JP2019528274A - 歯肉炎、歯周炎および/またはインプラント周囲炎の治療における使用のための自己組織化ペプチドを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
・露出した歯根表面上の新しい無細胞繊維セメント質
・機能性線維配向を有する新しい歯周靭帯の発達
・セメント-エナメル質接合部の2mm下まで伸びる新しい歯槽骨(Diedrichら、2003)
(i)配列番号:2の配列を含む自己組織化ペプチドを含むエアロゲル組成物であって、
自己組織化ペプチドが、7.5未満のpHおよび少なくとも生理的イオン強度で自己組織化することが可能である、エアロゲル組成物;および
(ii)エアロゲルとして同じ自己組織化ペプチドを含む少なくとも1つの組成物であって、
a)自己組織化ペプチドの少なくとも70%が、モノマー状態で組成物中に存在する、および/または
b)組成物は、組織化した形態の自己組織化ペプチドおよび液体を含むヒドロゲルである、組成物;
を含みうる。
(i)前記組成物がインプラント周囲炎の治療に使用するためのものである場合、それがさらに抗生物質を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物である、第1の組成物;および
(ii)第2の組成物の自己組織化ペプチドが、第1の組成物のものよりも高いゲル密度および高いゲル剛性を有するヒドロゲルを形成することができる、自己組織化ペプチドを含む第2の組成物であって、ここで、第2の組成物の自己組織化ペプチドは、ヒドロゲルを一緒に形成することができる2つの相補的ペプチドの混合物であることが好ましく、および、ここで、第2の組成物は、ポケット内の口腔からの細胞および/または細菌の侵入を減少させることができる層を形成するのに使用するためのものである。
a)疾患に罹患した少なくとも1つの歯またはインプラントの洗浄または創面切除;および
b)口腔疾患によって引き起こされる歯肉および/または骨の後退によって引き起こされる前記歯またはインプラントに隣接するポケットへの組成物の挿入。
モノマー適用形態
100mlのビーカーガラスを用意し、50mlの水を加える。水酸化ナトリウムでpHを8または8.5に変える。攪拌しながらゆっくりと添加することにより、1gの自己組織化ペプチドP11-4を加える。材料が完全に溶解するまで5分間待つ。
ポリマー適用形態
100mlのビーカーガラスを用意し、50mlの水を加える。水酸化ナトリウムでpHを8または8.5に変える。攪拌しながらゆっくりと添加することにより、1gの自己組織化ペプチドP11-4を塩基性溶液に添加する。材料が完全に溶解するまで5分間待つ。
ポリマー適用形態
100mlのビーカーガラスを用意し、50mlの水を加える。水酸化ナトリウムでpHを8または8.5に変える。攪拌しながらゆっくりと添加することにより、1gの自己組織化ペプチドP11-4を塩基性溶液に添加する。材料が完全に溶解するまで5分間待つ。
カプセル化された材料を含むポリマー塗布形態
100mlのビーカーガラスを用意し、50mlの水を加える。水酸化ナトリウムでpHを8または8.5に変える。攪拌しながらゆっくりと添加することにより、1gの自己組織化ペプチドP11-4を塩基性溶液に添加する。材料が完全に溶解するまで5分間待つ。
活性剤を含むポリマー適用形態
100mlのビーカーガラスを用意し、50mlの水を加える。水酸化ナトリウムでpHを8または8.5に変える。攪拌しながらゆっくりと添加することにより、1gの自己組織化ペプチドP11-4を塩基性溶液に添加する。材料が完全に溶解するまで5分間待つ。
自己組織化ペプチドにより形成された異なるゲルからの抗生物質の放出
抗生物質を含む(150mg/ml)か、または含まない自己組織化ペプチドを含むヒドロゲルは、それぞれのペプチドを15mg/mlの濃度で、または組み合わせSAPについて等モル濃度を〜10mg*ml-1の濃度で以下のように溶解することによって形成された:
P11-4: A:0.055M トリス;pH8.0 B:0.055M トリス;0.192M NaCl;pH7.0
P11-8: A:H20 B:0.055M トリス;0.236M NaCl;pH9.0
P11-13/P11-29: 0.1M トリス;0.052M NaCl;pH8.0
P11-14/P11-28: 0.055M トリス;0.096M NaCl;pH7.2
凍結乾燥自己組織化ペプチドを含むエアロゲル
自己組織化ペプチドを含むヒドロゲルは、モノマー形態が維持されている緩衝液A中に2倍の標的濃度でそれぞれのペプチドを溶解することによって形成された。同量の自己組織化をもたらす緩衝液Bを添加した。組織化は、少なくとも24時間(4℃にて)行われた。
・20mg/mL P11-4
・40mg/mL P11-4
緩衝液A:0.055M トリス;pH8.0 緩衝液B:0.055M トリス;0.192M NaCl;pH7.0
最終温度は15℃であった。150μl/ウェルを凍結乾燥した。
例示的な条件を図11および第6表に示す。
歯周炎モデルにおけるSAP組成物の実験的投与
本発明による組成物を新鮮なエクスビボ豚顎で試験した。臼歯に隣接して、歯槽を粘膜の切開によって露出し、実験的な歯周ポケットを形成した。
インビトロ歯周炎モデルにおけるSAP組成物の実験的投与
歯周ポケットのインビトロモデル(Meyerら、2016)を用いて、ドナー区画からの歯根膜線維芽細胞(PDLF)の移動距離を評価した。手短に言えば、組織治癒の初期過程を決定するために、3つの評価項目が調査された:ヒト一次性歯周靭帯線維芽細胞(PDLF、ScienCell)の接着、増殖および移動。可能な限り近いインビボ条件を模倣するために、純粋なウシ象牙質表面が基礎構造として役立った。ATP生存率キット(Promega)を使用して、PDLFの接着および増殖を時間依存的に評価した。マトリックス上の細胞の可視化は、SEMによって実現された。細胞接着および増殖の評価のために、インビボで歯周組織再生を促進するためのその有効性を既に証明されているので、エムドゲイン(登録商標)(Straumann)をポジティブコントロールとして使用した。移動速度および距離を評価するために、コラーゲンIベースの細胞ドナー区画を、特別に設計されたチャンバー内の象牙質上に配置し、歯周ポケットをシミュレートした。
ブタの顎への生体外適用
a)欠損発生
ドリルを使用して、ブタの顎の異なる部位に2つおよび3つの壁欠陥ならびに分岐部欠陥を発生させた(図13A、矢印)。それらは、低侵襲性歯周治療(MIST)によって開かれ、そして、弁が開かれた(図13B)。
b)エムドゲイン(登録商標)の適用
エムドゲイン(登録商標)は、欠損の充填を改善するために、曲がった針を用いて(Prep-Gelなしで)2壁欠損(2-wall defect)に適用された(図13C)。材料の粘度が高いため、針と注射器をルアーロックで結合した。材料は、周囲の表面をすべて十分に覆った。欠損を縫合糸で閉じた(図13D)。閉鎖および手動の圧縮の後、わずかな材料のみが押し出された。
P11-4ゲル(20mg/ml、pH7)を、ヒドロゲルの視認性を改善するためのトリパンブルー(TB、0.02%wt/wt)を添加しないで(図13E)、および添加して(図13F)、2壁欠損に適用した。曲がった針を用いた適用は、欠損の充填を改善した。材料の粘度が低いため、純粋なP11-4ゲルは、最適な方法では欠損部位に留まらなかった。ヒドロゲルを含むTBの安定性は、純粋なペプチドと比較してより高く、そしてそれは改善された様式で欠損部位に留まった。欠損を縫合糸で閉じた。閉鎖および手動の圧迫の後、縫合糸からの材料の漏出は観察されなかった。2時間後、縫合糸を再び開いた。その場合にも、材料は、適用部位ではっきりと見ることができた(図13G)。
エムドゲイン(登録商標)およびコラーゲンと比較した、自己組織化ペプチド上の細胞の増殖
自己組織化ペプチド(P11-4、P11-8、P11-13およびP11-14、それぞれ、15mg/ml SAP、20mg/ml SAP、30mg/ml SAP)上のhPDLF(歯周靱帯線維芽細胞)およびSAOS-2(骨肉腫)細胞の増殖を、24、48および96時間後に現在のゴールドスタンダードであるのエムドゲイン(登録商標)および/またはコラーゲンと比較した。エムドゲイン(登録商標)の場合、濃度は、30mg/mlで一定である。生存率はPrestoBlue(登録商標)細胞生存率試薬A13261によって測定された。
自己組織化ペプチド上の細胞の付着
PDLF細胞を、純粋なウシ象牙質表面上(すなわち、SAPなし)で24時間培養した。細胞付着をSEMにより可視化した(図15A)。
SAP中のPDLF細胞の移動距離
実施例Lで説明したように、PDLF細胞を異なるSAPまたはコラーゲンヒドロゲル(P11-4:20mg/ml;すべての他のもの:15mg/ml)中で移動させた。移動距離は4日後と8日後に分析した。P11-4中の移動距離は、4日後と8日後の両方におけるコラーゲン中の移動距離に一致した。P11-8では、移動は、4日後にはコラーゲンと比較してわずかに増加したが、8日後には増加しなかった。細胞は、P11-13/14およびP11-28/29中でも移動したが、コラーゲンと比較して距離は減少した(図16)。視覚的には、PDLF細胞の均一な移動は、P11-8で最も明らかである。
さまざまなSAPマトリックスの安定性
異なるSAPヒドロゲルまたはマトリックス(P11-4について20mg/ml;P11-8について15mg/ml)を2000個のPDLF細胞/ウェルまたは培地と接触させた。UV分光法による上清中のペプチド濃度の検出により、24時間後に分解を測定した。細胞の有意な影響は見られなかった。P11-4およびP11-8は、他のSAPよりもわずかに多く分解した(図17)。結論として、細胞がSAPヒドロゲル中で増殖し、移動するにもかかわらず、他の実験に示されるように、該ヒドロゲルは安定である。
SAPによって誘発される細胞外マトリックスの発現
HCO細胞(5000細胞)を、P11-4(15mg/ml(ヒドロゲル)とともにインキュベートした。組織培養プレート上で増殖させた細胞をコントロールとして用いた。7、14および21日後に、I型C末端コラーゲンプロペプチドを測定するMicroVue CICPアッセイによってI型コラーゲンの発現を検出し、PrestoBlue生存試薬の代謝変換によって測定した増殖速度に対して正規化した。データを、1日目に測定した値に関して正規化した。
生体内試験
イヌ下顎骨における、臨界サイズ、急性離開、スプリットマウス、ゴールドスタンダード対照前臨床試験では、P11-4の330mg*ml-1ヒドロゲルが埋め込まれている。空の欠損およびゴールドスタンダードであるストローマン(登録商標)エムドゲインで満たされた欠損と比較して、P11-4ヒドロゲルは、予想される治癒の徴候を示し、そしてデバイス関連イベントは記録されなかった。離開は、たとえば、www.pocketdentistry.comで定義されるように、局在化した歯肉の後退であり、これは、炎症性口腔疾患、たとえば、歯周炎またはインプラント周囲炎のモデルとして使用することができる。
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Claims (19)
- 対象における、歯周炎、インプラント周囲炎および/または歯肉炎からなる群から選択される口腔疾患の治療における使用のための配列番号:1の配列を含む自己組織化ペプチドを含む組成物であって、自己組織化ペプチドが、7.5未満のpHおよび少なくとも生理的イオン強度で自己組織化することができる、組成物。
- 歯周炎の治療における使用のための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- インプラント周囲炎の治療における使用のための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 歯肉炎の治療における使用のための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 疾患が、歯肉および/または骨が後退している、少なくとも1つの歯に隣接するポケットの形成を伴う、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 自己組織化ペプチドが、配列番号:6-17のいずれかの少なくとも1つの配列を含み、自己組織化ペプチドが、Ac-N末端およびNH2-C末端を含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 自己組織化ペプチドが、配列番号:6、9、11、12、16または17のいずれかの配列、好ましくは、配列番号:6または9のいずれかを含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 治療が、
a)疾患に罹患した少なくとも1つの歯の洗浄または創面切除;および
b)口腔疾患によって引き起こされる歯肉および/または骨の後退によって引き起こされる前記歯に隣接するポケットへの組成物の挿入;および、
c)任意に、口腔からポケット内への細菌の侵入を減少させることができる層による組成物の被覆;
(ここで、該層は、自己組織化ペプチドを含むヒドロゲルによって形成されるのが好ましく、ここで、該ヒドロゲルは、ステップb)におけるポケットへの組成物の挿入後に形成されたヒドロゲルよりも高い剛性および密度を有する)
を含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。 - 自己組織化ペプチドの少なくとも70%が、モノマー状態で組成物中に存在する、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組成物のpHが、ペプチドが自己組織化を開始するpHよりも高い、好ましくは、前記pHより0.1〜0.5pH単位高い、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- ポケットへの組成物の挿入後、ヒドロゲルが、ペプチドの自己組織化および得血液、歯肉溝滲出液、唾液およびそれらの混合物を含む群から選択される体液の包含によって形成される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組成物が、組織化した形態の自己組織化ペプチドおよび液体を含むヒドロゲルであり、液体が、緩衝液および対象の血液およびそれらの混合物を含む群から選択される、前記請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組成物が、抗微生物剤、抗生剤、抗微生物剤または防腐剤を含み、該剤が、タウロリジン、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、アジスロマイシンおよびミノサイクリンを含む群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組成物が、口腔からポケットへの細菌の侵入を少なくとも3日間、好ましくは、少なくとも7日間減少させる、請求項13に記載の使用のための組成物。
- 配列番号:2の配列を含む自己組織化ペプチドを含むエアロゲル組成物であって、自己組織化ペプチドが、7.5未満のpHおよび少なくとも本発明の生理的イオン強度で自己組織化することが可能であり、自己組織化ペプチドが、配列番号:6、9、11、12、16または17のいずれかの配列、好ましくは、配列番号:6の配列を含む、エアロゲル組成物。
- (i)請求項15に記載のエアロゲル組成物;および
(ii)エアロゲルとして同じ自己組織化ペプチドを含む少なくとも1つの組成物であって、
a)自己組織化ペプチドの少なくとも70%が、モノマー状態で組成物中に存在する、および/または
b)組成物が、組織化した形態の自己組織化ペプチドおよび液体を含むヒドロゲルである、組成物;
を含むキット。 - 対象における歯肉炎、歯周炎および/またはインプラント周囲炎の治療における使用のための請求項16に記載のキットであって、
任意に、キットが、インプラント周囲炎の治療に使用するためのものであり、組成物(i)および/または(ii)が、抗生物質製剤をさらに含む、キット。 - 組成物が、エアロゲル組成物、好ましくは、請求項15に記載のエアロゲル組成物である、請求項1〜8、11または13−14のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 対象における歯肉炎、歯周炎および/またはインプラント周囲炎の治療に使用するためのキットであって、
(i)前記組成物がインプラント周囲炎の治療に使用するためのものである場合、それがさらに抗生物質を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物である、第1の組成物;および
(ii)第2の組成物の自己組織化ペプチドが、第1の組成物のものよりも高い密度および高いゲル剛性を有するヒドロゲルを形成することができる、自己組織化ペプチドを含む第2の組成物であって、ここで、第2の組成物の自己組織化ペプチドは、ヒドロゲルを一緒に形成することができる2つの相補的ペプチドの混合物であることが好ましく、および、ここで、第2の組成物は、ポケット内の口腔からの細胞および/または細菌の侵入を減少させることができる層を形成するのに使用するためのものである、第2の組成物;
を含む、キット。
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