JP2019530848A - 血液脳関門機能不全のバイオマーカー - Google Patents

血液脳関門機能不全のバイオマーカー Download PDF

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Abstract

対象が血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するための方法であって、対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めるステップを含み、１つ以上のバイオマーカーは血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）を含む、方法。【選択図】 図１

Description

本発明は、対象が、血液脳関門（ＢＢＢ）に障害があるか、若しくは血管脳関門（ＢＢＢ）を発症するリスクがあるかどうかを判定するために使用され得るバイオマーカー及びバイオマーカーの組み合わせに関する。本発明はまた、対象が認知障害、例えば、アルツハイマー病若しくは血管性認知障害を発症する危険性があるかどうかを判定するために使用され得るバイオマーカー及びバイオマーカーの組み合わせに関する。
血液脳関門（ＢＢＢ）は、循環血液と脳を隔てる選択的障壁である。ＢＢＢは、密着結合タンパク質によって一緒に結合された内皮細胞で構成されており、小脳血管の管腔の血液対向面を形成する。また、アストロサイト（特に、それらの細胞からの突起はアストロサイト足突起と呼ばれる）及びペリサイトはＢＢＢの構造及び機能に寄与する。
ＢＢＢの内皮細胞は、複数の特定物質の輸送システムを発現し、血液から脳の中への栄養素、エネルギー代謝物、及び他の必須分子の輸送を制御し、かつ脳間質液から血液中への代謝老廃物の輸送を制御する（Ａｓｐｅｌｕｎｄ Ａ．ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ ２１２，９９１〜９９９）。したがって、ＢＢＢは、中枢神経系（ＣＮＳ）の体循環と、呼吸器系、腎臓系、肝臓系及び免疫系のような体内の主要系とを接続するため、神経系の重要な恒常性部位として機能する（Ｚｈａｏ，Ｚ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｃｅｌｌ １６３，１０６４〜１０７８）。
多くの研究が、ＢＢＢ機能不全と認知障害を関連付けている。例えば、死後解析（post−mortem analyse）により、アルツハイマー病患者におけるＢＢＢ損傷が実証されている（Ｚｌｏｋｏｖｉｃ，ＢＶ，２００８，Ｎｅｕｒｏｎ，５７，１７８〜２０１）。また、神経イメージング研究では、アルツハイマー病患者における鉄及び微小出血の蓄積が示されており、かかる蓄積は、生涯のある時点における脳内の微小血管の微細な出血あるいは破裂を示唆する（Ｍｏｎｔａｇｎｅｅｔ ａｌ．２０１５，Ｎｅｕｒｏｎ，８５，２９６〜３０２）。更なる研究では、同年齢の対照と比較した場合に、血液由来アルブミンの、脳脊髄液（ＣＳＦ）対血清比は、全ての認知症患者（アルツハイマー病に罹患している患者を含む）でより高いことが示された（Ｂｏｗｍａｎ ＧＬ ｅｔ ａｌ．２００８，Ａｇｉｎｇ Ｈｅａｌｔｈ，４，４７〜５５）。実際に、ＢＢＢ機能のこの測定は、年齢及び他のアルツハイマー病リスク因子に依るものではない、アルツハイマー病の進行の加速に関連する（Ｂｏｗｍａｎ ＧＬ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６８，１８０９〜１８１４）。
ＢＢＢ機能不全は、アルツハイマー病及びその進行を含む、加齢関連認知低下、認知障害及び認知症の発症リスクに対する血管の寄与と考えられる。
したがって、生きている対象のＢＢＢ機能不全を識別する方法、特に認知障害の症状を示さない、又は認知障害と診断されていない対象のＢＢＢ機能不全を識別する方法の必要性は高い。ＢＢＢの障害を有する対象の早期診断は、治療介入を可能にし、対象のＢＢＢ障害に関連する症状、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性認知障害、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、及び加齢関連認知低下のような認知障害の発症リスクを予防又は低減することができる。
本発明者らは、特定の脳脊髄液（ＣＳＦ）及び血清バイオマーカーが、血液脳関門（ＢＢＢ）障害のある対象、特に高齢者を識別することができることを実証した。
具体的には、本発明者らは、炎症バイオマーカーとＢＢＢ機能との間のクロスセクション関係を分析するために、５５歳齢以上の１１８名の成人からＣＳＦ及び血清サンプルを収集した。ＢＢＢ機能不全は、ＣＳＦと血清とのアルブミンの比が９．０以上であることとして先験的に定義されている。本発明者らは、ＬＡＳＳＯ（Ｌｅａｓｔ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｓｈｒｉｎｋａｇｅ）のロジスティック回帰分析を実行して、ＢＢＢ障害のある対象を最も良く分類したバイオマーカーを選択した。続いて、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積を計算することによって診断精度を評価した。
本発明者らは、ＢＢＢ障害を識別するためのバイオマーカーを決定した。このようなバイオマーカーは、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ；Ｃ−Ｃモチーフケモカイン２２，ＣＣＬ２２としても既知である）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び／又はインターロイキン８（ＩＬ−８）を含む。
したがって、一態様において、本発明は、対象が血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを、対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることによって判定する方法を提供し、１つ以上のバイオマーカーは血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）を含む。
別の態様において、本発明は、対象が、認知障害を発症するリスクがあるかどうかを、対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることによって判定する方法を提供し、１つ以上のバイオマーカーは血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）を含む。
一実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知障害及び血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、加齢関連認知低下及び外傷性脳損傷（ＴＢＩ）からなる群から選択される。好ましくは、認知障害はアルツハイマー病である。
一実施形態では、ＳＡＡはヒトＳＡＡである。
一実施形態では、ＳＡＡは、ＳＡＡ１、ＳＡＡ２又はＳＡＡ４であり、好ましくはＳＡＡ１である。
一実施形態では、方法は、対象からの試料中のマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）の濃度を求めることを更に含む。
一実施形態では、方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択された１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含む。
一実施形態では、方法は、対象からの試料中の可溶性細胞間接着分子−１（Ｓｉｃａｍ−１）の濃度を求めることを更に含む。
一実施形態では、方法は、対象からの試料中の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の濃度を求めることを更に含む。
一実施形態では、方法は、対象からの試料中のインターロイキン８（ＩＬ−８）の濃度を求めることを更に含む。
別の態様において、本発明は、対象が、血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを求める方法を提供し、かかる方法は、対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーはマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）を含む。この方法は、対象から得られる１以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
別の態様において、本発明は、対象が、認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、かかる方法は、対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーはマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）を含む。方法は、対象から得られる１以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
別の態様において、本発明は、対象が、血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、かかる方法は対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーは可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）を含む。この方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
別の態様において、本発明は、対象から得られる１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含む、当該対象に認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、１つ以上のバイオマーカーは可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）を含む。この方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含むことができる。
別の態様において、本発明は、対象が血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、かかる方法は対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む。この方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
別の態様において、本発明は、対象が、認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、かかる方法は対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーは血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む。この方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
別の態様において、本発明は、対象が、血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、かかる方法は対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーはインターロイキン８（ＩＬ−８）を含む。この方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
別の態様において、本発明は、対象が、認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定する方法を提供し、かかる方法は対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、１つ以上のバイオマーカーはインターロイキン８（ＩＬ−８）を含む。方法は、対象から得られる１つ以上の試料中の、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含んでもよい。
一実施形態では、方法は、対象から得られる１つ以上の試料中のＳＡＡ、ＭＤＣ、ｓＩＣＡＭ −１、ＶＥＧＦ及びＩＬ−８の濃度を求めることを含む。
一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの濃度を１つ以上の基準値と比較する。ここで、好ましくは各試料における各バイオマーカーレベルと、対応する基準値とは、同一の分析方法を用いて決定される。基準値は、例えば、正常又は血液脳関門に障害があると以前に識別された対象の集団における１つ以上のバイオマーカーの値（例えば平均）に基づくことができる。
一実施形態では、方法は、１つ以上のバイオマーカーの濃度を、対象の１つ以上の人口動態的特性、臨床的特徴及び／又は生活習慣特性と組み合わせることを更に含む。好ましくは、人口動態変数は年齢、性別及び教育レベルを含む。好ましくは、臨床的変数は、糖尿病、肥満、高血圧等の他の疾患状態の存在を含む。好ましくは、生活習慣特性は、対象が喫煙者又は非喫煙者のいずれであるかである。
別の実施形態において、当該方法は、１つ以上のバイオマーカーの濃度を対象の１つ以上の人口動態的特性、臨床的特徴及び／又は生活習慣特性と組み合わせることを更に含み、臨床的尺度は、ＡｐｏＥｅ４対立遺伝子、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）、ＣＳＦ ａβ１−４２、リン酸化タウ１８１及び総タウ（ｔ−ｔａｕ）の有無のような、アルツハイマー病の生物学的パラメータを含む。
一実施形態では、方法は、１つ以上のバイオマーカーの濃度を対象の性別と組み合わせることを更に含む。
一実施形態では、方法は、１つ以上のバイオマーカーの濃度を対象の年齢と組み合わせることを更に含む。
一実施形態では、方法は、血液脳関門（ＢＢＢ）障害の予測を表す値を決定することを含む。これは血液脳関門障害スコア（Ｓ）であってもよく、式を使用して計算されてもよい。
Ｓ＝Ａ＋Ｂ×（ＩＬ−８）＋Ｃ×（ＭＤＣ）＋Ｄ×（ＳＡＡ）＋Ｅ×（ｓＩＣＡＭ−１）＋Ｆ×（ＶＥＧＦ）＋Ｇ×（性別）
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇは係数である。係数は、所定のモデルに基づいて選ばれてもよい。血液脳関門障害は、Ｓが所定のレベルよりも高い又は低い場合、例えば、Ｓ＞０の場合に予測することができる。
一実施形態では、本方法は、式を使用して血液脳関門障害スコア（Ｓ）を求めることを含む。
Ｓ＝−１．０４＋６．２０×１０−４×ｌｏｇ１０（ＩＬ−８）＋２．２４×１０−１×ｌｏｇ１０（ＭＤＣ）＋２．３３×１０−１×ｌｏｇ１０（ＳＡＡ）＋１．２８×ｌｏｇ１０（ｓＩＣＡＭ−１）＋４．３１×１０−１×ｌｏｇ１０（ＶＥＧＦ）−５．１６×１０−１×ＳＥＸ＿ＶＡＬＵＥ
式中、ＳＥＸ＿ＶＡＬＵＥ＝ｓｑｒｔ（２）／２（男性用）と＋ｓｑｒｔ（２）／２（女性用）は性別を表し、血液脳関門（ＢＢＢ）障害はＳが０超である場合に予測される。バイオマーカーｓＩＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＭＤＣをｐｇ／ｍＬで測定する。
一実施形態では、ＳＡＡの濃度は血清試料において求められる。別の実施形態において、ＳＡＡの濃度は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料において求められる。
一実施形態では、ＭＤＣの濃度は血清試料において求められる。別の実施形態において、ＭＤＣの濃度は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料において求められる。
一実施形態では、ｓＩＣＡＭ−１の濃度は血清試料において求められる。別の実施形態において、ｓＩＣＡＭ−１の濃度は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料において求められる。
一実施形態では、ＶＥＧＦの濃度は血清試料において求められる。別の実施形態において、ＶＥＧＦの濃度は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料において求められる。
一実施形態では、ＩＬ−８の濃度は血清試料において求められる。別の実施形態において、ＩＬ−８の濃度は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料において求められる。
一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの濃度は１つ以上のＣＳＦ試料において求められる。
一実施形態では、対象はヒトである。
一実施形態では、対象は高齢者である。別の実施形態では、対象は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００歳齢以上の年齢のヒトである。好ましくは、対象は、５５歳齢以上の年齢のヒトである。
一実施形態では、対象は認知障害の症状を実質的に示さない。
一実施形態では、対象は認知障害があると診断されていない。
好ましくは、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法である。
別の態様において、本発明は、対象が、血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するためのキットを提供し、キットは１つ以上の抗体、好ましくは２、３、４又は５つの抗体を含み、各抗体は本明細書で開示するバイオマーカーに特異的である。
別の態様において、本発明は、対象が、認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するためのキットを提供し、かかるキットは１つ以上の抗体、好ましくは２、３、４又は５つの抗体を含み、各抗体は本明細書で開示するバイオマーカーに特異的である。
別の態様において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）障害を治療若しくは予防する方法を提供し、
（ａ）本発明の方法により、対象が、血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するステップと、
（ｂ）血液脳関門（ＢＢＢ）機能を改善することができる介入を、かかる介入の必要があると識別された対象に適用するステップと、を含む。
別の態様において、本発明は認知障害のリスクを防止又は低減する方法を提供し、かかる方法は、
（ａ）本発明の方法により、対象が認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するステップと、
（ｂ）認知障害のリスクを予防又は低減することができる介入を、かかる介入の必要があると識別された対象に適用するステップとを含む。
一実施形態では、介入は食事介入である。
一実施形態では、食事介入は、対象によるビタミンＢの摂取を増加させること、好ましくはビタミンＢサプリメントを投与することで増加させること、を含む。
一実施形態では、本発明の食事介入は、対象によるオメガ３脂肪酸摂取を増加させること、好ましくはオメガ３脂肪酸サプリメントを投与することで増加させること、を含む。
別の態様において、本発明は対象の生活習慣の変更を選択する方法を提供し、
（ａ）本発明の方法により、対象が、血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するステップと、
（ｂ）血液脳関門（ＢＢＢ）機能を改善することができる生活習慣の変更を、かかる変更の必要があると識別された対象において選択するステップと、を含む。
別の態様において、本発明は対象の生活習慣の変更を選択する方法を提供し、
（ａ）本発明の方法により、対象が認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するステップと、
（ｂ）認知障害のリスクを予防又は軽減することができる生活習慣の変更を、必要があると識別された対象において選択するステップとを含む。
一実施形態では、方法は、選択された生活習慣の変更を対象に適用することを更に含む。
一実施形態では、生活習慣の変更は、本明細書に開示される食事介入を含む。
別の態様において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）障害を治療又は予防するのに使用するための食事製品を提供し、かかる食事製品は、本発明の方法により、血液脳関門に障害があるか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあると判定された対象に投与される。
別の態様において、本発明は、認知障害のリスクを予防又は低減するのに使用するための食事製品を提供し、かかる食事製品は、本発明の方法により、認知障害を発症するリスクがあると判定された対象に投与される。
別の態様において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）障害を治療又は予防するための医薬の製造のための食事製品の使用を提供し、食事製品は、本発明の方法により、血液脳関門（ＢＢＢ）に障害があるか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあると判定された対象に投与される。
別の態様において、本発明は、認知障害のリスクを予防又は低減するための医薬の製造のための食事製品の使用を提供し、食事製品は、本発明の方法により、認知障害を発症するリスクがあると判定された対象に投与される。
別の態様において、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）障害を治療又は予防するための食事製品の使用を提供し、食事製品は、本発明の方法により、血液脳関門（ＢＢＢ）に障害があるか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあると判定された対象に投与される。
別の態様において、本発明は、認知障害のリスクを予防又は低減するための食事製品の使用を提供し、食事製品は、本発明の方法により、認知障害を発症するリスクがあると判定された対象に投与される。
一実施形態では、食事製品はビタミンＢサプリメントである。別の実施形態において、食事製品はオメガ３脂肪酸サプリメントである。
別の態様において、本発明は、本明細書に開示された方法により、対象が血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかをプログラム可能なコンピュータに判定させるための、コンピュータで実行可能な命令を含む、コンピュータプログラム製品を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に開示された方法により、対象が認知障害を発症するリスクがあるかどうかをプログラム可能なコンピュータに判定させるためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラム製品を提供する。
別の態様において、本発明は、ユーザからの１つ以上のバイオマーカーの濃度を与えて、対象が血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血管脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかをプログラム可能なコンピュータに判定させるためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラム製品を提供し、バイオマーカーは本明細書に開示された１つ以上のバイオマーカーから選択される。
別の態様において、本発明は、ユーザからの１つ以上のバイオマーカーの濃度を与えて、対象が認知障害を発症するリスクがあるかどうかをプログラム可能なコンピュータに判定させるためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラム製品を提供し、バイオマーカーは本明細書に開示された１つ以上のバイオマーカーから選択される。
高齢者における血液脳関門（ＢＢＢ）障害の脳脊髄液（ＣＳＦ）の炎症の徴候。基準モデル（「ＲＥＦ ｒｅｆ」と表示する）及び最良モデル（「ｎｅｕｒｏ」と表示する）に対する血液脳関門（ＢＢＢ）障害の診断用の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線。基準モデルについては曲線下面積（ＡＵＣ）は０．８０であり、最良モデルについては曲線下面積（ＡＵＣ）は０．９５である。最良モデルにおいて選択された変数は、性別及び５つのＣＳＦバイオマーカー（ＩＬ−８、ｓＩＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＳＡＡ及びＭＤＣ）である。 コホート研究においてＣＳＦ及び血清の両方で測定された血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の濃度の相関関係。濃度（ｐｇ／ｍＬ）は、対数変換される。Ｒは０．７０８３であり、Ｒ２は０．５０１７及びｐ＜１ｅ−５である。
次に、本発明の様々な好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な実施例の方法によって記載する。
本発明の実施は、特に指示がない限り、当業者の能力の範囲内である、化学、生化学、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術を使用する。かかる技術は文献で説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９５ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．９，１３ ａｎｄ １６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｒｏｅ，Ｂ．，Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｊ．ａｎｄ Ｋａｈｎ，Ａ．（１９９６）ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｐｏｌａｋ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ ＭｃＧｅｅ，Ｊ．Ｏ’Ｄ．（１９９０）Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、並びに、Ｌｉｌｌｅｙ，Ｄ．Ｍ．及びＤａｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｅ．（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｐａｒｔ Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＤＮＡ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照のこと。これらの一般的なテキストの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
血液脳関門（ＢＢＢ）
血液脳関門（ＢＢＢ）は、循環血液と脳を隔てる選択的障壁である。ＢＢＢは、小脳血管内腔を形成する密着結合タンパク質によって結合された内皮細胞の単層からなる。また、アストロサイト（特に、それらの細胞からの突起はアストロサイト足と呼ばれる）及びペリサイトはＢＢＢの構造及び機能に寄与する。
ＢＢＢは、水分拡散、いくつかの気体及び脂溶性分子のような全ての末梢性循環因子の進入、並びに神経機能に重要な、グルコース、アミノ酸、及び微量栄養素のような他の物質の選択的輸送を支配する。逆に、ＢＢＢは、中枢神経系（ＣＮＳ）を危険にさらす可能性のある毒性物質の通過から脳を保護する。
用語「血液脳関門（ＢＢＢ）の障害」は、血液循環と脳との間の選択的障壁として適切に機能していないＢＢＢを指す。本明細書中で使用される場合、用語「血液脳関門（ＢＢＢ）の障害」は「機能不全の血液脳関門（ＢＢＢ）」と同等であり得る。
一例は、循環中により多い特定の大きなタンパク質がＢＢＢを貫通し（「漏出する」）、脳脊髄液（ＣＳＦ）に浸透し始める、ＢＢＢの障害の場合である。
例えば、正常よりも高いＣＳＦと血清とのアルブミン比、例えば、５、６、７、８、９以上、好ましくは９以上のＣＳＦと血清とのアルブミン比を有する対象では、ＢＢＢの障害が起きる可能性がある。
認知障害
これまでに数多くの研究により、アルツハイマー病を含む全ての形態の認知症についてＢＢＢ機能不全が観察されている。例えば、死後解析によりアルツハイマー病患者におけるＢＢＢ損傷が示されている。更に、神経イメージング研究は、アルツハイマー病患者における鉄及び微小出血の蓄積を示しており、かかる蓄積は、生涯のある時点における脳内の微小血管の微細な出血あるいは破裂を示唆する。更なる研究では、同年齢の対照と比較した場合に、血液由来アルブミンの、脳脊髄液（ＣＳＦ）対血清比率は、全ての認知症患者（アルツハイマー病に罹患している患者を含む）でより高いことが示された。実際に、このＢＢＢ機能の測定は、年齢及び他のアルツハイマー病リスク因子に依るものではないアルツハイマー病の進行の加速に関連する。
したがって、ＢＢＢ機能不全は、アルツハイマー病のような認知障害の発症及びその進行の重大なリスク因子となる。
用語「認知」は、精神的思考力、注意及び処理速度のドメイン、短期及び長期記憶のドメイン、作業記憶のドメイン、計画及び柔軟性と、意思決定と、判断及び評価と、推論及び「演算」と、問題解決と、理解との実行機能のドメイン、並びに言語ドメインのセットを指す。「認知障害」は、１つ以上のこれら認知のドメインの低下を指す。
認知のレベル及び改善は、例えば情報処理の速度、実行機能、及び記憶を評価するために標準化された多数の検証された神経心理検査のいずれかを使用して、熟練者によって容易に評価され得る。
好適な例の検査には、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）、ケンブリッジ神経心理学自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、アルツハイマー病評価尺度認知試験（ＡＤＡＳｃｏｇ）、ウィスコンシンカード分類課題、言語及び図形流暢性検査、並びにトレイルメイキングテストが含まれる。
加えて、脳の医用イメージングは、脳機能の評価を提供する。脳機能の評価に使用される医用イメージング技術の例には、脳波記録法（ＥＥＧ）、脳磁図（ＭＥＧ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影及び長期増強が含まれる。ダイナミックガドリニウム増強ＭＲＩも、血液脳関門（ＢＢＢ）機能を評価するために使用することができる。
ＥＥＧ、脳の電気的活動度の測定は、様々なランドマークで頭皮に電極を配置し、脳信号を大きく増幅して記録することによって達成される。ＭＥＧは、電場に関係する磁場を測定するという点で、ＥＥＧに類似している。ＭＥＧは、神経系における同期波を含む自発的な脳活動を測定するために使用される。
ＰＥＴは、酸素利用及びグルコース代謝の測定を提供する。この技術では、放射性ポジトロン放出トレーサーを投与し、脳によるトレーサーの取り込みは脳の活動度と相関する。これらのトレーサーはガンマ線を放出し、頭を取り囲むセンサによって検出され、脳活動の３Ｄマップをもたらす。トレーサーが脳によって取り込まれるとすぐに、検出された放射能が局所的な脳血流量の関数として生じる。活性化の間、脳血流量及び神経グルコース代謝の増大を、数秒以内に検出することができる。
適切な分析はまた、神経心理学的検査、一般的及び神経学的検査、並びに認知低下の個人的愁訴（例えば、主観的記憶喪失）に基づくこともできる。
認知障害は、例えば、適切な検査における任意の時点で性能の統計学的有意差として解釈され得る。
アルツハイマー病（ＡＤ）
アルツハイマー病は、脳の領域の萎縮によって引き起こされる。萎縮を引き起こすものは既知ではないが、研究によりアルツハイマー病患者の脳にアミロイド斑、神経原線維変化及びアセチルコリンの不均衡が認められている。健常ニューロンを損傷する可能性のある脳における血管損傷はまた、アルツハイマー患者においても共通である。
アルツハイマー病は、複数の脳機能に影響を及ぼす進行状態である。病気の早期徴候には、通常、例えば、最近の出来事、又は場所及び物の名前を忘れるなどといった軽度の記憶障害が含まれる。疾患が進行すると、記憶障害がより深刻になり、混乱、方向感覚の喪失、意思決定の困難化、言葉及び言語の問題、性格の変化のような追加症状が生じる場合がある。
血管性認知症
血管性認知症は、脳への血流の減少により脳細胞が損傷することで生じる。血流の減少は多くの原因で発生し得、脳内の血管の狭窄（皮質下血管性認知症）、脳卒中（単一梗塞性認知症）及び多数の小規模脳卒中（多発梗塞性認知症）を含む。血流の減少は、アルツハイマー病、混合型認知症と呼ばれる組み合わせによって更に引き起こされる場合がある。
血管性認知症の早期症状は、思考の遅れ、計画の困難化、言語の困難化、注意と集中の問題、行動の変化が含まれる。症状は典型的には段階的に悪化し、数か月又は数年の安定期を挟む。
パーキンソン病（ＰＤ）
パーキンソン病は、黒質の神経細胞が漸進的に損傷される状態である。脳のこの領域の神経細胞は、体の動きを制御する脳部位及び神経系部位間のメッセンジャーとして作用するドーパミンを産生する。これらの神経細胞に対する損傷により、脳内で産生されるドーパミン量が減少し、動きを制御する脳部位の機能が低下するという影響が生じる。
パーキンソン病の症状は、振戦、動作緩慢、及び筋肉の強剛と固縮を含む。パーキンソン病患者はまた、うつ病、便秘、不眠症、無臭覚症及び記憶障害を含む更なる症状を経験することもあり得る。
加齢関連認知低下
加齢関連認知低下は、加齢に関連する認知機能における通常の非病理的低下である。ある種の精神的機能は、加齢に関連する低下をほとんど示さないが（例えば、言語力、読解力、語彙力、数値能力及び一般知識）、他方で中年から低下を示すものもある（例えば、エピソード記憶、実行機能、処理の速度、推論）。対象が、加齢関連認知低下の影響を受ける程度は、個人によって異なる。
加齢関連認知低下は、通常、軽度認知障害の判断基準を満たすほどに深刻であるとは見なされていない。軽度認知障害（ＭＣＩ）は、日常生活の活動を損なわない少なくとも１つの認知ドメイン（年齢及び性別調整済み）における認知欠損の客観的評価であると考えられる。対照的に、アルツハイマー病の疑いの診断には、少なくとも２つの認知ドメインの障害及び日常生活の活動の障害を要する。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）
外傷性脳損傷は、外部の機械的力による脳に対する非先天性損傷であり、関連した意識状態の低下又は変化を伴う、認知、身体的及び精神的機能の恒久的又は一時的損傷をもたらす可能性がある。
バイオマーカー
血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）
血清アミロイド（ＳＡＡ）タンパク質は、血漿中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に関連し、肝臓によって主に産生されるアポリポタンパク質である。
一実施形態では、ＳＡＡはヒトＳＡＡである。
ヒトＳＡＡの数多くのアイソフォームが既知である。一実施形態では、ＳＡＡは、ＳＡＡ１、ＳＡＡ２又はＳＡＡ４であり、好ましくはＳＡＡ１である。
ＳＡＡ１のアミノ酸配列の一例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００３２２．２で寄託された配列である。
ＳＡＡ１のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＫＬＬＴＧＬＶＦＣＳＬＶＬＧＶＳＳＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＶＷＡＡＥＡＩＳＤＡＲＥＮＩＱＲＦＦＧＨＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＥＷＧＲＳＧＫＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ
（配列番号１）
ＳＡＡ１のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＫＬＬＴＧＬＶＦＣＳＬＶＬＧＶＳＳＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＤＡＲＥＮＩＱＲＦＦＧＨＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＥＷＧＲＳＧＫＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ
（配列番号２）
ＳＡＡ１は、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＳＡＡ１のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＤＡＲＥＮＩＱＲＦＦＧＨＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＥＷＧＲＳＧＫＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ
（配列番号３）
ＳＡＡ２は、２つのスプライス変異体を有する。ＳＡＡ２のアミノ酸配列の一例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿１１０３８１．２で寄託された配列である。
ＳＡＡ２のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＫＬＬＴＧＬＶＦＣＳＬＶＬＳＶＳＳＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＮＡＲＥＮＩＱＲＬＴＧＲＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＫＷＧＲＳＧＲＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ
（配列番号４）
ＳＡＡ２は、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＳＡＡ２のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＮＡＲＥＮＩＱＲＬＴＧＲＧＡＥＤＳＬＡＤＱＡＡＮＫＷＧＲＳＧＲＤＰＮＨＦＲＰＡＧＬＰＥＫＹ
（配列番号５）
ＳＡＡ２のアミノ酸配列の更なる例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１１２０８５２．１で寄託された配列である。
ＳＡＡ２のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＫＬＬＴＧＬＶＦＣＳＬＶＬＳＶＳＳＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＬＦＳＡＥＬ
（配列番号６）
ＳＡＡ２は、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＳＡＡ２のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＲＳＦＦＳＦＬＧＥＡＦＤＧＡＲＤＭＷＲＡＹＳＤＭＲＥＡＮＹＩＧＳＤＫＹＦＨＡＲＧＮＹＤＡＡＫＲＧＰＧＧＡＷＡＡＥＶＩＳＬＦＳＡＥＬ
（配列番号７）
ＳＡＡ４のアミノ酸配列の一例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００６５０３．２で寄託された配列である。
ＳＡＡ４のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＲＬＦＴＧＩＶＦＣＳＬＶＭＧＶＴＳＥＳＷＲＳＦＦＫＥＡＬＱＧＶＧＤＭＧＲＡＹＷＤＩＭＩＳＮＨＱＮＳＮＲＹＬＹＡＲＧＮＹＤＡＡＱＲＧＰＧＧＶＷＡＡＫＬＩＳＲＳＲＶＹＬＱＧＬＩＤＣＹＬＦＧＮＳＳＴＶＬＥＤＳＫＳＮＥＫＡＥＥＷＧＲＳＧＫＤＰＤＲＦＲＰＤＧＬＰＫＫＹ
（配列番号８）
ＳＡＡ４は、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＳＡＡ４のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＥＳＷＲＳＦＦＫＥＡＬＱＧＶＧＤＭＧＲＡＹＷＤＩＭＩＳＮＨＱＮＳＮＲＹＬＹＡＲＧＮＹＤＡＡＱＲＧＰＧＧＶＷＡＡＫＬＩＳＲＳＲＶＹＬＱＧＬＩＤＣＹＬＦＧＮＳＳＴＶＬＥＤＳＫＳＮＥＫＡＥＥＷＧＲＳＧＫＤＰＤＲＦＲＰＤＧＬＰＫＫＹ
（配列番号９）
マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）
マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）タンパク質は樹状細胞及びマクロファージによって分泌される。ＭＤＣは、ＣＣＲ４のような細胞表面ケモカイン受容体と相互作用して、標的細胞に対する作用を惹起し、かつ、活性化／エフェクターＴリンパ球の炎症部位への輸送に関わる場合もある。
ＭＤＣはまた、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン２２（ＣＣＬ２２）としても知られる。
一実施形態では、ＭＤＣはヒトのＭＤＣである。
ＭＤＣのアミノ酸配列の一例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２９８１．２で寄託された配列である。
ＭＤＣのアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＤＲＬＱＴＡＬＬＶＶＬＶＬＬＡＶＡＬＱＡＴＥＡＧＰＹＧＡＮＭＥＤＳＶＣＣＲＤＹＶＲＹＲＬＰＬＲＶＶＫＨＦＹＷＴＳＤＳＣＰＲＰＧＶＶＬＬＴＦＲＤＫＥＩＣＡＤＰＲＶＰＷＶＫＭＩＬＮＫＬＳＱ
（配列番号１０）
ＭＤＣは、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＭＤＣのアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＧＰＹＧＡＮＭＥＤＳＶＣＣＲＤＹＶＲＹＲＬＰＬＲＶＶＫＨＦＹＷＴＳＤＳＣＰＲＰＧＶＶＬＬＴＦＲＤＫＥＩＣＡＤＰＲＶＰＷＶＫＭＩＬＮＫＬＳＱ
（配列番号１１）
可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）
可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）は、細胞表面結合タンパク質のクラスの可溶性細胞接着分子（ｓＣＡＭ）の１つのメンバーである。特に、ｓＩＣＡＭ−１はｉＣＡＭ−１細胞接着分子の可溶性型である。
一実施形態では、ｓＩＣＡＭ−１はヒトｓＩＣＡＭ−１である。ヒトｓＩＣＡＭ−１の例は次のものである。
ＥＳＶＴＶＴＲＤＬＥＧＴＹＬＣＲＡＲＳＴＱＧＥＶＴＲＥＰＰＧＭＲＬＳＳＳＬＷ
（配列番号１２）
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、脈管形成及び血管形成を刺激するシグナル伝達タンパク質である。
一実施形態では、ＶＥＧＦはヒトＶＥＧＦである。
一実施形態において、ＶＥＧＦはＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ又は胎盤増殖因子（ＰＧＦ）であり、好ましくは、ＶＥＧＦはＶＥＧＦ−Ａである。
ＶＥＧＦのアミノ酸配列の一例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１１６５０９４．１で寄託された配列である。
ＶＥＧＦのアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＹＶＧＡＲＣＣＬＭＰＷＳＬＰＧＰＨＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号１３）
ＶＥＧＦは、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＶＥＧＦのアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＹＶＧＡＲＣＣＬＭＰＷＳＬＰＧＰＨＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号１４）
アミノ酸配列ＶＥＧＦ−Ａアイソフォームのアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＹＶＧＡＲＣＣＬＭＰＷＳＬＰＧＰＨＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号１５）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号１６）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号１７）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号１８）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＭ
（配列番号１９）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２０）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＳＬＴＲＫＤ
（配列番号２１）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２２）
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２３）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２４）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２５）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２６）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＹＶＧＡＲＣＣＬＭＰＷＳＬＰＧＰＨＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２７）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＳＬＴＲＫＤ
（配列番号２８）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号２９）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＭ
（配列番号３０）
ＭＴＤＲＱＴＤＴＡＰＳＰＳＹＨＬＬＰＧＲＲＲＴＶＤＡＡＡＳＲＧＱＧＰＥＰＡＰＧＧＧＶＥＧＶＧＡＲＧＶＡＬＫＬＦＶＱＬＬＧＣＳＲＦＧＧＡＶＶＲＡＧＥＡＥＰＳＧＡＡＲＳＡＳＳＧＲＥＥＰＱＰＥＥＧＥＥＥＥＥＫＥＥＥＲＧＰＱＷＲＬＧＡＲＫＰＧＳＷＴＧＥＡＡＶＣＡＤＳＡＰＡＡＲＡＰＱＡＬＡＲＡＳＧＲＧＧＲＶＡＲＲＧＡＥＥＳＧＰＰＨＳＰＳＲＲＧＳＡＳＲＡＧＰＧＲＡＳＥＴＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＣＤＫＰＲＲ
（配列番号３１）
ＶＥＧＦ−Ｂアイソフォームの更なる例は、次のものである。
ＭＳＰＬＬＲＲＬＬＬＡＡＬＬＱＬＡＰＡＱＡＰＶＳＱＰＤＡＰＧＨＱＲＫＶＶＳＷＩＤＶＹＴＲＡＴＣＱＰＲＥＶＶＶＰＬＴＶＥＬＭＧＴＶＡＫＱＬＶＰＳＣＶＴＶＱＲＣＧＧＣＣＰＤＤＧＬＥＣＶＰＴＧＱＨＱＶＲＭＱＩＬＭＩＲＹＰＳＳＱＬＧＥＭＳＬＥＥＨＳＱＣＥＣＲＰＫＫＫＤＳＡＶＫＰＤＲＡＡＴＰＨＨＲＰＱＰＲＳＶＰＧＷＤＳＡＰＧＡＰＳＰＡＤＩＴＨＰＴＰＡＰＧＰＳＡＨＡＡＰＳＴＴＳＡＬＴＰＧＰＡＡＡＡＡＤＡＡＡＳＳＶＡＫＧＧＡ
（配列番号３２）
ＭＳＰＬＬＲＲＬＬＬＡＡＬＬＱＬＡＰＡＱＡＰＶＳＱＰＤＡＰＧＨＱＲＫＶＶＳＷＩＤＶＹＴＲＡＴＣＱＰＲＥＶＶＶＰＬＴＶＥＬＭＧＴＶＡＫＱＬＶＰＳＣＶＴＶＱＲＣＧＧＣＣＰＤＤＧＬＥＣＶＰＴＧＱＨＱＶＲＭＱＩＬＭＩＲＹＰＳＳＱＬＧＥＭＳＬＥＥＨＳＱＣＥＣＲＰＫＫＫＤＳＡＶＫＰＤＳＰＲＰＬＣＰＲＣＴＱＨＨＱＲＰＤＰＲＴＣＲＣＲＣＲＲＲＳＦＬＲＣＱＧＲＧＬＥＬＮＰＤＴＣＲＣＲＫＬＲＲ
（配列番号３３）
ＶＥＧＦ−Ｃアイソフォームの例は、次のものである。
ＭＨＬＬＧＦＦＳＶＡＣＳＬＬＡＡＡＬＬＰＧＰＲＥＡＰＡＡＡＡＡＦＥＳＧＬＤＬＳＤＡＥＰＤＡＧＥＡＴＡＹＡＳＫＤＬＥＥＱＬＲＳＶＳＳＶＤＥＬＭＴＶＬＹＰＥＹＷＫＭＹＫＣＱＬＲＫＧＧＷＱＨＮＲＥＱＡＮＬＮＳＲＴＥＥＴＩＫＦＡＡＡＨＹＮＴＥＩＬＫＳＩＤＮＥＷＲＫＴＱＣＭＰＲＥＶＣＩＤＶＧＫＥＦＧＶＡＴＮＴＦＦＫＰＰＣＶＳＶＹＲＣＧＧＣＣＮＳＥＧＬＱＣＭＮＴＳＴＳＹＬＳＫＴＬＦＥＩＴＶＰＬＳＱＧＰＫＰＶＴＩＳＦＡＮＨＴＳＣＲＣＭＳＫＬＤＶＹＲＱＶＨＳＩＩＲＲＳＬＰＡＴＬＰＱＣＱＡＡＮＫＴＣＰＴＮＹＭＷＮＮＨＩＣＲＣＬＡＱＥＤＦＭＦＳＳＤＡＧＤＤＳＴＤＧＦＨＤＩＣＧＰＮＫＥＬＤＥＥＴＣＱＣＶＣＲＡＧＬＲＰＡＳＣＧＰＨＫＥＬＤＲＮＳＣＱＣＶＣＫＮＫＬＦＰＳＱＣＧＡＮＲＥＦＤＥＮＴＣＱＣＶＣＫＲＴＣＰＲＮＱＰＬＮＰＧＫＣＡＣＥＣＴＥＳＰＱＫＣＬＬＫＧＫＫＦＨＨＱＴＣＳＣＹＲＲＰＣＴＮＲＱＫＡＣＥＰＧＦＳＹＳＥＥＶＣＲＣＶＰＳＹＷＫＲＰＱＭＳ
（配列番号３４）
ＶＥＧＦ−Ｄアイソフォームの例は、次のものである。
ＭＹＲＥＷＶＶＶＮＶＦＭＭＬＹＶＱＬＶＱＧＳＳＮＥＨＧＰＶＫＲＳＳＱＳＴＬＥＲＳＥＱＱＩＲＡＡＳＳＬＥＥＬＬＲＩＴＨＳＥＤＷＫＬＷＲＣＲＬＲＬＫＳＦＴＳＭＤＳＲＳＡＳＨＲＳＴＲＦＡＡＴＦＹＤＩＥＴＬＫＶＩＤＥＥＷＱＲＴＱＣＳＰＲＥＴＣＶＥＶＡＳＥＬＧＫＳＴＮＴＦＦＫＰＰＣＶＮＶＦＲＣＧＧＣＣＮＥＥＳＬＩＣＭＮＴＳＴＳＹＩＳＫＱＬＦＥＩＳＶＰＬＴＳＶＰＥＬＶＰＶＫＶＡＮＨＴＧＣＫＣＬＰＴＡＰＲＨＰＹＳＩＩＲＲＳＩＱＩＰＥＥＤＲＣＳＨＳＫＫＬＣＰＩＤＭＬＷＤＳＮＫＣＫＣＶＬＱＥＥＮＰＬＡＧＴＥＤＨＳＨＬＱＥＰＡＬＣＧＰＨＭＭＦＤＥＤＲＣＥＣＶＣＫＴＰＣＰＫＤＬＩＱＨＰＫＮＣＳＣＦＥＣＫＥＳＬＥＴＣＣＱＫＨＫＬＦＨＰＤＴＣＳＣＥＤＲＣＰＦＨＴＲＰＣＡＳＧＫＴＡＣＡＫＨＣＲＦＰＫＥＫＲＡＡＱＧＰＨＳＲＫＮＰ
（配列番号３５）
インターロイキン８（ＩＬ−８）
インターロイキン８（ＩＬ−８）は、マクロファージ、上皮細胞、気道平滑筋細胞及び内皮細胞によって産生されるケモカインである。ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２を含む多くの細胞表面受容体に結合し、自然免疫応答の重要なメディエーターである。
ＩＬ−８はまたケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド８（ＣＸＣＬ８）としても既知である。
一実施形態では、ＩＬ−８はヒトＩＬ−８である。
ＩＬ−８のアミノ酸配列の一例は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５７５．１で寄託された配列である。
ＩＬ−８のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＭＴＳＫＬＡＶＡＬＬＡＡＦＬＩＳＡＡＬＣＥＧＡＶＬＰＲＳＡＫＥＬＲＣＱＣＩＫＴＹＳＫＰＦＨＰＫＦＩＫＥＬＲＶＩＥＳＧＰＨＣＡＮＴＥＩＩＶＫＬＳＤＧＲＥＬＣＬＤＰＫＥＮＷＶＱＲＶＶＥＫＦＬＫＲＡＥＮＳ
（配列番号３６）
ＩＬ−８は、例えばシグナルペプチドの開裂により成熟型にプロセシングを受け得る。したがって、ＩＬ−８のアミノ酸配列の更なる例は、次のものである。
ＡＶＬＰＲＳＡＫＥＬＲＣＱＣＩＫＴＹＳＫＰＦＨＰＫＦＩＫＥＬＲＶＩＥＳＧＰＨＣＡＮＴＥＩＩＶＫＬＳＤＧＲＥＬＣＬＤＰＫＥＮＷＶＱＲＶＶＥＫＦＬＫＲＡＥＮＳ
（配列番号３７）
バイオマーカーの濃度の決定
試料中の個々のバイオマーカー種の濃度を、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって測定又は判定することができる。例えば、質量分析（ＭＳ）、抗体に基づく検出方法（例えば酵素結合免疫吸着アッセイ、ＥＬＩＳＡ）、非抗体タンパク質による足場に基づく方法（例えばフィブロネクチン足場）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）又はアプタマーに基づく方法を用いてもよい。他の分光法、クロマトグラフ法、標識技術、又は定量化学的な方法もまた用いることができる。
一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの濃度は、１つ以上のバイオマーカーに特異的である１つ以上の抗体に対する結合によって決定され得る。好適な抗体が知られており、又は周知の技術を用いて生成することもできる。
抗体濃度の検出に好適な方法としては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡｓ）、放射免疫測定法、ウエスタンブロッティング及び免疫沈降のような免疫測定法が挙げられるが、それに限定されない。
好ましくは、１つ以上のバイオマーカーの濃度はサンドイッチ免疫測定法を用いて決定される。
抗体は、例えば、検出されるバイオマーカーに対し特異的に結合するという条件で、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）又はその断片であってよい。抗体は、標的抗原で動物を免疫し、抗体を血清から単離することを含む標準的な技術によって得られてもよい。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらによって最初に記載されたハイブリドーマ法（Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５）によって作製されてもよく、若しくは組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号に開示される）によって作製されてもよい。モノクローナル抗体はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ら（Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４〜６２８）及びＭａｒｋｓら（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７）に記載の技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。抗体はまた、キメラ抗体又はヒト化抗体であってもよい。
一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの濃度は、１つ以上のバイオマーカーを標識する試薬を用いて試料を染色することによって求められてもよい。「染色」は、典型的には組織学的方法であり、バイオマーカーを、例えば、可視光又は蛍光を用いるものなどの顕微鏡技術によって検出可能にする。
一実施形態において、バイオマーカーは、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって試料中で検出される。ＩＨＣでは、バイオマーカーは、１つ以上のバイオマーカーに特異的に結合する抗体によって検出され得る。
抗体に基づく検出（ＩＨＣに基づく方法を含む）について２つの一般的な方法、すなわち直接アッセイ及び間接アッセイが利用可能である。第１のアッセイによれば、標的抗原への抗体の結合を直接判定する。この直接アッセイは、蛍光タグ又は酵素標識一次抗体などの標識試薬を使用し、更なる抗体相互作用なしに可視化することができる。
典型的な間接アッセイでは、非複合化の一次抗体が抗原に結合した後、標識された二次抗体が一次抗体に結合する。二次抗体が酵素標識に複合化する場合、発色性基質又は蛍光発生基質を加えて、抗原の可視化を提供する。複数の二次抗体が一次抗体上の異なるエピトープと反応し得ることから、シグナル増幅が生じる。
使用される一次及び／又は二次抗体は、検出可能な部分で標識され得る。多数の標識を利用可能であり、例えば、放射性同位体、コロイド金粒子、蛍光標識、及び種々の酵素基質標識が挙げられる。蛍光標識としては、希土類キレート（ユウロピウムキレート）、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン（phycocrytherin）及びフィコシアニン、並びに／又は前述のいずれか１つ以上のものの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。周知の技術を用いて、蛍光標識は抗体に複合化されてもよい。
種々の酵素基質標識が利用可能である（例えば、米国特許第４２７５１４９号に開示する）。酵素は一般に、例えば、可視光下で顕微鏡により検出され得る発色基質の化学的変化を触媒する。例えば、酵素は基質の色変化を触媒可能であり、又は基質の蛍光若しくは化学発光を変更可能である。酵素標識の例としては、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ、例えば、米国特許第４７３７４５６号に開示される）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン類、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）などのペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、βガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖質酸化酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、複素環オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼ等が挙げられる。抗体に酵素を複合化するための技術はよく知られている。
典型的にはＩＨＣ法は、画像内の染色領域を検出するステップを含むことができる。バイオマーカーに関連する染色に対応する画像中の画素は、例えば、米国特許第６５５３１３５号、米国特許第 ６４０４９１６号に開示されるように、色変換法によって特定され得る。このような方法では、興味のある染色された対象物を、染色に対応付けられた特有の色彩を認識することによって特定しても良い。当該方法には、画像の画素を異なる色空間に変換すること、及び背景の染色を抑制するために閾値を適用することが含まれていてもよい。例えば、２つのＲＧＢ信号値の比率は、色情報を区別する手段を提供するために形成されてもよい。特定の染色を背景から区別することを、特定の信号比に対する最小値の存在によって行ってもよい。例えば、主に赤色染色に対応する画素は、最小値よりも大きい、赤色を青色で割った比率（Ｒ／Ｂ）によって特定されてもよい。
Ｋｏｎｇら（Ｋｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．９８：１３８５〜９４）は、アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法を用いること及び２名の無関係な研究者による陽染細胞数のカウントを説明している。
アプタマーを用いた検出は、下記のステップを含んでもよい：
バイオマーカーを特異的に認識するアプタマーは、標準的な核酸合成技術を用いて合成することができ、又は、例えば、指数関数的増加によるリガンドの系統的展開（ＳＥＬＥＸ）技術を用いて、大規模なランダム配列プールから選択されてもよい。
アプタマーを試料と混合することにより、アプタマー−タンパク質複合体を形成する；
非特異的複合体を分離する；
結合したアプタマーをその標的タンパク質から外す；
アプタマーを回収し、例えば、マイクロアレイ又は質量分析技術を用いて測定する。
アプタマーは、一本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ配列であり、かかる配列は、ステム、ループ、四重鎖、シュードノット、バルジ、ヘアピンの組み合わせを有する固有の３Ｄ構造に折り畳まれ得る。アプタマーの分子認識は、標的化合物との芳香環のスタッキング、静電相互作用及びファンデルワールス相互作用又は水素結合などといった、分子間相互作用から生じる。加えて、アプタマーとその標的との間の特異的な相互作用は、誘導適合機構によって補完されるため、アプタマーがその標的に対して固有の折り畳み構造をとる必要がある。アプタマーは様々な用途のために、色素のような標識分子に連結するように、又はビーズ若しくは基質の表面に固定化されるように変更され得る。
試料
本発明は、対象から得られる１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めるステップを含む。
好ましくは、試料は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料又は血液に由来する試料である。
血液由来の試料は、血液画分を含んでいてもよく、又は全血であってもよい。好ましくは、血液由来の試料は、血漿又は血清試料であり、最も好ましくは血清試料である。
対象から試料を採取するための技術は当該技術分野においてよく知られている。
対象
本明細書に開示される対象は、好ましくは哺乳動物であり、特に好ましくはヒトである。ヒト及び獣医学の両方の用途は、本発明の範囲内にある。
対象は、例えば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００歳齢以上のヒトのような加齢したヒト対象であってもよい。好ましくは、対象は、５５歳齢以上の年齢のヒトである。獣医学的用途に関しては、動物の齢は、ヒトの場合の状況をもとに、平均寿命を補正に利用して増減される。
処置方法
本明細書において「処置」についてなされる全ての言及は、治癒的、緩和的、及び予防的処置を含むものの、本発明の文脈においてなされる「予防」についての言及は、より一般的に予防的処置に関連することは認識されるであろう。処置に、疾患の重症度の進行を停止することもまた更に含んでもよい。
食事介入
用語「食事介入」は、対象に与えられ、対象の食生活に変化をもたらす、外部因子を指す。
一実施形態では、食事介入は、ビタミン及び／又はミネラル、好ましくはビタミンＢが補充された規定食である。
別の実施形態では、食事介入は、オメガ３脂肪酸が補充された規定食である。
一実施形態では、食事介入は、対象によるビタミンＢの摂取を増加させること、好ましくはビタミンＢサプリメントを投与することで増加させること、を含む。
別の実施形態では、食事介入は、対象によるオメガ３脂肪酸摂取を増加させること、好ましくはオメガ３脂肪酸サプリメントを投与することで増加させること、を含む。
ビタミンＢは、例えば、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６及び／又は葉酸であってもよい。
オメガ３脂肪酸は、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）であってもよく、好ましくはＥＰＡである。
規定食は、対象の初期体重に合わせて調整したものであってよい。
食事介入には、少なくとも１つの規定食製品の投与が含まれていてもよい。規定食製品は、食事代替品であってもよいし、サプリメント製品であってもよい。規定食製品は、食品製品、飲料、ペットフード製品、食品栄養補給剤、機能性食品、食品添加物、又は栄養配合物を含み得る。
実施例１
材料及び方法
対象集団
この研究には、地域在住の５５歳以上の成人１２０名［４８名には認知機能障害がなく、７２名には認知障害がある（軽度認知障害（ＭＣＩ）、ｎ＝６３、及び軽度認知症、ｎ＝９）が登録した。臨床的評価には、神経学的及び全身検査、並びに広範な神経心理学的評価が含まれた。神経学的又は精神的疾患を有する対象、あるいは重症又は不安定な医学的疾患を有する対象を除外した。臨床検査と共に、病院不安及びうつ尺度（ＨＡＤ）を加えた（Ｚｉｇｍｏｎｄ ＆ Ｓｎａｉｔｈ，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．１９８３，６７（６），３６１〜３７０）。
ＭＣＩの研究参加者と軽度認知症の参加者は、認知障害の外来患者の中から、認知症愁訴の研究のために、Ｍｅｍｏｒｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，及びｔｈｅ Ｌｅｅｎａａｒｄｓ Ｍｅｍｏｒｙ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ ｏｆ Ｌａｕｓａｎｎｅに紹介されている。ＭＣＩ又は軽度認知症の診断は、神経心理及び臨床評価に基づいており、研究に含める前に、精神科医及び／又は神経科医と神経心理学者とのコンセンサス会議によって行われた。例えば、ＭＣＩ基準は、記憶障害（年齢、性別及び教育調整されたＢｕｓｃｈｋｅ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ｔｅｓｔ言語記憶スコアの平均の１．５ＳＤ未満）（Ｂｕｓｃｈｋｅ，Ｓｌｉｗｉｎｓｋｉ，Ｋｕｓｌａｎｓｋｙ，＆Ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７，４８（４），９８９〜９９７）、及び／又は実行タスクのような他の認知ドメインの障害、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３，４３（１１），２４１２〜２４１４）が０．５に等しいことを必要とした。
高可能性のアルツハイマー病型認知症（ProbableAlzheimer’s dementia）は、米国国立加齢研究所（National Institute on Aging）及びアルツハイマー病協会（Alzheimer’s Association）並びにアルツハイマー病型認知症（アメリカ精神医学協会American-Psychiatric-Association）のＤＳＭ−ＩＶ基準によって定義された。このグループ内の対象は、１．０のＣＤＲを有する。認知障害のない対象（ｎ＝４８）は、認知低下の既往歴又はエビデンスがなく、ＣＤＲスコアは０である。彼らは、広告又はメモリークリニック患者の配偶者の間で募集された地域在住のボランティアである。
神経心理学的及び機能的評価
神経心理学的評価は、記憶、並びに言語、注意、及び実行機能などの他の主要認知ドメインの測定を含む。この評価は、ミニメンタルステート検査（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ＭＦ ｅｔ ａｌ．１９７５，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ）Ｒｅｓ １２、１８９〜１９８）、Ｂｕｓｃｈｋｅ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ｔｅｓｔ（Ｂｕｓｃｈｋｅ Ｈ ｅｔ ａｌ．１９９７，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４８，９８９〜９９７）、数唱の順唱及び逆唱（Ｗｉｓｄｏｍ ＮＭ ｅｔ ａｌ．２０１２，Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ ２７，３８９〜３９７）、ストループ検査（Ｓｔｒｏｏｐ ＪＲ １９３５，Ｊ．ｏｆ Ｅｘｐｔ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ １８，６４３〜６６２），文字流暢性課題（Ｃａｒｄｅｂａｔ Ｄ ｅｔ ａｌ．１９９０，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｂｅｌｇ ９０，２０７〜２１７），及びトレイルメイキングテストＡ及びＢ（Ｒｅｉｔａｎ ＲＭ １９５５，Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｐｓｙｃｈｏｌ １９，３９３〜３９４）からなる。この機能評価は、ＡＤＬ及び手段的ＡＤＬ（ＩＡＤＬ）（Ｌａｗｔｏｎ ＭＰ ｅｔ ａｌ．１９６９，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ ９、１７９〜１８６）並びにＣＤＲ（Ｍｏｒｒｉｓ ＪＣ １９９３，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４３，２４１２〜２４１４）を含む。この神経心理学的検査バッテリー、ＡＤＬ及びＩＡＤＬ、並びにＣＤＲを用いて、包含及び除外基準を検証した。
追加の評価
全ての参加者の神経精神症状を評価するために神経精神症状の簡単な臨床型（Ｋａｕｆｅｒ，Ｄ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：２３３〜９）を加えた。老人医学の併存症評価（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｉｌｌｎｅｓｓ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ−ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ：Ｍｉｌｌｅｒ ＭＤ ｅｔ ａｌ．１９９２，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ ４１，２３７〜２４８）を用いて、各参加者の慢性的な内科疾患による負荷を測定した。
脳脊髄液（ＣＳＦ）及び血液の採取及び取り扱い
一晩の絶食後、午前８時３０分〜９時３０分の間にメモリーセンターで静脈及び腰椎穿刺を行った。血液をＥＤＴＡ含有バキュテナー（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に採取し、遠心分離して分析のために上澄み（血漿及び血清）を分割させた。腰椎穿刺及び脊髄液採取は、座位又は臥位の対象に２２Ｇの「非外傷性」脊髄針を用いて実施し、１０〜１２ｍＬのＣＳＦをポリプロピレンチューブに採取した。ＣＳＦ細胞の計数及びタンパク質の定量は２〜３ｍＬで実施し、残りのＣＳＦを遠心分離し、分割し、瞬間凍結し、測定まで−８０℃で保存した。
神経炎症のバイオマーカー分析
「サンドイッチ」免疫測定法（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、米国）により、ＣＳＦ及び血清中の３７分析物（ＩＦＮ−γ，ＩＬ−１Ｂ，ＩＬ−２，ＩＬ−４，ＩＬ−６，ＩＬ−８，ＩＬ−１０，ＩＬ−１３，ＴＮＦａ，ＩＬ−１ａ，ＩＬ−５，ＩＬ−７，ＩＬ−１２／２３ｐ４０，ＩＬ−１５，ＩＬ−１６，ＩＬ−１７Ａ，ＴＮＦ−Ｂ，ＶＥＧＦＡ，エオタキシン，ＭＩＰ−１Ｂ，エオタキシン−３，ＴＡＲＣ，ＩＰ−１０，ＭＩＰ−１ａ，ＭＣＰ−１，ＭＤＣ，ＭＣＰ−４，ＶＥＧＦ−Ｃ，ＶＥＧＦ−Ｄ，Ｔｉｅ−２，Ｆｌｔ−１，ＰＩＧＦ，ｂＦＧＦ，ＳＡＡ，ＣＲＰ，ＶＣＡＭ−１，ＩＣＡＭ−１）を定量した。
試料は、製造元の指示に従って測定した。簡潔に、捕捉抗体で予めコートされた９６ウェルプレートを、５％ＭＳＤブロッカーＡ溶液でブロックした。キャリブレータ希釈液を調製し、各キットに対して推奨されるように試料をＭＳＤ希釈液で希釈した。次に試料とキャリブレータをプレートに加え、振盪しながら室温で２時間インキュベートした。プレートを１０倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４（コーニング、米国バージニア州マナサス）−Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国ペンシルバニア州ピッツバーグ）の自家調製溶液で３回洗浄した。検出抗体を、各キットのプロトコルで示されるようにＭＳＤ希釈剤と混合し、室温で１〜２時間振盪しながらインキュベートした。プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０溶液で３回洗浄した。ＭＳＤリード緩衝液を加え、プレートをＭＳＤ装置（（ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００ ｒｅａｄｅｒ）で読み取った。データは、ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアを使用して生成され、補間された。
ＡＰＯＥ遺伝子型決定
Ｑｉａｇｅｎ血液分離キット（Ｑｉａｇｅｎ、ヒルデン、ドイツ）を用い９ｍＬのＥＤＴＡ血から白血球ゲノムＤＮＡを単離し、ＡＰＯＥ遺伝子型を決定した。
ヒト研究のための倫理的承認
この研究は、ＣＨＵＶ（Ｃｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ Ｖａｕｄｏｉｓ）ローザンヌ病院倫理委員会及びスイスヴォー州カントン委員会 ｄ’ｅｔｈｉｑｕｅ ｄｅ ｌａ ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｓｕｒ ｌ’ｅｔｒｅ ｈｕｍａｉｎ（ＣＥＲ−ＶＤ）によって承認された。同意書は全ての研究参加者から得られた。
バイオマーカーデータの統計的分析−事前分析品質管理
バイオマーカーデータは、５％以上の欠測データを最初に排除することによって、仮説検定の前に品質管理された。残りの欠測データ（５％未満）は、バイオマーカー値について観察された範囲間の測定値をランダムに引用することによって入力された。バイオマーカーデータは、その後、ガウス分布に近づくように対数変換され、最終的な仮説検定に先立って標準化された。
統計的分析−基準モデル
ＢＢＢ障害と人口動態的変数（年齢、性別）及び候補となるアルツハイマー病の生物学的パラメータ（ＡｐｏＥｅ４対立遺伝子の存在、ＣＤＲ、教育、ＣＳＦ ａβ１〜４２、リン酸化タウ１８１及び総タウ（ｔ−ｔａｕ））との関連付けは、ロジスティック回帰モデルを用いて分析した。得られた分類指標の性能は、（ｉ）受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線及びその９５％信頼区間（１０００回反復を用いたブートストラップ法を使用）並びに（ｉｉ）その精度（得られた２×２混同行列における真陽性及び真陰性の累積割合）を測定することによって評価された。
ＢＢＢ障害は、ＣＳＦと血清とのアルブミンの比が９．０を超えることとして定義された。
統計的分析−最良モデル
ＬＡＳＳＯ（Ｌｅａｓｔ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｐｅｒａｔｏｒ）ロジスティック回帰を用いて、関連するバイオマーカーの特徴を選択し、ＢＢＢ障害の予測モデルを構築した。全てのバイオマーカー変数は、基準モデル（年齢、性別、ＡｐｏＥｅ４対立遺伝子の存在、ＣＤＲ、教育、ＣＳＦ ａβ１〜４２、リン酸化タウ１８１及び総タウ（ｔ−ｔａｕ））で使用される変数と共にモデルに含められた。これらの基準変数は、ＬＡＳＳＯ選択プロセスにより除外されなかったことを保証し、かつ基準モデルとの比較を可能にするために、非正則化変数として含められた。正則化パラメータの値ごとに、誤分類エラーに対する９５％信頼区間の推定を可能にするｇｌｍｎｅｔパッケージを使用して、各ＬＡＳＳＯ分析のために１０分割交差検証プロセスを実行した。ＬＡＳＳＯ分析を１００回繰り返した。１００回の実行を通して交差検証された誤分類エラーを最小化したモデルを選択した。その性能は、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）推定によって評価され、基準モデルと比較された。
結果及び考察
ベースライン特性を表１に示す。欠測データの事前分析による品質管理を通過した１１８名の対象のうちの１３．５％（ｎ＝１６）は、血管脳関門（ＢＢＢ）障害の基準を満たした。ＢＢＢ障害のない対象とＢＢＢ障害のある対象との間に、年齢、教育、ＭＭＳＥ、ＨＡＤ尺度、ＣＤＲ、ＡｐｏＥｅ４対立遺伝子の存在、ＣＳＦａβ１〜４２、ＣＳＦｔ−ｔａｕ及びＣＳＦリン酸化タウ１８１の有意差はなかった。しかし、ＢＢＢ障害は男性の方が多かった。この文献と一致して、ＣＤＲ０と比較してＣＤＲ０．５／１を有する対象は、ＢＢＢ機能の機能的意義を裏付ける有意に高いアルブミン比率を有した。
ＢＢＢ障害の分類のためのＣＳＦバイオマーカー
図１は、ＢＢＢ障害の予測のために計算された基準及び最良モデルＲＯＣ曲線を示している。基準モデルは、年齢、性別、教育、ＣＤＲ、ＡｐｏＥｅ４対立遺伝子の存在、並びにａβ４２、ｔ−ｔａｕ、及びリン酸化タウ１８１のＣＳＦ濃度を含み、ＲＯＣＡＵＣ＝０．８０及びＢＢＢ障害の診断精度は８７．３％であった。ＣＳＦ神経炎症性バイオマーカーを加えると、性別及び５つのＣＳＦバイオマーカー（ｓＩＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ＳＡＡ、ＭＤＣ）を含む最良モデルで、ＲＯＣＡＵＣの０．９５への改善、並びに精度の９２．３％への改善が認められた。これら５つのＣＳＦバイオマーカーの各々の間の平均濃度差を表１に示す。
ＢＢＢ障害を最適に分類する５つのＣＳＦバイオマーカー、ＣＳＦ ｓＩＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ＳＡＡ及びＭＤＣは、ＢＢＢ障害のある個体では全て高い。
ＢＢＢ障害の分類のための血清バイオマーカー
研究下のコホートにおいて、ＣＳＦ及び血清の両方で測定されたＳＡＡの濃度について、有意な相関が観察された（図２）。この観察は、ヒトにおいて、血清中のＳＡＡ濃度を求めることがＣＳＦ中のＳＡＡ濃度の代用となることを示唆した。ヒト血清を採取し、血清中のＳＡＡ濃度を決定することで、ＣＳＦ中のＳＡＡを求めるよりも侵襲性の少ない代替を提供することができる。
上記明細書で言及した全ての出版物は、本明細書に参照により組み込まれる。本発明に記載された方法の様々な変更及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を特定の好適な実施形態と共に記載したが、請求される本発明は、こうした特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解すべきである。事実、記載された本発明を実施するためのモードの様々な修正は、生化学及びバイオテクノロジー又は関連分野の当業者に明らかであり、以下の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (15)

  1. 対象が血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するための方法であって、前記対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、前記１つ以上のバイオマーカーは血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）を含む、方法。
  2. 対象が認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するための方法であって、前記対象から得られた１つ以上の試料中の１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを含み、前記１つ以上のバイオマーカーが血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）を含む、方法。
  3. 前記認知障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知障害及び血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、加齢関連認知低下及び外傷性脳損傷（ＴＢＩ）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＳＡＡがＳＡＡ１、ＳＡＡ２又はＳＡＡ４であり、好ましくはＳＡＡ１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記方法が、前記対象からの試料中のマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）の濃度を求めることを更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記方法が、前記対象から得られる１つ以上の試料中の可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びインターロイキン８（ＩＬ−８）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの濃度を求めることを更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記方法が、前記対象から得られる１つ以上の試料中のＳＡＡ、ＭＤＣ、ｓＩＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ及びＩＬ−８の濃度を求めることを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記方法が、式
    Ｓ＝Ａ＋Ｂ×（ＩＬ−８）＋Ｃ×（ＭＤＣ）＋Ｄ×（ＳＡＡ）＋Ｅ×（ｓＩＣＡＭ−１）＋Ｆ×（ＶＥＧＦ）＋Ｇ×（性別）、を用いて血液脳関門（ＢＢＢ）障害スコア（Ｓ）を求めるステップを含み、
    式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは係数である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＳＡＡ、ＭＤＣ、ｓＩＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ及び／又はＩＬ−８の濃度が１つ以上の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料及び／又は血清試料において求められる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が５５歳齢以上の年齢のヒトである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 血液脳関門（ＢＢＢ）障害を治療又は予防する方法であって、
    （ａ）対象が、血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を有するか、又は血液脳関門（ＢＢＢ）の障害を発症するリスクがあるかどうかを請求項１又は３〜１０のいずれか一項に記載の方法により判定するステップと、
    （ｂ）血液脳関門（ＢＢＢ）機能を改善することができる介入を、必要があると識別された対象に適用するステップと、を含む、方法。
  12. 認知障害のリスクを予防又は低減する方法であって、
    （ａ）請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法により、対象が認知障害を発症するリスクがあるかどうかを判定するステップと、
    （ｂ）前記リスクを予防又は低減することができる介入を、必要があると識別された対象に適用するステップと、を含む、方法。
  13. 前記介入が食事介入である、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 前記食事介入が、前記対象によるビタミンＢの摂取を増加させること、好ましくはビタミンＢサプリメントを投与することで増加させること、を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記食事介入が、前記対象によるオメガ３脂肪酸摂取を増加させること、好ましくはオメガ３脂肪酸サプリメントを投与することで増加させること、を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
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