CN111308082B - 用于阿尔茨海默病的风险评估的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了评估个体患有阿尔茨海默病的风险的方法，包括以下步骤：获得所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1‑42(Aβ1‑42)和tau蛋白的浓度值；获得所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值；以及基于所述Aβ1‑42浓度值、所述Aβ1‑42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险。本申请还提供了相关的装置以及计算机产品。
Description
技术领域
本申请涉及医学领域，特别是疾病筛查、风险评估或诊断领域；具体而言，本申请提供了用于阿尔茨海默病的风险评估的方法和装置。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，也称为老年痴呆症，是一种隐匿起病，持续进展的神经系统智力致残性疾病。《世界阿尔茨海默病报告2015》显示[1]，全球每3秒钟就有1例AD患者被确诊，至2050年，全球AD患者人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人。已有资料证实，该病是引起老年人死亡的第四大病因[2]。由WHO(世界卫生组织)进行的全球疾病负担的研究显示，在高收入国家，痴呆带来的疾病负担占总疾病负担的7.5％，是第四大致残疾病。随着全球步入老年化社会，这一数字将逐年增高。
中国从20世纪90年代起，提前进入人口老龄化的社会，据估计至2025年可达2.8亿，占总人口的18.4％[3]。在中国现有的1.26亿老年人中，有5000万痴呆患者[4]，中国是世界上痴呆患病人数最多的国家，而其中多数罹患AD。2007年第二次全国残疾人调查的数据显示，痴呆是老年人群发生精神残疾的主要原因(占43.5％)[5]，这将带来极其沉重的家庭及社会经济负担，制约社会生产力发展。
与高发病率相比，AD的就诊率很低，轻度痴呆患者的就诊率仅为14％，中度至重度痴呆患者的就诊率也仅有25％和34％[3]。尽管AD临床上发病形式多种多样且目前尚无有效的治愈方法，但是如果能早期给予干预，制定全面的治疗、康复方案，则可能延缓疾病进程、改善临床症状、提高患者的生存质量以及为家庭和社会带来益处。
有研究显示[6]，在AD出现病理性改变前15年，淀粉样斑块已经开始增加，这种异常蛋白目前被认为与AD的发病机理相关，与之相伴的还有病理性tau蛋白。目前，包括欧洲、美国、日本在内的多个国家和地区的科研人员均积极开展早期检测AD标志物的研究[7]。血液中的生物标志物具有易于采样、安全性好、可重复实施、适于疾病追踪随访等的特征，因此备受学术界的关注，成为研究的热点。
目前，AD的诊断、筛查和风险评估主要包括以下手段。
病史采集及神经认知量表评估–这种方式简便易行，但有一定的主观因素，且对高教育水平者有“封顶效应”，易漏诊。此外，目前广泛应用的认知评估量表并不适于现有的老年人群，缺少许多测试项目，如做家务、乘公交车等，这种评估方法在一定程度上与生活环境脱节。
神经影像学检查(脑CT、脑MRI、PET)–脑CT或脑MRI是无创、可重复性检查，但是早期诊断准确率有限。待脑部发生结构改变时，往往已错失早期治疗的最佳时机[10]。近些年发展出来的正电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET)、尤其是PiBPET(11C Pittsburgh Compound B positron emission tomography，11C-PiB PET)成为国际上公认的生物标记物诊断手段，其敏感性和准确性均高于神经心理学量表、CT、MRI评估[7]。PiB PET-CT由于技术、设备及费用等原因难以普及推广，并且可重复性差，不适合进行每年甚至更短时间内的病情监测。
脑脊液异常蛋白检测(Aβ、tau蛋白)–该技术是近些年开发出来的，具有比较理想的敏感性和准确性。但是，脑脊液的检测需要进行腰椎穿刺的操作获取标本，是一种有创性检查，而且反复进行腰穿获取脑脊液进行病情进展随访，其临床可行性差，患者及其家属接受程度低。
血液异常蛋白检测(Aβ、tau蛋白)–血液中Aβ、tau蛋白的含量极低，检测难度大。国际范围内报道的相关技术中，免疫磁减量技术(Immuno Magnetic Reduction，IMR)是具有前景的通过血液微创检测标志物的灵敏技术。该检测平台基于偶联探针标记抗体的磁性纳米颗粒，在磁场背景下进行旋转，随着抗体与血浆中目的抗原结合量增加，纳米颗粒分子量增大导致在磁场中旋转速度变慢，对应的磁信号减弱，通过磁信号可以换算获得血清中生物标志物的浓度[8]。该技术的磁信号结合一步反应法是其背景信号低、信噪比(S/N)高，灵敏度高的基础[9]。通过IMR对血液生物学标志物的检测与PiB PET-CT及脑脊液异常蛋白检查结果一致性较好。IMR目前已在欧洲上市，对AD的诊断有较高的特异度和灵敏度。
Xiong[10]利用MRI和PIB技术对269例45-75岁认知障碍的自愿者进行脑脊液中Aβ、tau蛋白进行检测发现Aβ1-42降低且存在年龄相关性。
Charlotte E[11]发现AD患者血浆和CSF Aβ42水平呈中度负相关(r＝0.352)，对照组血浆和CSF A42水平呈弱正相关(r＝0.186)。
Lih-Fen Lue[12]通过IMR检测研究发现在单独的组中，结合年龄和Tau水平的回归模型分别在BSRI(NC＝16例，AD＝16例)组别中和NTUH(NC＝66,AD＝31)组别中识别可能的AD有81％和96％的准确率；年龄与Aβ1-42、tau的回归模型分析在BSRI具有84％的准确度和在NTUH中的95％的准确度。BSRI和NTUH的数据合并时，在截取值为382.68(pg/ml)2时，达到92％的准确度，96％的灵敏度和90％的特异性。
鉴于对于AD进行早期筛查、风险评估或诊断具有重要的医学和社会学意义，开发可用的方法和工具是非常必要的。
发明内容
第一方面，本申请提供了评估个体患有阿尔茨海默病的风险的方法，包括以下步骤：
获得所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值；
获得所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值；以及
基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险。
在一些实施方案中，基于免疫磁减量(IMR)技术测定所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值。
在一些实施方案中，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险包括将获自所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值；当计算出的p值大于0.481时，判断所述个体具有患阿尔茨海默病的风险。
第二方面，本申请提供了用于评估个体患有阿尔茨海默病的风险的系统，所述系统包括以下：
用于接收所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置；
用于接收所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值的装置；以及
用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置。
在一些实施方案中，系统还包括用于测量所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置，优选地，所述装置是基于免疫磁减量(IMR)技术。
在一些实施方案中，系统还包括用于测量所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值的装置。
在一些实施方案中，用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置被配置为将所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值。在一些实施方案中，用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置还被配置为当计算出的p值大于0.481时，给出所述个体具有患阿尔茨海默病的风险的指示。
第三方面，本申请提供了计算机可读介质，其存储一个或多个指令，当所述一个或多个指令被计算机处理器执行时，实施包括以下步骤的方法：
接收个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值；
接收所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值；以及
基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险。
在一些实施方案中，所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值是基于免疫磁减量(IMR)技术测定的。
在一些实施方案中，当所述一个或多个指令被计算机处理器执行时，实施的方法还包括基于所述个体对于蒙特利尔认知评估量表的填写内容，计算所述MoCA评分值。
在一些实施方案中，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险包括将获自所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值；当计算出的p值大于0.481时，判断所述个体具有患阿尔茨海默病的风险。
附图说明
图1显示了从受试者测得的血浆Aβ1-42(A)、tau蛋白浓度(B)以及计算出的乘积值(C)的点图。
图2显示了不同标志物以11C-PIB PET为临床金标准区分NC与AD组的ROC曲线，其中A图显示Aβ1-42浓度作为标志物；A图显示用tau蛋白浓度作为标志物；C图显示用乘积值作为联合指标；D图显示用相除值作为联合指标。
图3显示了基于Aβ1-42浓度、乘积值、MoCA评分值的区分NC与AD组的ROC曲线。
发明详述
定义
提供以下定义以更好地界定本申请以及在本申请实践中指导本领域普通技术人员。除非另外说明，本申请中的术语的含义与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文所引用的所有专利文献、学术论文及其他公开出版物，其中的全部内容整体并入本文用于所有目的。
β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein，APP)经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39～43个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。人体内Aβ最常见的亚型是Aβ1-40和Aβ1-42。两者相比，Aβ1-42具有更强的毒性，且更容易聚集，从而形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用。
tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常脑中tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。正常人中由于tau蛋白mRNA剪辑方式不同，可表达出6种同功异构体。tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中tau蛋白分子含2-3个磷酸基；而阿尔茨海默病患者脑的tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子tau蛋白可含5-9个磷酸基，使该蛋白丧失正常生物功能。
简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)是临床和研究环境中广泛使用的一种调查问卷(30分)，用于评价认知功能受损。MMSE在医学和保健学用于筛查痴呆症，也用于估计认知功能受损的严重程度和进展情况以及认知改变的随访。
蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)是由加拿大Nasreddine等根据临床经验并参考MMSE的认知项目和评分而制定，2004年11月确定最终版本，是一个用来对认知功能异常进行快速筛查的评定工具。MoCA包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，通常≥26分判断为正常。
本申请的发明人通过研究后发现，选择个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)浓度值、Aβ1-42浓度值与个体的血浆中tau蛋白浓度值的乘积值(后文也简称为“乘积值”)以及个体的MoCA评分值作为三个联合变量，能够实现对于AD的诊断或预测的高特异性和灵敏性。
第一方面，本申请提供了评估个体患有阿尔茨海默病的风险的方法，包括以下步骤：
获得所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值；
获得所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值；以及
基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险。
在一些实施方案中，可以基于免疫磁减量(IMR)技术测定所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值。相关的测定方法和工具可以通过商业途径获得，例如，MagQu公司。
在使用Aβ1-42浓度值、乘积值以及MoCA评分值三个联合变量评估个体患有阿尔茨海默病的风险时，本领域技术人员可以有多种数据处理方式。例如，可以利用明确诊断为阿尔茨海默病的患者群体以及健康对照群体这三个联合变量的数据集基于合适的算法得到能够区分患者以及健康对照的公式和阈值。可以例如参照本申请的实施例部分的研究设计和方案。此外，Aβ1-42浓度值、乘积值以及MoCA评分值的不同数据呈现形式也可以相应地产生不同的数据处理方式。
作为本申请的一个非限制性示例性实施方案，评估个体患有阿尔茨海默病的风险包括将获自所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值；当计算出的p值大于0.481时，判断所述个体具有患阿尔茨海默病的风险。
第二方面，本申请提供了用于评估个体患有阿尔茨海默病的风险的系统，所述系统包括以下：
用于接收所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置；
用于接收所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值的装置；以及
用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置。
用于接收个体的Aβ1-42和tau蛋白的浓度值的装置和用于接收MoCA评分值的装置可以是具有输入数据和数据存储功能的装置。
在一些实施方案中，系统还包括用于测量所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置。在一些实施方案中，所述装置是基于免疫磁减量(IMR)技术。这样的装置可以通过商业途径获得，例如，MagQu公司。
在一些实施方案中，系统还包括用于测量所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值的装置。这样的装置能够把蒙特利尔认知评估量表(MoCA)的内容呈现给个体，并能够记录个体对于MoCA问题的反馈，优选地，还能够自动计算出MoCA评分值。电子装置或非电子装置都能够实现这样的功能。
用于评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置能够以预定的数据处理方式分析Aβ1-42浓度值、乘积值以及MoCA评分值三个联合变量，从而给出个体患有阿尔茨海默病的风险的预测或判断。在一些实施方案中，该装置被配置为将所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值。在一些实施方案中，用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置还被配置为当计算出的p值大于0.481时，给出所述个体具有患阿尔茨海默病的风险的指示。
第三方面，本申请提供了计算机可读介质，其存储一个或多个指令，当所述一个或多个指令被计算机处理器执行时，实施包括以下步骤的方法：
接收个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值；
接收所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值；以及
基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险。
在一些实施方案中，所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值是基于免疫磁减量(IMR)技术测定的。
在一些实施方案中，当所述一个或多个指令被计算机处理器执行时，实施的方法还包括基于所述个体对于蒙特利尔认知评估量表的填写内容，计算所述MoCA评分值。
在一些实施方案中，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险包括将获自所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值；当计算出的p值大于0.481时，判断所述个体具有患阿尔茨海默病的风险。
本申请提到的任何计算机系统可使用任何适当数量的子系统。在一些实施方式中，计算机系统包括单个计算机装置，其中子系统可以是计算机装置的组件。在其他实施方式中，计算机系统可包括多个计算机装置，每个是具有内部组件的子系统。
计算机系统可包括多个相同组件或子系统，例如，通过外部接口或通过内部接口连接在一起。在一些实施方式中，计算机系统、子系统或装置可经网络通讯。在这样的情况下，一个计算机可认为是客户端和另一计算机是服务器，其中每个可以是同一计算机系统的一部分。客户端和服务器可每个包括多个系统、子系统或组件。
应当理解，本发明的任何实施方式可以控制逻辑使用硬件(例如专用集成电路或场可编程门矩阵)和/或使用以模块化或集成方式具有一般可编程处理器的计算机软件实施。作为本申请的使用者，处理器包括相同集成芯片上的多核心处理器，或单个电路版或网络上的多个处理单元。基于本申请提供的内容教导，本领域普通技术人员知道和认识到使用硬件和硬件和软件的组合其他方式和/或方法实施本发明的实施方式。
本申请中描述的任何软件组件或功能可实施为软件代码，以被处理器使用任何适当的计算机语言比如例如Java、C++或Perl，使用例如，常规的或面向对象的技术实施。软件代码可在计算机可读的介质上储存为一系列指令或命令以储存和/或传递，适当的介质包括随机存取存储器(RAM)，只读存储器(ROM)，磁介质，比如硬盘或软盘，或光介质，比如光盘(CD)或DVD(数字通用盘)、闪存等。计算机可读的介质可以是这样的储存或传递设备的任何组合。
这样的程序也可被编码并且使用适于经符合各种协议的线路、光和/或无线网络，包括因特网传递的载体信号传递。这样，根据本申请的各项发明的实施方式的计算机可读介质可使用具有这样的程序的数据信号编码产生。用程序代码编码的计算机可读的介质可用兼容的设备封装或分别从其他设备提供(例如，经因特网下载)。任何这样的计算机可读介质可位于单个计算机产品(例如硬盘存储器、CD或整个计算机系统)上或其中，并且可存在于系统或网络的不同计算机产品上或其中。计算机系统可包括监视器、打印机或其他适当的显示器，用于为使用者提供本申请提到的任何结果。
本申请所述的任何方法可全部或部分用包括可配置为实施步骤的一个或多个处理器的计算机系统进行。因此，实施方式可涉及配置为进行本申请所述的任何方法步骤的计算机系统，潜在地具有进行各自步骤或各自步骤组的不同组件。尽管作为编号的步骤出现，但是本申请方法的步骤可同时或以不同的顺序进行。另外，这些步骤的一部分可与来自其他方法的其他步骤的部分一起使用。而且，所有或部分步骤可以是任选的。另外，任何方法的任何步骤可用模块、电路或用于进行这些步骤的其他方式进行。
具体实施方案的具体细节可以任何适当的方式组合，而不背离本申请各项发明的实施方式的精神和范围。但是，本申请各项发明的其他实施方式可涉及与每个单个方面相关的具体实施方式，或这些单个方面的具体组合。
应当理解，以上详细描述仅为了使本领域技术人员更清楚地了解本申请的内容，而并非意图在任何方面加以限制。本领域技术人员能够对所述实施方案进行各种改动和变化。
以下实施例仅用于说明而非限制本申请范围的目的。
实施例
材料与方法
一、由临床专业人员综合查体、神经心理学量表测评(MMSE、MoCA)、头核磁共振、11C-PIB PET扫描影像学的多项结果在临床上作出健康对照(Normal Control，下文简称“NC”)个体和阿尔茨海默病(下文简称“AD”)患者。
二、由医生对病人进行MMSE和MoCA量表的测评按照标准给出评分。
三、血浆Aβ1-42浓度值与tau蛋白浓度值是基于免疫磁减量(IMR)技术测定。简单而言，该技术利用tau、Aβ1-42蛋白生物探针偶联在约50nm的Fe3O4磁珠颗粒上，可以和血液中相应的标记物特异性结合。当磁珠表面抗体与目的蛋白结合后，磁珠会聚集成较大的复合体，在外加磁场作用下，相比未结合特异蛋白的磁珠，磁感量减少。通过测量磁减量的变化量，可以简单、快速、精确地测得tau、Aβ1-42蛋白的浓度。
1.试剂：
Calibrator60：MagQu公司，货号：CA-DEX-0060。
Calibrator80：MagQu公司，货号：CA-DEX-0080。
TAU IMR Reaget：MagQu公司，货号：MF-TAU-0060。
TAU Solution-L：MagQu公司，货号：CL-TAU-000T。
TAU Solution-H：MagQu公司，货号：CL-TAU-050T。
Aβ1-42IMR Reaget：MagQu公司，货号：MF-AB2-0060。
Aβ1-42Solution-M：MagQu公司，货号：CL-AB2-020T。
Aβ1-42Solution-L：MagQu公司，货号：CL-AB2-000T。
玻璃管/样品检测玻璃管(6×50mm样品分析管)：硼硅酸盐玻璃管，MagQu公司，货号：MQ-TUB-0100。
2.测试方法：
按照生产商推荐的流程，每个分析批均需按“LN2体积检查-手动校准-自动校准-样品检测”进行操作。
a)检查LN2体积，LN2量最佳工作范围：40％～80％。
b)校正品配制：在玻璃管上标识区分tau和Aβ1-42反应体系，取校正品120μl加入到相应的玻璃管内，用封口膜封口，振荡混匀3-5s，快速离心3-5s。
c)样品检测反应体系以及配制：
tau反应体系(120μl)
Aβ1-42反应体系(120μl)
将配制的混合液用封口膜封口，振荡混匀3-5s，快速离心3-5s。所有试剂加样前振荡混匀；配制混合液时，先加TAU IMR Reagent或Aβ1-42IMR Reagent，再加样品或标准品；保证在样品与试剂接接触后20min内完成加样到上机检测的过程。
d)上机检测：
确认自动校正完成，打开样品区盖子，用镊子取出36个通道中的校正品，快速振荡离心后，放回4℃冰箱；在预先设定的样品通道中放入加样待测的玻璃管，关闭盖子，开始检测。
3.数值计算：
平均值(Avg.)：
其中Sum：各观测值之和；N：观测个数。
标准偏差(Std.Dev)：
其中N:观测个数；Xi＝个体观测值；
变异系数(％CV)：
处理数据原则：样品复孔IMR％≤5.0％，复孔间浓度CV％≤15％。
研究设计与实施
发明人在中国人民解放军总医院招募了97名年龄在54-78岁(平均值：68±5.1)的自愿受试者。按照“材料与方法”部分所述，对受试者进行NC与AD的分组判断所需要的检查和测试、MMSE\MoCA评分、11C-PIB-CT检测、核磁共振MRI检测以及血浆Aβ1-42、tau蛋白浓度测定。
结果
下文表1展示了受试者的基本信息以及测定的MMSE评分、MoCA评分、血浆Aβ1-42浓度、tau蛋白浓度的结果。此外，还将tau*Aβ1-42(后文简称“乘积值”)以及tau/Aβ1-42(后文简称“相除值”)作为另外的分析参数。
表1.受试者的基本信息以及各项指标测定结果。
统计学结果
对于MMSE评分，AD组和NC组具有极显著差异(p＝1.41E-19)。对于MoCA评分，AD组和NC组也具有极显著差异(p＝8.81E-22)。
图1还显示了从各受试者测得的血浆Aβ1-42、tau蛋白浓度以及计算出的乘积值的点图。研究结果显示，对于血浆tau浓度值，AD组和NC组具有极显著差异(p＝3.42E-05)；对于血浆Aβ1-42浓度值，AD组和NC组具有极显著差异(p＝2.31E-06)；对于乘积值，AD组和NC组具有极显著差异(p＝7.03E-06)；对于相除值，AD组和NC组有极显著差异(p＝0.007169)。该结果提示，血浆Aβ1-42、tau浓度是筛查或诊断AD的有效生物标志物，乘积值的指示效应更好。
ROC曲线分析
基于血浆tau浓度值、Aβ1-42浓度值、乘积值和相除值，以11C-PIBPET为临床金标准，绘制了各自区分NC与AD组的ROC曲线，如图2所示。ROC曲线相关的截止值、灵敏性、特异性以及AUC结果如下文表2所示。
表2.不同标志物的ROC曲线分析结果。
| 截止值 | 灵敏性 | 特异性 | AUC | |
| Aβ1-42 | 17.223 | 0.65 | 0.719 | 0.689 |
| tau | 21.3048 | 0.625 | 0.667 | 0.659 |
| 乘积值 | 403.715 | 0.825 | 0.842 | 0.883 |
| 相除值 | 0.7392 | 0.775 | 0.386 | 0.558 |
以上ROC曲线分析结果表明，血浆tau浓度值、Aβ1-42浓度值能够实现较好的灵敏性、特异性、AUC方面的表现都是最好的；而乘积值，作为一种联合标志物，在灵敏性、特异性、AUC方面的表现在四种标志物中是最好的。
相关性分析
表3.NC组相关性分析
如表3结果所示，对NC组的Spearman相关性分析可得，Aβ1-42与年龄呈现极显著的负相关(r＝-0.365，p＝0.005)；乘积值与年龄呈现显著的负相关(r＝-0.266，p＝0.046)。
表4.AD组相关性分析(MMSE\MOCA<10分)
/>
如表4结果所示，对AD组MMSE\MOCA<10相关性分析结果可知，tau浓度和MMSE的评分是极显著的相关性，(r＝-0.579，p＝0.006)。
二元逻辑回归分析
为了建立筛查或诊断AD的模型，我们使用SPSS软件对获得的数据进行二元逻辑回归分析。通过对涉及变量进行分析和筛选，发现并建立以MoCA、Aβ1-42和乘积值作为联合变量的模型：
这三个指标作为上述模型的变量时预测效果如表5所示。
表5.MoCA、Aβ1-42和乘积值作为模型变量时的预测效果
以该模型预测值作为变量，以PIB对照为金标准，绘制的ROC曲线如图3所示，得到的截止值为0.481，灵敏性为0.973，特异性为0.982，AUC为0.986。乘积值作为一种联合标志物，其预测效率高于单独使用血浆Aβ1-42或tau蛋白浓度(例如，参见图2和表2)；相比之下，发明人建立的以MoCA、Aβ1-42和乘积值作为联合变量的模型，在灵敏性、特异性、AUC方面的表现大大优于乘积值。
当引入MoCA评分值、MMSE评分值、Aβ1-42浓度值、tau浓度值、乘积值作为五个联合变量进行预测，得到的模型与上述三变量模型的预测准确性相当，但是五个联合变量的模型显然更为复杂，需要得到的个体指标更多，相比之下上述三变量模型更具优越性。
参考文献
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Claims (6)
1.用于评估个体患有阿尔茨海默病的风险的系统，所述系统包括以下：
用于接收所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置；
用于接收所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值的装置；以及
用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置，其中用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置被配置为将所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值；
所述用于基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险的装置还被配置为当计算出的p值大于0.481时，给出所述个体具有患阿尔茨海默病的风险的指示。
2.如权利要求1所述的系统，还包括：
用于测量所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置；和/或
用于测量所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值的装置。
3.如权利要求2所述的系统，其中用于测量所述个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值的装置是基于免疫磁减量(IMR)技术。
4.计算机可读介质，其存储一个或多个指令，当所述一个或多个指令被计算机处理器执行时，实施包括以下步骤的方法：
接收个体的血浆中β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)和tau蛋白的浓度值；
接收所述个体的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分值；以及
基于所述Aβ1-42浓度值、所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值的乘积值以及所述MoCA评分值，评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险，
其中评估所述个体患有阿尔茨海默病的风险包括将获自所述个体的Aβ1-42浓度值、tau蛋白浓度值以及MoCA评分值引入以下公式并计算出p值：
其中CAβ1-42代表所述Aβ1-42浓度值，单位为pg/ml；Ctau代表所述tau蛋白浓度值，单位为pg/ml；SMoCA代表所述MoCA评分值；当计算出的p值大于0.481时，判断所述个体具有患阿尔茨海默病的风险。
5.如权利要求4所述的计算机可读介质，其中所述Aβ1-42浓度值与所述tau蛋白浓度值是基于免疫磁减量(IMR)技术测定的。
6.如权利要求4或5所述的计算机可读介质，其中当所述一个或多个指令被计算机处理器执行时，实施的方法还包括：
基于所述个体对于蒙特利尔认知评估量表的填写内容，计算所述MoCA评分值。
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