけるL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S変異、IgG4におけるS228P/F234A/L235A/G237A/P238S変異、又はIgG4におけるS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238S変異である、請求項36に記載の方法。
- 前記抗体は、配列番号:63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74の重鎖定常領域を含む、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、黒色腫、肺癌、扁平非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌、胃癌(gastric cancer)、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道又は胃腸管の癌、乳癌、卵管癌、脳腫瘍、尿道癌、泌尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頚癌、又は癌の転移性病変である、請求項31〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRファミリーの受容体は、OX40(配列番号:4)、CD27(配列番号:8)、CD40(配列番号:5)、CD137(配列番号:10)、又はGITR(配列番号:23)である、請求項31〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 単離されたFcドメイン含有分子であって、前記FcドメインにT437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異を含む、前記Fcドメイン含有分子。
- 前記T437R変異を含む、請求項41に記載のFcドメイン含有分子。
- T437R/K248E変異を含む、請求項41に記載のFcドメイン含有分子。
- T437R/K338A変異を含む、請求項41に記載のFcドメイン含有分子。
- 前記FcドメインはIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、請求項41〜44のいずれか一項に記載のFcドメイン含有分子。
- 前記Fcドメイン含有分子はモノクローナル抗体である、請求項41〜45のいずれか一項に記載のFcドメイン含有分子。
- 配列番号:63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74のアミノ酸配列を含む、請求項41〜46のいずれか一項に記載のFcドメイン含有分子。
- 単離されたポリヌクレオチドであって、
a.Fcドメイン含有分子であって、前記FcドメインにT437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異を含むFcドメイン含有分子をコードする、
b.配列番号:63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74のFcドメインをコードする、又は
c.配列番号:75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、又は86のポリヌクレオチド配列を含む、
前記単離されたポリヌクレオチド。 - 請求項48に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 発現ベクターである、請求項49に記載のベクター。
- 請求項49又は50に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記Fcドメイン含有分子が発現する条件で、請求項51に記載の宿主細胞を培養することと、前記Fcドメイン含有分子を単離することとを含む、請求項41に記載のFcドメイン含有分子の作製方法。
- 野生型の親抗体と比較してT437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異(残基番号はEUインデックスに従う)を含む、癌の治療に使用するための、単離された抗腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーメンバー抗体。
- 前記癌は、黒色腫、肺癌、扁平非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌、胃癌(gastric cancer)、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道又は胃腸管の癌、乳癌、卵管癌、脳腫瘍、尿道癌、泌尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頚癌、又は癌の転移性病変である、前記癌の治療に使用するための、請求項53に記載の抗体。
- 癌の治療のための薬剤の製造における、T437R変異、T437R/K248E変異、又はT437R/K338A変異(残基番号はEUインデックスに従う)を含む、単離された抗腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーメンバー抗体の使用。
- 前記癌は、黒色腫、肺癌、扁平非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌、胃癌(gastric cancer)、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道又は胃腸管の癌、乳癌、卵管癌、脳腫瘍、尿道癌、泌尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頚癌、又は癌の転移性病変である、請求項35に記載の使用。
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