ES2942628T3 - Método para determinar el riesgo de enfermedad de Alzheimer - Google Patents

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Yutaka Kiyohara
Toshiharu Ninomiya
Naoko MUKAI
Tomoyuki Ohara
Masafumi Koga
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Kyushu University NUC
Original Assignee
Hisayama Res Institute For Lifestyle Diseases
Kyushu University NUC
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Abstract

De acuerdo con la presente invención, la presencia o ausencia de un riesgo de adquirir la enfermedad de Alzheimer o un riesgo de aparición de la misma puede determinarse midiendo la glicoalbúmina y la hemoglobina A1c en una muestra de sangre y calculando una proporción de glicoalbúmina/hemoglobina A1c. Mediante el uso de la proporción de glicoalbúmina/hemoglobina A1c, además, puede seleccionarse un compuesto para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓ N
M é to do p a ra d e te rm in a r e l rie sgo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r
C am po técnico
La p re se n te inve n c ió n se re fie re a un m é to d o p a ra m e d ir g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A 1c en u n a m u e s tra b io ló g ica , y d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r de m a n e ra exa c ta , s im p le , rá p id a y b a ra ta a p a rtir de la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1c.
La p re se n te inve nc ión se re fie re ta m b ié n al u so de un d isp o s itivo y un k it p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
Técn ica anterior
El n úm e ro de p a c ie n te s con d e m e n c ia en Jap ón ha a u m e n ta d o rá p id a m e n te en los ú ltim o s a ñ o s a m e d id a q u e la p o b la c ió n e n ve je ce . H ay p re o cu p a c ió n de q ue e l a u m e n to en p a c ie n te s a n c ia n o s con d e m e n c ia c o n d u z ca a a um e n to s a d ic io n a le s en los g a s to s de c u id a d o s m é d ico s y de e n fe rm e ría , y p é rd id a s s o c io e co n ó m ica s s ig n ifica tiva s . No se ha e s ta b le c id o n in g u n a te ra p ia fu n d a m e n ta l p a ra tra ta r la d e m e n c ia , y las m e d id a s p re ve n tiva s fre n te a la d e m e n c ia son im p o rta n te s p a ra p ro lo n g a r los p e rio d o s de v id a san os al t ie m p o q u e se co n tro la n los g as tos de se g u rid a d soc ia l. La d e m e n c ia es d e fin id a p o r la S o c ie d a d J a p o n e sa de N e u ro lo g ía co m o “Un e s ta d o en e l q ue la fu n c ió n co g n itiv a que ha a lca n za d o la n o rm a lid ad ha d is m in u id o de m a n e ra c o n tin u a d e b id o a un d a ñ o c e re b ra l a d q u irid o y se ha co n ve rtid o en un o b s tá cu lo p a ra la v id a c o tid ia n a y la v id a s o c ia l” . La d e m e n c ia es u n a e n fe rm e d a d fu n d a m e n ta lm e n te d ife re n te d e l d e c live c o g n itivo g e n e ra l p o rq u e se d e c la ra en b ase a la e x is te n c ia de d a ñ o c e re b ra l y e l d e te r io ro de la v id a c o tid ia n a y la v id a soc ia l.
Los c rite r io s de d ia g n ó s tico p a ra la d e m e n c ia q ue se usan a m p lia m e n te a n ive l in te rn a c io n a l inc lu ye n la 10a R evis ión de la C la s ifica c ió n In te rn a c io n a l de E n fe rm e d a d e s (C IE -10) de la O rg a n iza c ió n M u nd ia l de la S a lu d (O M S ), y e l M a nu a l D ia g n ó s tico y E s ta d ís tico de los T ra s to rn o s M e n ta le s de la A s o c ia c ió n P s iq u iá trica A m e rica n a , 3a E d ic ión , E dic ión re v isa d a (D S M -III-R ) y 4a E d ic ió n , R ev is ión de l te x to (D S M -IV -T R ) (d o cu m e n to no de p a te n te 1, págs. 1-2), p e ro el d ia g n ó s tico rea l es e x tre m a d a m e n te c o m p lica d o . C om o e je m p lo , los c rite r io s de d ia g n ó s tic o p a ra la d e m e n c ia según el D M S -III-R se re sum e n a c o n tin u a c ió n (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág. 2).
A . M e m o ria (a co rto p lazo , a la rgo p la zo ) d e te r io ra d a
B. A l m e no s u no de los s ig u ie n te s
1) P e n sa m ie n to a b s tra c to d e te r io ra d o
2) Ju ic io d e te r io ra d o
3) F u nc ión de la co rte za s u p e r io r d e te r io ra d a (a fas ia : d e te r io ro de l len g ua je ; a p ra x ia : co m p o rta m ie n to m o to r d e te r io ra d o a u n q u e la fu n c ió n m o to ra no e s té d e te r io ra d a ; a g n o s ia : in ca p a c id a d p a ra re co n o ce r o id e n tif ic a r o b je to s a u n q u e la fu n c ió n se n so ria l no e s té d e te r io ra d a ; a p ra x ia co n s tru c tiva : in ca pa c id a d p a ra p e rc ib ir c la ra m e n te d e ta lle s , e n te n d e r re lac io ne s e n tre las p artes co n s titu ye n te s de un o b je to y re a liz a r u n a s ín te s is c o rre c ta )
4) C a m b io s de p e rso n a lid a d
C. El d e te r io ro de A y B in te rfie re con el tra b a jo , las a c tiv id a d e s so c ia le s o las re lac io ne s h um a na s D. No d ia g n o s tica d o cu a n d o las co n s c ie n c ia e s tá d e te r io ra d a (e lim in a r d e lir io )
E. La p re se n c ia de e n fe rm e d a d c e re b ra l o rg á n ic a p ue de d e d u c irse a p a rtir de l h is to ria l m é d ico y el e xa m e n . A p a rt ir de los c rite r io s de d ia g n ó s tico a n te r io re s p a ra la d e m e n c ia , p u e d e v e rse q ue la p a to lo g ía de la d e m e n c ia a b a rca u n a v a r ie d a d de e n fe rm e d a d e s , no lim ita d a s a e n fe rm e d a d e s de l s is te m a n e rv io so ce n tra l. En la C IE -10 , la d e m e n c ia se c la s if ica b a jo el e n c a b e z a d o de “T ra s to rn o s m e n ta le s o rg á n ico s , inc lu id o s los s in to m á tic o s ” , e inc lu ye cu a tro ca te g o ría s : e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, d e m e n c ia va scu la r, d e m e n c ia en o tra s e n fe rm e d a d e s y d e m e n c ia no e sp e c ífica . S in e m b a rg o , en e l D S M -IV -T R la d e m e n c ia se e n c u e n tra b a jo e l e n ca b e za d o de “ D e lirio , d e m e n c ia , tra s to rn o s a m n é s ico s y o tro s tra s to rn o s c o g n it iv o s ” , e inc lu ye se is ca te g o ría s , c a d a u n a de las c u a le s e stá s u b c a te g o riza d a a d ic io n a lm e n te . M u ch as fo rm a s de d e m e n c ia se han a ñ a d id o ta m b ié n b a jo la c la s if ica c ió n de “ D e m e n c ia d e b id a a o tros tra s to rn o s fís ico s g e n e ra le s ” (d o cu m e n to no de p a te n te 1, p ág s. 4 -7 ), in c lu ye n d o d e m e n c ia fro n to te m p o ra l y d e m e n c ia de cu e rp o s de Lew y, q u e han s ido n o tab les en té rm in o s de n ú m e ro de p a c ie n te s en los ú lt im o s a ño s. Es d ec ir, cu a n d o se h ab la de d e m e n c ia , e l d ia g n ó s tic o p o r tip o de e n fe rm e d a d es e x tre m a d a m e n te im p o rta n te p o rq u e la d e m e n c ia es re a lm e n te un g ru p o de m u ch as e n fe rm e d a d e s con u n a va r ie d a d de ca u sa s , y los s ín to m a s y m é to d o s de tra ta m ie n to d ifie re n seg ún e l tip o de e n fe rm e d a d . A d e m á s, d a d o q ue la d e m e n c ia es d ifíc il de c u ra r u na ve z q u e se ha p ro d u c id o , es im p o rta n te e n te n d e r los rie sgo s y e je rc e r p re ve n c ió n en u n a fa se te m p ra n a . De las d ife re n te s fo rm a s de d e m e n c ia , h ay u na n eces id ad u rg e n te de co n tra m e d id a s fre n te a la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y la d e m e n c ia v a s c u la r d e b id o al g ran n ú m e ro de p e rso n a s q ue las su fren .
Se re co m ie n d a n el D S M -IV y los c rite r io s de d ia g n ó s tico d e l g ru p o de in ve s tig a c ió n de l Ins titu to N ac ion a l de T ra s to rn o s N e u ro ló g ico s y C o m u n ica tivo s y A cc id e n te s C e re b ro va s cu la re s y la A so c ia c ió n de la E n fe rm e da d de A lz h e im e r y T ra s to rn o s R e la c io n a d o s (N IN C D S -A D R D A ) p a ra el d ia g n ó s tic o c lín ico de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág. 225). Los fa c to re s m ás im p o rta n te s a la h ora de d ia g n o s tic a r la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r son el “ h is to ria l m é d ic o ” y “s in to m a to lo g ía ” (s ín to m a s a c tu a le s), y en los e je m p lo s de e s ta d e sc rip c ió n , se u sa ron los c rite r io s de d ia g n ó s tico de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r de l N IN C D S -A D R D A ta l co m o se d e sc rib e a co n tin u a c ió n (d o cu m e n to no de p a te n te 2, d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág . 219).
Los c rite r io s de d ia g n ó s tico de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e sp e c ífico s de l N IN C D S -A D R D A son los s igu ien tes .
1) C rite rio s de d ia g n ó s tico p a ra e l e xa m e n c lín ico (e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le )
• La d e m e n c ia se id e n tifica en p ru e b a s c lín ica s y en p ru e b a s m e d ia n te e l m in ie xa m e n de l e s ta do m e n ta l (M M S E ), e s c a la de d e m e n c ia de B lessed o u na p ru e b a s im ila r, y se co n firm a m e d ia n te p ru e b a s n e u ro p s ico ló g ica s .
• D é fic its en d o s o m ás á rea s co g n itiva s
• D ec live p ro g re s ivo en la m e m o ria y o tra s fu n c io n e s co g n itiva s
• N ing ún d e te r io ro de la co n sc ie n c ia
• In ic io a la e da d de 40 a 90, lo m ás co m ú n tra s la e dad de 65
• N ing ún d e te r io ro de la m e m o ria ni c o g n itivo p ro g re s ivo a tr ib u ib le a c u a lq u ie r o tra e n fe rm e d a d s is té m ica o e n fe rm e d a d ce re b ra l.
2) Un d ia g n ó s tic o de 1) e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le e s tá re sp a ld a d o p o r lo s ig u ie n te :
• D e te rio ro p ro g re s ivo en fu n c io n e s c o g n itiva s e sp e c ífica s : d e te r io ro d e l len g u a je (a fas ia ), d e te rio ro d e l co m p o rta m ie n to (a p rax ia ), re co n o c im ie n to d e te r io ra d o (a g n o s ia ) y d e te r io ro de o tra s a c tiv id a d e s de la v id a d ia ria (A V D ), c a m b io s en p a tro n e s de co m p o rta m ie n to , h is to ria l fa m ilia r de d e te rio ro s im ila r. En p a rticu la r, la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le e s tá re sp a ld a d a fu e rte m e n te cu a n d o h ay co n firm a c ió n n e u ro p a to ló g ica .
• Los h a lla zg o s de la b o ra to rio c lín ico s e s tá n co n firm a d o s (líq u id o ce fa lo rra q u íd e o n orm a l en un e xa m e n n orm a l, o n d a s c e re b ra le s n o rm a le s o p re se n ta n c a m b io s no e sp e c ífico s ta le s co m o a c tiv id a d de o n d a s len tas a u m e n ta d a , a tro fia c e re b ra l p ro g re s iva d e m o s tra d a m e d ia n te p ru e b a s a lo la rgo d e l t ie m p o u sa n d o d ia g n ó s tico p o r im á g e n e s ta l com o TC ).
3) En a lg u n o s caso s, o tra s ca ra c te rís tic a s c lín ica s co n s is te n te s con un d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le p ue de n c o n fo rm a rse tra s h ab e rse e xc lu id o ca u sa s de d e m e n c ia d is tin ta s de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
E s ta s “o tra s ca ra c te rís tic a s c lín ic a s ” son las s ig u ie n te s . El p ro g re so p ue de e s ta n ca rse d u ra n te e l cu rso de la e n fe rm e d a d , q u e p ue de ir a co m p a ñ a d a de s ín to m a s ta le s co m o d e p re s ió n , inso m n io , in co n tin e n c ia , d e lir io s , ilus io ne s, a lu c in a c io n e s , a g ita c ió n p s ico m o to ra v io le n ta , co m p o rta m ie n to sexu a l a n ó m a lo y p é rd id a de p eso . E sp e c ia lm e n te en c a so s a va n za d o s , se han v is to h a lla zg o s n e u ro ló g ico s a n ó m a lo s ta le s co m o to n o m u sc u la r a u m e n ta d o , m io c lo n ía y a lte ra c ió n de la m a rcha . P ueden p ro d u c irse co n vu ls io n e s en ca so s a va n za d o s . La TC y o tro s re su lta d o s de im a ge n son n o rm a le s p a ra la e da d d e l pac ien te .
4) C asos en los q u e e l d ia g n ó s tic o de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le es d u d o so , o ca ra c te rís tic a s se con firm a n q u e no son c a ra c te rís tic a de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le
Se ve n a ta q u e s de a cc id e n te c e re b ro v a s c u la r re pe n tin os , s ín to m a s n e u ro ló g ico s loca les , hem ip le jia , p é rd id a sen so ria l, p é rd id a de ca m p o v isu a l y d is in e rg ia d e sd e la fa se te m p ra n a de la e n fe rm e d a d . C ris is c o n vu ls iva s y a lte ra c ió n de la m a rch a se co n firm a n en e l m o m en to de a p a ric ió n o en las fa se s m u y te m p ra n a s de la e n fe rm e d a d .
D ia g n ó s tico c lín ico de so sp e ch a c lín ica (e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p os ib le )
Los s ín to m a s de d e m e n c ia e s tá n p re se n te s y no son a tr ib u ib le s a n in g u n a o tra e n fe rm e d a d n e u ro ló g ica , p s ico ló g ico o s is té m ica , p e ro la a pa ric ión , la p re se n ta c ió n y e l p ro g re so son a típ ico s . H ay o tra e n fe rm e d a d s is té m ica o tra s to rn o ce re b ra l q ue p o d ría s e r la ca u sa , p e ro no se c re e q ue se a la c a u sa de la d e m e n c ia actua l.
En un ú n ico ca so de d e m e n c ia g ra ve q ue p ro g re sa g ra d u a lm e n te , no h ay n in g u n a o tra c a u sa o b v ia (con fin e s de in ve s tig a c ió n ).
Los c rite r io s p a ra un d ia g n ó s tico d e fin it ivo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se b asan en los c rite r io s de d ia g n ó s tico c lín ico s p a ra e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le ju n to con e v id e n c ia n e u ro p a to ló g ica de u na b io p s ia o a u top s ia .
C u a n d o se c la s ifica n ca so s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r con fin e s de in ve s tig a c ió n , se d is tin g u e n su b tip o s ta le s com o los s ig u ie n te s : h is to ria l fa m ilia r, a p a ric ió n a n tes de la e da d de 65, p re se n c ia de tr is o m ía 21 y o cu rre n c ia co n ju n ta de o tra s e n fe rm e d a d e s re la c io n a d a s ta l co m o P ark inson .
A p a rt ir de lo a n te r io r p ue de e n te n d e rs e q ue la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r no es fá c il de d ia g n o s tica r, y ta m b ié n p uede s e r e x tre m a d a m e n te d ifíc il e s p e c if ic a r fa c to re s de riesgo y d e te rm in a r e l r iesgo de a pa ric ió n . P o r ta n to , ha hab ido d e sd e h ace tie m p o in te n to s p o r e n c o n tra r b io m a rc a d o re s co n ve n ie n te s .
P o r e je m p lo , p ru e b a s sa n g u ín e a s son n e ce sa ria s p a ra un d ia g n ó s tico de e xc lu s ió n cu a n d o se d ia g n o s tic a d e m e n c ia d e g e n e ra tiv a ta l co m o e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, p e ro en g e n e ra l no h ay p ru e b a s sa n g u ín e a s p a ra id e n tif ica r d e m e n c ia . Se usa n de m a n e ra a c tiva co n ce n tra c ió n de p ro te ín a a m ilo id e b a ja y c o n ce n tra c ió n de p ro te ín a tau e le va d a en líqu ido ce fa lo rra q u íd e o (LC R ) co m o m a rca d o re s su s titu to s p a ra la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, p e ro la re co g id a de líqu ido ce fa lo rra q u íd e o es g e n e ra lm e n te d ifíc il de a p lic a r a m u ch o s su je to s p o rq u e su p o n e m u ch as ca rg a s p a ra los p a c ie n te s . No se ha d e scu b ie rto aún n ingún in d ica d o r b ue no p a ra el d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r que p u e d a m e d irse en m u e s tra s de san gre , q ue p u e d a re co g e rse re p e tid a m e n te y de m a n e ra m e no s in va s iva q ue e stos m a rca d o re s de LC R e x is te n te s (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág . 233).
C o m o re su lta d o de m u ch o s e s tu d io s o b se rva c io n a le s , se han id e n tifica d o fa c to re s de rie sgo g e n é tico s (a p o lip o p ro te ín a Ee4), fa c to re s de riesgo va sc u la re s (h ip e rte n s ió n a rte ria l, d ia b e te s , co le s te ro l en sa n g re e le va d o ) y ta b a q u is m o co m o fa c to re s de riesgo p a ra la d e m e n c ia y la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, m ie n tra s q ue se han id e n tifica d o el e je rc ic io re gu la r, fa c to re s d ie té tico s , a c tiv id a d e s de o c io , p a rtic ip a c ió n soc ia l, a c tiv id a d e sp ir itu a l activa , e n tre n a m ie n to c o g n itivo y un co n s u m o de a lco h o l m o d e ra d o co m o fa c to re s de p re ve n c ió n , p e ro h ay p o ca base c ie n tíf ic a p a ra e s to s . En la a c tu a lid a d , no se ha e s ta b le c id o n in g ún m é to do p a ra p re v e n ir (p re ve n c ió n p rim a ria ) o re ta rd a r e l p ro g re so (p re ven c ió n se cu n d a ria ) de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág . 168).
M ie n tra s ta n to , ta m b ié n se ha e n co n tra d o q ue la c o n ce n tra c ió n de p ro te ín a a m ilo id e b a ja y la c o n ce n tra c ió n de p ro te ín a ta u e le v a d a en líqu ido ce fa lo rra q u íd e o (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág. 195) y la o b te n c ió n de im á g e n e s de l ce re b ro son ú tiles p a ra p re d e c ir la tra n s ic ió n de d e te r io ro co g n itivo leve (D C L) a e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. T a m b ié n se c ree q u e la o b te n c ió n de im á g e n e s m o rfo ló g ica s (IR M ) p u e d e n u sa rse p a ra p re d e c ir ta le s tra n s ic io n e s con u na gran e xa c titu d b a sá n d o se en la a tro fia de l h ip o ca m p o y de la co rte z a e n to rr in a l al in ic io de l se g u im ie n to (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág . 197). S in e m b a rg o , en e l p rim e r caso , las p ru e b a s im p on en u n a g ra n c a rg a al p ac ie n te ta l co m o se d is c u tió a n te r io rm e n te , y es d ifíc il de re a liza r en m u ch o s p a c ie n te s , m ie n tra s q u e en el s e g u n d o ca so se re q u ie re un e q u ip o g ra n d e , ca ro , lo q ue ta m b ié n hace q u e e s te m é to do se a d ifíc il de a p lic a r a g ra n d e s n ú m e ro s de p ac ien tes .
El d e te r io ro c o g n itivo leve m e n c io n a d o a n te r io rm e n te es un e s ta d o q u e no se c o n s id e ra d e m e n c ia p o rq u e la fun c ión c o g n itiv a g e n e ra l es n orm a l, a u n q u e es un d e te r io ro de la m e m o ria o b je tivo . Es d ec ir, el p a c ie n te es o lv id a d izo , y el d e te r io ro de la m e m o ria en re lac ión con la e dad se co n firm a m e d ia n te p ru e b a s n e u ro p s ico ló g ica s , p e ro e s te no se c o n s id e ra d e m e n c ia p o rq u e la fu n c ió n co g n itiv a o rd in a r ia es n orm a l y e l c o m p o rta m ie n to en la v id a d ia ria es g e n e ra lm e n te n o rm a l (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág . 188).
Es im p o rta n te d ia g n o s tic a r e l d e te r io ro c o g n itivo leve p o rq u e se c o n s id e ra un e s ta d o p re c u rs o r al d e c live co g n itiv o y a la d e m e n c ia , y se han p ro p u e s to d ive rsa s ideas. Los m o do s de d ia g n o s tic a r d e te r io ro c o g n itivo leve inc lu ye n e n fo q u e s q u e se ce n tra n en e l d e te r io ro de la m e m o ria a so c ia d o con la e da d (D M A E ), y a q u e llo s q ue se ce n tra n en un d ec live n e u ro co g n itivo leve (D N C L ) p ro vo ca d o p o r e n fe rm e d a d n e u ro ló g ica y ca ra c te rís tic a s fís icas .
Los c rite r io s p a ra el D N C L según el D ia g n ó s tico y E s ta d ís tico de los T ra s to rn o s M e n ta le s de la A s o c ia c ió n P s iqu iá trica A m e rica n a , 4 a e d ic ión , re v is ió n de l te x to (D S M -IV -T R ) se re sum e n a co n tin u a c ió n (d o cu m e n to no de p a te n te 1, pág.
14).
1) A l m e no s d o s de los s ig u ie n te s tra s to rn o s c o g n itivo s e s tá n p re se n te s , y han e s ta d o p re se n te s cas i de m a ne ra c o n tin u a d u ra n te al m e no s 2 se m a n a s
1. D e te rio ro de la m e m o ria id e n tifica d o com o ca p a c id a d re d u c id a p a ra a p re n d e r o re c o rd a r in fo rm a c ión
2. D e te rio ro de la fu n c ió n e je cu tiva
3. D e te rio ro de la a te n c ió n o de la ve lo c id a d de p ro ce sa m ie n to de in fo rm a c ión
4. D ec live de la fu n c ió n se n so ria l o m o to ra
5. D e te rio ro de l len g ua je (co m p re n s ió n , p a ra fra se a d o )
2) Se e n c u e n tra e v id e n c ia o b je tiva de e n fe rm e d a d n e u ro ló g ica o fís ic a g e n e ra l c o n s id e ra d a q u e es u n a c a u s a de d e te r io ro co g n itiv o a p a rtir de un e xa m e n fís ic o o h a lla zg o s de la b o ra to rio c lín ico s (in c lu ye n d o n e u ro im a g e n )
3) H ay e v id e n c ia de a n o m a lía o d e te r io ro de l co m p o rta m ie n to a p a rtir de u na e va lu a c ió n n e u ro p s ico ló g ica o e va lu a c ió n co g n itiv a cu a n tita tiva
4) El d e te rio ro co g n itiv o p ro vo ca a n g u s tia g ra ve o d e te r io ro fu n c io n a l en un á re a soc ia l, p ro fe s io n a l u o tra im p orta n te , y ha d is m in u id o d e sd e un n ive l p rev io
5) El d e te r io ro c o g n itivo no cu m p le los c rite r io s p a ra d e lir io , d e m e n c ia o tra s to rn o a m né s ico , y no p u e d e e xp lica rse m e d ia n te o tro tra s to rn o m enta l.
P ara re sum ir, el d e c live n e u ro co g n itivo leve y la d e m e n c ia son d o s e s ta d o s c o m p le ta m e n te d ife re n te s , m ie n tra s q ue la d e m e n c ia en s í a b a rca m u ch a s p a to lo g ía s , y la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en p a rtic u la r es un tip o de e n fe rm e d a d con m u ch os p a c ie n te s (F ig. 3). A d e m á s, es e x tre m a d a m e n te d ifíc il d ia g n o s tic a r o d e te rm in a r e l rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, y h ay u na fu e rte d e m a n d a de un m é to do , b io m a rca d o r, k it y d is p o s itivo e xa c to , s im p le , rá p id o y b ara to , p a ra d e te rm in a r la a p a ric ió n o e l r iesgo de a p a ric ió n de la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. T a m b ié n hay u n a d e m a n d a d e l d e sa rro llo de co m p u e s to s ú tile s p a ra tra ta r y p re v e n ir la e n fe rm e d a d de A lzhe im er.
M ie n tra s tan to , la d ia b e te s e s tá a u m e n ta d o rá p id a m e n te en to d o e l m u nd o . Se co n o ce a m p lia m e n te q ue la d ia b e te s p ro vo ca a rte r io sc le ro s is y p u e d e p ro v o ca r o p ro m o v e r tra s to rn o s ce re b ro va scu la re s , y se e sp e ra u n a a so c ia c ió n con la d e m e n c ia va scu la r. A d e m á s, e s tu d io s e p id e m io ló g ico s en E u rop a y los EE. UU. han a p u n ta d o a u na a so c ia c ió n e n tre la d ia b e te s y la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
El e s tu d io de H isa ya m a -m a ch i es u n a e n c u e s ta e p id e m io ló g ica de e n fe rm e d a d e s de l e s tilo de v id a típ ic a s en Jap ón , e inc lu ye u n a e n c u e s ta e p id e m io ló g ica a la rgo p la zo de d e m e n c ia en p a c ie n te s a n c ia n o s con e d a d e s de 65 y m ayo res . El e s tu d io de H isa ya m a -m a ch i es un e s tu d io de co h o rte (e s tu d io de se g u im ie n to p ro sp e c tivo ) de re s id e n te s loca les en H isa ya m a -m a ch i en la p re fe c tu ra de F u kuoka , y se e s tu d ió la p re v a le n c ia de d e m e n c ia e n tre 1985 y 2012. La ta s a de e xa m e n es s u p e r io r al 90 % y se e xa m in a ro n 1904 su je to s en 2012 , de m o do q ue e s te es un e s tu d io a lta m e n te fia b le q ue im p lica a un g ran n úm e ro de su je tos . En e l s e g u im ie n to a e s te e s tu d io , la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e ra s ig n ifica tiva m e n te m ás p re va le n te en el g ru p o d ia b é tico , m ie n tra s q ue la d e m e n c ia v a s c u la r e ra s ig n ifica tiva m e n te m ás p re va le n te en el g ru p o de to le ra n c ia a la g lu c o s a a lte ra d a (IG T) p re d ia b é tico y e l g ru p o d ia b é tico , y p e rs is tió u na a so c ia c ió n s ig n ifica tiva e n tre la d ia b e te s y la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r (re la c ión de p e lig ro 2 ,1 ) inc lu so cu a n d o o tro s fa c to re s de riesgo p a ra la d e m e n c ia se a ju s ta ro n m e d ia n te a n á lis is m u ltiva ria n te (d o cu m e n to no de p a te n te 3). C u a n d o los su je to s se c la s if ica ro n b a sá n d o se en la g lu c o s a en sa n g re p o s tp ra n d ia l y la g lu co sa en san g re 2 hora s tra s la e xp o s ic ió n a g lu co sa , se m o stró q u e el rie sgo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y d e m e n c ia v a s c u la r a u m e n ta b a de m a n e ra linea l a m e d id a q u e a u m e n ta ro n los n ive les de g lu c o s a en sa n g re (d o cu m e n to no de pa ten te 3). P o r ta n to , se ha e s tu d ia d o la a so c ia c ió n e n tre d ia b e te s y d e m e n c ia , p e ro no ha h ab ido n ingún e s tu d io de una a so c ia c ió n con g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A 1c.
Las p ro te ín a s g lica d a s ta le s co m o h e m o g lo b in a A 1 c y g lic o a lb ú m in a se m iden co m ú n m e n te de m a n e ra c lín ic a con fin e s de d ia g n ó s tico de la d ia b e te s y de l co n tro l g licé m ico , y se usa n a m p lia m e n te co m o in d ica d o re s de con tro l g licé m ico . La h e m o g lo b in a A 1 c es u na su s ta n c ia q u e co m p re n d e g lu c o s a u n id a a h e m o g lo b in a en g ló b u lo s ro jos y, co n s id e ra n d o q u e e l p e rio d o de v id a de los g ló b u lo s ro jos en la sa n g re es de a p ro x im a d a m e n te 120 d ía s , se co n s id e ra q ue es un in d ica d o r q u e re fle ja e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico s ta tus a lo la rgo de a p ro x im a d a m e n te 2 a 3 m e se s . La g lico a lb ú m in a , p o r o tro lado, es u n a su s ta n c ia q u e co m p re n d e g lu c o s a u n id a a a lb ú m in a en la sa n g re y, co n s id e ra n d o q ue la v id a m e d ia de la a lb ú m in a en la sa n g re es de a p ro x im a d a m e n te 17 d ías , se u sa com o in d ic a d o r q u e re p re se n ta e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico a lo la rgo de 2 a 3 se m a n a s . Es d ec ir, la g lic o a lb ú m in a es un m a rc a d o r q u e re p re se n ta e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico a lo la rgo de un p e rio d o m ás co rto q u e la h e m o g lo b in a A 1c.
Los va lo re s JD S (S o c ied ad J a p o n e s a de D ia b e te s ) f ija d o s p o r la S o c ie d a d J a p o n e s a de D ia b e te s se han u sado co n v e n c io n a lm e n te co m o v a lo r de h e m o g lo b in a A1 cs, p e ro se a d o p ta ro n e s tá n d a re s in te rn a c io n a le s en a bril de 2012, y a h o ra se usan los va lo re s fija d o s p o r e l N G S P (P ro g ra m a N a c io n a l de E s ta n d a riza c ió n de G lico h e m o g lo b in a ) en los EE. UU. La s ig u ie n te fó rm u la m u e s tra la re lac ió n e n tre e l v a lo r JD S y e l v a lo r N G S P , y los va lo re s JD S u sa d o s en la b ib lio g ra fía a n te r io r p ue de n co n v e rtirse u sa n d o e s ta fó rm u la .
V a lo r N G S P (% ) = 1,02 x v a lo r JD S (% ) 0 ,25 % F ó rm u la 1
V a lo r JD S d e l 4 ,9 % o m e no s: V a lo r N G S P (% ) = V a lo r JD S (% ) 0 ,3 % F ó rm u la 2
V a lo r JD S d e l 5 ,0 % al 9 ,9 % : V a lo r N G S P (% ) = V a lo r JD S (% ) 0 ,4 % F ó rm u la 3
V a lo r JD S d e l 10 ,0% al 14 ,9% : V a lo r N G S P (% ) = V a lo r JD S (% ) 0 ,5 % F ó rm u la 4
G lic o h e m o g lo b in a s ig n ifica lo m ism o q u e h e m o g lo b in a A 1c . La re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c es un in d ic a d o r im p o rta n te en la p re se n te inve nc ión , y cu a n d o en e s ta d e sc rip c ió n se d e sc rib e n va lo re s ca ra c te rís tic o s ta le s co m o va lo re s de lím ite , e s to s se re fie ren a va lo re s N G S P . S in e m b a rg o , cu a n d o se c ita n n ú m e ro s b a sa d o s en la b ib lio g ra fía an te rio r, e l v a lo r JD S y los va lo re s N G S P se d is tin g u e n e sc rib ie n d o h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) o h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ).
Los va lo re s de h e m o g lo b in a A 1 c N G S P no se u san en E uropa, y en su lu g a r se usan los v a lo re s IFC C (F ed e rac ión In te rn a c io n a l de Q u ím ica C lín ica y M e d ic in a de L a b o ra to rio ). Los va lo re s IFC C p u e d e n co n ve rtirse en va lo re s N G S P u sa n d o la s ig u ie n te fó rm u la de co n ve rs ió n .
V a lo r N G S P = (0 ,09148 x v a lo r IFC C ) 2 ,152 F ó rm u la 5
P or tan to , los va lo re s de h e m o g lo b in a A 1 c se re p re se n ta n de d ive rso s m o do s, p e ro d a d o q ue e s to s p u e d e n c o n ve rtirse , p u e d e n lee rse de m a n e ra a p ro p ia d a com o va lo re s N G S P .
C o m o la h e m o g lo b in a A 1c, la g lic o a lb ú m in a ta m b ié n ha s ido un o b je tivo de e s ta n d a riza c ió n p a rticu la rm e n te p o r la S o c ie d a d J a p o n e s a de Q u ím ica C lín ica . Las u n id a d e s a c tu a le s son va lo re s de p o rce n ta je tra za b le s m e d ia n te H P LC u sa d o s a c tu a lm e n te en Jap ón , E uropa , los EE. U U ., C h in a y s im ila re s , p e ro e s tá h a c ié n d o se a c tu a lm e n te una in ve s tig a c ió n p a ra la e s ta n d a riza c ió n fu tu ra a m é to d o s de d ilu c ió n iso tó p ic a /e sp e c tro m e tría de m a sa s (ID /M S ) (u n id ad : m m o l/m o l) u sa n d o g lico lis in a y lis in a co m o su s ta n c ia s e s tá n d a r p rim a ria s (d o cu m e n to de p a te n te 4). E s tas u n id a d e s p u e d e n co n ve rtirse u sa n d o la fó rm u la 6 y las fó rm u la s 7 a 9 s ig u ie n te s d e s a rro lla d a s in te rn a m e n te p o r A sah i Kase i, p e ro los co e fic ie n te s p ue de n v a r ia r lig e ra m e n te d e p e n d ie n d o de las co n d ic io n e s de p ru e b a y s im ila re s , y la co n ve rs ió n ta m b ié n p u e d e lleva rse a ca b o u sa n d o u n a fó rm u la d e te rm in a d a en co n fe re n c ia s y a rtícu lo s fu tu ro s , o u sa n d o una fó rm u la e s ta b le c id a p o r d ive rsa s e m p re sa s . En e s ta d e sc rip c ió n , los n ú m e ro s p a ra g lic o a lb ú m in a (G A , % ) son va lo re s de p o rce n ta je tra za b le s m e d ia n te H P LC u sa d o s a m p lia m e n te .
G A (% ) = 0 ,0523 x G A (m m o l/m o l) 1,306 F ó rm u la 6
G A (% ) = 0 ,0536 x G A (m m o l/m o l) 0 ,3040 F ó rm u la 7
G A (% ) = 0 ,0539 x G A (m m o l/m o l) 0 ,5839 F ó rm u la 8
G A (% ) = 0 ,0545 x G A (m m o l/m o l) 0,4811 F ó rm u la 9
T a m b ié n se co n o ce q u e los v a lo re s p a ra h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) y g lic o a lb ú m in a a su m e n ca d a u no va lo re s e s ta c io n a rio s y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) a su m e un v a lo r c a ra c te rís tico de a p ro x im a d a m e n te 3, cu a n d o la g lu c o s a en sa n g re se m a n tie n e a un n ive l e s ta b le , f ija d o , d u ra n te un tie m p o su fic ie n te m e n te largo, ta l co m o a p ro x im a d a m e n te 3 m e ses. C u a n d o e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico ca m b ia , sin e m b a rg o , la re lac ió n v a ría con re sp e c to al v a lo r de a p ro x im a d a m e n te 3, p o rq u e la g lic o a lb ú m in a ca m b ia p rim e ro . D ado q u e la g lic o a lb ú m in a se e le va p rim e ro cu a n d o e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico s ta tu s se d e te rio ra , la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (JD S ) a u m e n ta p o r e n c im a de l v a lo r c a ra c te rís tico de a p ro x im a d a m e n te 3, y cae p o r d e b a jo de a p ro x im a d a m e n te 3 cu a n d o e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico m e jo ra . En co n se cu e n c ia , es p o s ib le e v a lu a r a p a rt ir de la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) q u e la g lu co sa en sa n g re ha a u m e n ta d o o ca ído re c ie n te m e n te .
A d e m á s, se co n o ce q u e la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (JD S ) a u m e n ta p o r e n c im a d e l v a lo r ca ra c te rís tic o de a p ro x im a d a m e n te 3 cu a n d o las flu c tu a c io n e s d ia ria s en la g lu c o s a en san g re son g ra n d e s , inc lu so si e l e s ta d o de co n tro l g licé m ico es e s ta b le (d o cu m e n to no de p a te n te 5). P o r e je m p lo , co m p a ra n d o p a c ie n te s con d ia b e te s tip o 1 con flu c tu a c io n e s de g lu c o s a en sa n g re g ra ve s y p a c ie n te s con d ia b e te s tip o 2 con flu c tu a c io n e s re la tiva m e n te p e q u e ñ a s , se han n o tifica d o re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) a lta s en e l p rim e r g ru p o . T a m b ié n se ha n o tifica d o q u e las flu c tu a c io n e s de g lu c o s a en sa n g re p ue de n p re d e c irse a p a rtir de la d iv e rg e n c ia de la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ), y se p ro p o n e la h ip ó te s is q u e cu a n d o las f lu c tu a c io n e s de g lu co sa en sa n g re son g ra n d e s en p a c ie n te s con d ia b e te s tip o 2, la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (JD S ) a u m e n ta p o r e n c im a d e l v a lo r ca ra c te rís tic o de 3.
C on re sp e c to a a so c ia c io n e s con co m p lic a c io n e s d ia b é tica s , se ha n o tifica d o q u e la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (JD S ) e s tá a so c ia d a con n e fro p a tía d ia b é tic a (d o cu m e n to no de p a te n te 5), y p ue de u sa rse p a ra p re d e c ir e l r iesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r o d e m e n c ia v a s c u la r en ca so s de in fa rto ce re b ra l a g u d o (d o cu m e n to de p a te n te 1), y en un m é to do p a ra s o m e te r a p ru e b a la fu n c ió n rena l en p ac ie n te s d ia b é tic o s (d o cu m e n to de p a te n te 2). A d e m á s, en e n fe rm e d a d e s ta le s co m o c irro s is hep á tica , in su fic ie n c ia renal, e n fe rm e d a d tiro id e a y a n e m ia q u e a fe c ta n al p e rio d o de v id a de la h e m o g lo b in a y a la v id a m e d ia de la a lb ú m in a , la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) d iv e rg e seg ún se n o tifica de l v a lo r c a ra c te rís tico de a p ro x im a d a m e n te 3 in d e p e n d ie n te m e n te de las f lu c tu a c io n e s en g lu co sa en sangre .
C on re sp e c to a a so c ia c io n e s con la fu n c ió n co g n itiva , se ha n o tifica d o un e s tu d io (d o cu m e n to no de p a te n te 6) con re sp e c to a u n a a so c ia c ió n e n tre la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ) y tra s to rn o c o g n itivo en p a c ie n te s c h in o s a n c ia n o s . E n e s te e s tu d io , cu a n d o los su je to s se se p a ra ro n en d o s g ru p o s q u e te n ía n re lac io ne s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c (N G S P ) de 2 ,53 o su p e rio re s e in fe rio re s a 2 ,53 , las p u n tu a c io n e s de l g ru p o de va lo re s a lto s e ra n s ig n ifica tiva m e n te m e n o re s en e l m in ie xa m e n de l e s ta d o m e nta l (M M S E ) y la e va lu a c ió n c o g n itiv a de M o n tre a l (M oC A ), q ue son p ru e b a s p a ra e va lu a r la fu n c ió n co g n itiva . Los re su lta d o s de l a n á lis is de re g res ió n m ú ltip le m o stra ro n q ue las p u n tu a c io n e s de M M S E y M o C A se co rre la c io n a b a n de m a n e ra in ve rsa con g lic o a lb ú m in a y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (N G S P ), p e ro no se co rre la c io n a b a n con la h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ). Este es un e s tu d io e x tre m a d a m e n te in te re sa n te , p e ro se c o n s id e ra q ue e l d e te r io ro c o g n itivo leve (D C L) m e n c io n a d o a n te r io rm e n te es u na e n fe rm e d a d con un c o n ce p to c o m p le ta m e n te d ife re n te al de la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, q ue es u n a e n fe rm e d a d d e g e n e ra tiv a d e l s is te m a n e rv io so ce n tra l (vé ase la Fig. 3). Es d e c ir, e s te d o c u m e n to no d e sc rib e la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r ni la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c, y no in ve s tig a la p re d icc ió n de la a p a ric ió n o e l rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c.
En el d o c u m e n to no de p a te n te 7, cu a n d o se e va lu a ro n 35 p a c ie n te s con d ia b e te s tip o 2 de 55 a ño s de e da d y m a yo re s con la e sca la de d e m e n c ia de H a se g a w a re v isa d a (H D S -R ), la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c p rom ed io fu e de 3,1 ± 0,9, y la p o s ib ilid a d de u sa r e s ta re lac ió n co m o in d ica d o r p a ra p re d e c ir d e m e n c ia se su g ie re en el d o cu m e n to . S in e m b a rg o , e l v a lo r de 3,1 ± 0 ,9 no es un v a lo r de lím ite q u e m u e s tre q ue “ la fu n c ió n co g n itiv a ha d is m in u id o ” o “ la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e s tá p re s e n ta ” , s in o q ue re p re se n ta m e ra m e n te un v a lo r p ro m e d io ± DE p a ra 35 su je tos . Los re su lta d o s d e l a n á lis is e s ta d ís tico en e s te d o c u m e n to m u es tra n u na co rre la c ió n in ve rsa e n tre las p u n tu a c io n e s en la e sca la de H a se g a w a y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c , p e ro e s to so lo s ig n ifica que la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 cs e ra m a yo r cu a n to m e n o r e ra la p u n tu a c ió n en la e sca la de H aseg aw a , y no p u e d e d ia g n o s tic a rse e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y d e m e n c ia s im p le m e n te en b a se a esto .
P ara re sum ir, se ha n o tifica d o q ue la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c no es s im p le m e n te un in d ic a d o r del e s ta d o de g lu c o s a en san g re , s ino q u e ta m b ié n d iv e rg e de l v a lo r ca ra c te rís tic o de a p ro x im a d a m e n te 3 en d ive rsa s p a to lo g ía s cu a n d o se u sa h e m o g lo b in a A 1c (JD S ), y p u e d e n e va lu a rse d ive rsa s p a to lo g ía s b a sá n d o se en e l g ra d o de d ive rg e n c ia , p e ro h as ta e l m o m e n to no ha n o tifica d o n in g u n a a so c ia c ió n e n tre la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c . A u n q u e se ha n o tifica do u n a a so c ia c ió n e n tre e l tra s to rn o c o g n itivo y la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c, sin e m b a rg o , no ha h ab ido n ingún e s tu d io de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r q u e se ce n tre en la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c , y n ingún e s tu d io en el q ue se e va lú e la a pa ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r o se e va lú e el rie sgo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r u sa n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c.
L is ta de c itas
D o cu m e n to s no de p a te n te
D o cu m e n to no de p a te n te 1: 2010 G u id e lin e fo r T re a tm e n t o f D e m e n tia D ise ase (15 de o c tu b re de 2010), su p e rv iso r: Ja p a n e se S o c ie ty o f N eu ro lo g y , e d ito r: “G u id e lin e fo r T re a tm e n t o f D e m e n tia D ise a se ” Jo in t W o rk in g C om m ittee , p u b lica d o por: Iga ku -S h o in Ltd.
D o cu m e n to no de p a te n te 2: G u y M cK h a n n et al, C lin ica l d ia g n o s is o f A lz h e im e r’s d ise a se , N e u ro lo g y 1984, 34 :939 -944
D o cu m e n to no de p a te n te 3: T o m o yu k i K o h a ra y Y u ta k a K iyoh a ra , D e m e n tia in d ia b e te s p a tie n ts , G e kka n T o n yo b yo (D ia b e te s M o n th ly ), 2012, 4 :12 -20
D o cu m e n to no de p a te n te 4: Izum i T a ke i et al, R e co m m e n d e d JS C C m e th o d s fo r m e a su rin g g lyco a lb u m in , R in sh o ka g a ku (C lin ica l C h e m is try ), 2008, 37 :178-191
D o cu m e n to no de p a te n te 5: K w ang Joo n K im et al, T h e ro les o f g lyca te d a lb u m in as in te rm e d ia te g lyca tio n ind e x and p a th o g e n ic p ro te in , D iab e tes M e tab . J. 2012, 36 :98 -107
D o cu m e n to no de p a te n te 6: Y ua n Z h on g et al., G A to H bA 1 C ra tio , b u t not H bA 1 C is a sso c ia te d w ith co g n itio n in C h in e se n o n d ia b e tic o ld a du lts , A g in g M e nta l H ea lth , 2015, 19 (9 ):853 -857
D o cu m e n to no de p a te n te 7: T o m o e K in o sh ita et al., A sso c ia tio n o f G A /H b A 1 c ra tio and co g n itiv e im p a irm e n t in su b je c ts w ith typ e 2 d ia b e te s m e llitu s , J. D iab e tes C o m p lica tio n s , 2016 do i, 10.1016 /j.jd ia co m p .
D o cu m e n to s de p a ten te
D o cu m e n to de p a te n te 1: W O 2011 /034088
D o cu m e n to de p a te n te 2: P ub licac ión de p a te n te JP -A -2015 -96835
Sum ario
P ro b le m a té cn ico
Es un o b je to de la p re se n te inve n c ió n p ro p o rc io n a r un m é to do y un u so de la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a
A 1 c p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r de m a nera e xa c ta , s im p le , rá p id a y b a ra ta , a s í co m o e l u so de un k it y un d isp o s itivo p a ra d e te rm in a r si hay un riesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r.
S o lu c ió n al p ro b le m a
C o m o p a rte de un e s tu d io de co h o rte (e s tu d io de s e g u im ie n to p ro sp e c tivo ) de re s id e n te s loca les de H isa ya m a -m a ch i, los in ve n to re s a d m in is tra ro n u na p ru e b a de to le ra n c ia a la g lu co sa o ra l de 75 g a 1017 su je to s a n c ia n o s en 1988, e h ic ie ro n un se g u im ie n to de e s to s su je to s d u ra n te 15 a ños con e l fin de o b s e rva r los e fe c to s de un m e ta b o lism o de g lu c o s a a n ó m a lo sob re la d e m e n c ia in c lu ye n d o e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y d e m e n c ia v a s c u la r (d u ra n te e l p e rio d o de se g u im ie n to 232 su je to s d e sa rro lla ro n d e m e n c ia , y 209 de e s to s ca so s se in ve s tig a ro n m o rfo ló g ica m e n te o b ien m e d ia n te a u to p s ia ce re b ra l o b ien m e d ia n te o b te n c ió n de im á g e n e s m e d ia n te T C /IR M ). C o m o re su ltad o , se e n co n tró q u e la d ia b e te s , y p a rticu la rm e n te la g lu c o s a en sa n g re 2 h o ra s tra s la e xp o s ic ió n (h ip e rg lice m ia p o s tp ra n d ia l) se c o rre la c io n a b a s ig n ifica tiva m e n te con el d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. En un in te n to p o r d e s c u b rir b io m a rc a d o re s p a ra p re d e c ir la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r m ás fá c ilm e n te q ue con la p ru e b a de to le ra n c ia a la g lu c o s a o ra l de 75 g co m p lica d a , los in ve n to re s in ve s tig a ro n ta m b ié n la a so c ia c ió n e n tre los n ive les de g lic o a lb ú m in a sé rica , h e m o g lo b in a A 1c y 1,5 -a n h id ro g lu c ito l m e d id o s al in ic io de l se g u im ie n to en 1187 p ac ie n te s a n c ia n o s q ue se e xa m in a ro n en 2007 y e l r iesgo de d e m e n c ia p o r tip o de e n fe rm e d a d d u ra n te e l p e rio d o de se g u im ie n to de 5 a ños p o s te rio r. M ira n d o los re su ltad o s, in e sp e ra d a m e n te no se e n co n tró n in g u n a co rre la c ió n e n tre e s to s in d ica d o re s y la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r o d e m e n c ia v a s c u la r pero , de m a n e ra in te re sa n te , so lo la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (N G S P ) e m e rg ió co m o un fa c to r de riesgo e s ta d ís tic a m e n te s ig n ifica tivo en el d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. C u a n d o e l e s tu d io m iró e n to n ce s a d ife re n te s n ive les de re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c, se e n co n tró q ue el r iesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e ra de m a ne ra e s ta d ís tic a s ig n ific a tiv a m e n te m a yo r cu a n d o la re lac ió n e ra de al m e no s 2,6.
Es d ec ir, los in ve n to re s co n s ig u ie ro n la p re se n te inve nc ión tra s m e d ir g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A 1 c en m u es tra s b io ló g ica s , y d e s c u b rir q ue , d e te rm in a n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c, e ra p o s ib le d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. H as ta aho ra , no se ha no tifica do n in g ún e s tu d io q u e a so c ie la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c con la d e te rm in a c ió n de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, y la p re se n te inve n c ió n se b asa en el d e s c u b rim ie n to n ue vo y re vo lu c io n a rio q ue la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de
A lz h e im e r p ue de d e te rm in a rs e de m a n e ra fác il, rá p id a y b a ra ta u sa n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1c.
Se p ro p o rc io n a n las s ig u ie n te s in ve n c io n e s m e d ia n te la p re se n te inve nc ión .
[1 ] Un m é to do p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, q u e co m p re n d e u n a e ta p a de d e te rm in a r q ue un su je to co rre e l rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o u na re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c es de al m e no s 2 ,6 en u na m u e s tra de san g re de l su je to .
[2 ] El m é to do según [1], en el q ue la m u e s tra de sa n g re se so m e te a las s ig u ie n te s e ta p a s (1) a (3) a n te s de la e ta pa de d e te rm in a r la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r:
1) m e d ir la g lic o a lb ú m in a y la h e m o g lo b in a A 1 c en la m u e s tra de sa n g re de un su je to ;
2) u sa r los va lo re s de m e d ic ión o b te n id o s en la e ta p a 1) p a ra c a lc u la r la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c ; y
3) c o m p a ra r e l n ive l de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c o b te n id o en la e ta p a 2) con un v a lo r de lím ite p a ra p re d e c ir la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
[3 ] Un m é to do seg ún [1 ] o [2], en e l q u e la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c es de al m e no s 2 ,85.
[4 ] Un m é to do seg ún cu a lq u ie ra de [1] a [3], en e l q ue el su je to no su fre de d e te r io ro c o g n itivo leve (D C L).
[5 ] Un m é to do seg ún cu a lq u ie ra de [1] a [4], en e l q ue el su je to no su fre de d e m e n c ia va scu la r.
[6 ] U so de un b io m a rc a d o r p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, en e l q u e se u sa u n a re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c co m o ind icad o r, y en e l q u e se d e te rm in a q u e un su je to co rre el rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c en u na m u e s tra de san g re d e l su je to es de al m e no s 2,6.
[7 ] U so de un d isp o s itivo p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, q u e tie n e
(a) u n a p a rte de c á lcu lo p a ra c a lc u la r u na re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c b a sá n d o se en un v a lo r de g lic o a lb ú m in a m e d id o y un v a lo r de h e m o g lo b in a A1 c, y
(b) u n a p arte de e va lu a c ió n p a ra e va lu a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c ca lcu la d a .
[8 ] El u so de un d isp o s itivo según [7], q u e co m p re n d e a d e m á s u na p a rte de m e d ic ión p a ra g lic o a lb ú m in a y /o u n a parte de m e d ic ión p a ra h e m o g lo b in a A 1c.
[9 ] U so de un k it p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, q u e c o n tie n e un re ac tivo de m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a y un re ac tivo de m e d ic ió n de h e m o g lo b in a A 1c, y q u e co n tie n e a d e m á s un m a nu a l q ue e s ta b le ce q u e se d e te rm in a q u e un su je to su fre de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r o co rre el riesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c es de al m e no s 2,6. E fec tos v e n ta jo so s de la inve nc ión
La e n fe rm e d a d de A lz h e im e r no p ud o id e n tifica rse e sp e c ífica m e n te m e d ia n te m é to d o s co n v e n c io n a le s de u n a m a ne ra s im p le . S in e m b a rg o , la p re se n te inve nc ión p e rm ite d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r de m a n e ra e xa c ta , fác il, rá p id a y bara ta .
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 m u e s tra las re la c io n e s de rie sgo p a ra la a pa ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r según los n ive les de in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu c o s a en sa n g re b a sá n d o se en el e je m p lo 1 de la p re se n te inve nc ión .
La Fig. 2 m u e s tra re la c io n e s de p e lig ro de n ive les de in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu c o s a en sa n g re p a ra la a pa ric ión de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r según la p re se n c ia o a u se n c ia de m e ta b o lism o de g lu c o s a a n ó m a lo (d ia b e te s p re d ia b e te s ) b a sá n d o se en el e je m p lo 2 de la p re se n te inve nc ión .
La Fig. 3 m u e s tra la re lac ió n e n tre la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y o tra s e n fe rm e d a d e s , y las re la c io n e s e n tre e stas e n fe rm e d a d e s y d ive rso s m é to d o s de m e d ic ión . En e s te caso , e l d e te r io ro c o g n itivo leve (D C L) s ig n ifica un e s ta d o en el q u e m ú ltip le s fu n c io n e s c o g n itiva s q u e han a lca n za d o n o rm a lid a d d ism in u ye n e n to n ce s p o r a lg u n a ca u sa , p e ro sin co n v e rtirse en un o b s tá cu lo p a ra la v id a co tid ia n a y la v id a soc ia l. El co n c e p to de e n fe rm e d a d de D CL y los co n ce p to s de e n fe rm e d a d de d e c live n e u ro co g n itivo leve (D N C L ) seg ún el D S M -4 y e l tra s to rn o n e u ro co g n itivo leve (T N C L) seg ún e l D S M -5 son to d o s s im ila re s . P o r o tro lado, la d e m e n c ia es un e s ta d o en el q u e e s tá p re se n te o b ien d e te rio ro co g n itiv o leve o un d e c live c o g n itivo m ás g ra ve y se co n v ie rte en un o b s tá cu lo p a ra la v id a co tid ia n a o la v id a soc ia l. Los tip o s de d e m e n c ia inc lu ye n e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y d e m e n c ia va scu la r. Los c rite r io s de d ia g n ó s tico p a ra la d e m e n c ia u sa d o s en el p re se n te e s tu d io son los c rite r io s de l D S M -IIIR p a ra la d e m e n c ia , los c rite r io s de l N IN C D S -A D R D A p a ra la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y los c rite r io s d e l N IN D S -A IR E N p a ra la d e m e n c ia va scu la r. A d e m á s, el M M S E , la M o C A y la e s c a la de d e m e n c ia de H a se g a w a re v isa d a (H D S -R ) son p ru e b a s de fu n c ió n co g n itiva , y son los tre s e q u iva le n te s (M M S E = M o C A = H D S -R ). El rango de d e c live c o g n itivo q u e p u e d e co n firm a rse con e s ta s p rue b as e s tá lim itad o a D CL y d e m e n c ia , y n in g u n a p ru e b a so la p ue de id e n tif ic a r to d a s las e n fe rm e d a d e s . S in e m b a rg o , los re su lta d o s d e l p re se n te e s tu d io p u e d e n id e n tif ic a r e sp e c ífica m e n te la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
La Fig. 4 es un d ia g ra m a de b lo q u e s q ue m u e s tra la c o n fig u ra c ió n fu n c io n a l de un d isp o s itivo p a ra d e te rm in a r la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en la p re se n te inve nc ión .
D escripción de las realizaciones
La p re se n te inve nc ión se e xp lica en m ás d e ta lle a c o n tin u a c ió n y e l a lca n ce de la inve n c ió n se d e fin e m e d ia n te las re iv in d ica c io n e s a d ju n tas .
(1) G lico a lb ú m in a
La g lic o a lb ú m in a en la p re se n te inve nc ión es u n a fo rm a de a lb ú m in a q u e co m p re n d e g lu co sa u n id a no e n z im á tic a m e n te a a lb ú m in a , y p u e d e d e n o m in a rse g lic o a lb ú m in a o a lb ú m in a g lica d a . La g lic o a lb ú m in a p ue de m e d irse m e d ia n te H P LC o m e d ia n te m é to d o s in m u n o ló g ico s o m é to d o s e n z im á tico s , p o r e je m p lo . A c tu a lm e n te , se usan a m p lia m e n te m é to d o s e n z im á tico s p a ra m e d ir g lico a lb ú m in a . La m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a en la p re se n te inve nc ión inc lu ye no so lo m e d ir la c o n ce n tra c ió n de g lic o a lb ú m in a en u n a m u e s tra b io ló g ica , s ino ta m b ié n m e d ir la co n ce n tra c ió n de g lic o a lb ú m in a co m o p o rce n ta je de la a lb ú m in a to ta l en u na m u e s tra b io ló g ica .
En los m é to d o s e n z im á tico s , p o r e je m p lo , la g lic o a lb ú m in a en u na m u e s tra b io ló g ica se d ig ie re en p rim e r lu g a r con u na p ro te a sa p a ra p ro d u c ir a m in o á c id o s g lica d o s . E s tos a m in o á c id o s g lica d o s se hace re a c c io n a r e n to n ce s con ce to a m in a o x id a sa , y e l p e ró x id o de h id ró g e n o re su lta n te se h ace re a c c io n a r con u n a p e ro x id a sa en p re se n c ia de un d o n a d o r de h id ró g e n o y un co lo ra n te p a ra c u a n tif ica r los a m in o á c id o s g lica d o s . La c o n ce n tra c ió n de g lic o a lb ú m in a en u na m u e s tra b io ló g ic a p ue de d e te rm in a rs e ta m b ié n a p a rtir de los a m in o á c id o s g lic a d o s c u a n tif ica d o s u sa n d o un c a lib ra d o r co n o c id o o s im ila r. La co n ce n tra c ió n de a lb ú m in a en la m ism a m u e s tra b io ló g ic a se d e te rm in a m e d ia n te un m é to d o de cu a n tif ica c ió n de a lb ú m in a ta l co m o un e n sa yo B C P m e jo rad o , y la c o n ce n tra c ió n de g lic o a lb ú m in a se d iv id e e n tre la c o n ce n tra c ió n de a lb ú m in a p a ra d e te rm in a r e l p o rce n ta je (% ) de g lic o a lb ú m in a con re sp e c to a a lb ú m in a to ta l. En Ja p ó n , los m é to d o s e s tá n d a r p a ra m e d ir g lic o a lb ú m in a se re co m ie n d a n p o r la S o c ie d a d J a p o n e s a de Q u ím ica C lín ica (d o cu m e n to no de p a te n te 4), y es d e se a b le u sa r m é to d o s de m e d ic ión su fic ie n te m e n te e xa c to s y p re c iso s que se a ju s ten a los m é to d o s e s tá n d a r de m e d ic ión de g lico a lb ú m in a .
En e s ta d e sc rip c ió n , la g lic o a lb ú m in a se re p re se n ta co m o un v a lo r tra za b le m e d ia n te H P LC (% ), p e ro cu a n d o se usa o tra u n id ad o un v a lo r tra za b le p a ra o tro m é to do , e s to s p ue de n co n v e rtirse de m a n e ra a p ro p ia d a u sa n d o la fó rm u la 6 a n te r io r o s im ila r. A d e m á s, la g lic o a lb ú m in a se a b re v ia en o ca s io n e s co m o G A en la p re se n te inve nc ión .
(2) H e m o g lo b in a A 1c
En la p re se n te inve nc ión , la h e m o g lo b in a A 1c es u na fo rm a de h e m o g lo b in a q ue co m p re n d e g lu c o s a u n id a no e n z im á tic a m e n te a la v a lin a N -te rm in a l de la c a d e n a p de h e m o g lo b in a , y p u e d e d e n o m in a rse h e m o g lo b in a A 1c, H bA 1c, g lico h e m o g lo b in a , g lic o h e m o g lo b in a A 1c, A 1 C o s im ila r. La h e m o g lo b in a A 1c p ue de m e d irse m e d ia n te H P LC o m e d ia n te un m é to do in m u n o ló g ico o m é to do e n z im á tico , p o r e je m p lo . En la a c tu a lid a d , se u san m é to d o s de H P LC , m é to d o s in m u n o ló g ico s y m é to d o s e n z im á tico s to d o s a m p lia m e n te p a ra m e d ir h e m o g lo b in a A 1c . La m e d ic ió n de h e m o g lo b in a A 1c en la p re se n te in ve n c ió n inc lu ye no so lo m e d ir la h e m o g lo b in a A 1 c en u na m u e s tra b io ló g ica , s ino ta m b ié n m e d ir la h e m o g lo b in a A 1 c co m o p o rce n ta je de la h e m o g lo b in a to ta l en la m u e s tra b io ló g ica .
En los m é to d o s de H P LC , la h e m o g lo b in a A 1 c en la q u e la v a lin a N -te rm in a l de la ca d e n a p e s tá g lic a d a p ue de se p a ra rse y m e d irse con u n a co lu m n a de in te rca m b io ca tió n ico , p o r e je m p lo , y p u e d e d e te rm in a rs e el p o rce n ta je (% ) de h e m o g lo b in a A 1c en re lac ió n con la h e m o g lo b in a to ta l en la m u e s tra b io ló g ica . En los m é to d o s in m u n o ló g ico s , un p é p tid o u n id o a la g lu co sa de la v a lin a N -te rm in a l de c a d e n a p se usa co m o a n tíge no , y la m e d ic ión se re a liza con el a n ticu e rp o re su lta n te . En los m é to d o s e n z im á tico s , un p é p tid o g lica d o e sc in d id o u sa n d o u n a p ro te a sa q u e e sc in d e el p é p tid o en e l e x tre m o N -te rm in a l de la ca d e n a p se co n d u ce h as ta un s is te m a de d e sa rro llo de c o lo r u sa n d o fru c to s il p é p tid o o x id a s a p a ra c u a n tif ic a r la h e m o g lo b in a A 1c. Los va lo re s de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1c se han e s ta n d a riza d o p o r la S oc ie d a d J a p o n e s a de D ia b e te s , la S o c ie d a d J a p o n e s a de Q u ím ica C lín ica y e l P ro g ram a N a c io n a l de E s ta n d a riza c ió n de G lic o h e m o g lo b in a de los EE. UU. (N G S P ) y s im ila re s , y es d e s e a b le u sa r m é to d o s de m e d ic ió n su fic ie n te m e n te e xa c to s y p re c iso s q u e se a ju s ten a los m é to d o s e s tá n d a r. En e s ta d e sc rip c ió n , la g lic o a lb ú m in a se re p re se n ta co m o un v a lo r tra za b le m e d ia n te N G S P (% ), p e ro cu a n d o se u sa o tra u n id ad o un v a lo r tra za b le p a ra o tro m é to do , e s to s p u e d e n co n ve rtirse de m a n e ra a p ro p ia d a u sa n d o las fó rm u la s 1 a 5 o s im ila re s a n te rio re s . A d e m á s, la h e m o g lo b in a A 1 c se a b re v ia en o ca s io n e s co m o H bA 1c o A 1 C en la p re se n te inve nc ión .
La re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c en la p re se n te inve n c ió n es u n a re lac ió n o b te n id a d iv id ie n d o e l v a lo r de g lic o a lb ú m in a m e d id o e n tre e l v a lo r de h e m o g lo b in a A 1c m e d id o .
(3) D e te rm in a c ió n de la in c id e n c ia de o e l rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r
D e te rm in a r la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r s ig n ifica e l h echo de e va lu a r e l rie sgo (p ro b a b ilid a d ) de q ue un su je to su fra a c tu a lm e n te de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y e l rie sgo (p ro b a b ilid a d ) de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o el su je to no su fre de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, p e ro p ue de d e s a rro lla r la en el fu tu ro . La in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se d e te rm in a n o rm a lm e n te m e d ia n te m é to d o s e s ta d ís tico s co m o u n a re lac ión de p o s ib ilid a d e s o re lac ió n de p e lig ro q u e m u e s tra u na fre cu e n c ia a u m e n ta d a a la q ue se le d a el v a lo r 1 co m o riesgo c u a n d o un c ie rto e le m e n to es norm a l.
El m in ie xa m e n d e l e s ta d o m e n ta l (M M S E ), la e va lu a c ió n co g n itiv a de M o n tre a l (M oC A ) y la e sc a la de d e m e n c ia de H a se g a w a re v isa d a (H D S -R ) so lo p ue de n id e n tif ic a r d e te r io ro c o g n itivo leve (D C L) y a lg u n a s fo rm a s de d em e n c ia . P o r o tro lado, la p re se n te inve n c ió n p u e d e id e n tif ic a r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e sp e c ífica m e n te . Es d ec ir, la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se le cc io n a d a co m o o b je tivo p o r la p re se n te inve n c ió n se d is tin g u e de d e te r io ro co g n itivo leve (D C L) o d e m e n c ia v a s c u la r (F ig . 3). El co n c e p to de e n fe rm e d a d de d e te r io ro co g n itivo leve y los co n c e p to s de e n fe rm e d a d de d e c live n e u ro co g n itivo leve (D N C L ) según e l D S M -4 y tra s to rn o n e u ro co g n itivo leve (D N C L ) seg ún el D S M -5 son to d o s ca s i idé n tico s.
La p re se n te inve n c ió n p ro p o rc io n a un m é to d o p a ra p re d e c ir la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r u sa n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c en u na m u e s tra b io ló g ica com o ind icad o r. La p re se n te inve nc ión p ue de im p le m e n ta rse so la o en co m b in a c ió n con o tro m é to do . P or e je m p lo , el uso d e l m é to do de la p re se n te inve nc ión ju n to con un m é to d o u sa d o co m ú n m e n te de d e te rm in a c ió n de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es d e s e a b le d e sd e el p un to de v is ta de a u m e n ta r la e xa c titu d de p red icc ió n .
E n los m é to d o s u sa d o s co m ú n m e n te , la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se d e te rm in a co n s id e ra n d o las co n ce n tra c io n e s de p ro te ín a a m ilo id e b a ja s y la co n ce n tra c ió n de p ro te ín a tau e le v a d a en líqu ido ce fa lo rra q u íd e o (LC R ), fa c to re s de riesgo g e n é tico s (a p o lip o p ro te ín a Ee4), fa c to re s de rie sgo va sc u la re s (h ip e rte n s ió n a rte ria l, d ia b e te s , h ip e rco le s te ro le m ia ) y ta b a q u is m o y s im ila re s , y ta m b ié n tra s c o n s id e ra r fa c to re s de p ro te cc ió n ta le s co m o e je rc ic io re gu la r, fa c to re s d ie té tico s , a c tiv id a d e s de ocio , p a rtic ip a c ió n soc ia l, a c tiv id a d e sp ir itu a l a ctiva , e n tre n a m ie n to co g n itivo y co n su m o de a lco ho l m o de ra do .
Un v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se e xp lica en d e ta lle a co n tin u a c ió n .
G e n e ra lm e n te se co n o ce q ue u na re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (JD S ) de a p ro x im a d a m e n te 3 en san g re de un p a c ie n te con d ia b e te s es un v a lo r c a ra c te rís tico cu a n d o se e s ta b iliz a e l a zú c a r en sa n g re (d o cu m e n to no de p a te n te 5).
En la p re se n te inve n c ió n , las re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ) se d e te rm in a ro n a p a rtir de los va lo re s m e d id o s p a ra g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ), y e s ta s re la c io n e s se c o m p a ra ro n con d ia g n ó s tico s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r re a liza d o s p o r se p a ra d o , y se in ve s tig ó la re lac ió n . Los va lo re s ca ra c te rís tic o s de a p ro x im a d a m e n te 2 a 4 p a ra la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c (N G S P ) p ue de n v a r ia r d e p e n d ie n d o de la raza, e l g é n e ro , la e dad y la p o b la c ió n o b je tivo , y las u n id a d e s de m e d ic ión y s im ila re s ta m b ié n p ue de n c a m b ia r en el fu tu ro d e b id o a u n a e s ta n d a riza c ió n in te rn ac ion a l.
Un v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es un v a lo r de re fe re n c ia p a ra la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c u sa d o p a ra e v a lu a r la p ro b a b ilid a d (p o rce n ta je ) de q ue un su je to su fra en e l fu tu ro si no lo hace en la a c tu a lid a d , o d e sa rro lle e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en e l fu tu ro . P uede h a b e r un ú n ico v a lo r de lím ite o m ú ltip le s v a lo re s de lím ite .
P uede u sa rse c u a lq u ie r n úm e ro de re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ) de al m e no s 2 ,6 o s u p e r io r ta l co m o e n tre 2 ,6 y 3 ,2 o p re fe rib le m e n te e n tre 2 ,7 y 3,1 com o v a lo r de lím ite . P ue d en u sa rse los va lo re s de 2 ,85 o 2 ,83 m o s tra d o s en los e je m p lo s , p e ro d a d o q u e e s to s va lo re s p ue de n c a m b ia r lig e ra m e n te b a jo e xa m e n , p u e d e u sa rse c u a lq u ie r n úm e ro ce rca n o a e s to s núm e ro s.
Las re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (JD S ) de su je to s sa n o s y p a c ie n te s con d ia b e te s con g lu c o s a en sa n g re e s ta b le son de m a n e ra c a ra c te r ís tic a de a p ro x im a d a m e n te 3 ,0 (o 2 ,83 o 2 ,85 u sa n d o los va lo re s N G S P en los e je m p lo s de e s ta so lic itu d ), y d a d o q u e la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (N G S P ) d ive rg e con re spe cto a los va lo re s ca ra c te rís tic o s a m e d id a q ue la p ro b a b ilid a d de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de la m ism a en e l fu tu ro aum e n ta , un v a lo r de lím ite p u e d e s e r de 1 o m ás n ú m e ro s se le cc io n a d o s de 2,6, 2 ,7 , 2 ,8 , 2 ,83, 2 ,85 , 2 ,9 , 3 ,0 , 3,1 y 3 ,2 , o p ue de u sa rse o tro va lo r.
A lte rn a tiva m e n te , en al m e no s 20 (o p re fe rib le m e n te al m e no s 30, o m ás p re fe rib le m e n te al m enos 50, o lo m ás p re fe rib le m e n te al m e no s 70) p a c ie n te s , p ue de o b te n e rse un v a lo r de lím ite m id ie n d o la g lic o a lb ú m in a y la h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ), d e te rm in a n d o las re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (N G S P ) y c o m p a rá n d o lo s con los re su lta d o s p a ra su je to s sa n o s q ue no su fre n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y s ín d ro m e co g n itiv o seg ún los c rite r io s de d ia g n ó s tic o de l N IN C D S -A D R D A p a ra la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. T a m b ié n p ue de o b te n e rse un v a lo r de lím ite m e d ia n te m é to d o s e s ta d ís tic o s c o n o c id o s (a ná lis is RO C , e tc .) (e jem p lo s). D ado q ue se o b tu vo un v a lo r de lím ite de 2 ,85 p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r m e d ia n te ta le s m é to d o s en los e je m p lo s de e s ta d e sc rip c ió n , se s e le cc io n a p re fe rib le m e n te un v a lo r de lím ite de 2 ,85 p ara e v a lu a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzhe im er.
La c o m p a ra c ió n de re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c (N G S P ) m e d id a s con un v a lo r de lím ite p ara d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, y la d e te rm in a c ió n de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en e s ta co m p a ra c ió n , se e xp lica n en d e ta lle a co n tin u a c ió n .
C u a n d o e l v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es un ú n ico n úm ero , es p o s ib le p re d e c ir q u e un su je to co rre un a lto rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en el fu tu ro inc lu so si no lo tie n e en la a c tu a lid a d si la re lac ió n de los va lo re s m e d id o s p a ra g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A1 c en u n a m u e s tra b io ló g ica de e se su je to e s tá en o p o r e n c im a d e l v a lo r de lím ite , y p re d e c ir u n a b a ja p ro b a b ilid a d de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o la re lac ió n e s tá p o r d e b a jo de l v a lo r de lím ite .
P or e je m p lo , si e l v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es de 2 ,85, h ay un a lto riesgo de q ue e l su je to p u e d a d e s a rro lla r la en el fu tu ro inc lu so si no la tie n e a h o ra si la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c (N G S P ) m e d id a en u n a m u e s tra b io ló g ica es de 2 ,85 o m ás, m ie n tra s q ue si la re lac ió n es m e n o r de 2 ,85 p ue de p re d e c irse un rie sgo b a jo de d e s a rro lla r la en el fu tu ro si no e s tá p rese n te a c tu a lm e n te .
C u a n d o h ay m ú ltip le s va lo re s de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, p ue de h a ce rse u na d e te rm in a c ió n de m ú ltip le s fa s e s de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. P o r e je m p lo , si los va lo re s de lím ite se fija n a A 1, A 2, A 3...A n , los in te rva lo s de re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (N G S P ) p ue de n fija rse a m e no s de A 1, de A1 a A2, de A2 a A 3...d e An-1 a An y p o r e n c im a de An, y p u e d e p re d e c irse q u e la p ro b a b ilid a d de q u e el su je to d e sa rro lle e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en e l fu tu ro es m a yo r cu a n to m a yo r se a e l in te rva lo n um é rico . P o r e je m p lo , si los va lo re s de lím ite p ara d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se fija n a 2 ,60 , 2 ,85 y 3 ,00 , p u e d e p re d e c irse q u e “cu a n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c (N G S P ) m e d id a en u n a m u e s tra b io ló g ic a es de al m e no s 3 ,00, h ay u na p ro b a b ilid a d e x tre m a d a m e n te a lta de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en el fu tu ro ” , m ie n tra s q ue “cu a n d o es de al m e no s 2 ,85 y m e no s de 3 ,00, h ay u na a lta p ro b a b ilid a d de d e s a rro lla r la en el fu tu ro ” , “cu a n d o es de al m e no s 2 ,60 y m e no s de 2 ,85, hay u na p o s ib ilid a d de d e s a rro lla r la en el fu tu ro ” y “cu a nd o es m e n o r de 2 ,60 , h ay u n a b a ja p ro b a b ilid a d de d e s a rro lla r la en e l fu tu ro ” .
(5) D isp os itivo
E l d isp o s itivo p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e s e r c u a lq u ie r d isp o s itivo d o ta d o de u na p a rte de m e d ic ió n de g lico a lb ú m in a , u na p a rte de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A1 c, u na u n id ad o p e ra c io n a l p a ra c a lc u la r u n a re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c m e d id a y una p a rte de e va lu a c ió n p a ra h a ce r p re d icc io n e s b a sá n d o se en la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c ca lcu la da . Las p a rte s de m e d ic ión , la u n idad o p e ra c io n a l, la p a rte de e va lu a c ió n y s im ila re s q u e co n s titu ye n e s te d isp o s itivo no tie n e n q u e e s ta r to d a s in s ta la d a s en e l m ism o d isp o s itivo , y p ue de n s e r c a d a u n a u n id a d e s in d e p e n d ie n te s .
La p arte de m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a es un s itio p a ra m e d ir g lic o a lb ú m in a en u na m u e s tra b io ló g ica in tro d u c id a en el d isp o s itivo . La p arte de m e d ic ió n de h e m o g lo b in a A 1 c es un s itio p a ra m e d ir h e m o g lo b in a A 1 c en u n a m u es tra b io ló g ica in tro d u c id a en e l d isp o s itivo . Los ta m a ñ o s y las co m p o s ic io n e s de e s to s s itio s no e s tá n lim itad os p a rticu la rm e n te , y las m e d ic io n e s no e s tá n lim ita d a s p a rticu la rm e n te s ie m p re q ue p ue da n m e d irse las re sp e c tiva s p ro te ín a s en u n a m u e s tra b io ló g ica y, p o r e je m p lo , p ue da n u sa rse los m é to d o s de m e d ic ió n de g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A 1 c co m u n e s d e s c rito s a n te rio rm e n te .
A d e m á s de m é to d o s de H P LC , m é to d o s in m u n o ló g ico s y m é to d o s e n z im á tico s , ta m b ié n p u e d e n u sa rse m é to d o s de e le c tro fo re s is , m é to d o s de e le c tro d o , m é to d o s de c o lu m n a y s im ila re s p a ra m e d ir g lico a lb ú m in a , y ta m b ié n pueden u sa rse o tro s m é to do s . P o r e je m p lo , la g lic o a lb ú m in a p ue de m e d irse m e d ia n te un m é to d o e n z im á tico usa do a m p lia m e n te . En los m é to d o s e n z im á tico s , p o r e je m p lo , la g lic o a lb ú m in a en u n a m u e s tra o b je tivo se h id ro liza en p rim e r lu g a r con u n a p ro te a sa , tra s lo cu a l e l p e ró x id o de h id ró g e n o p ro d u c id o h a c ie n d o re a cc io n a r ce to a m in a o x id a s a con lis in a g lic a d a se hace re a cc io n a r con un co lo ra n te y se cu a n tif ica p a ra d e te rm in a r la c o n ce n tra c ió n de g lico a lb ú m in a , m ie n tra s q ue se m ide la c o n ce n tra c ió n de a lb ú m in a en la m ism a m u e s tra o b je tivo , y la c o n ce n tra c ió n de g lico a lb ú m in a se d iv id e e n tre la c o n ce n tra c ió n de a lb ú m in a p a ra o b te n e r e l v a lo r de g lic o a lb ú m in a (% o m m o l/m o l), p e ro pueden u sa rse o tro s re a c tivo s co m e rc ia le s y m é to d o s y re a c tivo s co n o c id o s . Los va lo re s m e d id os p a ra g lic o a lb ú m in a en la p re se n te inve nc ión se b asan en m é to d o s de H P LC , p ero p ue de n u sa rse va lo re s e s ta n d a riza d o s m e d ia n te e l m é to do de ID /M S u o tro s va lo re s , y los va lo re s de lím ite p a ra e s to s p u e d e n co n ve rtirse en los va lo re s de la p re se n te inve nc ión u sa n d o las fó rm u la s de re lac ión p a ra los re sp e c tivo s va lo re s .
T a m b ié n p ue de u sa rse un m é to do e n z im á tico , m é to do de H P LC , m é to do in m u n o ló g ico , m é to do de c o lu m n a o m é to do de e le c tro d o u sa do a m p lia m e n te p a ra m e d ir h e m o g lo b in a A 1c . En el m é to do de H P LC , la h e m o g lo b in a A 1c p uede s e p a ra rse y fra cc io n a rs e con u n a c o lu m n a de in te rca m b io ión ico , p o r e je m p lo , y c a lcu la rse la c o n ce n tra c ió n (% ). Los v a lo re s N G S P se usa n p a ra las m e d ic io n e s de h e m o g lo b in a A1 c en la p re se n te inve nc ión , p e ro ta m b ié n p u e d e n u sa rse v a lo re s IFC C u o tros , y los va lo re s de lím ite y s im ila re s p u e d e n co n v e rtirse a los va lo re s de la p re se n te inve nc ión u sa n d o las fó rm u la s de re lac ión p a ra los re sp e c tivo s va lo re s .
La u n id ad o p e ra c io n a l es un s itio p a ra d iv id ir e l v a lo r de g lic o a lb ú m in a o b te n id o m e d ia n te la m e d ic ió n en la p arte de m e d ic ió n de g lic o a lb ú m in a e n tre e l v a lo r de h e m o g lo b in a A1 c o b te n id o m e d ia n te la m e d ic ión en la p a rte de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1c, y p ue de s e r u na u n idad de p ro ce sa m ie n to ce n tra l (C P U ) p ro p o rc io n a d a co m o p a rte de l d isp o s itivo , p o r e je m p lo . T ra s la m e d ic ión y a n tes de la o p e ra c ió n , e l v a lo r de g lic o a lb ú m in a y e l v a lo r de h e m o g lo b in a A 1 c ta m b ié n p u e d e n a lm a ce n a rse en un d isp o s itivo de a lm a c e n a m ie n to ta l co m o u na m e m o ria o un d is co duro p ro p o rc io n a d o co m o p arte de l d isp o s itivo , o e l v a lo r d iv id id o de la u n id ad o p e ra c io n a l p ue de a lm a ce n a rse te m p o ra lm e n te en un d isp o s itivo de a lm a c e n a m ie n to de e s te tipo .
La p a rte de e va lu a c ió n es un s itio p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c o b te n id a m e d ia n te la p arte de cá lcu lo .
En el p re se n te d isp o s itivo , p ue de h ace rse u n a d e te rm in a c ió n de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r co m p a ra n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c o b te n id a m e d ia n te la p arte de c á lcu lo con un v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e s a rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r. El v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e h ab e rse a lm a ce n a d o ya en e l d isp o s itivo , o p u e d e in tro d u c irse a tra vé s de u n a p arte de e n tra d a d e l d isp o s itivo cu a n d o se hace u n a p re d icc ió n . S i, p o r e je m p lo , la c o m p a ra c ió n m u e s tra q u e el n ive l de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c o b te n id o m e d ia n te la p a rte de c á lcu lo e s tá al o p o r e n c im a d e l v a lo r de lím ite p ara d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, p u e d e p re d e c irse q u e el ind iv id u o q u e p ro p o rc io n ó la m u e s tra b io ló g ica tie n e p ro b a b ilid a d de c o rre r un a lto riesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en el fu tu ro , m ie n tra s q u e a la inve rsa , si e l n ive l e s tá p o r d e b a jo d e l v a lo r de lím ite para d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, p u e d e p re d e c irse q u e e l ind iv id u o q ue p ro p o rc io n ó la m u e s tra b io ló g ic a co rre un riesgo b a jo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en el fu tu ro . Un v a lo r de lím ite o m ú ltip le s va lo re s p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e n fija rse en e l d isp o s itivo , y cu a n d o se han fija d o m ú ltip le s va lo re s de lím ite , p uede h a ce rse u n a p re d icc ió n de m ú ltip le s fa se s ta l co m o se d e sc rib ió a n te rio rm e n te .
El d isp o s itivo ta m b ié n p ue de te n e r u n a p a rte de sa lid a . La p a rte de sa lid a re a liza un p ro c e sa m ie n to ta l co m o p re s e n ta r v isu a lm e n te o e m itir los re su lta d o s de la d e te rm in a c ió n de la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en un d is p o s itivo de v isu a liz a c ió n ta l co m o u n a p a n ta lla o en un d isp o s itivo de im p re s ió n ta l co m o u na im p re so ra .
D esde el p un to de v is ta de la c o n ve n ie n c ia , e l d isp o s itivo es p re fe rib le m e n te un d is p o s itivo de p ru e b a s PO C (en g e n e ra l, un d isp o s itivo p a ra p ru e b a s en in m e d ia c ió n ce rca n a al p a c ie n te en un e n to rn o c lín ico , ta l co m o a p ie de ca m a ). T a m b ié n p ue de se r un d isp o s itivo de m e d ic ión p ortá til q u e el p a c ie n te p u e d a u sa r en casa .
La Fig. 4 es un d ia g ra m a de b lo q u e s q ue m u e s tra la c o n fig u ra c ió n fu n c io n a l de un d isp o s itivo 10 p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en la p re se n te inve n c ió n . C om o se m u e s tra en el d ia g ra m a , e l d isp o s itivo 10 e s tá d o ta d o de un d isp o s itivo de e n tra d a 11, u na p a rte de e n tra d a 12, u na p a rte de m e m o ria (p rim e ra p a rte de m e m o ria , s e g u n d a p arte de m e m o ria ) 13, u na p arte de c á lcu lo (p rim e ra p a rte de cá lcu lo , s e g u n d a p a rte de cá lc u lo ) 14, u n a p a rte de e va lu a c ió n 15, u na p a rte de sa lid a 16 y un d is p o s itivo de sa lid a 17.
El d isp o s itivo 10 p uede , p o r e je m p lo , s e r un p ro g ra m a e sp e c ífico e je cu ta d o en un o rd e n a d o r p e rso n a l de u so g en e ra l. P o r ta n to , la p a rte de e n tra d a 12, la p a rte de c á lcu lo 14, la p a rte de e va lu a c ió n 15 y la p a rte de sa lid a 16 re p rese n tan m ó d u lo s o p e ra tivo s e je c u ta d o s p o r e l p ro c e sa d o r de l o rd e n a d o r seg ún el p rog ra m a , y de h echo e s ta s co n s titu ye n ju n ta s e l p ro c e sa d o r de l d is p o s itivo 10 de la p re se n te inve nc ión .
La p arte de m e m o ria 13 es un d isp o s itivo de m e m o ria ta l co m o un d isco d u ro de l d isp o s itivo 10. El d isp o s itivo de e n tra d a 11 es un m e d io de e n tra d a ta l co m o un te c la d o , ra tón , p an e l tá c til o s im ila r m e d ia n te e l cua l el u su a rio e nv ía in s tru cc io n e s de p ro ce sa m ie n to al d isp o s itivo 10 o in tro d u ce d a to s y p a rá m e tro s . Los d a to s ta m b ié n p ue de n lee rse de un m e d io de m e m o ria o s im ila r p o r m e d io de u na in te rfa z U SB (bus se ria l u n ive rsa l). Las o p e ra c io n e s re a liza d a s p o r e l u su a rio p o r m e d io de l d isp o s itivo de e n tra d a 11 se co n tro la n m e d ia n te la p a rte de e n tra d a 12. El d isp o s itivo de sa lid a 17 es un d isp o s itivo de v isu a liz a c ió n , im p re so ra o s im ila r. El p ro ce sa m ie n to de sa lid a al d is p o s itivo de s a lid a 17 se c o n tro la m e d ia n te la p arte de sa lid a 16.
El u su a rio usa el d isp o s itivo de e n tra d a 11 p a ra in tro d u c ir los va lo re s de g lic o a lb ú m in a de m u e s tra s de sangre re co g id a s de su je to s y e l v a lo r de h e m o g lo b in a A 1 cs de m u e s tra s de sa n g re re co g id a s de su je tos .
La p a rte de m e m o ria 13 re g is tra los va lo re s de g lic o a lb ú m in a y v a lo re s de h e m o g lo b in a A1 c in tro d u c id o s , p e ro ta m b ié n p u e d e re g is tra r las e xp re s io n e s a ritm é tica s y a lg o ritm o s u sa d o s en la e va lu a c ió n m e d ia n te la p a rte o p e ra tiv a y los re su lta d o s de c á lcu lo y s im ila res .
La p arte de c á lcu lo 14 ca lc u la la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1c.
La re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c c a lc u la d a m e d ia n te la p arte de c á lcu lo 14 se e m ite al d isp o s itivo de s a lid a 17 p o r m e d io de la p arte de sa lid a 16.
La p arte de e va lu a c ió n 15 e va lú a si la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c c a lc u la d a m e d ia n te la p arte de c á lcu lo 14 su p e ra o no un u m b ra l e sp e c ífico . C u a n d o la p a rte de e va lu a c ió n 15 c o n s id e ra q ue la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c e s tá en o p o r e n c im a de un u m bra l e sp e c ífico , un re su lta d o de e va lu a c ió n al e fe c to de q u e el su je to p u e d e c o rre r e l r iesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se e m ite al d isp o s itivo de sa lid a 17 p o r m e d io de la p arte de sa lid a 16.
El re ac tivo de m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a co n te n id o en el k it p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r no e s tá lim itad o p a rticu la rm e n te en cu a n to al m é to do de m e d ic ión (m étod o in m u n o ló g ico , m é to do e n z im á tico , m é to d o q u ím ico , e tc .) o la co n s titu c ió n de l re a c tivo s ie m p re q u e e l re ac tivo p uede m e d ir g lic o a lb ú m in a en u na m u e s tra b io ló g ica . Un m é to d o e n z im á tico o m é to do in m u n o ló g ico es d e se a b le com o m é to do de m e d ic ió n y, p o r e je m p lo , un re a c tivo Lucica® G A -L (A sa h i K ase i P ha rm a C o rp o ra tio n ) u sa n d o m é to do s e n z im á tic o s es u n a re a liza c ió n p re fe rid a d e l re ac tivo de m e d ic ió n de g lico a lb ú m in a .
El re a c tivo de m e d ic ió n de h e m o g lo b in a A 1c co n te n id o en el k it p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r no e s tá lim ita d o p a rticu la rm e n te en cu a n to al m é to d o de m e d ic ión (m é to d o in m u n o ló g ico , m é to do e n z im á tico , e tc .) o la co n s titu c ió n de l re ac tivo s ie m p re q ue e l re ac tivo p ue de m e d ir h e m o g lo b in a A 1 c en u na m u e s tra b io ló g ica . La m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1c se ha e s ta n d a riza d o p o r la S oc ie d a d J a p o n e s a de D iab e tes y s o c ie d a d e s re la c io n a d a s , y se p re fie re n m e d ic io n e s q u e se a ju s ten a e s to s e s tá n d a re s . Por e je m p lo , C in Q H bA 1c (A rkray , Inc.) es un e je m p lo q ue u sa un m é to do e n z im á tico .
El k it p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se u sa para d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r u sa n d o co m o in d ica d o r la re lac ió n (re la c ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c ) de la g lic o a lb ú m in a m e d id a en u n a m u e s tra b io ló g ica con el re a c tivo de m e d ic ió n de g lic o a lb ú m in a co n te n id o en e l k it con re sp e c to a la h e m o g lo b in a A 1c m e d id a en u n a m u es tra b io ló g ic a con el re a c tivo de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1 c co n te n id o en el kit. C om o se ha d is c u tid o a n te rio rm e n te , el rie sgo se d e te rm in a co m p a ra n d o la re lac ió n con un v a lo r de lím ite p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
La m u e s tra b io ló g ica q u e d e b e m e d irse en la p re se n te inve n c ió n es u n a m u e s tra de san g re . Los e je m p lo s p re fe rid o s de líq u id o s de p ru e b a inc luyen c o m p o n e n te s sa n g u ín e o s ta le s co m o sue ro , p la sm a , c é lu la s sa n g u ín e a s , san g re co m p le ta , o g ló b u lo s ro jos a is la d o s o s im ila re s . T a m b ié n p ue de u sa rse sue ro o p la sm a q u e se ha se p a ra d o m e d ia n te m é to d o s o rd in a r io s . La m u e s tra b io ló g ica p ue de o b te n e rse fá c ilm e n te m e d ia n te m é to d o s a m p lia m e n te c o n o c id o s o s im ila re s , y ta m b ié n p u e d e s e r u n a m u e s tra b io ló g ic a q u e se ha p re tra ta d o m e d ia n te m é to d o s o rd in a rio s .
La p re se n te d ivu lg a c ió n d e sc rib e a d e m á s , p e ro sin fo rm a r p arte de la inve nc ión , un a g e n te p re ve n tivo y /o de tra ta m ie n to p a ra d e m e n c ia o e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, q ue c o n tie n e co m o p rin c ip io a c tivo u na s u s ta n c ia se le cc io n a d a d e l g ru p o q u e co n s is te en los fá rm a c o s de tra ta m ie n to de la d ia b e te s (fá rm a co s h ip o g licé m ico s , fá rm a c o s q ue m e jo ran la re s is te n c ia a la insu lina , e tc .) q ue tie n e el e fe c to de al m e no s s u p rim ir un a u m e n to en la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c.
La p re se n te d ivu lg a c ió n d e sc rib e ta m b ié n un a g e n te q u e inh ibe el e s tré s o x id a tivo , q ue c o n tie n e co m o p rin c ip io a ctivo u n a su s ta n c ia q u e tien e el e fe c to de s u p rim ir la p ro d u cc ió n de al m e no s u n a su s ta n c ia s e le cc io n a d a d e l g rup o q ue c o n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1 c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c.
La p re se n te d ivu lg a c ió n d e sc rib e ta m b ié n un a g e n te q u e re du ce la g lu co sa en san g re , q u e c o n tie n e co m o p rinc ip io a c tivo u n a su s ta n c ia q u e tie n e el e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m e no s u n a se le cc io n a d a d e l g ru p o q ue co n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1 c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c.
E s to s a g e n te s p ue de n u sa rse co m o fá rm a c o s o co m o re a c tivo s con fin e s e xp e rim e n ta le s .
Los e je m p lo s de la su s ta n c ia q ue tie n e e l e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m enos u n a se le cc io n a d a de l g ru p o que c o n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c inc lu ye n á c id o úrico, fá rm a c o s q ue re du cen e l á c ido ú rico ta le s co m o in h ib id o re s de xa n tin a o x id a sa , fá rm a c o s h ip o g licé m ico s ta le s com o m e tfo rm in a , in h ib id o re s de S G L T 2 , p io g lita zo n a e in h ib id o re s de D PP4, y m e jo ra d o re s de la re s is te n c ia a la insu lina . T a m b ié n p u e d e n u sa rse de l m ism o m o do d ive rso s co m p u e s to s q ue p ro m u e ve n la p ro life ra c ió n de c é lu la s p p a n cre á tica s , e in su lin a y d e riva d o s de insu lina .
P uede u sa rse u na c la se de su s ta n c ia q ue tie n e el e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m e no s u na se le cc io n a d a de l g ru p o q u e c o n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c, o p ueden c o m b in a rs e m ú ltip le s c la se s .
U na su s ta n c ia q ue tie n e e l e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m e no s u n a se le cc io n a d a d e l g ru p o q u e co n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c p ue de a d m in is tra rse p o r v ía o ra l o p o r v ía no o ra l a un m a m ífe ro (ta l co m o un h um a no , co n e jo , p e rro , g a to , ra ta o ra tón ), ya se a so la o co m o co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a en u na fo rm a de d o s ifica c ió n a p ro p ia d a . La d o s ifica c ió n d ifie re d e p e n d ie n d o de la d ia n a de a d m in is tra c ió n , e l tip o de e n fe rm e d a d , los s ín to m a s , la v ía de a d m in is tra c ió n y s im ila re s , pero , p o r e je m p lo , en e l caso de un a du lto , la su s ta n c ia q u e tie n e el e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m e no s u na se le cc io n a d a d e l g ru p o q ue c o n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1 c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c p ue de a d m in is tra rse en la ca n tid a d de n o rm a lm e n te de m a n e ra a p ro x im a d a de 0,1 a 100 m g/kg de p eso co rp o ra l, o p re fe rib le m e n te de m a ne ra a p ro x im a d a de 0 ,5 a 50 m g /kg de p eso co rp o ra l co m o d o s is ú n ica a p ro x im a d a m e n te de 1 a 2 v e ce s al m es, y p re fe rib le m e n te la m ism a d os is p u e d e a d m in is tra rse d u ra n te de 2 a 3 d ía s c o n s e c u tiv a m e n te al p rin c ip io de l tra ta m ie n to . U na d os is co rre sp o n d ie n te p ue de a d m in is tra rse en el ca so de o tra a d m in is tra c ió n no o ra l u o ra l. La d os is ta m b ié n p u e d e a u m e n ta rse según los s ín to m a s cu a n d o los s ín to m a s son p a rtic u la rm e n te g rave s.
U na co m p o s ic ió n p a ra a d m in is tra c ió n o ra l p u e d e e s ta r en u n a fo rm a de d o s ifica c ió n só lid a o líqu ida , y los e je m p lo s e sp e c ífico s inc lu ye n co m p rim id o s (in c lu ye n d o co m p rim id o s re cu b ie rto s con a zú c a r y co m p rim id o s re cu b ie rto s con p e lícu la ), p a s tilla s , g rá n u lo s , p o lvos , cá p s u la s ( in c lu ye n d o cá p su la s b la n d a s), ja ra b e s , e m u ls io n e s , s u sp e n s io n e s y s im ila re s . U na co m p o s ic ió n de e s te tip o p u e d e fa b rica rse m e d ia n te m é to d o s o rd in a r io s , y p ue de c o n te n e r p o rta do re s , d ilu ye n te s o e xc ip ie n te s u sa d o s co m ú n m e n te en e l ca m p o fa rm a cé u tico . Los e je m p lo s de p o rta d o re s y e xc ip ie n te s fa rm a c é u tic o s inc lu ye n lac tosa , a lm id ó n , saca rosa , e s te a ra to de m a gn es io y s im ila res .
Los e je m p lo s de c o m p o s ic io n e s p a ra a d m in is tra c ió n no o ra l inc lu ye n in ye cc io n e s , s u p o s ito r io s y s im ila re s , y u n a inye cc ió n p u e d e e s ta r en fo rm a de u n a inye cc ió n in traven o sa , inye cc ió n su b cu tá n e a , inye cc ió n in tra d é rm ica , inyecc ión in tra m u scu la r, inye cc ió n g o ta a g o ta o s im ila r. U na inye cc ió n de e s te tip o p ue de p re p a ra rse d iso lv ie n d o , su sp e n d ie n d o o e m u ls io n a n d o u na su s ta n c ia q u e tie n e el e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m e no s u n a se le cc io n a d a de l g rup o q ue c o n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1 c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c en un líqu ido o le o so o a cu o so e s té ril u sa n d o c o m ú n m e n te p a ra in ye cc io n e s . Los e je m p lo s de líqu ido s a cu o so s p a ra inye cc ió n inc luyen so lu c ió n sa lin a f is io ló g ic a y líq u id o s iso tó n ico s q ue co n tie n e n g lu c o s a y o tro s a d yu va n te s , y ta m b ié n p u e d e inc lu irse un a g e n te de s o lu b iliza c ió n a d e cu a d o ta l co m o un a lco h o l (ta l co m o e ta n o l), p o lia lco h o l (ta l co m o p ro p ile n g lico l o p o lie tile n g lico l), te n s io a c tiv o no ión ico (ta l co m o p o liso rb a to 80 o H C O -50 (a d u c to de p o lio x ie tile n o (50 m ol) de a ce ite de ric ino h id ro g e n a d o )) o s im ila r. Los e je m p lo s de líqu ido s o le o so s inc luyen a ce ite de sé sa m o y a ce ite de so ja , y ta m b ié n p ue de in c lu irse b e n zo a to de b en c ilo , a lco h o l b e n c ílico o s im ila r co m o a g e n te de s o lu b iliza c ió n . La inyecc ión p re p a ra d a se lle n a en u na a m p o lla co m ú n a d e cu a d a . Un s u p o s ito r io p a ra a d m in is tra c ió n rec ta l p ue de p re p a ra rse m e zc la n d o la s u s ta n c ia q ue tie n e e l e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de Sm ad1 con u na base de s u p o s ito r io a de cu a d a .
E s ta co m p o s ic ió n fa rm a c o ló g ica o ra l o no o ra l p u e d e p re p a ra rse en u n a fo rm a de d o s ifica c ió n u n ita r ia a d e cu a d a p ara la d o s is a d m in is tra d a de l p rin c ip io a ctivo . Los e je m p lo s de fo rm a s de d o s ifica c ió n u n ita ria s inc luyen co m p rim id o s , p as tilla s , cá p su la s , in ye cc io n e s (a m p o lla s), su p o s ito r io s y s im ila res .
A d e m á s, e s ta co m p o s ic ió n fa rm a c o ló g ico p u e d e c o n te n e r ta m b ié n o tro s p rin c ip io s a c tivo s en la m e d id a q ue e s to s no p ro vo q u e n in te ra cc io n e s no d e se a d a s cu a n d o se co m b in e n con la su s ta n c ia q ue tie n e el e fe c to de s u p rim ir la e xp re s ió n de al m e no s u n a se le cc io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te en g lico a lb ú m in a , h e m o g lo b in a A 1c y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1c.
P ara c r ib a r co m p u e s to s ca n d id a to s a p a rt ir de e s tu d io s c lín ico s , la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c se d ia g n o s tic a en ca so s o b je tivo de d ia b e te s , se h ace un se g u im ie n to de la to le ra n c ia a la g lu c o s a a lte ra d a (IG T) y la g lic e m ia en a yu n a s a lte ra d a (IFG ), los fá rm a c o s a d m in is tra d o s y fa c to re s a m b ie n ta le s ta le s co m o el e je rc ic io y la d ie ta a lo la rgo de to d o el p e rio d o de inve s tig a c ió n , y la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c se m id e d u ra n te un p e rio d o de al m e no s un a ño tra s e l in ic io de l se g u im ie n to . Los fá rm a c o s q u e m e d ia n te e l a n á lis is de m é to do de fre cu e n c ia se m u e s tra q ue re du cen el n ive l de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c en e s to s ca so s o b je tivo se so m e te n a re p o s ic ió n fa rm a c o ló g ica y se e va lú a n co m o co m p u e s to s q u e p re se n ta n e fe c tiv id a d en el tra ta m ie n to o la p reve n c ió n de d e m e n c ia o e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, o co m o co m p u e s to s s im ie n te p a ra su uso p o te n c ia l co m o p rin c ip io s a c tivos en fá rm a c o s p a ra tra ta r o p re v e n ir la d e m e n c ia o e n fe rm e d a d de A lzhe im er.
La p re se n te in ve n c ió n se e xp lica en m ás d e ta lle a c o n tin u a c ió n u sa n d o e je m p lo s , p e ro la p re se n te inve nc ión no e stá lim ita d a a e s to s e je m p lo s .
E jem p lo s
E jem p lo 1
R e la c io n e s de p e lig ro p a ra la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r según los n ive les de in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu c o s a en san g re
De los re s id e n te s con e d a d e s de 65 y m a yo re s q u e re c ib ie ro n un c h e q u e o c a rd io va s cu la r en H isa ya m a -m a ch i en 2007 , se h izo un se g u im ie n to p ro sp e c tivo de 1.187 ind iv id u o s sin d e m e n c ia d u ra n te 5 años. Los su je to s se sep a ra ro n en 4 cu a rtile s (Q1 a Q 4) seg ún sus n ive les de h e m o g lo b in a A 1c , g lic o a lb ú m in a y 1,5 -a n h id ro g lu c ito l y re la c io n e s de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c. El p u n to fin a l e ra la a pa ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r o d e m e n c ia va scu la r. Se u só el m o d e lo de p e lig ro p ro p o rc io n a l de C o x p a ra c a lc u la r la re lac ió n de p e lig ro (H R ). La e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se d ia g n o s ticó m e d ia n te los c rite r io s de d ia g n ó s tico d e l Ins titu to N a c io n a l de T ra s to rn o s N e u ro ló g ico s y C o m u n ica tivo s y A c c id e n te s C e re b ro va scu la re s y la A so c ia c ió n de la E n fe rm e da d de A lz h e im e r y T ra s to rn o s R e la c io n a d o s (N IN C D S -A D R D A ) (d o cu m e n to no de p a te n te 2: G u y M cK ha nn etal,, C lin ica l d ia g n o s is o f A lz h e im e r’s d ise a se , N e u ro lo g y 1984, 34 :939 -944 ), y la d e m e n c ia v a s c u la r m e d ia n te e l e s tá n d a r c lín ico de l Ins titu to N a c io n a l de T ra s to rn o s N e u ro ló g ico s y A cc id e n te s C e re b ro va s cu la re s y la A sso c ia tio n In te rn a c io n a le p o u r la R eche rch e e t I'E n se ig n e m e n t en N e u ro sc ie n ce s (N IN D S -A IR E N ) (R o m an G C , T a te m ich i TK , E rk in jun tti T et al,, V a s c u la r d e m e n tia : d ia g n o s tic c r ite r ia fo r resea rch s tu d ie s : re po rt o f th e N IN D S -A iREN In te rn a tio n a l W o rksh o p , N e u ro lo g y 1993, 43 :250 -260 ).
Las s ig u ie n te s co n d ic io n e s 1) a 4) tie n e n q u e cu m p lirse con e l fin de q u e un su je to se d ia g n o s tiq u e con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r según los c rite r io s de d ia g n ó s tico de l N IN C D S -A D R D A .
1) C u m p le los c rite r io s de d ia g n ó s tico p a ra e l e xa m e n c lín ico (e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le )
2) Se c o n firm a d e te r io ro p ro g re s ivo o s im ila r de la fu n c ió n co g n itiv a e sp e c ífica , y los h a lla zg o s re spa lda n la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r
3) H ay o tra s ca ra c te rís tic a s c lín ica s co n s is te n te s con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le u na ve z q ue se han e xc lu id o ca u sa s de d e m e n c ia d is tin ta s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r
4) L o s ca so s en los q u e e l d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le es d ud oso , o p a c ie n te s con c a ra c te rís tic a s q ue no c o in c id e n con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le se e xc lu ye n del d ia g n ó s tic o de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le .
En e s te e s tu d io , ta m b ié n se re a lizó u n a o b te n c ió n de im á g e n e s c ra n e a le s (T C /IR M ) p a ra o b te n e r h a lla zg o s (vé ase 2 a n te rio r) q u e re sp a ld a se n el d ia g n ó s tico seg ún N IN C D S -A D R D A de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le . E sp e c ífica m e n te , los p a c ie n te s q u e no p re se n ta b a n le s io n e s o rg á n ica s c la ra s típ ica s de e n fe rm e d a d ce re b ra l v a s c u la r y q u e p re se n ta b a n ce re b ra l a tro fia (e sp e c ia lm e n te de m a n e ra in te rna , en la re g io n e s de lóbu lo te m p o ra l y p a rie ta l) se d ia g n o s tica ro n con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le .
El 91,4 % de los d ia g n ó s tico s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en el e s tu d io a c tua l fu e ro n ca so s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le seg ún N IN C D S -A D R D A , e inc lu ía n a lg u n o s su je to s q u e m u rie ron d u ra n te e l p e rio d o de s e g u im ie n to y re c ib ie ro n un d ia g n ó s tico co n c lu y e n te de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r d e fin it iv a en b ase a u n a a u top s ia . Es d ec ir, e l “91,4 % ” son su je tos que :
1) C u m p le n con los c rite r io s de d ia g n ó s tico p a ra e l e xa m e n c lín ico (e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le ), es d ec ir:
• D e m e n c ia e n co n tra d a en p ru e b a s c lín ica s y p ru e b a s m e d ia n te e l m in ie xa m e n del e s ta d o m enta l (M M S E ), la e sc a la de d e m e n c ia de B lessed o s im ila r, y c o n firm a d a m e d ia n te p ru e b a s n e u ro p s ico ló g ica s
• D é fic its en d os o m ás á rea s co g n itiva s
• D ec live p ro g re s ivo en la m e m o ria y o tra s fu n c io n e s co g n itiva s
• C o n sc ie n c ia no d e te r io ra d a
• A p a ric ió n a la e dad de 40 a 90, lo m á s co m ú n tra s la e da d de 65
• D e te rio ro de m e m o ria y c o g n itivo p ro g re s ivo no a tr ib u ib le a n in g u n a o tra e n fe rm e d a d s is té m ica o ce re b ra l.
2) H a lla zg o s de re sp a ld o son :
• D e te rio ro p ro g re s ivo en fu n c io n e s c o g n itiva s e sp e c ífica s : d e te r io ro d e l len g u a je (a fas ia ), d e te rio ro d e l co m p o rta m ie n to (a p rax ia ), re co n o c im ie n to d e te r io ra d o (a g n o s ia ) y d e te r io ro de o tra s a c tiv id a d e s de la v id a d ia ria (A V D ), c a m b io s en p a tro n e s de c o m p o rta m ie n to , h is to ria l fa m ilia r de d e te rio ro s im ila r, e sp e c ia lm e n te cu a n d o h ay co n firm a c ió n n e u ro p a to ló g ica , y
• C om o h a lla zg o de p ru e b a c lín ica , la a tro fia c e re b ra l o s im ila r se co n firm a m e d ia n te “o b te n c ió n de im á g e n e s c ra n e a le s ” , o en o tra s p a la b ra s m e d ia n te T C /M IR o s im ila r.
3) H ay o tra s ca ra c te rís tic a s c lín ica s c o n s is te n te s con e l d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le u n a v e z q u e se han e xc lu id o ca u sa s de d e m e n c ia d is tin ta s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r
4) No h ay ca ra c te rís tic a s q u e cu e s tio n e n el d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le , o q ue no sean ca ra c te rís tic a s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le .
C on re sp e c to al ra ng o de e dad fa c ilita d o en e l c r ite r io de d ia g n ó s tico 1) p a ra e l e xa m e n c lín ico (e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le ), e s te se re in te rp re tó co m o “a p a ric ió n a la e da d de 40 o m a yo r” p a ra los fin e s d e l d ia g n ó s tico , p o rq u e p o d ía n in c lu irse los su je to s q u e h ab ían d e s a rro lla d o e n fe rm e d a d de A lz h e im e r a la e da d de 90 o m ayo r.
F in a lm e n te , se d ia g n o s ticó e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ro b a b le tra s un e xa m e n en d e ta lle de l h is to ria l m é d ico y de la s in to m a to lo g ía d e l su je to .
El 8 ,6 % re s ta n te de su je to s d ia g n o s tic a d o s con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e ra un g ru p o de su je to s q u e no p u d ie ro n e xa m in a rse m e d ia n te o b te n c ió n de im á g e n e s c ra n e a le s , p e ro q ue fu e ro n d ia g n o s tic a d o s con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en el h is to ria l m é d ico y la s in to m a to lo g ía (s ín to m a s a c tu a le s), y q u e e s tu v ie ro n m u y c e rca de c u m p lir los c rite r io s de N IN C D S -A D R D A p a ra la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le . M ás e sp e c ífica m e n te , a u n q u e los h a lla zg o s de p ru e b a s c lín ica s se han e s ta b le c id o co m o h a lla zg o s de re sp a ld o p a ra un d ia g n ó s tic o seg ún N IN C D S -A D R D A de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le , e l “8 ,6 % ” e ra n a q u e llo s q ue fu e ro n d ia g n o s tic a d o s con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r tra s u n a in ve s tig a c ió n d e ta lla d a de l “h is to ria l m é d ic o ” y de la “s in to m a to lo g ía ” , p o rq u e no p udo re a liza rse u n a o b te n c ió n de im á g e n e s IRM a u n q u e cu m p lía n to d a s las d e m á s co n d ic io n e s . “ H is to ria l m é d ic o ” s ig n ifica en este ca so e l h is to ria l de e n fe rm e d a d e s p re v ia s y e l h is to ria l de las e n fe rm e d a d a c tu a le s . S ín to m a s s ig n ifica en e s te caso c a m b io s p a to ló g ico s q u e a pa re ce n en el cu e rp o , y la s in to m a to lo g ía en el ca so de la s in to m a to lo g ía de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es un ca m p o de la m e d ic in a y es u n a m e to d o lo g ía p a ra de fin ir, c la s if ica r e in te rp re ta r las d ive rsa s q ue jas y h a lla zg o s de e xá m e n e s m é d ico s (y s ín to m a s) de un p ac ien te .
En o tras p a la b ra s , los fa c to re s m ás im p o rta n te s en el d ia g n ó s tic o de la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r son e l “h is to ria l m é d ic o ” y la “s in to m a to lo g ía ” (s ín to m a s p re se n ta d o s), y la re co g id a de los m ism os se e n fa tiza en e l p re se n te e stu d io . A d e m á s, se re co g ie ro n o tros d a to s c lín ic o s en la m e d id a de lo p o s ib le y se re a lizó u na o b te n c ió n de im á ge ne s c ra n e a le s p a ra re s p a ld a r e l d ia g n ó s tic o de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p rob a b le , y cu a n d o e l su je to m u rió se rea lizó u na a u to p s ia p a ra o b te n e r un d ia g n o s is f in a l de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r d e fin itiva , c o m p le ta n d o de e se m o do un d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r de 3 fase s.
D u ra n te e l p e rio d o de se g u im ie n to 116 su je to s d e sa rro lla ro n e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y 43 d e sa rro lla ro n d e m e n c ia va scu la r. L a s in c id e n c ia s (a ju s ta d a s al sexo y a la e da d ) de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y d e m e n c ia v a s c u la r se in ve s tig a ro n fre n te a los n ive les de c a d a in d ic a d o r a so c ia d o con la g lu co sa en san g re . Los re su lta d o s m u es tra n que la in c id e n c ia de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r a u m e n tó s ig n ifica tiva m e n te a m e d id a q u e a u m e n ta ro n los n ive les de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c, y a u n q u e no fu e ra s ig n ifica tivo , se m o stró la m ism a te n d e n c ia p a ra g lico a lb ú m in a . S in e m b a rg o , no se m o stró n in g u n a re lac ió n c la ra p a ra h e m o g lo b in a A 1c y 1,5 -a n h id ro g lu c ito l. No se m o s tró n in g un a re lac ió n e n tre n in g un o de e s to s in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu c o s a en sa n g re y la in c id e n c ia de d e m e n c ia va scu la r. En un a n á lis is m u ltiva ria n te , e l a ju s te de las va r ia b le s de sexo, e da d , h ip e rte n s ió n a rte ria l, co le s te ro l to ta l, ca te g o ría de índ ice de m a sa co rp o ra l (IM C , o b e s id a d ) (p eso co rp o ra l ba jo , p eso co rp o ra l n o rm a l, o b e so ), e l h is to ria l de a cc id e n te c e re b ro va scu la r, e d u ca c ió n , co n su m o de a lco ho l, ta b a q u is m o y h á b ito s de e je rc ic io no tu vo n in g ún e fe c to sob re la re lac ió n p o s itiva s ig n ific a tiv a e n tre e l n ive l de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c y la e n fe rm e d a d de A lz h e im e r (te n d e n c ia p = 0 ,01), y la re lac ió n de p e lig ro p a ra la in c id e n c ia de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e ra s ig n ifica tiva m e n te m a yo r tan to en e l g ru p o Q 3 (2 ,1) co m o en el g ru p o Q 4 (2 ,0) en co m p a ra c ió n con e l g ru p o Q1 (F ig . 1, p < 0 ,05).
E stos re su lta d o s m u es tra n q ue la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c es un b io m a rc a d o r a so c ia d o con la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, y q u e e l p e lig ro de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es s ig n ifica tiva m e n te m a yo r cu a n d o el n ive l de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c es de 2 ,83 o m ás, o en o tra s p a la b ra s q u e la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e d e te rm in a rs e u sa n d o e l n ive l de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A1 c com o ind icad o r.
Esto ta m b ié n m u e s tra q u e el rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e d e te rm in a rs e b a sá n d o se en re su lta d o s de m e d ic ión o b te n id o s con un k it de m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a c o m e rc ia l y un k it o d is p o s itivo de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1c, y q u e p ue de p ro p o rc io n a rse un k it o d isp o s itivo p a ra d e te rm in a r e l rie sgo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
E jem p lo 2
R e la c io n e s de p e lig ro de n ive les de in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu co sa en sa n g re p a ra e n fe rm e d a d de A lz h e im e r seg ún la p re se n c ia o a u se n c ia de m e ta b o lism o de g lu c o s a a n ó m a lo
Las re la c io n e s de p e lig ro (tras e l a ju s te m u ltiva ria n te ) de ca d a n ive l de in d ic a d o r a so c ia d o con la g lu c o s a en san g re en la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r se ca lcu la ro n d e p e n d ie n d o de la p re se n c ia o a u se n c ia de m e ta b o lism o de g lu co sa a n ó m a lo (d ia b e te s p re d ia b e te s ) en las m ism a s co n d ic io n e s q u e en el e je m p lo 1. C om o re su ltad o , en el g ru p o s in m e ta b o lism o de g lu co sa a nó m a lo , los g ru p o s de re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c a lta (Q 3 y Q 4) te n ía n re la c io n e s de p e lig ro s ig n ifica tiva m e n te m a yo re s (1,82 , p = 0 ,03 ) p a ra la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r q ue los g ru p o s de re lac ió n b a ja (Q1 y Q 2), y se o b se rvó la m ism a te n d e n c ia en e l g ru p o con m e ta b o lism o de g lu co sa a n ó m a lo (F ig. 2, re lac ió n de p e lig ro 1,7, p = 0 ,07). S in e m b a rg o , no se e n c o n tró n in g u n a re lac ión s ig n ifica tiva e n tre la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r y la h e m o g lo b in a A 1c , la g lic o a lb ú m in a o e l 1,5 -a n h id ro g lu c ito l in d e p e n d ie n te m e n te de si h ab ía m e ta b o lism o de g lu c o s a a n ó m a lo (p > 0,1 en to d o s los ca so s). No hubo in te ra cc io n e s e n tre los n ive les de in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu c o s a en sa n g re y e l m e ta b o lism o de g lu c o s a a nó m a lo .
E stos re su lta d o s m u e s tra n q ue la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c p u e d e u sa rse p a ra d e te rm in a r la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r inc lu so en su je tos sin m e ta b o lism o de g lu co sa a nó m a lo .
D ado q u e la in c id e n c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e d e te rm in a rs e b a sá n d o se en re su lta d o s de m e d ic ión o b te n id o s con un k it o d isp o s itivo de m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a c o m e rc ia l y un k it o d isp o s itivo de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1 c c o m e rc ia l co m o en e l e je m p lo 1, la p re se n te in ve n c ió n p u e d e p ro p o rc io n a r c la ra m e n te el u so de un k it y d isp o s itivo p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r.
E je m p lo 3
C á lcu lo de los va lo re s de lím ite p a ra los n ive les de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c en la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r
S e d e te rm in a ro n los va lo re s de lím ite y la se n s ib ilid a d /e sp e c ific id a d de g lic o a lb ú m in a y los n ive les de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c p a ra la a pa ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r u sa n d o a n á lis is R O C (cu rva de ca ca ra c te rís tic a s o p e ra tiva s d e l re ce p to r) en las m ism as co n d ic io n e s q u e en e l e je m p lo 1. L o s re su lta d o s se m ues tran en la ta b la 1.
[T a b la 1]
T a b la 1: V a lo re s de lím ite p a ra in d ica d o re s a so c ia d o s con la g lu c o s a en sa n g re en la a p a ric ió n de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r (1.187 re s id e n te s de H isa ya m a con e dad de 65 y m ayo r, 2007 -2012 ,
a n á lis is R O C )
In d ica d o r a so c ia d o a g lu c o s a en sa n g re V a lo r de lím ite S e n s ib ilid a d (% ) E sp e c ific id a d (% ) G A 15 ,8% 55 ,2 % 59 ,9%
G A /H b A 1 c 2 ,85 65 ,5 % 53 ,3%
C om o se m u e s tra en la ta b la 1, e l v a lo r de lím ite de la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c p a ra d e te c ta r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es de 2 ,85, con u na se n s ib ilid a d de l 65 ,5 % y u na e sp e c ific id a d de l 53 ,3% . Estos re su ltad o s m u e s tra n q ue la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c es un b io m a rc a d o r p a ra la e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, y q u e p u e d e p re d e c irse la p re se n c ia o a u se n c ia de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r o p ue de d e te rm in a rs e la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r u sa n d o un v a lo r de lím ite p a ra d e te c ta r la inc id en c ia de o la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, o en o tra s p a la b ra s q ue p u e d e n re a liza re s m u ch a s p ru e b a s de u na v e z de m a n e ra fá c il y b a ra ta sin el d ia g n ó s tico y las p ru e b a s a va n za d o s y co m p le jo s u sa d o s en e l p asad o .
E sto ta m b ié n m u es tra , de m a n e ra s im ila r al e je m p lo 1, q ue e l rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ue de d e te rm in a rs e b a sá n d o se en re su lta d o s de m e d ic ión o b te n id o s con un k it o d is p o s itivo de m e d ic ión de g lico a lb ú m in a c o m e rc ia l y un k it o d is p o s itivo de m e d ic ión de h e m o g lo b in a A 1 c co m e rc ia l, y q u e un uso de un k it o d isp o s itivo p ara d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p u e d e p ro p o rc io n a rse m e d ia n te la p re se n te inve nc ión .
En e s te e je m p lo 3, la p re se n c ia o a u se n c ia de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p ue de p re d e c irse u sa n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c co m o ind ica d o r, p o r e je m p lo . E sp e c ífica m e n te , si la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c es de al m e no s 2 ,85, p ue de co n s id e ra rs e q ue la p ro b a b ilid a d de q u e e s té p re se n te e n fe rm e d a d de A lz h e im e r es a lta , m ie n tra s q u e si es de m e no s de 2 ,85, p u e d e co n s id e ra rs e q u e la p ro b a b ilid a d es ba ja . Si es de al m e no s 2 ,85, e l p a c ie n te p u e d e d ia g n o s tic a rse e n to n c e s con e n fe rm e d a d de A lz h e im e r u sa nd o o b te n c ió n de im á g e n e s c e re b ra le s q ue re qu ie re e q u ip o ca ro , p ru e b a s de líqu ido c e fa lo rra q u íd e o inva s iva s , o los c rite r io s de d ia g n ó s tico c o m p le jo s de N IN C D S -A D R D A o s im ila re s , y p u e d e in ic ia rse e l tra ta m ie n to según sea n ece sa rio . Esto s ig n ifica q ue con la p re se n te in ve n c ió n p ue de p re d e c irse la p ro b a b ilid a d de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r de m a n e ra fá c il y b a ra ta s in la n eces id ad de o b te n c ió n de im á g e n e s c e re b ra le s q ue re qu ie re e q u ip o ca ro , p ru e b a s de líqu ido c e fa lo rra q u íd e o inva s iva s o d ia g n ó s tic o s de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r e la b o ra d o s y co m p le jo s .
A d e m á s, inc lu so si se ha co n s id e ra d o q ue un su je to no tie n e e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en un d ia g n ó s tico de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r d e ta lla d o de e s te tip o , un su je to con u n a re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c de al m e no s 2 ,85 tie n e u n a a lta p ro b a b ilid a d de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en e l fu tu ro . En co n se cu e n c ia , con la p re se n te inve n c ió n p u e d e p re d e c irse la p ro b a b ilid a d de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r en e l fu tu ro y p uede p re ve n irse la a p a ric ió n fu tu ra de m a n e ra fá c il y b a ra ta sin u sa r o b te n c ió n de im á ge ne s c e re b ra le s q u e re q u ie re e q u ip o ca ro , p ru e b a s de líqu ido ce fa lo rra q u íd e o inva s iva s , o los c rite r io s de d ia g n ó s tico co m p le jo s de N IN C D S -A D R D A o s im ila re s , y los p a c ie n te s p ue de n re c ib ir u na o rie n ta c ió n de sa lud n e ce sa ria y to m a r m e d id a s p a ra p re v e n ir la a pa ric ión .
A p lica b ilid a d ind u stria l
En la p re se n te inve nc ión , la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r p uede d e te rm in a rs e de m a n e ra fác il, rá p id a y b a ra ta m id ie n d o la g lic o a lb ú m in a y la h e m o g lo b in a A 1 c y d e te rm in a n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c.
El m é to do de la p re se n te inve nc ión es útil p a ra p ru e b a s c lín ic a s es ú til p a ra la e va lu a c ió n d e l r iesgo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
L is ta de s ign os de re fe re n c ia
10 d isp o s itivo de m u e s tra s de san g re
11 d isp o s itivo de e n tra d a
12 p a rte de e n tra d a
13 p a rte de m e m o ria
14 p a rte de cá lcu lo
15 p a rte de e va lu a c ió n
16 p a rte de sa lid a
17 d isp o s itivo de sa lid a

Claims (9)

R EIV IN D IC A C IO N ES1 Un m é to do p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, q ue co m p re n d e u n a e ta p a de d e te rm in a r q ue un su je to co rre e l rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o u n a re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c en u n a m u e s tra de sa n g re d e l su je to es de al m e no s 2,6.2. - El m é to do seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en el q u e la m u e s tra de sa n g re se so m e te a las s ig u ie n te s e ta p a s (1) a (3) a n te s de la e ta p a de d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r:
1) m e d ir la g lic o a lb ú m in a y la h e m o g lo b in a A 1 c en la m u e s tra de sa n g re d e l su je to ;
2) u sa r los va lo re s de m e d ic ión o b te n id o s en la e ta p a 1) p a ra c a lc u la r la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c;
3) c o m p a ra r la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c o b te n id a en la e ta p a 2) con un v a lo r de lím ite p ara p re d e c ir la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r.
3. - Un m é to do seg ún la re iv in d ica c ió n 1 o 2, en e l q u e la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1 c es de al m enos 2 ,85.
4. - Un m é to d o seg ún u na cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 3, en el q ue el su je to no su fre de d e te r io ro co g n itivo leve (D C L).
5. - Un m é to do según u na cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en e l q u e el su je to no su fre de d e m e n c ia vascu la r.
6. - U so de un b io m a rc a d o r p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, en e l q ue el b io m a rc a d o r es u n a re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c, y en el q u e se d e te rm in a q ue un su je to co rre el rie sgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r cu a n d o la re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c en u na m u e s tra de san g re d e l su je to es de al m e n o s 2,6.
7. - U so de un d isp o s itivo en un m é to do p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r seg ún u n a cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 5, en e l q ue e l d isp o s itivo tien e :
(a) u na u n id ad de c á lcu lo p a ra c a lc u la r u n a re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c b a sá n d o se en va lo re s de m e d ic ión p a ra g lic o a lb ú m in a y h e m o g lo b in a A 1 c ; y
(b) u n a p a rte de e va lu a c ió n p a ra e v a lu a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un rie sgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r b a sá n d o se en la re lac ión de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c ca lcu la da .
8. - El uso de un d isp o s itivo según la re iv in d ica c ió n 7, en el q ue el d isp o s itivo tie n e a d e m á s u n a p a rte de m e d ic ión p ara g lic o a lb ú m in a y /o u n a p a rte de m e d ic ió n p a ra h e m o g lo b in a A1c.
9. - U so de un k it en un m é to do p a ra d e te rm in a r la e x is te n c ia o no e x is te n c ia de un riesgo de d e sa rro llo de e n fe rm e d a d de A lz h e im e r seg ún u na c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 5, en el q ue el k it co m p re n d e un re a c tivo de m e d ic ión de g lic o a lb ú m in a y un re ac tivo de m e d ic ió n de h e m o g lo b in a A 1c , y un m a nu a l q ue e s ta b le ce q u e se d e te rm in a q ue un su je to co rre e l r iesgo de d e s a rro lla r e n fe rm e d a d de A lz h e im e r c u a n d o u na re lac ió n de g lic o a lb ú m in a /h e m o g lo b in a A 1c es de al m e no s 2,6.
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