JP2018513368A - 認知力低下のリスクを予測するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
PiB、フルテメタモール、またはフロルベタピル放射性リガンドによって同定される高いAβ負荷(Aβ+)は、高Aβ負荷(Aβ+)は、3年以上にわたる認知的に正常な(CN)被験者の記憶コンポジットスコアに対して〜0.5の平均効果サイズで認知低下を予測する。Aβイメージングは、認知力低下の敏感な予測因子(98%)であるが、研究では、60歳以上の認知障害のない人でも脳への高いAβ負荷(〜20-30%があることを繰り返し示している)。現在、アルツハイマー型認知症への認知力低下を引き起こすには他の因子が必要であることが明らかである。
ADの発症前に認知力低下を測定することにより、疾患の進行を遅らせる薬物による早期治療が可能となる可能性がある。
患者の脳内鉄の第1レベルを決定すること;
脳内鉄の第1レベルを脳内鉄の基準レベルと比較すること;
脳内鉄の第1レベルと基準レベルとの差を決定すること;および
その差から患者の認知力低下のリスクを推定すること;
を含む方法が提供される。
患者の脳内鉄の第1レベルを決定すること;
脳内鉄の第1レベルを脳内鉄の基準レベルと比較すること;
脳内鉄の第1レベルと基準レベルとの差を決定すること;および
その差から患者の認知力低下を推定すること;
を含む方法が提供される。
第1の時点で患者の脳内鉄のレベルを決定すること;
同じ患者の脳内鉄のレベルを、第1の時点の後の第2の時点で決定すること;
必要に応じて、第1および第2の時点の脳内鉄のレベルを基準レベルと比較すること;
第1および第2の時点のそれぞれにおける脳内鉄のレベルの差を決定すること;
第1および第2の時点の脳内鉄レベルの差から認知力低下の進行を推定すること;
を含む方法が提供される。
患者のアポリポタンパク質E(ApoE)のレベルを決定すること;
患者のApoEレベルをApoEの基準レベルと比較すること;
患者のApoEレベルおよび基準レベルと、患者の脳内鉄レベルおよび脳内鉄の基準レベルとの間の相関を決定すること;および
ApoEレベルと脳内鉄レベルとの間の相関から認知力低下のリスクを推定すること;
を含む。
ADの発症前に認知力低下を測定することにより、早期治療介入を可能にして疾患の進行を遅らせることができる。前臨床期間に与えられた抗AD治療は、成功の可能性が最も高い。しかしながら、いくつかの場合、認知症やADは完全には発症せず、患者は、軽度認知障害(MCI)の症状を呈するか、または認知力低下を経験する認知的に正常な高齢者である。経時的に認知力低下を管理するには、進行を監視することが不可欠である。
患者の脳内鉄の第1レベルを決定すること;
脳内鉄の第1レベルを脳内鉄の基準レベルと比較すること;
脳内鉄の第1レベルと基準レベルとの差を決定すること;および
その差から患者の認知力低下のリスクを推定すること;
を含む方法が提供される。
患者の脳内鉄の第1レベルを決定すること;
脳内鉄の第1レベルを脳内鉄の基準レベルと比較すること;
脳内鉄の第1レベルと基準レベルとの差を決定すること;および
その差から患者の認知力低下を推定すること;
を含む方法が提供される。
第1の時点で患者の脳内鉄のレベルを決定すること;
同じ患者の脳内鉄のレベルを、第1の時点の後の第2の時点で決定すること;
必要に応じて、第1および第2の時点の脳内鉄のレベルを基準レベルと比較すること;
第1および第2の時点のそれぞれにおける脳内鉄のレベルの差を決定すること;
第1および第2の時点の脳内鉄レベルの差から認知力低下の進行を推定すること;
を含む方法が提供される。
患者のアポリポタンパク質E(ApoE)のレベルを決定すること;
患者のApoEレベルをApoEの基準レベルと比較すること;
患者のApoEレベルおよび基準レベルと、患者の脳内鉄レベルおよび脳内鉄の基準レベルとの間の相関を決定すること;および
ApoEレベルと脳内鉄レベルとの間の相関から認知力低下のリスクを推定すること;
を含む。
実施例
フェリチンは身体の主要鉄貯蔵タンパク質である;指標として脳脊髄液(CSF)レベルのフェリチンを用いることによって、長期的な転帰における脳内鉄状態の影響が、アルツハイマー病神経イメージングイニシアティブ(ADNI)コホートで研究された。
ADNI解説
データは、2014年7月15日に、アルツハイマー病神経イメージングイニシアティブ(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI))データベース(adni.loni.usc.edu)からダウンロードされた。ADNI研究は、以前に詳細に記載されている(Ali-Rahmaniら(2014))。
選択基準は、以下の通りである:
(1)Hachinskiの虚血スコア≦4;(2)スクリーニング前の4週間の安定した許容薬物療法;(3)高齢者抑うつ尺度スコア(Geriatric Depression Scale score)<6;(4)神経心理学的検査に適した視覚および聴力;登録を妨げる病気のない良好な一般的健康;(5)学歴または職歴相当物の6つの等級;(6)英語またはスペイン語を流暢に話す能力;(7)外来受診時に参加者に同行できる、直接または電話のいずれかで1週間当たり10時間接触する研究パートナー。
CSFは、ベースライン時にADNI参加者のサブセットにおいて1回収集された。CSF中のAb1-42およびタウレベルは、Luminexプラットフォームを用いて測定された。ApoEおよびフェリチンタンパク質レベルは、Myriad Rules Based Medicineプラットフォーム(Human Discovery MAP、v1.0;ADNI 材料および方法を参照)を用いて測定された。CSFのH因子(FH)レベルは、わずかな変更を加えた製造業者のオーバーナイトプロトコルに従い、マルチプレックスヒト神経変性キット(HNDG1-36K;Millipore、ビルリカ、マサチューセッツ)を用いて測定された。
1.5-T MRIおよび標的の周りに同位体的可変分解能1.2mmを有するサジタルボリューメトリック3D MPRAGEを有する被験者を分析に含めた。「www.loni.ucla.edu/ADNI」、詳細については「Shaw、L.M.ら(2009)」を参照。使用された海馬および腹部容積は、2014年7月15日にダウンロードされたADNIMERGE Rパッケージの一部としてのADNIMERGEプライマリテーブルのものであった。CN被験者およびMCI被験者のみが、MRI分析に包含された。MRIスキャンは、ベースライン、6ヶ月、1年およびその後毎年6年間にわたって実施された。
すべての統計的作業は、packages ggplot2 (Team、R.C. R:(2014))、nlme (Wickham、H. (2009))、car (Pinheiro、J.、Bates、D.、DebRoy、S.、Sarkar、D. & Team、R.C. (2014))およびDeducer (Fox、J. & Weisberg、S. (2011))を用い、R(バージョン3.1.0)(Jack、C.R.、Jr.ら(2008))で行なわれた。回帰モデルを適用するのに必要な条件、残差の正規分布、および多重共線性の不在をテストした。すべてのモデルがこれらの条件を満たした。最小モデルは、赤池情報量基準(AIC)およびベイジアン情報量基準(BIC)を用いるステップダウン回帰によって得られ、中心的仮説が維持されたことが確認された。1つ以上の共変量がない場合、被験者は分析から除外された。被験者が研究を途中で放置した場合、彼らのデータは、放置された時点でモデリングに含められた。正規性を保つために、変数:CSFフェリチン、H因子、タウおよびヘモグロビンは、自然対数変換されが、ADAS-cog13は、平方根変換された
結果
CSFフェリチンとADのバイオマーカーとの関係
他の報告書と一致して、ADNIコホートでは、認知的正常(CN;n=91)、軽度認知障害(MCI;n=144)およびAD(n=67)の被験者(ANCOVA:P=0.591;第4表)の間で、CSFフェリチンレベルに差異はなかった。
この研究で使用されたADNIコホートからの被験者のベースライン特性は、診断によって階層化された。
CN-認知的に正常;MCI-軽度認知障害;AD-アルツハイマー病。未調整の単位値が表に示される。性別、年齢、教育年数、BMI、APOE遺伝子型、CSFヘモグロビンおよびCSF H因子について、CSF検体およびMRI脳構造のANCOVAモデルのp値を調整した。頭蓋内容積は、脳構造のANCOAモデルにも包含された。
アルツハイマー病のCSFフェリチンとCSFバイオマーカーとの間の関係のモデリング
CSFフェリチンレベルと2つの確立されたCSFバイオマーカーであるAβ1-42およびタウとの関連性(M1およびM2)、ならびにCSFフェリチンレベルとより新しい候補CSFバイオマーカーであるApoEタンパク質レベルとの関連性(M2&M3)を調査するための3つのモデルが提供される。すべてのモデルは、変数:年齢、性別、BMI、APOE遺伝子型、ベースライン診断、およびCSFタウ、p-タウ、Aβ1-42、HbおよびFHのレベルを最初に包含した。M2 & M3はさらに、ApoE CSFレベルを包含した。M1最小モデルは、APOE遺伝子型、タウ、BMI、性別、およびFHを包含した。M2最小モデルは、APOE遺伝子型およびApoEレベルを包含し、そしてタウおよびAβ1-42が保持された。M3最小モデルは、M2と同じものを包含したが、タウおよびAβ1-42は除外された。AIC-赤池情報量基準、BIC-ベイジアン情報量基準。
ADにおけるCSFフェリチンと認知能力との関係を検討した。ベースラインADAS-Cog13(アルツハイマー病評価尺度)スコアは、ADバイオマーカーおよび他の臨床変数を含む重回帰モデルにおいて、独立して、CSFフェリチン、ApoEレベル(P=0.0003)およびタウ/Ab1-42比(P=0.025)と関連していた。三分位分析では、高いレベル(47.2 ng m-1)のフェリチンは、低いレベルのフェリチン(<5.4 ng ml-1)と比較して、〜3ポイント不良なADAS-cog13スコアと関連していた(図4a)。同様に、三分位では、以前に報告されたように(Toledo、J.B.ら(2014):Kester、M.I.ら(2009))、低レベルのApoEは、〜4ポイント不良なADAS-Cog13と関連し(図4b)、高タウ/Ab1-42比は、〜2ポイント不良なADAS-Cog13と関連していた(図4c)。
縦断的認知評価の患者数
Bl:ベースライン。CN:認知正常。MCI:軽度認知障害。AD:アルツハイマー病。
AD転帰におけるCSFバイオマーカーの関連のモデル化
すべてのモデルは、最初に、以下の変数を包含した:年齢、性別、BMI、APOE遺伝子型、ベースライン診断;MRIモデルはさらに頭蓋内容積を包含した。認知モデルの最小モデルは、ベースライン診断、性別、教育年数、AD CSFバイオマーカーを包含した。Cox比例ハザードモデル(Cox)の最小モデルは、AD CSFバイオマーカーのみを包含した。MRIモデルの最小モデルは、年齢、性別、ベースライン診断、教育年数、APOEε4状態、および頭蓋内容積を包含した。利用可能なデータを有するすべての被験者は、認知モデルに包含された。ベースライン時にMCIとして分類された被験者のみがMCIの変換モデルに包含された。MRIモデルは、ベースライン時に認知的に正常またはMCIと分類された被験者が包含された。ベースラインにおけるAD被験者は、数が少なく、追跡がないために包含されなかった(第3表)。*変換モデルの統計は、各検体の1四分位範囲の変化に基づいた(フェリチン:3.3 ng/ml、tau/Aβ1-42:0.67単位;ApoE:3.1μg/ml)。(ダガー)非パラメトリックなCoxおよびLRモデルを除いて、フェリチン値は対数変換された。^β係数は、ADAS-Cog13の平方根に対するものである。#側心室の場合、β係数は、心室容積の自然対数である。MR:重回帰、MELM:混合効果線形モデル。Cox:コックス比例ハザードモデル。LR:ロジスティック回帰。NS:有意ではない。
CNおよびMCI被験者について、6年間にわたり、フェリチンレベルが、海馬および側室心室領域に対する神経解剖学的変化と関連しているかどうかを調査した(第3表;患者数 )。
これらの分析は、CSFフェリチンレベルが、ADNIコホートにおける認知能力と独立して関連し、ADへのMCIの変換を予測したことを明らかにする。これらの転帰におけるフェリチンの影響の大きさは、確立されたバイオマーカーであるApoEおよびタウ/Ab1-42に匹敵した;しかしながら、フェリチンの効果の性質は同じではなかった。フェリチンは、試験期間において認知能力の一定した変化に関連していたが(図7a)、他のバイオマーカーに関連する減少は、時間とともに悪化した(図7b)。高いフェリチンレベル(1 ng ml-1フェリチン当たり1.77 RVLTポイント;第5表)に応答した下方シフト(より貧しい認知的提示)は、より早期の診断年齢をもたらす(1 ng ml-1フェリチン当たり3ヶ月;図5b)。これは、早発性AD患者が、遅発性
患者よりも大きな新皮質鉄負荷を有するという知見と一致する。集合的に、これらのデータは、アルツハイマー病およびパーキンソン病の第2相試験における有益な結果を報告している、脳内鉄を低下させるという治療戦略の検討を支持する。CSFデフェリプロンのような薬物から予想されるように、フェリチンを低下させることは、おそらく3年間まで、ADへのMCIの変換を遅延させる可能性がある。
ε4を保持することが脳脊髄中の鉄を上昇させるので、アポリポタンパク質E(APOE)のε4対立遺伝子は、アルツハイマー病(AD)へのい最大のリスクを付与し、最近のデータはリスクベクターとして脳鉄負荷を巻き込んでいる(CSF)フェリチン≒20% (Ayton Sら(2015))。CSFフェリチンレベルは、ADに移行する軽度認知障害(MCI)被験者の縦断的認知能力およびリスクを予測する。本実施例は、7年にわたって正常な人々の認知低下を予測するために、CSFフェリチンを、確立されたADリスク変数であるAPOE-ε4、CSFタウ/Aβ1-42およびApoEと組み合わせることを示す。
本実施例では、アルツハイマー病神経イメージングイニシアティブ(ADNI)データベース(adni.loni.usc.edu;15 July 2014)から得られたデータを使用した。
前認知症の被験者の初期モデリング(第6表)は、タウ/Aβ1-42比と認知能力の時間との間の双方向の相互作用を明らかにし、この指標が認知力低下の速度を予測することを確認した(RAVLT:P=0.011;ADAS-Cog13:P=0.0011)。タウ/Aβ1-42は、他のADリスク因子:APOE-ε4状態、診断、フェリチン、またはApoEレベルと相互作用しなかった(別々に、またはより高次項において組み合わせてのいずれかで)。対照的に、CSFフェリチンは、時間、APOEε4および診断との4方向相互作用におけいて認知を予測した(RAVLT:P=0.0169;ADAS-Cog13 P=0.0297)。
患者の人口統計および統計モデル
CNおよびMCI被験者における縦断的(7年間)認知能力(RAVLT、ADAS-Cog13)の別々の共変量調整線形混合効果線形モデル(ADの被験者は、追跡率が低いため縦断的分析から除外した)。赤池情報量基準とベイジアン情報量基準を用いて最小限のモデルを得る前に、モデル化に最初に含まれた変数は、年齢、性別、BMI、教育年数、APOE-ε4対立遺伝子、ベースライン診断、CSFタウ/Aβ、CSF ApoE、CSFフェリチンであった。NA:該当なし。@:ADAS-Cog13変数は、平方根変換された。#:CSFフェリチンは、自然対数変換された。*:この相互作用変数は、コホートが列のタイトルに従って制限されている場合、より低い次項に簡略化された。CN-認知的に正常;MCI-軽度認知障害;RAVLT-レイ聴覚視覚学習試験;ADAS-Cog13-アルツハイマー病評価尺度-認知。
これらのデータは、比較的低いフェリチン(<6.6ng/ml)を有するCNε4+ve被験者は、近い将来に悪化しないことを示し、なぜε4+ve被験者の30%がADを発症しないのかを説明する可能性がある。逆に、この閾値を超えるフェリチンの単位増加は、より急速な悪化を予測した。
本発明方法を実施するには、患者が認知能力のレベルについて評価されることが企図される。このレベルは、時間の経過とともに悪化するかどうかを判断するための基礎を設定する。それらの患者は、評価された後に、認知障害の徴候を示す可能性がある。
患者は、第1の時点で実施例3にしたがって試験される。第2の試験は、第1の時点の後の別の時点で行われる。患者のCSFフェリチンとCN患者の基準レベルとの間の差異を評価する。
患者は、CSFフェリチンレベルに基づいて、認知力低下のレベルについて実施例3のように評価される。デフェリプロンは、患者のサイズ、年齢および体重によって計算される時間および用量で患者に投与される。
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Claims (25)
- 患者の認知力低下のリスクを予測する方法であって、
患者の脳内鉄の第1レベルを決定すること;
脳内鉄の第1レベルを脳内鉄の基準レベルと比較すること;
脳内鉄の第1レベルと基準レベルとの差を決定すること;および
その差から患者の認知力低下のリスクを推定すること;
を含む方法。 - 脳内鉄レベルの差が、上昇であり、それによって認知力低下のリスクの増加が示される、請求項1に記載の方法。
- 患者の認知力低下を診断する方法であって、
患者の脳内鉄の第1レベルを決定すること;
脳内鉄の第1レベルを脳内鉄の基準レベルと比較すること;
脳内鉄の第1レベルと基準レベルとの差を決定すること;および
その差から患者の認知力低下を推定すること;
を含む方法。 - 脳内鉄レベルの差が、上昇であり、それによって認知力低下が診断される、請求項1に記載の方法。
- 患者の認知力低下の進行をモニタリングする方法であって、
第1の時点で患者の脳内鉄のレベルを決定すること;
同じ患者の脳内鉄のレベルを、第1の時点の後の第2の時点で決定すること;
必要に応じて、第1および第2の時点の脳内鉄のレベルを基準レベルと比較すること;
第1および第2の時点のそれぞれにおける脳内鉄のレベルの差を決定すること;
第1および第2の時点の脳内鉄レベルの差から認知力低下の進行を推定すること;
を含む方法。 - 脳内鉄レベルの差が、基準レベルに対して、第2の時点における鉄レベルが第1の時点よりも高くなるような第1および第2の時点の間の上昇であり、それによって認知力低下が進行したことが示される、請求項5に記載の方法。
- 脳内鉄のレベルが、セロプラスミン、アミロイド前駆体タンパク質、タウ、フェリチン、トランスフェリン、トランスフェリン結合タンパク質などから選ばれる鉄関連タンパク質レベルの測定値として、またはMRIもしくは超音波検査によって決定される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 脳内鉄が、皮質鉄である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
- 脳内鉄のレベルが、脳脊髄液(CSF)フェリチンの測定値として決定される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 脳内鉄のレベルが、MRI、場合によっては超磁場7T MRIまたは臨床3T MRI画像によって決定される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1つに記載の方法であって、
さらに、
患者のアポリポタンパク質E(ApoE)のレベルを決定すること;
患者のApoEレベルをApoEの基準レベルと比較すること;
患者のApoEレベルおよび基準レベルと、患者の脳内鉄レベルおよび脳内鉄の基準レベルとの間の相関を決定すること;および
ApoEレベルと脳内鉄レベルとの間の相関から認知力低下のリスクを推定すること;
を含む方法。 - 相関が、正の相関であり、それによって認知力低下のリスクの増加が示される、請求項11に記載の方法。
- 患者のApoE遺伝子型を決定することをさらに含む、請求項11または12に記載の方法。
- ApoE遺伝子型が、Apoε4対立遺伝子を含む、請求項13に記載の方法。
- ApoEレベルが、CSF ApoEレベルの測定値によって決定される、請求項11〜14のいずれか1つに記載の方法。
- アミロイドβペプチド、タウ、ホスホタウ、シヌクレイン、Rab3a、Aβおよび神経糸タンパク質など、場合によっては、タウまたはAβから選ばれる認知障害のバイオマーカーのレベルを決定することをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1つに記載の方法。
- 基準レベルが、認知的に正常な固体から決定される、請求項1〜16のいずれか1つに記載の方法。
- 認知力低下が、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)へのMCIの変換、およびADを包含する、請求項1〜17のいずれか1つに記載の方法。
- 脳内鉄、フェリチンまたはCSFフェリチンを測定する前に、鉄関連タンパク質レベルのみが測定されるように、未結合の細胞性鉄を排除する、請求項1〜18のいずれか1つに記載の方法。
- 患者の認知力低下の進行速度を減少させる方法であって、患者の脳内鉄レベルを低下させることを含む方法。
- 患者の認知力低下の進行速度を減少させる方法であって、患者のCSFフェリチンレベルレベルを低下させることを含む方法。
- 患者の認知能力を高める方法であって、患者のCSFフェリチンレベルを低下させることを含む方法。
- CSFフェリチンレベルが、有効量のデフェリプロンまたは鉄低下剤を投与することによって低下される、請求項21または22に記載の方法。
- 患者が、ApoE遺伝子型を有し、場合によってε4対立遺伝子を保有する、請求項20〜23のいずれか1つに記載の方法。
- 患者が、CN患者である、請求項20〜23のいずれか1つに記載の方法。
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