JPWO2018084242A1 - アルツハイマー病のリスクの決定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A.記憶(短期・長期)の障害
B.次のうち少なくとも1項目以上
1)抽象的思考の障害
2)判断の障害
3)高次皮質機能の障害(失語:言語の障害、失行:運動機能は障害されていないのに運動行為が障害される、失認:感覚機能が障害されていないのに対象を認識または同定できない、構成障害:細部を明確に知覚し、対象の構成部分の関係を把握して正しく合成することができない)
4)性格変化
C.A.Bの障害により仕事・社会生活・人間関係が損なわれる。
D.意識障害の時には診断しない(せん妄の除外)。
E.病歴や検査から脳の器質的疾患の存在が推測できる。
1)臨床的確診(probableアルツハイマー病)の診断基準
・臨床検査およびMini-Mental State Examination(MMSE)、Blessed Dementia Scaleあるいは類似の検査で認知症が認められ、神経心理検査で確認される。
・2またはそれ以上の認知領域で欠損がある。
・記憶およびその他の認知機能領域で進行性の低下がある。
・意識障害がない。
・40-90歳の間に発病し、65歳以後がもっと多い。
・記憶および認知の進行性障害の原因となる全身性疾患や他の脳疾患がない。
・特定の認知機能の進行性障害:言語の障害(失語)、動作の障害(失行)、認知の障害(失認)等、日常生活動作(ADL)の障害および行動様式の変化、同様の障害の家族歴がある場合。特に神経病理学的に確認されている場合、probableアルツハイマー病であることが強く支持される。
・臨床検査所見が確認される場合(髄液は通常の検査で正常、脳波は正常あるいは除波活動の増加のような非特異的変化、CTなどの画像診断を用いた経時的検査により進行性の脳萎縮が証明される)。
その「他の臨床的特徴」は以下である。経過中に進行が停滞することがあり、うつ症状、不眠、失禁、妄想、錯覚、幻覚、激しい精神運動性興奮、性行動の異常、体重減少等の症状を伴う。特に進行した症例では筋トーヌスの亢進、ミオクローヌス、歩行障害等の神経学的異常所見がみられる。進行例では痙攣がみられることがある。年齢相応の正常なCTなどの画像所見ある。
突発的な脳卒中発作、神経学的局所症状、片麻痺、知覚脱失、視野欠損、共同運動障害が病初期からみられる。痙攣発作や歩行障害が発症時あるいはごく初期から認められる。
認知症症状があり、原因となる他の神経学的、精神的、全身疾患がなく、発症、表現型、経過が典型的ではない。原因となりうる他の全身疾患あるいは脳疾患が存在するが、現在の認知症の原因になっているとは考えられない。単一の徐々に進行する重度の認知症があり、他に明らかな原因がない(研究を目的とする場合)。
・研究目的でアルツハイマー病の疾患分類をする際、次のようなサブタイプを鑑別する。家族性発症、65歳以前の発症、21トリソミーの存在、パーキンソン(Perkinson)病のような他の関連疾患の合併
1)以下の認知機能障害の2つ以上が存在し、少なくとも2週間のほとんどの時間持続している。
1.情報を学習または想起する能力の低下として同定される記憶障害
2.実行機能障害
3.注意または情報処理速度の障害
4.知覚、運動能力の低下
5.言語障害(理解、換言)
2)認知障害の原因と判断される神経疾患や一般的身体疾患についての客観的な証拠が、身体診察あるいは臨床検査所見(神経画像検査を含む)で認められる。
3)神経心理検査や定量的認知評価による行為の異常あるいは減衰の証拠が存在する。
4)認知障害は、著しい苦痛、社会的・職業的あるいは他の重要な領域における機能障害を引き起こし、以前の水準からの低下を示していること。
5)認知障害は、せん妄、認知症あるいは健忘性障害の基準を満たさず、他の精神疾患ではうまく説明されない。
NGSP値(%)=1.02×JDS値(%)+0.25% ・・式1
JDS値で4.9%以下: NGSP値(%)=JDS値(%)+0.3% ・・式2
JDS値で5.0から9.9%: NGSP値(%)=JDS値(%)+0.4% ・・式3
JDS値で10.0から14.9%: NGSP値(%)=JDS値(%)+0.5% ・・式4
NGSP値 = (0.09148 × IFCC値) + 2.152 ・・式5
このようにヘモグロビンA1c値はさまざまな表示があるが、相互に互換性があることから、適宜NGSP値に読み替えることができる。
GA(%) = 0.0523 × GA(mmol/mol) + 1.306 ・・式6
GA(%) = 0.0536 × GA(mmol/mol) + 0.3040 ・・式7
GA(%) = 0.0539 × GA(mmol/mol) + 0.5839 ・・式8
GA(%) = 0.0545 × GA(mmol/mol) + 0.4811 ・・式9
[2]アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定する工程の前に前記血液試料が以下の工程にかけられる、[1]に記載の方法:
1)被験者の血液試料中のグリコアルブミンおよびヘモグロビンA1c値を測定する工程。
2)工程1)で得られた測定値を用いて、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比を計算する工程。
3)工程2)で得られたグリコアルブミン/ヘモグロビンA1cレベルとアルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無の予測用カットオフ値を比較する工程。
[3]グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比が2.85以上である、[1]または[2]に記載の方法。
[4]前記被験者が軽度認知障害(MCI)の発症ではない、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]前記被験者が血管性認知症の発症ではない、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比を指標とする、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定するためのバイオマーカー。
[7](a)測定されたグリコアルブミン値およびヘモグロビンA1c値に基づいて、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比の算出を行う演算部、および(b)算出されたグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比に基づいて、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの判定部を有する、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定するための装置。
[8]グリコアルブミンの測定部および/またはヘモグロビンA1cの測定部をさらに有する、[7]に記載の装置。
[9]グリコアルブミン測定試薬およびヘモグロビンA1c測定試薬を含むアルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定するためのキットであって、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c値が2.6以上である場合に、当該被験者がアルツハイマー病を罹患しているか、あるいはアルツハイマー病を発症するリスクがあると決定する旨を記載した説明書を含む、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクを決定するためのキット。
[10]アルツハイマー病の治療または予防に使用される物質のスクリーニング方法であって、被験者由来の血液試料におけるグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比を減少させる物質を候補物質として選定する工程を含む、方法。
(1)グリコアルブミン
本発明におけるグリコアルブミンとは、アルブミンとグルコースが非酵素的に結合したアルブミンであり、グリコアルブミン、あるいは糖化アルブミンと呼称されることもある。グリコアルブミンは、たとえば、HPLC法、免疫法、酵素法で測定できる。現在、たとえば、酵素法はグリコアルブミン測定法として汎用されている。本発明におけるグリコアルブミンの測定は、生体試料中のグリコアルブミン濃度の測定のみならず、生体試料中のグリコアルブミン濃度の全アルブミンに対する百分率を測定することも含まれる。
本発明におけるヘモグロビンA1cとは、ヘモグロビンβ鎖のN末端バリンにグルコースが非酵素的に結合したヘモグロビンであり、ヘモグロビンA1c、HbA1c、グリコヘモグロビン、グリコヘモグロビンA1c、A1C等と呼称されることもある。ヘモグロビンA1cは、たとえばHPLC法、免疫的方法、酵素法等で測定することができる。現在、HPLC法、免疫法、酵素法はいずれも汎用されているヘモグロビンA1c測定方法である。本発明におけるヘモグロビンA1cの測定は、生体試料中のヘモグロビンA1c濃度の測定のみならず、生体試料中のヘモグロビンA1c濃度の全ヘモグロビンに対する百分率を測定することも含まれる。
アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無の決定とは、被験者が現在アルツハイマー病に罹患しているかどうか、および罹患していなくとも、将来アルツハイマー病を発症するか否かにおいて、その発症のリスク(可能性の程度)を判定する行為を意味する。罹患もしくは発症のリスクは、一般的には統計学的な手法を用い、ある項目が正常な場合、をリスク1としてその何倍、発症が多いかをオッズ比やハザード比として示すことが一般的である。
本発明によるアルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無の決定をするための装置は、グリコアルブミンの測定部、ヘモグロビンA1cの測定部、測定されたグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比の算出を行う演算部、およびグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比に基づき予測を行うための判定部を備えた装置であれば、任意の装置を用いることができる。なお、上記装置を構成する測定部、演算部、判定部等は同一の装置内に配置されている必要はなく、それぞれ別体となっていてもよい。
血糖関連指標レベル別にみた、アルツハイマー病発症のハザード比
2007年の久山町循環器健診を受診した65歳以上の住民のうち、認知症のない1,187人を5年間前向きに追跡した。対象者をヘモグロビンA1c 、グリコアルブミン、1,5-アンヒドログルシトール、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c 比の各レベルの4分位で4群(Q1からQ4)に分類した。エンドポイントはアルツハイマー病または血管性認知症の発症とした。ハザード比(HR)の算出にはCox比例ハザードモデルを用いた。アルツハイマー病の診断はNational Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)の診断基準(非特許文献2;Guy McKhann, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease. Neurology. 1984; 34: 939-944)を、血管性認知症の診断はNational Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences(NINDS-AIREN)の診断基準(Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al: Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43: 250-260)を用いた。
1)臨床的確診(probable アルツハイマー病)の診断基準を満たすこと。
2)特定の認知機能の進行性障害等が確認され、アルツハイマー病を支持する所見があること。
3)アルツハイマー病以外の認知症の原因を除外したのち、probable アルツハイマー病の診断と矛盾しない他の臨床的特徴が存在すること。
4)probable アルツハイマー病の診断が疑わしい、あるいはprobable アルツハイマー病らしくない特徴がある患者がprobable アルツハイマー病から除外されていること。
なお、本研究ではNINCDS-ADRDAのprobable アルツハイマー病を支持する所見(上記の2)として頭部画像検査(CT/MRI)を実施した。頭部画像検査は、具体的には、脳血管障害に代表される明らかな器質的病変がないこと、大脳(とくに内側、側頭葉領域と頭頂葉領域)の萎縮が認められることの2点を満たした被験者をprobable アルツハイマー病と診断した。
1)臨床的確診(probable アルツハイマー病)の診断基準、すなわち、
・臨床検査およびMini-Mental State Examination(MMSE)、Blessed Dementia Scaleあるいは類似の検査で認知症が認められて神経心理検査で確認され、
・2またはそれ以上の認知領域で欠損があり、
・記憶およびその他の認知機能領域で進行性の低下があり、
・意識障害がなく、
・40-90歳の間に発病し、65歳以後が最も多く、
・記憶および認知の進行性障害の原因となる全身性疾患や他の脳疾患がない、
との基準をまず満たし、
2)支持する所見として、
・特定の認知機能の進行性障害:言語の障害(失語)、動作の障害(失行)、認知の障害(失認)等、日常生活動作(ADL)の障害および行動様式の変化、同様の障害の家族歴がある場合、特に神経病理学的に確認されている場合、
との基準を満たし、
・臨床検査所見として、「頭部画像検査」つまり、CT/MRI等で脳の萎縮等が確認され、
3)アルツハイマー病以外の認知症の原因を除外したのち、probable アルツハイマー病の診断と矛盾しない他の臨床的特徴が存在し、
4)probable アルツハイマー病の診断が疑わしい、あるいはprobable アルツハイマー病らしくない特徴がない、
との基準を満たした被験者である。なお、1)臨床的確診(probable アルツハイマー病)の診断基準の年齢に関しては、90歳以上の初病の可能性がある対象者が含まれる可能性があることから、「40歳以上にて発病」と読み替えて診断を実施した。
最終的に、被験者の「病歴」と「症候学」等も詳しく調べてprobable アルツハイマー病と診断された。
糖代謝異常の有無別にみた血糖関連指標レベルのアルツハイマー病発症のハザード比
実施例1と同じ条件において、糖代謝異常(糖尿病+予備群)の有無別にアルツハイマー病発症に対する各血糖関連指標レベルのハザード比(多変量調整後)を算出した。その結果、糖代謝異常のない群において、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c 比の高値群(Q3とQ4群)は、低値群(Q1とQ2群)に比べアルツハイマー病発症のハザード比が1.82と有意に高く(p=0.03)、糖代謝異常群でも同様の傾向にあった(図2、ハザード比1.7, p=0.07)。一方、ヘモグロビンA1c、グリコアルブミンおよび1,5アンヒドログルシトールでは、糖代謝異常の有無にかかわらずアルツハイマー病発症との間に有意な関連は認めなかった(いずれもp>0.1)。各血糖関連指標レベルと糖代謝異常との間に交互作用はなかった。
アルツハイマー病発症に対するグリコアルブミン/ヘモグロビンA1cレベルのカットオフ値の算出
実施例1と同じ条件において、ROC(receiver operating characteristic curve、受信者動作特性曲線)解析を用いてアルツハイマー病発症に対するグリコアルブミンおよびグリコアルブミン/ヘモグロビンA1cレベルのカットオフ値および感度・特異度を求めた。結果を表1に示す。
Claims (10)
- 被験者由来の血液試料におけるグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比が2.6以上である場合に、当該被験者がアルツハイマー病に罹患しているか、あるいはアルツハイマー病を発症するリスクがあると決定する工程を含む、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定する方法。
- アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定する工程の前に前記血液試料が以下の工程にかけられる、請求項1に記載の方法:
1)被験者の血液試料中のグリコアルブミンおよびヘモグロビンA1cを測定する工程、
2)工程1)で得られた測定値を用いて、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比を計算する工程、
3)工程2)で得られたグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比と、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無の予測用カットオフ値を比較する工程。 - グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比が2.85以上である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記被験者が軽度認知障害(MCI)ではない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者が血管性認知症ではない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比を指標とする、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定するためのバイオマーカー。
- (a)測定されたグリコアルブミン値およびヘモグロビンA1c値に基づいて、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比の算出を行う演算部、および
(b)算出されたグリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比に基づいて、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの判定部を有する、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定するための装置。 - グリコアルブミンの測定部および/またはヘモグロビンA1cの測定部をさらに有する、請求項7に記載の装置。
- グリコアルブミン測定試薬およびヘモグロビンA1c測定試薬を含むアルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクの有無を決定するためのキットであって、グリコアルブミン/ヘモグロビンA1c比が2.6以上である場合に、当該被験者がアルツハイマー病を罹患しているか、あるいはアルツハイマー病を発症するリスクがあると決定する旨を記載した説明書を含む、アルツハイマー病の罹患もしくは発症リスクを決定するためのキット。
- アルツハイマー病の治療または予防に使用される物質のスクリーニング方法であって、被験者由来の血液試料におけるグリコアルブミン/ヘモグロビンA1cレベルを減少させる物質を候補物質として選定する工程を含む方法。
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