JP2019531701A - Cd3およびcd123に特異的に結合する二重特異性抗体様結合タンパク質 - Google Patents
Cd3およびcd123に特異的に結合する二重特異性抗体様結合タンパク質 Download PDFInfo
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Abstract
Description
「CD3」は、T細胞上で多分子のT細胞受容体複合体の一部として発現され、少なくとも3つの異なる鎖CD3ε、CD3δおよびCD3γからなる抗原を意味する。CD3δおよびCD3γは、ヒトCD3εに低い配列同一性および/または類似性を有する(類似性および同一性は20%未満である)。CD3εおよびCDR3δは、一緒になって、複合体、いわゆる「CD3ε/δ−複合体」を形成することができる。CD3εはまた、CDR3γとの複合体、いわゆる「CD3ε/γ−複合体」も形成する。例えば固定された抗CD3−抗体によるT細胞上でのCD3のクラスタリングは、T細胞受容体の係合に類似した、ただしそのクローンに典型的な特異性から独立したT細胞活性化を引き起こす。「CD3ε」は、3つのドメイン、すなわち細胞内ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞外ドメインを含む。
− 配列番号5の配列のCDR1−H、配列番号6の配列のCDR2−H、および配列番号7の配列のCDR3−Hを含む、配列
− 配列番号11の配列のCDR1−H、配列「KVS」のCDR2−H、および配列番号8の配列のCDR3−Hを含む、配列
を含む。
「CD123」(表面抗原分類123)はまた、「インターロイキン3受容体、アルファ(IL3RA)」または「IL3R」、「IL3RX」、「IL3RY」、「IL3RAY」、「hIL−3Ra」としても公知であり、ヘテロ二量体サイトカイン受容体のインターロイキン3特異的サブユニットを意味する。機能的なインターロイキン3受容体は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)およびインターロイキン5(IL−5)のための受容体と共通である特異的なアルファ鎖(IL−3A;CD123)およびIL−3受容体ベータ鎖(β0;CD131)を含むヘテロ二量体である。CD123は、IL−3結合に関与する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および約50個のアミノ酸の短い細胞質側尾部を含有する、約43kDaの推測の分子量を有するI型内在性膜貫通タンパク質である。細胞外ドメインは、2つの領域:その配列がGM−CSFおよびIL−5受容体アルファ鎖の等価な領域と類似性を示す約100個のアミノ酸のN末端領域;およびこのサイトカイン受容体ファミリーの他のメンバーに共通の4つの保存されたシステイン残基およびWSXWSモチーフを含有する膜貫通ドメインの近位にある領域で構成される。IL−3結合ドメインは、2つのIg様フォールディングドメインで構成された約200個のアミノ酸残基のサイトカイン受容体モチーフ(CRM)を含む。CD123の細胞外ドメインは、高度にグリコシル化されており、N−グリコシル化は、両方のリガンド結合および受容体シグナル伝達に必要である。タンパク質ファミリーは、3つのメンバー:IL3RA(CD123A)、CSF2RAおよびIL5RAを集めている。全体構造は3つのメンバー間でよく保存されているが、配列相同性は極めて低い。これまでに、300アミノ酸長を有する1つのCD123のアイソフォームが、まだRNAレベルではあるが発見されており、これは、Getentryデータベースにおいて受託番号ACM24116.1でアクセス可能である。
− 配列番号50の配列のCDR1−H、配列番号53の配列のCDR2−H、および配列番号51の配列のCDR3−Hを含む、配列
− 配列番号48の配列のCDR1−L、配列「WAS」のCDR2−L、および配列番号49の配列のCDR3−Lを含む、配列
本出願にわたり、用語「および/または」は、それが接続する事柄の1つまたはそれ以上が起こる可能性があることを含むものとして解釈される文法上の接続詞である。例えば、表現「このようなネイティブ配列のタンパク質は、標準的な組換え方法および/または合成方法を使用して製造することができる」は、ネイティブ配列のタンパク質は、標準的な組換えおよび合成方法を使用して製造することができること、またはネイティブ配列のタンパク質は、標準的な組換え方法を使用して製造することができること、またはネイティブ配列のタンパク質は、合成方法を使用して製造することができることを示す。
簡潔化の目的で、本出願にわたり、「抗CD3/抗CD123抗体様結合タンパク質」または「本発明の抗CD3/抗CD123抗体様結合タンパク質」は、「抗体様結合タンパク質」または「本発明の抗体様結合タンパク質」と称する場合がある。
VD1−L1−VD2−L2−CL [I]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[I]の1つのポリペプチドが、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCLを含む配列番号55のアミノ酸配列、または
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変である、配列番号55に少なくとも85%同一な配列
からなり;
b)式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここでX1はYもしくはCであり、X2はSもしくはCであり、X3はT、SもしくはWであり、X4はAもしくはLであり、X5はVもしくはYであり、X6はHもしくはRであり、X7はYもしくはFである、配列番号67のアミノ酸配列、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変である、配列番号67に少なくとも85%同一な配列からなり、前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りであり、
ここで式[I]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、抗体様結合タンパク質を指す。
本明細書の上記で定義される抗体様結合タンパク質は、式[III]のポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、またはX6はRであり、X7はFである、配列番号67のアミノ酸配列からなる抗体様結合タンパク質を含まない。
本明細書の上記で定義される抗体様結合タンパク質は、式[III]のポリペプチドが配列番号61または配列番号65のアミノ酸配列からなる抗体様結合タンパク質を含まない。
a)配列番号57のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号59のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、ならびに/または
b)配列番号55のアミノ酸配列からなる式[I]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号61のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、および配列番号63のポリペプチドFcスタンプ(Fc3);ならびに/または
c)配列番号55のアミノ酸配列からなる式[I]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号65のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、および配列番号64のポリペプチドFcスタンプ(Fc3)
を含まない。
− X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYである配列番号68のFcの配列は、配列番号60のいわゆる野生型Fc配列であること、および
− X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである配列番号68のFcの配列は、RF突然変異を含むFc配列であること、および
− X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVであり、X6はHであり、X7はYである配列番号68のFcの配列は、本明細書の上記の「定義」の章で定義されるようなホール突然変異を含むFc配列であり、配列番号75のFcドメインを生じること、および
− X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVであり、X6はRであり、X7はFである配列番号68のFcの配列は、すでに本明細書の上記で定義されるようなホール突然変異およびRF突然変異を含むFc配列であり、配列番号79のFcドメインを生じること、および
− X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYである配列番号68のFcの配列は、すでに本明細書の上記の「定義」の章で定義されるようなノブ突然変異を含むFc配列であり、配列番号66のFcドメインを生じること、および
− X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである配列番号68のFcの配列は、すでに本明細書の上記の「定義」の章で定義されるようなノブ突然変異およびRF突然変異を含むFc配列であり、配列番号62のFcドメインを生じること
を理解していると予想される。
− X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYである定義(野生型に対応)、または
− X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVである定義(「ホール」突然変異に対応)、または
− X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYである定義(「ノブ」突然変異に対応)、および
− X6はHであり、X7はYである定義(野生型に対応する)、または
− X6はRであり、X7はFである定義(「RF」突然変異に対応)
に従って置き換えることができることがさらに理解されると予想される。
VD1−L1−VD2−L2−CL [I]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[I]の1つのポリペプチドが、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCLを含む配列番号55のアミノ酸配列、または配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変である、配列番号55に少なくとも85%同一な配列からなり;
b)式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここで
X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであるか、もしくは
X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVであるか、もしくは
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、
X6はHであり、X7はYであるか、もしくは
X6はRであり、X7はFである、配列番号67のアミノ酸配列、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[I]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、抗体様結合タンパク質を指す。
VD1−L1−VD2−L2−CL−L5−Fc2[IV]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[IV]の1つのポリペプチドが、式[I]によって表されるポリペプチド鎖に関して上記で定義された通りのVD1、L1、VD2、L2およびCL、ならびに0個のアミノ酸からなるL5、ならびに配列番号70の配列のFc2を含み、ここでX1はYもしくはCであり、X2はSもしくはCであり、X3はT、SもしくはWであり、X4はAもしくはLであり、X5はVもしくはYであり、X6はHもしくはRであり、X7はYもしくはFである、配列番号71のアミノ酸配列、または
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変であり、式[IV]によって表される前記ポリペプチド鎖中の配列番号71の前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号71に少なくとも85%同一な配列からなり;
b)式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここでX1はYもしくはCであり、X2はSもしくはCであり、X3はT、SもしくはWであり、X4はAもしくはLであり、X5はVもしくはYであり、X6はHまたはRであり、X7はYもしくはFである、配列番号67のアミノ酸配列、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、配列番号67における前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[IV]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、抗体様結合タンパク質を指す。
a)式[IV]のポリペプチドが、式[I]によって表されるポリペプチド鎖に関して上記で定義された通りのVD1、L1、VD2、L2およびCL、ならびに0個のアミノ酸からなるL5、ならびに配列番号70の配列のFc2を含み、ここでX1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである、配列番号71のアミノ酸配列からなり、
b)式[III]のポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここでX1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYである、配列番号67のアミノ酸配列からなる、抗体様結合タンパク質を含まない。
a)式[IV]のポリペプチドが、配列番号57のアミノ酸配列からなる抗体様結合タンパク質、および
b)式[III]のポリペプチドが、配列番号59のアミノ酸配列からなる抗体様結合タンパク質
を含まない。
VD1−L1−VD2−L2−CL−L5−Fc2[IV]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[IV]の前記ポリペプチドは:
(i)
・配列番号54の配列のVD1、
・配列番号56の配列のL1、
・配列番号10の配列のVD2、
・配列番号56の配列のL2、
・配列番号18の配列のCL、
・0個のアミノ酸からなるL5、および
・配列番号70の配列からなるFc2
を含み、
・ここでX1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、または
・ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、または
・ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである、配列番号71のアミノ酸配列、
または
(ii)
・配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変であり、
・ 配列番号71におけるアミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記のa)(i)で定義された通りである、配列番号71に少なくとも85%同一な配列からなり;
b)式[III]の前記ポリペプチドは:
(i)
・配列番号9の配列のVD3、
・0個のアミノ酸からなるL3、
・配列番号52の配列のVD4、
・0個のアミノ酸からなるL4、
・配列番号19の配列のCH1、および
・配列番号68の配列からなるFc
を含み、ここでX1はYもしくはCであり、X2はSもしくはCであり、X3はT、SもしくはWであり、X4はAもしくはLであり、X5はVもしくはYであり、X6はHもしくはRであり、X7はYもしくはFである、配列番号67のアミノ酸配列、
または
(ii)
・配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号67のアミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記のb)(i)で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[IV]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、抗体様結合タンパク質を指す。
VD1−L1−VD2−L2−CL−L5−Fc2[IV]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[IV]の1つのポリペプチドは、上記で定義された通りのVD1、L1、VD2、L2およびCL、ならびに0個のアミノ酸からなるL5、ならびに配列番号70の配列のFc2を含み、ここで
X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくは
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくは
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである、配列番号71のアミノ酸配列、または
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変であり、配列番号71の前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号71に少なくとも85%同一な配列からなり;
b)式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここでX1はYもしくはCであり、X2はSもしくはCであり、X3はT、SもしくはWであり、X4はAもしくはLであり、X5はVもしくはYであり、X6はHもしくはRであり、X7はYもしくはFである、配列番号67のアミノ酸配列、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、前記配列番号67のアミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[IV]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、抗体様結合タンパク質を指す。
a)式[IV]の1つのポリペプチドであって、上記で定義された通りのVD1、L1、VD2、L2およびCL、ならびに0個のアミノ酸からなるL5、ならびに配列番号70の配列のFc2を含む配列番号71のアミノ酸配列からなり、ここで
X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、または
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、または
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである、ポリペプチド、および
b)式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含む配列番号67のアミノ酸配列からなり、ここで
X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであるか、または
X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVであり、
X6はHであり、X7はYであるか、または
X6はRであり、X7はFである、ポリペプチド
を含む。
VD1−L1−VD2−L2−CL−L5−Fc2[IV]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[IV]の1つのポリペプチドが、式[I]によって表されるポリペプチド鎖に関して上記で定義された通りのVD1、L1、VD2、L2およびCL、ならびに0個のアミノ酸からなるL5、ならびに配列番号70の配列のFc2を含み、ここで
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくはX6はRであり、X7はFである、配列番号71のアミノ酸配列、または
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変であり、式[IV]によって表される前記ポリペプチド鎖中の配列番号70における前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号71に少なくとも85%同一な配列からなり;
b)式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここで
X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくはX6はRであり、X7はFである、配列番号67のアミノ酸配列、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、配列番号67における前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[IV]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、抗体様結合タンパク質を指す。
a)式[IV]のポリペプチドが、配列番号81または配列番号81に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号60または配列番号60に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むこと、または
b)式[IV]のポリペプチドが、配列番号73または配列番号73に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75または配列番号75に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むこと、または
c)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77または配列番号77に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75または配列番号75に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むこと、または
d)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77または配列番号77に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号79または配列番号79に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むこと。
i)式[IV]のポリペプチドが、配列番号73または配列番号73に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75または配列番号75に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むこと、または
ii)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77または配列番号77に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号79または配列番号79に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むこと。
a)式[IV]のポリペプチドが、配列番号81のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号60のFcドメインを含む抗体様結合タンパク質、または
b)式[IV]のポリペプチドが、配列番号73のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75のFcドメインを含む抗体様結合タンパク質、または
c)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75のFcドメインを含む抗体様結合タンパク質、または
d)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号79のFcドメインを含む抗体様結合タンパク質
からなる群から選択される。
i)式[IV]のポリペプチドが、配列番号73のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75のFcドメインを含む抗体様結合タンパク質、または
ii)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77のFcドメイン(Fc2)を含み、式[III]のポリペプチドが、配列番号79のFcドメインを含む抗体様結合タンパク質
からなる群から選択される。
a)配列番号80のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号80のアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号80に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[IV]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号59のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号59のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号59に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[III]の1つのポリペプチド;または
b)配列番号72のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号72のアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号72に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[IV]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号74のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号74のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号74に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[III]の1つのポリペプチド;または
c)配列番号76のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号76におけるアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号76に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[IV]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号74のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号74のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号74に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[III]の1つのポリペプチド;または
d)配列番号76のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号76におけるアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号76に少なくとも85%同一な配列からなる、式[IV]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号78のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号78のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号78に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[III]の1つのポリペプチド
を含む。
i)配列番号72のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号72のアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号72に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[IV]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号74のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号74のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号74に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[III]の1つのポリペプチド;または
ii)配列番号76のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号76におけるアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号76に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[IV]の1つのポリペプチド;ならびに
配列番号78のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号78のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号78に少なくとも85%同一な配列
からなる、式[III]の1つのポリペプチド
を含む。
i)配列番号80のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号59のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、
ii)配列番号72のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド、および
配列番号74のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、
iii)配列番号76のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号74のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、ならびに
iv)配列番号76のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号78のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド
を含む。
a)配列番号72のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド、および
配列番号74のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、
b)配列番号76のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号78のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド
を含む。
第1のポリペプチドは、式[I]:
VD1−L1−VD2−L2−CL [I]
によって表される構造を有し、
第2のポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III];
によって表される構造を有し、
第3のポリペプチドFc3は、免疫グロブリンヒンジ領域および免疫グロブリンのCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
ここで、
a)式[I]の前記ポリペプチドは、
(i)
・配列番号54の配列のVD1、
・配列番号56の配列のL1、
・配列番号10の配列のVD2、
・配列番号56の配列のL2、
・配列番号18の配列のCL
を含む配列番号55のアミノ酸配列、
または
(ii)
・配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変である、配列番号55に少なくとも85%同一な配列
からなり;
b)式[III]の前記ポリペプチドは、
(i)
・配列番号9の配列のVD3、
・0個のアミノ酸からなるL3、
・配列番号52の配列のVD4、
・0個のアミノ酸からなるL4、
・配列番号19の配列のCH1、および
・配列番号68の配列のFc
を含み、ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくはX6はRであり、X7はFである、
配列番号67のアミノ酸配列、
または
(ii)
・配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、
・アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記のb)(i)で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで:
− 式[I]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成し、
− 式[III]のポリペプチドは、そのFcドメインを介して第3のポリペプチドとヘテロ二量体化しており、
− 前記第3のポリペプチドFc3は、配列番号69または配列番号69に少なくとも85%同一な配列からなり、ここで配列番号69のアミノ酸位置129、146、148、187、215、216が不変である、抗体様結合タンパク質を指す。
第1のポリペプチドは、式[I]:
VD1−L1−VD2−L2−CL [I]
によって表される構造を有し、第2のポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III];
によって表される構造を有し、第3のポリペプチドFc3(「Fcスタンプ」とも称される)は、免疫グロブリンヒンジ領域および免疫グロブリンのCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
ここで、
a)式[I]の1つのポリペプチドが、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCLを含む配列番号55のアミノ酸配列、または
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変である、配列番号55に少なくとも85%同一な配列
からなり;
b)式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸からなるL3、配列番号52の配列のVD4、0個のアミノ酸からなるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号68の配列のFcを含み、ここで、
X1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、またはX6はRであり、X7はFである、配列番号67のアミノ酸配列、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、前記アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[I]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成し、
ここで式[III]のポリペプチドが、そのFcドメインを介して第3のポリペプチドとヘテロ二量体化する、抗体様結合タンパク質を指す。
− 配列番号55からなる、または配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変である、配列番号55に少なくとも85%同一な配列からなる、式[I]のポリペプチド;および
配列番号66の配列のFcドメインを含む式[III]のポリペプチド、または
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号66のアミノ酸位置473、492、531、539、560、478、490が不変である、配列番号59に少なくとも85%同一な配列;および
− 配列番号69または配列番号69に少なくとも85%同一な配列からなり、配列番号69のアミノ酸位置129、146、148、187、215、216 が不変である、Fcスタンプ(Fc3)
を含む。
− 配列番号55からなる式[I]の1つのポリペプチド、
− 配列番号65からなる式[III]の1つのポリペプチド、および
− 配列番号69または配列番号69に少なくとも85%同一な配列からなり、配列番号69のアミノ酸位置129、146、148、187、215、216が不変である、Fcスタンプ(Fc3)
を含む。
− 配列番号55からなる式[I]の1つのポリペプチド、
− 配列番号65からなる式[III]の1つのポリペプチド、および
− 配列番号69または配列番号69に少なくとも85%同一な配列からなるFcスタンプ(Fc3)
を含む。
IV]においてFc2および/またはFc3)を含有する場合、IgG1骨格の前記1つまたはそれ以上のFcドメインは、Fcエフェクター機能を壊滅する二重突然変異L234AおよびL235A(いわゆる「LALA突然変異」)を含有することを意味する。
CODV−Fab−TL1−ノブ−RF×ホール、
CODV−Fab−TL1−ノブ×ホール−RF、
CODV−Fab−TL1、
CODV−Fab−TL1−ノブ×ホール、
CODV−Fab−OL1−ノブ×ホール−RF GSなし
を生成した。
− 式[IV]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCL、0個のアミノ酸を含有するL5、および配列番号73の配列のFc2(下線で示される)を含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックで)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、およびFc(下線で示される)の配列番号75の配列を含むアミノ酸配列
を含む。
− 式[IV]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCL、0個のアミノ酸を含有するL5、および配列番号77の配列のFc2(下線で示される)を含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックで)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号79の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列
を含む。
− 式[IV]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCL、0個のアミノ酸を含有するL5、および配列番号81の配列のFc2(下線で示される)を含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックで)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号60の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列
を含む。
− 式[IV]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCL、0個のアミノ酸を含有するL5、および配列番号77の配列のFc2(下線で示される)を含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックで)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号75の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列
を含む。
− 式[I]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、および配列番号18の配列のCLを含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックと下線で示される)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号66の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列:
を含み、
−ここでいわゆるCODV−Fab−OL1−ノブ×ホール−RF GSなし「hz20G6×hz7G3」抗体様結合タンパク質は、式[III]のポリペプチドのFc領域とヘテロ二量体化するアミノ酸配列:
CODV−Fab−TL1−RF、
CODV−Fab−OL1および
CODV−Fab−OL1a
は、本特許出願の優先権の出願日の時点で未公開の特許出願PCT/EP2016/051386号に記載されている(欧州特許条約第54(3)条)。
− 式[IV]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、配列番号18の配列のCL、0個のアミノ酸を含有するL5、および配列番号58の配列のFc2(下線で示される)を含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックで)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号60の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列
を含む。
− 式[I]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、および配列番号18の配列のCLを含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックと下線で示される)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号62の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列
を含み、
ここでいわゆるCODV−Fab−OL1「hz20G6×hz7G3」抗体様結合タンパク質は、式[III]のポリペプチドのFc領域とヘテロ二量体化するアミノ酸配列:
− 式[I]の1つのポリペプチドであって、配列番号54の配列のVD1、配列番号56の配列のL1、配列番号10の配列のVD2、配列番号56の配列のL2、および配列番号310の配列のCLを含むアミノ酸配列
− 式[III]の1つのポリペプチドであって、配列番号9の配列のVD3、0個のアミノ酸であるL3、配列番号52の配列のVD4(イタリックと下線で示される)、0個のアミノ酸であるL4、配列番号19の配列のCH1、および配列番号66の配列のFc(下線で示される)を含むアミノ酸配列:
を含み、
− ここでいわゆるCODV−Fab−OL1a「hz20G6×hz7G3」抗体様結合タンパク質は、式[III]のポリペプチドのFc領域とヘテロ二量体化するアミノ酸配列:
本明細書に記載される抗体様結合タンパク質のバリアントが企図され、本明細書の上記で定義された抗体様結合タンパク質の定義で行われたように、明示的に表現「参照配列と少なくとも85%同一な」の使用で言及される。当業者であれば認識していると予想されるが、参照配列は、式[I]、[III]または[IV]のポリペプチドであり、「参照配列に少なくとも85%同一な」バリアントは、抗体「hz20G6」および「hz7G3」のCDR、ならびに異なるFc領域におけるRF突然変異、ノブ突然変異およびホール突然変異に対応するアミノ酸位置が不変になるような方法で定義される。
本明細書に記載される抗体様結合タンパク質のアミノ酸配列改変が企図される。例えば、抗体様結合タンパク質の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。例えば、ヒト化抗体が、非ヒト動物由来の抗体のVHおよびVLにおけるCDRのみをヒト抗体のVHおよびVLのFRに単にグラフト化することによって産生される場合、抗原結合活性は、非ヒト動物由来の元の抗体の活性と比較して低減される可能性があることが公知である。CDR中だけでなくFR中における非ヒト抗体のVHおよびVLの数々のアミノ酸残基が、抗原結合活性に直接的または間接的に関連する可能性があると考えられている。したがって、これらのアミノ酸残基をヒト抗体のVHおよびVLのFR由来の異なるアミノ酸残基で置換することは、結合活性を低減させると予想される。この問題を解決するために、非ヒトCDRでグラフト化されたヒト抗体において、ヒト抗体のVHおよびVLのFRのアミノ酸配列のなかから、抗体の結合に直接関連する、またはCDRのアミノ酸残基と相互作用する、または抗体の3次元構造を維持する、および抗原への結合に直接関連するアミノ酸残基を同定する試みがなされてきた。同定されたアミノ酸を、非ヒト動物由来の元の抗体のアミノ酸残基で置き換えることによって、低減された抗原結合活性を増加させることができた。本発明の抗体様結合タンパク質は、ヒト化抗体の可変領域「20G6」およびヒト化抗体の可変領域「7G3」を含み、したがって本明細書で述べられた考察は、等しく本発明の抗体様結合タンパク質に適用される。
本発明のさらなる目的は、上記で定義された抗体様結合タンパク質をコードする配列を含むかまたはそれからなる核酸配列に関する。
本発明の一実施形態は、本明細書の上記の「抗CD3/抗CD123抗体様結合タンパク質」の章で定義された抗体様結合タンパク質を作製するための方法を提供する。
本発明の抗体様結合タンパク質は、治療用組成物を形成するために、薬学的に許容される賦形剤、および場合により持続放出マトリックス、例えば生分解性ポリマーと組み合わせてもよい。
本発明者らは、インビボで、本発明の数々の二重特異性化合物、例えばhz20G6×hz7G3CODV−Fab−TL1およびhz20G6×hz7G3 CODV−Fab−OL1に関して、CD123陽性腫瘍細胞株モデルに対するT細胞媒介性細胞傷害を示した。さらに本発明者らは、腫瘍細胞の細胞傷害性を引き起こす標的細胞の存在下でT細胞を活性化する数々の本発明の二重特異性化合物の能力を実証した。本発明者らはさらに、T細胞活性化の非存在下、標的細胞の非存在における、T細胞の低い活性化を実証した。
最終的に、本発明はまた、本発明の少なくとも1つの抗体様結合タンパク質を含むキットも提供する。
a)本明細書の上記の「抗CD3/抗CD123抗体様結合タンパク質」の章で定義されるような、少なくとも1つの本発明の抗体様結合タンパク質、
b)場合により、包装材、および
c)場合により、前記抗体様結合タンパク質はがんを処置するのに、またはがんの処置に使用するのに有効であることを示す、前記包装材内に含有されるラベルまたは添付文書を含む。
a)本明細書の上記の「抗CD3/抗CD123抗体様結合タンパク質」の章で定義されるような、少なくとも1つの本発明の乾燥させた抗体様結合タンパク質を含む第1の容器、
b)水性製剤を含む第2の容器;
c)場合により、包装材、および
d)場合により、前記抗体様結合タンパク質はがんを処置するのに、またはがんの処置に使用するのに有効であることを示す、前記包装材内に含有されるラベルまたは添付文書を含む。
配列番号1は、Uniprotデータベースから受託番号P07766で入手可能な、シグナルペプチドを含む全長ヒトCD3εタンパク質のアミノ酸配列を示す。
1.1 CD123×CD3CODVまたはDARTのT細胞を活性化する作用
安全性の読み出しとしてのT細胞の活性化状態に対する抗体様結合タンパク質の作用を、2.9に記載したように、初代ヒトT細胞の表面における活性化マーカーCD25およびCD69の発現のフローサイトメトリーベースの検出によって分析した。比較には、WO2015026892において、互いにジスルフィド結合による共有結合で結合した配列番号82の配列の第1のポリペプチド鎖(WO2015026892に示された配列番号1)および配列番号83の配列の第2のポリペプチド鎖(WO2015026892に示された配列番号3)を含むと記載されたDARTフォーマットの単鎖CD123×CD3二重特異性ダイアボディ(本明細書では「MGD006」と称される)を用いた。CODVを単離されたT細胞単独と共にインキュベートしたところ、後期活性化マーカーCD25の発現における有意な増加は、CD4陽性およびCD8陽性T細胞の表面において検出できなかった(データは示されない)。同様に、T細胞サブセットの両方において、早期活性化マーカーCD69の発現レベルにおいて濃度依存性の増加もなかった(表1)。したがって、このコンストラクトを活性ではない(NA)と評価した。対照的に、THP−1標的細胞を添加した場合、両方のマーカーの発現レベルにおける莫大な増加を測定することができた(CD25データは示されない、CD69データは表2)。
材料および方法
全血からのヒトPBMCおよびT細胞の単離
PBMCを、フィコール勾配遠心分離を用いて健康なヒトドナーの全血から単離した。全血を滅菌リン酸緩衝塩類溶液(PBS)で1:1に希釈した。次いで、35mLの希釈した血液の2つ分を、15mLのフィコールパック存在下で2本の50mLファルコンチューブに入れた。チューブを、室温、200gで40分ブレーキをかけずに遠心分離した。2つの軟膜層を回収し、6本の50mLファルコンチューブに45mLの滅菌PBSと共に入れ、室温で10分間、100gで3回、ブレーキをかけずに遠心分離した(各遠心分離の間に、上清を捨て、45mLのPBSを添加した)。最後の遠心分離の後、50mLファルコンチューブ中で2つのペレットを一緒にして、PBSで最終容量を50mLにした。合計の生存可能なPBMCの数は、Vicellの計数によって定義された。次いでペレットを、Myltenyi Biotech(130−091−221)からのAutomacsランニング緩衝液中に回収し、Miltenyi Biotechからの陰性選択キット(130−091−156)およびAutomacsを製造業者の説明書に従って使用して、T細胞をPBMCから単離した。精製されたT細胞を回収し、Xvivo−15 5%HIS+peni−strepto1×培地中の培養物に細胞2.5×10E+6個/mLの濃度で入れた。
ヒト濃縮T細胞集団を活性化し、Miltenyi BiotechからのT細胞活性化/増殖キット(130−091−441)を使用してインビトロで14日間増殖させた。
細胞および細胞培養培地を400gで10分遠心分離した。滅菌PBS中にペレットを細胞2×10E+7個/mlの濃度で回収した。増幅されたT細胞からの活性化ビーズの除去を、Myltenyi BiotechからのMACsiMAGセパレーター(130−092−168)を製造業者の説明書に従って使用して実行した。濃縮されたT細胞集団をVicell計数によって計数し、50mLファルコンチューブ中の25mLの滅菌PBS中に回収した。室温、400gで10分間の遠心分離工程後、十分な体積の滅菌PBS中に細胞ペレットを回収して、細胞5×10E+7個/mLの最終濃度を得た。
CD123を発現するMolm−13ヒト急性骨髄性白血病細胞を、ライプニッツ研究所DSMZ−ドイツ微生物細胞培養コレクション(Leibniz−institut DSMZ−German collection of microorganisms and cell cultures)(DSMZ Braunshweig、Germany)から得た。RPMI1640 GlutaMAX培地(ウシ胎児血清20%を入れて完成させた)中での培養(37℃、5%CO2、95%湿度)で、細胞を成長させた。Molm−13細胞を、複製能がないレンチウイルスによって運搬されたルシフェラーゼベクター(SV40−PGL4−Puro、すなわちルシフェラーゼ2に連結したシミアンウイルス40プロモーターおよびピューロマイシン耐性カセット配列からなるルシフェラーゼベクター)に感染させた。
療法の影響を追跡するために、動物の体重を3日目からアッセイの最後までモニターした。連続した3日間で20%の体重減少または15%の体重減少をもたらした、または10%またはそれより多くの薬物に関連する死を引き起こした投薬量を、過剰に毒性の投薬量とみなした。動物の体重は腫瘍の重量を含んでいた。
dT/dC=[(観察日の中央値T−3日目の中央値T)/(観察日の中央値C−3日目の中央値C)]×100。
IV経路の化合物の評価
1日当たり繰り返しの測定を用いた二元配置anovaに続きペアワイズ多重比較のためのボンフェローニ−ホルムの補正を使用して、各処置群の個々の生物発光シグナルを他のものと比較した:p>0.05:NS、0.05>p>0.01:*、p<0.01:**。統計的分析は、全身の生物発光シグナルと長骨の生物発光シグナルの両方に対して実行される。
CD123×CD3二重特異性CODV−Fab−TL1−RF「hz20G6×hz7G3」IV
ヒトT細胞の存在下における完全ヒトCODV−Fab−TL1−RF「hz20G6×hz7G3」IVQ3dは、全ての試験された用量でMolm13腫瘍成長を阻害し(1.3、0.13および0.013nmol/Kg Q3d)、dT/dCは、全身でそれぞれ20%、14%および38%であり(図6および8)、全ての試験された用量で長骨における腫瘍退縮と関連しており、それぞれ4/7がCR、6/8がCR、2/6がCRであった(図7および9)。
材料および方法
ヒトT細胞の単離および増幅は段落1.2に記載された通りである。
腫瘍モデルは段落1.2に記載した通りである。CODV−Fab−TL1−RF「hz20G6×hz7G3」およびCODV−Fab−TL1−ノブ×ホール−RF「hz20G6×hz7G3」または静脈内経路(IV)によるPBS処置を、表6で概説したように、腫瘍埋め込み後4日目に、すでに骨で検出可能な確立された腫瘍に開始した。
IV経路の化合物評価は、段落1.2に記載された通りである。
CD123×CD3二重特異性CODV−Fab−TL1−ノブ×ホール−RF「hz20G6×hz7G3」IV
ヒトT細胞の存在下における完全ヒトCODV−Fab−TL1−ノブ×ホール−RF「hz20G6×hz7G3」IVQ3dは、全ての試験された用量でMolm13腫瘍成長を阻害し(1.3、0.13および0.013nmol/Kg Q3d)、δT/δCは、全身でそれぞれ7%、5%および15%であり、全ての試験された用量で長骨における腫瘍退縮と関連しており、それぞれ5/8がCR、8/8がCR、4/6がCRであった(図15および16)。
ヒトT細胞の存在下における完全ヒトCODV−Fab−TL1−RF「hz20G6×hz7G3」IVQ3dは、全ての試験された用量でMolm13腫瘍成長を阻害し(1.3、0.13および0.013nmol/Kg Q3d)、δT/δCは、全身でそれぞれ12%、6%および4%であり、全ての試験された用量で長骨における腫瘍退縮と関連しており、それぞれ8/8がCR、5/7がCR、7/7がCRであった(図15および16)。
2.1 hCD3ε/δ−hFc融合発現プラスミド(CD3ed−Fc)の構築
cDNAを含有するプラスミドをテンプレートとして使用して、ヒトおよびカニクイザルCD3εおよびCDδ融合タンパク質を、本明細書の以下で詳細に説明したようにして、リーディングフレーム中に、ヒンジ領域、ヒト免疫グロブリンIgGのCH2およびCH3ドメインを包含し、加えて任意選択のタンデム精製のための8×HisまたはStrep−IIタグを有する重鎖定常領域と共に生成した。
F17血清非含有懸濁培養液(Life)中で成長するFreestyleHEK293細胞を、発現プラスミドで一時的にトランスフェクトした。CD3εおよびCD3δ細胞外ドメイン(ECD)サブユニットを示す両方のプラスミドのコトランスフェクションを、Cellfectinトランスフェクション試薬(Life)を使用して実行した。細胞を37℃で7日間培養した。組換えタンパク質を含有する培養上清を遠心分離によって回収し、ろ過(0.22μm)によって透明化した。
cDNAを含有するプラスミドをテンプレートとして使用して、リーディングフレーム中に、重鎖定常領域、ヒンジ領域、ヒト免疫グロブリンIgGのCH2およびCH3ドメインを有し、追加でヘキサヒスチジンタグを有するヒトCD123融合タンパク質を生成した。
F17血清非含有懸濁培養液(Life)中で成長するFreestyleHEK293細胞を、発現プラスミドで一時的にトランスフェクトした。トランスフェクションを、Cellfectinトランスフェクション試薬(Life)を使用して実行した。細胞を37℃で7日間培養した。組換えタンパク質を含有する培養上清を遠心分離によって回収し、ろ過(0.22μm)によって透明化した。
モノクローナル抗体「hz20G6」および「hz7G3」の配列を使用した二重特異性CD3×CD123CODV抗体様結合タンパク質を、発現させ精製した。
CODV抗体様結合タンパク質のヒトCD3ε/δおよびヒトCD123に対する結合親和性を、アッセイ緩衝液としてHBS−EP(GE Healthcare)を用いたBiacore3000またはBiacoreT200機器(GE Healthcare)を使用した表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した。CD3ε/δ−FcまたはCD123−Fc−His融合タンパク質の捕獲は、His捕獲キット(GE Healthcare)を使用して達成された。捕獲抗体を、アミンカップリングキット(BR−100−50、GE Healthcare)を使用して、CM5チップ(GE Healthcare)におよそ12.000RUまでカップリングした。CD3εδ−FcまたはCD123−Fc−His融合タンパク質を10μl/分で捕獲して、30RUのRmax値を得た。CODV抗体様結合タンパク質との結合反応速度を30μl/分で測定した。アッセイ緩衝液での3から200nMのCODV抗体様結合タンパク質の2倍希釈液を使用した。二重の参照のために2連の緩衝液ブランクと共に、全てのFab濃度を2連で試行した。10mMグリシン、pH1.5を30μl/分で1分間の注入することにより捕獲表面の再生を実行した。データ分析のために、BIAevaluationソフトウェア(GE Healthcare)を使用した。物質移動を用いた1:1のラングミュアモデルを使用して、データを全体的にフィッティングした。
2.7.1 示差走査蛍光測定法(DSF)によって測定された熱安定性
示差走査蛍光測定法(DSF)を使用して融点Tmを決定した。白色のセミスカート96−ウェルプレート(BIORAD)中で、D−PBS中のSYPRO−オレンジ色素の4×濃縮溶液(Invitrogen、DMSO中の5000×ストック)を包含する0.2μg/μlの最終濃度に、サンプルをD−PBS緩衝液(Invitrogen)で希釈した。全ての測定を、MyiQ2リアルタイムPCR機器(BIORAD)を使用して2連で行った。iQ5ソフトウェアv2.1(BIORAD)で融解曲線の負の一次関数曲線(−d(RFU)/dT)を作成した。次いでTm決定とデータの図式的な表示のためにデータをExcelにエクスポートした。56〜57℃で全ての試験したCODVコンストラクトの融点(表8)は非常に類似していることが見出された。
加速温度ストレス下でのCODVコンストラクトの安定性を査定するために、タンパク質を、0.5mLの安全ロックチューブ(エッペンドルフBIOPUR)中で、D−PBS緩衝液中1mg/mlで、40℃で2週間インキュベートした。対照サンプルを、−80℃および4℃で同じ期間維持した。ストレス処理後、BioSECcurity HPLCシステム(PSS Polymer)を用いた分析サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって、サンプルを凝集体含量に関して分析した。5μlのタンパク質溶液を使用して、ランニング緩衝液として250mMのNaCl、100mMのリン酸Na、pH6.7を0.25ml/分で用いたTSKゲルSW−タイプガードカラム(4μm、4,6×35mm、東ソーバイオサイエンス)を備えたTSKゲルSuperSW3000カラム(4μm、4,6×300mm、東ソーバイオサイエンス)で、クロマトグラフィーを行った。データをWinGPCソフトウェア(PSS Polymer)を用いて分析した。加速温度ストレス後に分析された全てのCODVコンストラクトは、対照サンプルと比較して凝集体含量の増加を示した(図5)。ストレス後の凝集体含量は、CODV−Fab−TL1−RF(PB05126)では6%、CODV−Fab−TL1−ノブ−RF×ホールでは4.1%、CODV−Fab−TL1−ノブ×ホール−RFでは6.6%、CODV−Fab−OL1−ノブ×ホール−RFwoGSでは3.4%であった。
CODV CD123×CD3のT細胞係合作用を、フローサイトメトリーベースの細胞傷害アッセイによって分析した。
活性または安全性の読み出しとしてのT細胞の活性化状態に対する二重特異性抗体様結合タンパク質の作用を、標的細胞の存在下(条件は2.8.を参照)または非存在下のいずれかにおける、初代ヒトT細胞の表面における活性化マーカーCD25およびCD69の発現のフローサイトメトリーベースの検出によって分析した。単離された初代ヒトTリンパ球を、RPMI+GlutaMAXI(Gibco)+10%FCS(Invitrogen)に再懸濁し、2.5E5個の細胞を、96−ウェルのU底懸濁培養プレート(Greiner bio−one)に50μl/ウェルでシーディングした。
Claims (15)
- 2つの抗原結合部位を形成する2つのポリペプチド鎖を含む、ヒトCD3εおよびヒトCD123に特異的に結合する抗体様結合タンパク質であって、1つのポリペプチド鎖は、式[IV]:
VD1−L1−VD2−L2−CL−L5−Fc2[IV]
によって表される構造を有し、1つのポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III]
によって表される構造を有し、ここで:
a)式[IV]の前記ポリペプチドは:
(i)
・配列番号54の配列のVD1、
・配列番号56の配列のL1、
・配列番号10の配列のVD2、
・配列番号56の配列のL2、
・配列番号18の配列のCL、
・0個のアミノ酸からなるL5、および
・配列番号70の配列からなるFc2
を含み、
・ここでX1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくは
・ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくは
・ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はRであり、X7はFである、配列番号71のアミノ酸配列、
または
(ii)
・配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号71におけるアミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記のa)(i)で定義された通りである、配列番号71に少なくとも85%同一な配列からなり;
b)式[III]の前記ポリペプチドは:
(i)
・配列番号9の配列のVD3、
・0個のアミノ酸からなるL3、
・配列番号52の配列のVD4、
・0個のアミノ酸からなるL4、
・配列番号19の配列のCH1、および
・配列番号68の配列からなるFc、
を含み、ここでX1はYもしくはCであり、X2はSもしくはCであり、X3はT、SもしくはWであり、X4はAもしくはLであり、X5はVもしくはYであり、X6はHもしくはRであり、X7はYもしくはFである、配列番号67のアミノ酸配列、
または
(ii)
・配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号67のアミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記のb)(i)で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列
からなり、ここで式[IV]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成する、前記抗体様結合タンパク質。 - 式[III]のポリペプチドが、配列番号68の配列のFcを含み、ここで
X1はYであり、X2はSであり、X3はTであり、X4はLであり、X5はYであるか、または
X1はCであり、X2はSであり、X3はSであり、X4はAであり、X5はVであり、
X6はHであり、X7はYであるか、または
X6はRであり、X7はFである、請求項1に記載の抗体様結合タンパク質。 - a)式[IV]のポリペプチドが、配列番号81または配列番号81に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号60または配列番号60に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むか、または
b)式[IV]のポリペプチドが、配列番号73または配列番号73に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75または配列番号75に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むか、または
c)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77または配列番号77に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号75または配列番号75に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含むか、または
d)式[IV]のポリペプチドが、配列番号77または配列番号77に少なくとも85%同一な配列のFcドメイン(Fc2)を含み、
式[III]のポリペプチドが、配列番号79または配列番号79に少なくとも85%同一な配列のFcドメインを含む、請求項1または2に記載の抗体様結合タンパク質。 - a)式[IV]の1つのポリペプチドが、配列番号80のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号80のアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号80に少なくとも85%同一な配列からなり;
式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号59のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号59のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号59に少なくとも85%同一な配列からなり;または
b)式[IV]の1つのポリペプチドが、配列番号72のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号72のアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号72に少なくとも85%同一な配列からなり;
式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号74のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号74のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号74に少なくとも85%同一な配列からなり;または
c)式[IV]の1つのポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号76におけるアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号76に少なくとも85%同一な配列からなり;
式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号74のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号74のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号74に少なくとも85%同一な配列からなり;または
d)式[IV]の1つのポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列、もしくは
配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDR、ならびに配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDR、ならびに配列番号76におけるアミノ酸位置481、486、498、500、539、567、568が不変である、配列番号76に少なくとも85%同一な配列からなり;
式[III]の1つのポリペプチドが、配列番号78のアミノ酸配列、もしくは
配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDR、ならびに配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDR、ならびに配列番号78のアミノ酸位置473、492、531、559、560、478、490が不変である、配列番号78に少なくとも85%同一な配列からなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質。 - i)配列番号80のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号59のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、
ii)配列番号72のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド、および
配列番号74のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、
iii)配列番号76のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号74のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド、または
vi)配列番号76のアミノ酸配列からなる式[IV]の1つのポリペプチド;および
配列番号78のアミノ酸配列からなる式[III]の1つのポリペプチド
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質。 - 2つの抗原結合部位を形成する3つのポリペプチド鎖を含む、ヒトCD3εおよびヒトCD123に特異的に結合する抗体様結合タンパク質であって、
第1のポリペプチドは、式[I]:
VD1−L1−VD2−L2−CL [I]
によって表される構造を有し、
第2のポリペプチド鎖は、式[III]:
VD3−L3−VD4−L4−CH1−Fc [III];
によって表される構造を有し、
第3のポリペプチドFc3は、免疫グロブリンヒンジ領域および免疫グロブリンのCH2、CH3免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり;
ここで、
c)式[I]の前記ポリペプチドは:
(iii)
・配列番号54の配列のVD1、
・配列番号56の配列のL1、
・配列番号10の配列のVD2、
・配列番号56の配列のL2、
・配列番号18の配列のCL
を含む配列番号55のアミノ酸配列、
または
(iv)
・配列番号54の配列のVD1の配列番号48、「WAS」および配列番号49の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号10の配列のVD2の配列番号11、「KVS」および配列番号8の配列の3つのCDRが不変である、配列番号55に少なくとも85%同一な配列
からなり;
d)式[III]の前記ポリペプチドが:
(iii)
・配列番号9の配列のVD3、
・0個のアミノ酸からなるL3、
・配列番号52の配列のVD4、
・0個のアミノ酸からなるL4、
・配列番号19の配列のCH1、および
・配列番号68の配列のFc
を含み、ここでX1はYであり、X2はCであり、X3はWであり、X4はLであり、X5はYであり、X6はHであり、X7はYであるか、もしくはX6はRであり、X7はFである、配列番号67のアミノ酸配列、
または
(iv)
・配列番号52の配列のVD4の配列番号50、配列番号53、および配列番号51の配列の3つのCDRが不変であり、
・配列番号9の配列のVD3の配列番号5、配列番号6、配列番号7の配列の3つのCDRが不変であり、
・アミノ酸X1、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は上記のb)(i)で定義された通りである、配列番号67に少なくとも85%同一な配列からなり、
ここで:
− 式[I]のポリペプチドおよび式[III]のポリペプチドは、クロスオーバー軽鎖−重鎖対を形成し、
− 式[III]のポリペプチドは、そのFcドメインを介して第3のポリペプチドとヘテロ二量体化しており、
− 前記第3のポリペプチドFc3は、配列番号69または配列番号69に少なくとも85%同一な配列からなり、ここで配列番号69のアミノ酸位置129、146、148、187、215、216が不変である、前記抗体様結合タンパク質。 - − 配列番号55からなる式[I]の1つのポリペプチド、
− 配列番号65からなる式[III]の1つのポリペプチド、および
− 配列番号69からなるFc3
を含む、請求項6に記載の抗体様結合タンパク質。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質または請求項8に記載の医薬組成物。
- がんの処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質または請求項8に記載の医薬組成物。
- がんが、血液がんである、請求項9に記載の使用のための抗体様結合タンパク質または医薬組成物。
- 疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質または請求項8に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体様結合タンパク質をコードする配列を含む単離された核酸。
- 請求項13に記載の核酸によって形質転換された宿主細胞。
- a)請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体様結合タンパク質、
b)場合により、包装材、および
c)場合により、前記抗体様結合タンパク質はがんを処置するのに、またはがんの処置に使用するのに有効であることを示す、前記包装材内に含有されるラベルまたは添付文書を含むキット。
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