JP2019531743A - 改善された免疫細胞療法のための標的指向遺伝子挿入 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、適応性細胞免疫療法の分野に属する。これは、腫瘍などの免疫耐性を発生する病状に対する初代免疫細胞の機能性を増強し、それによってこれらの免疫細胞の治療的可能性を改善することを目標にする。本発明の方法は、免疫細胞がそれらの免疫応答を感染細胞または悪性細胞に向けることを助ける、外来性コード配列の遺伝的挿入を提供する。これらの外来性コード配列は、より詳細には、免疫細胞活性化時、腫瘍微小環境もしくは命を脅かす炎症状態上で上方制御もしくは下方制御される内在性遺伝子プロモーター、または免疫細胞活性化に対して非感受性であるもしくはプロモーターの転写制御下に挿入される。本発明はまた、前記特定の遺伝子座でそのような標的指向挿入を行うための、配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬およびドナーDNAベクター、例えばAAVベクターも提供する。本発明の方法は、細胞療法における操作された初代免疫細胞の効率的な使用のために、それらの治療的可能性および安全性を改善することに寄与する。
造血細胞系列を含む初代免疫細胞集団の有効な臨床応用が、ある範囲の病状、特にHIV感染症および白血病に対して、10年間にわたって多数の臨床試験によって確立されている(Tristen S.J. et al. (2011) Treating cancer with genetically engineered T cells. Trends in Biotechnology. 29(11):550-557(非特許文献1))。
(表2)天然起源および人工起源由来のFPポリペプチドのアミノ酸配列。
(表3)本発明による外来性コード配列を挿入することによって有利に改変または不活性化することができる、免疫細胞阻害経路に関与する遺伝子のリスト。
(表4)実施例1において言及される配列。
(表5)実施例2において言及される配列。
(表6)免疫細胞の治療的可能性を改善するために、遺伝子標的指向挿入が本発明に従って探求される、T細胞活性化時に上方制御されるヒト遺伝子(CAR活性化感受性プロモーター)のリスト。
(表7)免疫細胞活性化の間に絶え間なく転写される(T細胞活性化に依存的または非依存的である)遺伝子の選択。
(表8)T細胞活性化時に一過性に上方制御される遺伝子の選択。
(表9)T細胞活性化時に24時間超にわたって上方制御される遺伝子の選択。
(表10)免疫細胞活性化時に下方制御される遺伝子の選択。
(表11)T細胞活性化時に無変化である遺伝子(安全港遺伝子標的指向組込み遺伝子座)の選択。
(表12)本発明の通りの外来性コード配列の遺伝子組込みに有用な、(複数の腫瘍から集計された)腫瘍消耗浸潤リンパ球において上方制御される遺伝子座のリスト。
(表13)本発明の通りの外来性コード配列の遺伝子組込みに有用な、低酸素腫瘍状態において上方制御される遺伝子座のリスト。
本明細書において具体的に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、遺伝子治療、生化学、遺伝学、および分子生物学の分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
ポリヌクレオチド配列特異的試薬、例えば低頻度切断エンドヌクレアーゼを用いた遺伝子編集技法は、初代細胞中への遺伝子改変の導入についての最先端技術になってきている。しかし、それらは、これまでのところ免疫細胞において、外来性コード配列を内在性プロモーターの転写制御下に導入するためには用いられていない。
初代免疫細胞の集団を提供する工程;
該初代免疫細胞のある割合中に、
(i)該免疫細胞集団の治療的可能性を改善する少なくとも1種類の分子をコードするように、選択された内在性遺伝子座に組み込まれる外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を含む、少なくとも1種類の核酸;
(ii)該選択された内在性遺伝子座を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程
を含み、該外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列は、該内在性遺伝子座中への標的指向遺伝子組込みによって、該遺伝子座に存在する内在性プロモーターの転写制御下に外来性コード配列を形成するように挿入される。
初代免疫細胞の集団を提供する工程;
該初代免疫細胞のある割合中に、
(i)該免疫細胞集団の治療的可能性を改善する少なくとも1種類の分子をコードする外来性コード配列を含む、少なくとも1種類の外来性核酸;
(ii)免疫細胞活性化の間に活性を有する内在性プロモーターの制御下である遺伝子を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的ヌクレアーゼ試薬
を導入する工程
を含み、該コード配列は、該遺伝子の少なくとも1種類の内在性プロモーターの転写制御下に置かれるように、標的指向相同組換えによって初代免疫細胞ゲノム中に導入される。
本発明の1つの局面によると、免疫細胞ゲノム遺伝子座中に組み込まれる外来性配列は、薬物に対する該免疫細胞の耐性を付与する分子をコードする。
本発明の1つの局面によると、免疫細胞ゲノム遺伝子座中に組み込まれる外来性配列は、免疫細胞の残存性、特に、腫瘍環境におけるインビボ残存性を増強する分子をコードする。
本方法の1つの局面によると、免疫細胞ゲノム遺伝子座中に組み込まれる外来性配列は、免疫細胞の治療活性を増強する分子をコードする。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現させることは、腫瘍または感染細胞を処置するために、初代免疫細胞、例えばT細胞およびNK細胞の特異性を指示するまたは改善するための先端技術になってきている。これらの免疫細胞によって発現するCARは、病的細胞の表面の抗原マーカーを特異的に標的とし、これは、該免疫細胞がインビボでこれらの細胞を破壊することをさらに助ける(Sadelain M. et al. "The basic principles of chimeric antigen receptor design" (2013) Cancer Discov. 3(4):388-98)。CARは通常、特異的抗原への結合に応答して免疫細胞を刺激する活性化ドメインを含むように設計されるが(いわゆる正のCAR)、反対の効果を有する阻害性ドメインを含んでもよい(いわゆる負のCAR)(Fedorov, V. D. (2014) "Novel Approaches to Enhance the Specificity and Safety of Engineered T Cells" Cancer Journal 20 (2):160-165)。標的細胞の表面に存在する種々の抗原に応じて細胞免疫特異性を微調整するために、正および負のCARを組み合わせるか、または同時発現させてもよい。
‐[CAR]陽性[GP130]陽性
‐[CAR]陽性[GP130]陽性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[GP130]陽性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[GP130]陽性[PD1]陰性
‐[CAR]陽性[GP130]陽性[CD25]陰性
‐[CAR]陽性[TCR]陰性[GP130]陽性[CD25]陰性
本明細書は、内在性プロモーター、特にPD1およびCD25とインフレームでのコード配列の効率的な挿入を行うのに有用である、図に示されるようなドナー鋳型および配列特異的試薬、ならびに、該遺伝子座での該外来性配列の適正な挿入を検出するための手段および配列を提供する。
‐IL-15をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:45およびSEQ ID NO:46を含む、PD1遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL-15受容体の可溶型(sIL-15R)をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐IL-12aをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:47と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:45およびSEQ ID NO:46を含む、PD1遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL12bをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:48と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐可溶性GP130、好ましくはFcに融合した可溶性gp130をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:62と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:45およびSEQ ID NO:46を含む、PD1遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐IL-15をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44を含む、CD25遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL-15受容体の可溶型(sIL-15R)をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:50と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐IL-12aをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:47と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44を含む、CD25遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、IL-12bをコードする配列、例えば、SEQ ID NO:48と同一性を示すもの;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐可溶性GP130、好ましくはFcに融合した可溶性gp130をコードする配列、例えば、SEQ ID NO:62と同一性を示すもの;
‐好ましくはポリヌクレオチド配列SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:44を含む、CD25遺伝子座に相同な上流および下流(左および右とも呼ばれる)の配列;
‐任意で、少なくとも1個の2Aペプチド切断部位、例えば、SEQ ID NO:53(F2A)、SEQ ID NO:54(P2A)、および/またはSEQ ID NO:55(T2A)のうちの1つ。
‐該外来性核酸配列および標的とされる内在性DNA配列に相同な配列を含むAAVベクターを、該細胞中に形質導入する工程、ならびに
‐挿入の遺伝子座で該内在性配列を切断するために、配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬の発現を導入する工程。
本発明は、その主要な局面の1つにおいて、それらの治療的可能性を改善する外来性配列を発現する、免疫細胞の内在性転写活性を利用することである。
‐例として細胞増大を促進するために有用である、dynabeadsなどのCD3/CD28活性化;
‐例として標的に対する免疫細胞機能を活性化するために有用である、例えばCD3ζ経路を通したCAR活性化;
‐例として病気の臓器においてインサイチュで細胞を活性化するために有用である、疾患症状の出現もしくは分子マーカーに連結された転写活性;
‐例として造血細胞がそれらの免疫機能を獲得する時に、分化の所与のレベルの細胞に治療特性を付与するために、もしくは、特定の系列へのタンパク質を発現するために有用である(図1を参照されたい)、細胞分化;または/ならびに
‐細胞の活性およびそれらの増幅を特定の腫瘍状態(低酸素、低糖など)に再度方向づけるため、または、消耗を阻止し、かつ/もしくは活性化を持続させるために有用である、TME(腫瘍微小環境);
‐CAR T細胞活性に関連する有害事象を和らげるために有用である、CRS(サイトカイン放出症候群)。
本態様に関連する内在性遺伝子座の選択を、表7に列挙する。
前に述べられたように、本発明の方法は、免疫細胞活性化時にその転写活性が好ましくは一過性にまたは10日超にわたるかのいずれかで上方制御される内在性プロモーターの制御下で、遺伝子標的指向挿入を行う工程を提供する。
本発明の1つの局面は、より詳細には、腫瘍微小環境(TME)状態において免疫細胞消耗を阻止する方法に関わる。免疫細胞は、多くの場合、腫瘍耐性を助ける腫瘍の微小環境において見出される栄養素枯渇または分子シグナルに応答して消耗する。本方法は、アルギニン、システイン、トリプトファン、および酸素の欠乏、ならびに細胞外アシドーシス(乳酸蓄積)の下で上方制御される内在性プロモーターの制御下に外来性コード配列を組み込むことによって、免疫細胞を操作する工程を含む。
本発明の1つの局面は、より詳細には、造血幹細胞(HSC)中への導入遺伝子の挿入に関わる。
本発明の特定の局面は、外来性コード配列、特にCARまたはその構成要素を発現する造血系免疫細胞、例えばT細胞またはNK細胞の、上記の操作されたHSCによるインビボ産生に関わる。
本発明の1つの特定の焦点は、ある遺伝子座での初代免疫細胞における遺伝子不活性化を、その発現が該操作された細胞の治療的可能性を改善させる、外来性コード配列の該遺伝子座での組込みによって行うことである。本発明に従って挿入することができる関連性のある外来性コード配列の例は、細胞の治療的可能性に対するそれらの正の効果と関連づけて上記で示されている。本明細書の下記には、好ましくは遺伝子標的指向挿入によって標的とされる内在性遺伝子、およびその不活性化と関連する利点が示される。
本発明の好ましい局面によると、挿入される外来性コード配列は、免疫細胞阻害経路、特に文献において「免疫チェックポイント」と呼ばれているものに関与するタンパク質の発現を低減させるまたは阻止する効果を有する(Pardoll, D.M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nature Reviews Cancer, 12:252-264)。本発明の意味において、「免疫細胞阻害経路」とは、悪性細胞または感染細胞に対するリンパ球の細胞傷害活性の低減をもたらす、免疫細胞における任意の遺伝子発現を意味する。これは、例として、T細胞に対するTregの活性(T細胞活性を穏やかにする)を駆動することが公知である、FOXP3の発現に関与する遺伝子であることができる。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、抑制性サイトカインまたは代謝産物またはそれらの受容体、特に、TGFβ(Uniprot:P01137)、TGFbR(Uniprot:P37173)、IL10(Uniprot:P22301)、IL10R(Uniprot: Q13651および/またはQ08334)、A2aR(Uniprot: P29274)、GCN2(Uniprot: P15442)、ならびにPRDM1(Uniprot: O75626)をコードするまたは正に調節する遺伝子の発現を低減させるまたは阻止する効果を有する。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、がんまたは感染症のための標準治療の処置において用いられる化合物、例えば、化学療法において一般的に用いられる薬物であるプリンヌクレオチド類似体(PNA)または6-メルカプトプリン(6MP)および6チオグアニン(6TG)に対する免疫細胞の感受性を担う遺伝子の発現を、低減させるまたは阻止する効果を有する。そのような化合物の作用の様式に関与する遺伝子(「薬物感作遺伝子」と呼ばれる)を低減させるかまたは不活性化することは、それらに対する免疫細胞の耐性を改善する。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、薬物標的である受容体またはタンパク質の発現を低減させるまたは阻止する効果を有し、細胞を免疫枯渇薬物処置に対して耐性にする。そのような標的は、操作された免疫細胞を、グルココルチコイド、または、多くのがん処置においてCD52陽性免疫細胞を枯渇させるために用いられるアレムツズマブなどの抗体を用いた免疫枯渇処置に対して耐性にする、グルココルチコイド受容体または抗原であることができる。
本発明の別の局面によると、挿入される外来性コード配列は、BCMA、CS1、およびCD38などの表面抗原の発現を低減させるまたは阻止する効果を有することができ、ここで、そのような抗原は、免疫細胞によって発現するCARによって標的とされるものである。
本発明はまた、単離された形態の下でまたは細胞の集団の一部として、以前に記載された方法のうちの1つに従って取得可能である、様々な操作された免疫細胞にも注目する。
以前に記載されたような本発明の方法に従って、操作された初代免疫細胞の集団を調製する工程;
任意で、該操作された初代免疫細胞を精製または選別する工程;
該細胞の該患者中への注入時または注入後に、該操作された初代免疫細胞の集団を活性化する工程。
遺伝子改変の前であろうと後であろうと、本発明による免疫細胞を、たとえそれらが抗原結合機構から独立して活性化または増殖することができるとしても、活性化または増大させることができる。T細胞は、特に、例えば、米国特許第6,352,694号;第6,534,055号;第6,905,680号;第6,692,964号;第5,858,358号;第6,887,466号;第6,905,681号;第7,144,575号;第7,067,318号;第7,172,869号;第7,232,566号;第7,175,843号;第5,883,223号;第6,905,874号;第6,797,514号;第6,867,041号;および米国特許出願公開第20060121005号に記載されているような方法を用いて活性化および増大させることができる。T細胞は、インビトロまたはインビボで増大させることができる。T細胞は、概して、T細胞用の活性化シグナルを創り出すための、T細胞の表面上のCD3 TCR複合体および共刺激分子を刺激する作用物質との接触によって増大させる。例えば、カルシウムイオノフォアA23187、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート(PMA)、またはフィトヘマグルチニン(PHA)のような分裂促進性レクチンなどの化学物質を用いて、T細胞用の活性化シグナルを創り出すことができる。
上記の本発明の方法により、操作された初代免疫細胞を、それらが特にその細胞傷害活性に関してその完全な免疫治療的可能性を保つように、約15〜30日、好ましくは15〜20日の間、および最も好ましくは18〜20日の間の限定された時間枠内で作製することが可能になる。
(a)患者の腫瘍生検の表面に存在する特異的抗原マーカーを決定する工程;
(b)該特異的抗原マーカーに向けられたCARを発現する、以前に記載された本発明の方法のうちの1つによって操作された、操作された初代免疫細胞の集団を提供する工程;
(c)操作された初代免疫細胞の該操作された集団を、該患者に投与する工程。
ポリペプチド配列中のアミノ酸残基は、本明細書において1文字表記に従って称され、例えば、Qは、Glnまたはグルタミン残基を意味し、Rは、Argまたはアルギニン残基を意味し、Dは、Aspまたはアスパラギン酸残基を意味する。
序文
配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬、例えば、TALEN(登録商標)(Cellectis, 8 rue de la Croix Jarry, 75013 PARIS)は、所望の遺伝子座でのゲノムにおける二本鎖切断(DSB)の部位特異的導入を可能にする。細胞酵素によるDSBの修復は、主に、2つの経路:非相同末端結合(NHEJ)および相同性指向修復(HDR)を通して起こる。HDRは、DNAの相同な片(鋳型DNA)を用いて、組換えによりDSBを修復し、鋳型DNAに含まれる任意の遺伝子配列を導入するために用いられ得る。その中で示されるように、前記鋳型DNAは、部位特異的DSBを導入するために、操作されたヌクレアーゼ、例えばTALEN(登録商標)と共に組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)によって送達され得る。
1.1. 内在性PD1遺伝子コード配列のノックアウトを伴う、上方制御される遺伝子座におけるアポトーシスCARの挿入
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性PDCD1遺伝子(PD1と呼ばれるプログラム細胞死タンパク質1 - Uniprot # Q15116)に位置するように設計している。TALEN標的の1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.1およびSEQ ID NO.2に示す。TALEN(SEQ ID: SEQ ID NO.3およびNO.4)の標的配列を、SEQ ID NO.5に示す。組込みマトリックスを、TALEN部位の内在性遺伝子上流に相同な配列(300 bp)(SEQ ID NO.1)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.6)、その後の開始コドンを伴わないアポトーシス誘導CARをコードする配列(SEQ ID NO.7)、その後の終止コドン(TAG)、その後のポリアデニル化配列(SEQ ID NO.8)、その後のTALEN部位の内在性遺伝子下流に相同な配列(1000 bp)(SEQ ID NO.2)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性PDCD1遺伝子(プログラム細胞死タンパク質1、PD1)に位置するように設計する。TALEN標的の1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.1およびSEQ ID NO.2に示す。TALEN(SEQ ID: SEQ ID NO.3およびNO.4)の標的配列を、SEQ ID NO.5に示す。組込みマトリックスを、TALEN部位の内在性遺伝子上流に相同な配列(300 bp)(SEQ ID NO.1)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.6)、その後の操作された一本鎖のヒトIL-12 p35(SEQ ID NO.9)およびp40(SEQ ID NO.10)サブユニット融合タンパク質をコードする配列、その後の終止コドン(TAG)、その後のポリアデニル化配列(SEQ ID NO.8)、その後のTALEN部位の内在性遺伝子下流に相同な配列(1000 bp)(SEQ ID NO.2)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性LCK遺伝子(LCK、LCKプロトオンコジーン、Srcファミリーチロシンキナーゼ[ホモ・サピエンス(ヒト)])の開始コドンのできるだけ近くに位置するように設計する。開始コドンの1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.11およびSEQ ID NO.12に示す。組込みマトリックスを、開始コドンの内在性遺伝子上流に相同な配列(1000 bp)、その後の開始コドンを含有するアポトーシス誘導CARをコードする配列(SEQ ID NO.13)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.8)、その後の開始コドンの内在性遺伝子下流に相同な配列(1000bp)(SEQ ID NO.12)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN標的部位の位置を、標的とされる内在性LCK遺伝子(LCK、LCKプロトオンコジーン、Srcファミリーチロシンキナーゼ[ホモ・サピエンス(ヒト)])の終止コドンのできるだけ近くに位置するように設計する。終止コドンの1000 bp上流および下流を包含する配列を、SEQ ID NO.14およびSEQ ID NO.15に示す。組込みマトリックスを、終止コドンの内在性遺伝子上流に相同な配列(1000 bp)、その後の2A調節エレメント(SEQ ID NO.8)、その後の開始コドンを有さないアポトーシス誘導CARをコードする配列(SEQ ID NO.7)、その後の終止コドン(TAG)、その後の終止コドンの内在性遺伝子下流に相同な配列(1000 bp)(SEQ ID NO.15)から構成されるように設計する。挿入マトリックスを、続いて、プロモーターのないrAAVベクター中にクローニングして、AAV6を産生するために用いる。
TALEN(登録商標) mRNAを、mMessage mMachine T7 Ultraキット(Thermo Fisher Scientific, Grand Island, NY)を用いて、各TALENがT7プロモーターの下流にクローニングされるように合成し、RNeasyカラム(Qiagen, Valencia, CA)を用いて精製して、「cytoporation medium T」(Harvard Apparatus, Holliston, MA)において溶出する。ヒトT細胞を、ALLCELLS(Alameda, CA)によって提供される末梢全血から、20 ng/mlヒトIL-2(Miltenyi Biotech, San Diego, CA)、5%ヒトAB血清(Gemini Bio-Products, West San Francisco, CA)、および1:1のビーズ:細胞比のDynabeads Human T-activator CD3/CD28(Thermo Fisher Scientific, Grand Island, NY)を補給したX-Vivo-15培地(Lonza, Basel, Switzerland)において収集し、活性化する。ビーズを3日後に取り除き、5×106細胞に2種類の妥当なTALEN(登録商標)の各々の10μg mRNAを、Cytopulse(BTX Harvard Apparatus, Holliston, MA)を用いて、0.4 cm間隙のキュベット中で200μlの「cytoporation medium T」(BTX Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)の最終体積において、3,000 V/cmでの2回の0.1 mSパルス、およびその後の325 V/cmでの4回の0.2 mSパルスを印加することによってエレクトロポレーションする。細胞を直ちに、 20 ng/mL IL-2を含むX-Vivo-15培地に希釈し、37℃、5% CO2でインキュベートする。2時間後、細胞を、1細胞あたり3×105ウイルスゲノム(vg)のAAV6粒子とインキュベートする(37℃、16時間)。細胞を、それぞれの挿入された遺伝子配列の発現についてフローサイトメトリーによって検討するまで、5%ヒトAB血清および20 ng/mL IL-2を補給したX-Vivo-15培地において継代し、維持する。
材料
X-vivo-15をLonza(カタログ番号BE04-418Q)から、IL-2をMiltenyi Biotech(カタログ番号130-097-748)から、ヒト血清ABをSeralab(カタログ番号GEM-100-318)から、human T activator CD3/CD28をLife Technology(カタログ番号11132D)から、QBEND10-APCをR&D Systems(カタログ番号FAB7227A)から、vioblue標識抗CD3、PE標識抗LNGFR、APC標識抗CD25、およびPE標識抗PD1をMiltenyi(それぞれ、カタログ番号130-094-363、130-112-790、130-109-021、および130-104-892)から、 48ウェル処理プレート(CytoOne, カタログ番号CC7682-7548)を、ヒトIL-15 Quantikine ELISAキットをR&D systems(カタログ番号S1500)から、ONE-GloをPromega(カタログ番号E6110)から入手した。様々なマトリックスを含有するAAV6バッチをVirovekから入手し、PBMC細胞をAllcells(カタログ番号PB004F)から入手し、Raji-ルシフェラーゼ細胞を、ATCC(カタログ番号CCL-86)由来のRaji細胞のホタルルシフェラーゼをコードするレンチウイルス粒子の形質導入後に得た。
2.1-トランスフェクション-形質導入
TRACおよびPD1またはCD25遺伝子座での二重標的指向組込みを、以下のように行った。PBMC細胞を、X-vivo-15完全培地(X-vivo-15、5%AB血清、20 ng/mL IL-2)において最初に融解し、洗浄し、再懸濁して培養した。1日後に、細胞を、Dynabeads human T activator CD3/CD28(25μLのビーズ/1E6 CD3陽性細胞)によって活性化し、1E6細胞/mLの密度で3日間、X-vivo完全培地において37℃で、5% CO2の存在下で培養した。細胞を、次いで、新鮮な完全培地において分割し、以下の手順に従って次の日に形質導入/トランスフェクトした。形質導入-トランスフェクションの日に、細胞を最初に、磁気分離(EasySep)によって脱ビーズ化(de-beaded)し、Cytoporation buffer T(BTX Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)において2回洗浄して、同じ溶液に28E6細胞/mLの最終濃度で再懸濁した。細胞懸濁液を、200μlの最終体積において、TRAC TALEN(登録商標)アーム(SEQ ID NO:16および17)をコードする5μg mRNAと、CD25またはPD1 TALEN(登録商標)のいずれかのアーム(それぞれSEQ ID NO:18および19ならびにSEQ ID NO:20および21)をコードする15μgのmRNAの存在下または非存在下で混合した。TALEN(登録商標)は、TALEとFok-1との融合に起因するTALEヌクレアーゼの標準形式である。トランスフェクションは、Pulse Agile技術を用いて、0.4 cm間隙のキュベット中で200μlのCytoporation buffer T(BTX Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)の最終体積において、3,000 V/cmでの2回の0.1 mSパルス、およびその後の325 V/cmでの4回の0.2 mSパルスを印加することによって行った。エレクトロポレーションした細胞を、次いで直ちに、1 mLのあらかじめ温めたX-vivo-15無血清培地を含有する12ウェルプレートに移し、37℃で15分間インキュベートした。細胞を、次いで、48ウェルレギュラー処理プレート中で、ドナーマトリックスを含むAAV6粒子(MOI=3E5 vg/細胞)の存在下で、250μLの同じ培地において8E6 細胞/mLに濃縮した。30℃での2時間の培養後に、 250 μLの、10% AB血清および40 ng/ml IL-2を補給したXvivo-15培地を細胞懸濁液に添加し、混合物を24時間、同じ培養条件でインキュベートした。1日後に、細胞を、完全X-vivo-15培地において1E6細胞/mLで播種し、37℃で、5% CO2の存在下で培養した。
操作されたT細胞を、以前に記載されたトランスフェクション-形質導入プロセスから回収し、100μL最終体積の完全X-vivo-15培地において単独で、またはRaji細胞(E:T=1:1)もしくはDynabeads(12.5μL/1E6細胞)の存在下で、1E6細胞/mLで播種した。細胞を、48時間培養し、その後回収し、標識して、フローサイトメトリーによって解析した。細胞を、2種類の独立した抗体のセットで標識した。第1の抗体のセットは、ΔLNGFR、CAR、およびCD3細胞の存在の検出を目標にして、QBEND10-APC(1/10希釈)、vioblue標識抗CD3(1/25希釈)、およびPE標識抗ΔLNGFR(1/25希釈)からなった。第2の抗体のセットは、内在性CD25およびPD1の発現の検出を目標にして、APC標識抗CD25(1/25希釈)およびvioblue標識抗PD1(1/25希釈)からなった。
操作されたCAR T細胞の抗腫瘍活性を評価するために、連続死滅アッセイを行った。このアッセイの原理は、一定量の腫瘍細胞の毎日の添加によって、CAR T細胞抗腫瘍活性に毎日挑戦するものである。腫瘍細胞増殖、制御、および再発を、腫瘍細胞株に安定に組み込まれたルシフェラーゼマーカーのおかげで、発光読み取りを介してモニタリングすることができた。
本実施例は、IL-15/可溶性IL-15受容体αヘテロ二量体(IL15/sIL15rα)発現カセットを、PD1およびCD25遺伝子を調節する内在性T細胞プロモーターの制御下に組み込むことによって、CAR T細胞療法の治療転帰を改善する方法を記載する。遺伝子は両方とも、CAR T細胞による腫瘍係合時に上方制御されることが公知であるため、それらを乗っ取って腫瘍の近傍においてのみIL-IL15/sIL15rαを再発現させることができる。本方法は、活性化誘導性T細胞死(AICD)を低減させる、T細胞生存を促進する、T細胞抗腫瘍活性を増強する、およびT細胞アネルギーを逆転させるその能力を維持しながら、IL15/sIL15rα全身性分泌の潜在的な副作用を低減させることを目標にする。
[本発明1001]
細胞免疫療法用の操作された初代免疫細胞を調製するための方法であって、
初代免疫細胞の集団を提供する工程;
該初代免疫細胞のある割合中に、
(i)該免疫細胞集団の治療的可能性を改善する少なくとも1種類の分子をコードするように、選択された内在性遺伝子座に組み込まれる、外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を含む、少なくとも1種類の核酸;
(ii)該選択された内在性遺伝子座を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程
を含み、該外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列が、該内在性遺伝子座に存在する内在性プロモーターの転写制御下に外来性コード配列を形成するように、該内在性遺伝子座中への標的指向遺伝子組込みによって挿入される、前記方法。
[本発明1002]
前記配列特異的試薬がヌクレアーゼである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記標的指向遺伝子組込みが、前記免疫細胞中への相同組換えまたはNHEJによって作動される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記内在性プロモーターが、免疫細胞活性化の間に活性を有するように選択される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記外来性コード配列によってコードされる前記分子が、RNAiなどのRNA転写物、または、機能的タンパク質などのポリペプチドである、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
治療的可能性活性を改善する前記分子または前記初代免疫細胞の集団が、薬物に対する免疫細胞の耐性を付与し、免疫細胞の残存性(インビボもしくはインビトロにおいて)またはその安全性を増加させる、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
初代免疫細胞の残存性を増強する前記分子が、サイトカイン受容体、薬物に対する耐性を付与するタンパク質、または、阻害性ペプチドもしくはタンパク質に向けられる分泌型抗体から選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記外来性コード配列が、IL-2、IL-12、またはIL-15をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
薬物耐性を付与する前記外来性コード配列が、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ2(IMPDH2)、カルシニューリン、またはメチルグアニントランスフェラーゼ(MGMT)、mTORmut、およびLckmutをコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記外来性配列が、ケモカインまたはサイトカイン、例えば、IL-2、IL-12、およびIL-15をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
治療活性を増強する前記外来性配列が、FOXP3の阻害物質をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
T細胞の治療活性を増強する前記外来性配列が、腫瘍関連マクロファージ(TAM)の分泌型阻害物質、例えば、CCR2/CCL2中和物質をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1013]
初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、キメラ抗原受容体(CAR)の構成要素をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記CARが、所与の細胞タイプに対する免疫細胞の改善された特異性に寄与する阻害性CARである、本発明1013の方法。
[本発明1015]
初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、該細胞を直接、または他の化合物と組み合わせて、または他の化合物を活性化することによって死滅させる能力を有する因子をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1016]
初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、アポトーシスCARの構成要素をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記アポトーシスCARが、FasL(CD95)を含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、シクロホスファミドおよび/またはイソホスファミドなどの薬物に対する前記免疫細胞の高感受性を付与する、シトクロムP450、CYP2D6-1、CYP2D6-2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19、またはCYP1A2をコードする、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記遺伝子が、免疫細胞活性化の間に常に活性を有する内在性プロモーターの転写制御下にある、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記遺伝子が、CD3G、Rn28s1、Rn18s、Rn7sk、Actg1、β2m、Rpl18a、Pabpc1、Gapdh、Rpl17、Rpl19、Rplp0、Cfl1、およびPfn1から選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記内在性プロモーターの転写活性が、安定であり、かつ免疫細胞活性化から独立している、本発明1019の方法。
[本発明1022]
安定でありかつ免疫細胞活性化から独立している前記内在性プロモーターの制御下の前記遺伝子が、CD3である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記遺伝子中に導入される前記配列が、任意でポリペプチドCD3、CD28、または4-1BBとの融合状態の、TCR結合ドメインをコードする、本発明1022の方法。
[本発明1024]
安定でありかつ免疫細胞活性化から独立している活性を有する前記内在性プロモーターの制御下の前記遺伝子中に導入される前記コード配列が、サイトカイン、ケモカイン受容体、生成物に対する耐性を付与する分子、4-1BRLおよびOX40Lなどの共刺激リガンド、または分泌型抗体をコードする、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記内在性プロモーターの転写活性が、免疫細胞活性化に依存している、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記内在性プロモーターの前記転写活性が、免疫細胞活性化時に一過性である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記内在性プロモーターの前記転写活性が、上方制御される、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記転写活性が、強く上方制御される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
その転写活性が強く上方制御される前記遺伝子中に導入される前記外来性配列が、より詳細には、サイトカイン、免疫原性ペプチド、または、抗IDO1、抗IL10、抗PD1、抗PDL1、抗IL6、もしくは抗PGE2抗体などの分泌型抗体をコードする、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記転写活性が、弱く上方制御される、本発明1027の方法。
[本発明1031]
その転写活性が一過性であるまたは弱く上方制御される前記遺伝子中に導入される前記配列が、より詳細には阻害性CARまたはアポトーシスCARの成分をコードし、前記免疫細胞の安全性の特異性を改善する、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記プロモーターが、免疫細胞活性化時に12時間未満にわたって上方制御される、本発明1026の方法。
[本発明1033]
前記遺伝子が、Spata6、Itga6、Rcbtb2、Cd1d1、St8sia4、Itgae、およびFam214aから選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記プロモーターが、免疫細胞活性化時に24時間未満にわたって上方制御される、本発明1026の方法。
[本発明1035]
前記遺伝子が、IL3、IL2、Ccl4、IL21、Gp49a、Nr4a3、Lilrb4、Cd200、Cdkn1a、Gzmc、Nr4a2、Cish、Ccr8、Lad1、およびCrabp2から選択される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記遺伝子が、免疫細胞活性化時に24時間超にわたって上方制御される、本発明1026の方法。
[本発明1037]
前記遺伝子が、Gzmb、Tbx21、Plek、Chek1、Slamf7、Zbtb32、Tigit、Lag3、Gzma、Wee1、IL12rb2、Eea1、およびDtlから選択される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
キメラ抗原受容体(CAR)または改変TCRが、トランスフェクトされた免疫細胞において独立して発現している、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記CARが、CD22抗原に向けられている、本発明1042の方法。
[本発明1040]
前記内在性プロモーター活性が、トランスフェクトされた免疫細胞中で発現する前記CARに依存している、本発明1038または1039の方法。
[本発明1041]
前記特異的エンドヌクレアーゼ試薬が、RNAもしくはDNAガイドエンドヌクレアーゼ、例えばCas9もしくはCpf1、RNAもしくはDNAガイド、TALエンドヌクレアーゼ、Znフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記特異的エンドヌクレアーゼ試薬が、ポリペプチドとしてまたは細胞中で翻訳されるmRNAの状態でのエレクトロポレーションによって導入される、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記コード配列を含む前記外来性核酸が、DNAベクター中に含まれる、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記DNAベクターが、ウイルスベクター、例えばAAVベクターである、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬をコードする核酸および前記外来性核酸が両方とも、前記DNAベクター中に含まれる、本発明1043の方法。
[本発明1046]
免疫細胞中に導入される遺伝子配列の前または後に、前記内在性遺伝子の少なくとも一部と共に該遺伝子配列の転写を可能にするための2Aペプチドをコードする配列がある、本発明1001〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
遺伝子配列が、前記遺伝子中に最初に存在している少なくとも1種類の内在性ゲノム配列の発現を不活性化する効果を伴って導入される、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記内在性プロモーターが、TCR遺伝子の転写活性を制御しない、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、抑制性サイトカイン、キナーゼ、またはそれらの受容体、例えば、TGFb、TGFbR、IL-10、IL-10R、GCN2、またはPRDM1をコードする、本発明1047の方法。
[本発明1050]
不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、免疫チェックポイントとして作用するタンパク質、例えば、PD1、PDL1、CTLA4、TIM3、またはLAG3をコードする、本発明1049の方法。
[本発明1051]
不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、プロドラッグを活性化する酵素、例えば、DCK、HPRT、またはGGHを発現する、本発明1047の方法。
[本発明1052]
不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、免疫枯渇処置に対する受容体、例えば、グルココルチコイド受容体およびCD52を発現する、本発明1047の方法。
[本発明1053]
不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、前記免疫細胞、または前記免疫細胞の集団由来の別の免疫細胞によって発現するCARとの親和性を有する表面抗原を発現する、本発明1047の方法。
[本発明1054]
前記免疫細胞が、造血幹細胞HSCである、本発明1001〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記免疫細胞が、T細胞またはNK細胞である、本発明1001〜1053のいずれかの方法。
[本発明1056]
本発明1001〜1055のいずれかの方法によって取得可能である、操作された初代免疫細胞。
[本発明1057]
内在性遺伝子プロモーターの転写制御下に外来性コード配列を含む、操作された初代免疫細胞。
[本発明1058]
前記内在性遺伝子プロモーターが、前記免疫細胞の活性化の間に活性を有する、本発明1056または1057の操作された初代免疫細胞。
[本発明1059]
前記内在性遺伝子プロモーターが、前記免疫細胞の活性化に応答性であり、好ましくは上方制御される、本発明1056〜1058のいずれかの操作された初代免疫細胞。
[本発明1060]
前記内在性遺伝子が、表6に列挙されるものの中で選択される、本発明1056〜1060のいずれかの操作された初代免疫細胞。
[本発明1061]
前記初代免疫細胞が、T細胞またはNK細胞である、本発明1056〜1060のいずれかの操作された初代免疫細胞。
[本発明1062]
前記初代細胞がキメラ抗原受容体を与えられている、本発明1056〜1061のいずれかの操作された初代免疫細胞。
[本発明1063]
前記内在性遺伝子プロモーターの前記転写制御が、前記キメラ抗原受容体(CAR)のシグナル活性化に対して応答性である、本発明1062の操作された初代免疫細胞。
[本発明1064]
少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の、本発明1056〜1063のいずれかの細胞を含む、治療上有効な初代免疫細胞の集団。
[本発明1065]
少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の細胞が、ドナー、好ましくは1人の単一ドナーを起源とする、本発明1064の初代免疫細胞の集団。
[本発明1066]
50%超の前記免疫細胞が、TCR陰性T細胞である、本発明1064の初代免疫細胞の集団。
[本発明1067]
50%超の前記免疫細胞が、CAR陽性細胞である、本発明1064〜1066のいずれかの初代免疫細胞の集団。
[本発明1068]
本発明1056〜1067のいずれかの操作された初代免疫細胞または免疫細胞集団を含む、薬学的組成物。
[本発明1069]
以下の工程を含む、その必要がある患者を処置するための方法であって、
本発明1056〜1067のいずれかの操作された初代免疫細胞の集団を調製する工程;
任意で、該操作された初代免疫細胞を精製または選別する工程;
該操作された初代免疫細胞の集団を、該細胞の該患者中への注入時または注入後に活性化する工程。
[本発明1070]
前記患者が、がんについて処置される、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記患者が、感染症について処置される、本発明1069の方法。
Claims (71)
- 細胞免疫療法用の操作された初代免疫細胞を調製するための方法であって、
初代免疫細胞の集団を提供する工程;
該初代免疫細胞のある割合中に、
(i)該免疫細胞集団の治療的可能性を改善する少なくとも1種類の分子をコードするように、選択された内在性遺伝子座に組み込まれる、外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を含む、少なくとも1種類の核酸;
(ii)該選択された内在性遺伝子座を特異的に標的とする、少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程
を含み、該外来性のヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列が、該内在性遺伝子座に存在する内在性プロモーターの転写制御下に外来性コード配列を形成するように、該内在性遺伝子座中への標的指向遺伝子組込みによって挿入される、前記方法。 - 前記配列特異的試薬がヌクレアーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記標的指向遺伝子組込みが、前記免疫細胞中への相同組換えまたはNHEJによって作動される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターが、免疫細胞活性化の間に活性を有するように選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外来性コード配列によってコードされる前記分子が、RNAiなどのRNA転写物、または、機能的タンパク質などのポリペプチドである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 治療的可能性活性を改善する前記分子または前記初代免疫細胞の集団が、薬物に対する免疫細胞の耐性を付与し、免疫細胞の残存性(インビボもしくはインビトロにおいて)またはその安全性を増加させる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 初代免疫細胞の残存性を増強する前記分子が、サイトカイン受容体、薬物に対する耐性を付与するタンパク質、または、阻害性ペプチドもしくはタンパク質に向けられる分泌型抗体から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記外来性コード配列が、IL-2、IL-12、またはIL-15をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 薬物耐性を付与する前記外来性コード配列が、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ2(IMPDH2)、カルシニューリン、またはメチルグアニントランスフェラーゼ(MGMT)、mTORmut、およびLckmutをコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外来性配列が、ケモカインまたはサイトカイン、例えば、IL-2、IL-12、およびIL-15をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 治療活性を増強する前記外来性配列が、FOXP3の阻害物質をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞の治療活性を増強する前記外来性配列が、腫瘍関連マクロファージ(TAM)の分泌型阻害物質、例えば、CCR2/CCL2中和物質をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、キメラ抗原受容体(CAR)の構成要素をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARが、所与の細胞タイプに対する免疫細胞の改善された特異性に寄与する阻害性CARである、請求項13に記載の方法。
- 初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、該細胞を直接、または他の化合物と組み合わせて、または他の化合物を活性化することによって死滅させる能力を有する因子をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、アポトーシスCARの構成要素をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アポトーシスCARが、FasL(CD95)を含む、請求項16に記載の方法。
- 初代免疫細胞の安全性を増強する前記外来性配列が、シクロホスファミドおよび/またはイソホスファミドなどの薬物に対する前記免疫細胞の高感受性を付与する、シトクロムP450、CYP2D6-1、CYP2D6-2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19、またはCYP1A2をコードする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、免疫細胞活性化の間に常に活性を有する内在性プロモーターの転写制御下にある、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子が、CD3G、Rn28s1、Rn18s、Rn7sk、Actg1、β2m、Rpl18a、Pabpc1、Gapdh、Rpl17、Rpl19、Rplp0、Cfl1、およびPfn1から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターの転写活性が、安定であり、かつ免疫細胞活性化から独立している、請求項19に記載の方法。
- 安定でありかつ免疫細胞活性化から独立している前記内在性プロモーターの制御下の前記遺伝子が、CD3である、請求項21に記載の方法。
- 前記遺伝子中に導入される前記配列が、任意でポリペプチドCD3、CD28、または4-1BBとの融合状態の、TCR結合ドメインをコードする、請求項22に記載の方法。
- 安定でありかつ免疫細胞活性化から独立している活性を有する前記内在性プロモーターの制御下の前記遺伝子中に導入される前記コード配列が、サイトカイン、ケモカイン受容体、生成物に対する耐性を付与する分子、4-1BRLおよびOX40Lなどの共刺激リガンド、または分泌型抗体をコードする、請求項21に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターの転写活性が、免疫細胞活性化に依存している、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターの前記転写活性が、免疫細胞活性化時に一過性である、請求項25に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターの前記転写活性が、上方制御される、請求項25に記載の方法。
- 前記転写活性が、強く上方制御される、請求項27に記載の方法。
- その転写活性が強く上方制御される前記遺伝子中に導入される前記外来性配列が、より詳細には、サイトカイン、免疫原性ペプチド、または、抗IDO1、抗IL10、抗PD1、抗PDL1、抗IL6、もしくは抗PGE2抗体などの分泌型抗体をコードする、請求項28に記載の方法。
- 前記転写活性が、弱く上方制御される、請求項27に記載の方法。
- その転写活性が一過性であるまたは弱く上方制御される前記遺伝子中に導入される前記配列が、より詳細には阻害性CARまたはアポトーシスCARの成分をコードし、前記免疫細胞の安全性の特異性を改善する、請求項30に記載の方法。
- 前記プロモーターが、免疫細胞活性化時に12時間未満にわたって上方制御される、請求項26に記載の方法。
- 前記遺伝子が、Spata6、Itga6、Rcbtb2、Cd1d1、St8sia4、Itgae、およびFam214aから選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記プロモーターが、免疫細胞活性化時に24時間未満にわたって上方制御される、請求項26に記載の方法。
- 前記遺伝子が、IL3、IL2、Ccl4、IL21、Gp49a、Nr4a3、Lilrb4、Cd200、Cdkn1a、Gzmc、Nr4a2、Cish、Ccr8、Lad1、およびCrabp2から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記遺伝子が、免疫細胞活性化時に24時間超にわたって上方制御される、請求項26に記載の方法。
- 前記遺伝子が、Gzmb、Tbx21、Plek、Chek1、Slamf7、Zbtb32、Tigit、Lag3、Gzma、Wee1、IL12rb2、Eea1、およびDtlから選択される、請求項36に記載の方法。
- キメラ抗原受容体(CAR)または改変TCRが、トランスフェクトされた免疫細胞において独立して発現している、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARが、CD22抗原に向けられている、請求項42に記載の方法。
- 前記内在性プロモーター活性が、トランスフェクトされた免疫細胞中で発現する前記CARに依存している、請求項38または39に記載の方法。
- 前記特異的エンドヌクレアーゼ試薬が、RNAもしくはDNAガイドエンドヌクレアーゼ、例えばCas9もしくはCpf1、RNAもしくはDNAガイド、TALエンドヌクレアーゼ、Znフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記特異的エンドヌクレアーゼ試薬が、ポリペプチドとしてまたは細胞中で翻訳されるmRNAの状態でのエレクトロポレーションによって導入される、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コード配列を含む前記外来性核酸が、DNAベクター中に含まれる、請求項42に記載の方法。
- 前記DNAベクターが、ウイルスベクター、例えばAAVベクターである、請求項43に記載の方法。
- 前記配列特異的エンドヌクレアーゼ試薬をコードする核酸および前記外来性核酸が両方とも、前記DNAベクター中に含まれる、請求項43に記載の方法。
- 免疫細胞中に導入される遺伝子配列の前または後に、前記内在性遺伝子の少なくとも一部と共に該遺伝子配列の転写を可能にするための2Aペプチドをコードする配列がある、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子配列が、前記遺伝子中に最初に存在している少なくとも1種類の内在性ゲノム配列の発現を不活性化する効果を伴って導入される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内在性プロモーターが、TCR遺伝子の転写活性を制御しない、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、抑制性サイトカイン、キナーゼ、またはそれらの受容体、例えば、TGFb、TGFbR、IL-10、IL-10R、GCN2、またはPRDM1をコードする、請求項47に記載の方法。
- 不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、免疫チェックポイントとして作用するタンパク質、例えば、PD1、PDL1、CTLA4、TIM3、またはLAG3をコードする、請求項49に記載の方法。
- 不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、プロドラッグを活性化する酵素、例えば、DCK、HPRT、またはGGHを発現する、請求項47に記載の方法。
- 不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、免疫枯渇処置に対する受容体、例えば、グルココルチコイド受容体およびCD52を発現する、請求項47に記載の方法。
- 不活性化されている前記内在性ゲノム配列が、前記免疫細胞、または前記免疫細胞の集団由来の別の免疫細胞によって発現するCARとの親和性を有する表面抗原を発現する、請求項47に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、造血幹細胞HSCである、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜55のいずれか一項に記載の方法によって取得可能である、操作された初代免疫細胞。
- 内在性遺伝子プロモーターの転写制御下に外来性コード配列を含む、操作された初代免疫細胞。
- 前記内在性遺伝子プロモーターが、前記免疫細胞の活性化の間に活性を有する、請求項56または57に記載の操作された初代免疫細胞。
- 前記内在性遺伝子プロモーターが、前記免疫細胞の活性化に応答性であり、好ましくは上方制御される、請求項56〜58のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞。
- 前記内在性遺伝子が、表6に列挙されるものの中で選択される、請求項56〜60のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞。
- 前記初代免疫細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項56〜60のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞。
- 前記初代細胞がキメラ抗原受容体を与えられている、請求項56〜61のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞。
- 前記内在性遺伝子プロモーターの前記転写制御が、前記キメラ抗原受容体(CAR)のシグナル活性化に対して応答性である、請求項62に記載の操作された初代免疫細胞。
- 少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の、請求項56〜63のいずれか一項に記載の細胞を含む、治療上有効な初代免疫細胞の集団。
- 少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%の細胞が、ドナー、好ましくは1人の単一ドナーを起源とする、請求項64に記載の初代免疫細胞の集団。
- 50%超の前記免疫細胞が、TCR陰性T細胞である、請求項64に記載の初代免疫細胞の集団。
- 50%超の前記免疫細胞が、CAR陽性細胞である、請求項64〜66のいずれか一項に記載の初代免疫細胞の集団。
- 請求項56〜67のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞または免疫細胞集団を含む、薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、その必要がある患者を処置するための方法であって、
請求項56〜67のいずれか一項に記載の操作された初代免疫細胞の集団を調製する工程;
任意で、該操作された初代免疫細胞を精製または選別する工程;
該操作された初代免疫細胞の集団を、該細胞の該患者中への注入時または注入後に活性化する工程。 - 前記患者が、がんについて処置される、請求項69に記載の方法。
- 前記患者が、感染症について処置される、請求項69に記載の方法。
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