JP2019524841A - 抗腫瘍薬の調製におけるBcl−xL阻害剤及び腫瘍溶解性ウイルスの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
他に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単語「又は」は「及び」を含むことを意図している。さらに、核酸又はポリペプチドについて与えられたすべての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及びすべての分子量又は分子量の値は近似値であり、説明のために提供されていることを理解されたい。「概ね」、「約」、「実質的」などの用語は、説明されている文脈及びパラメータに基づいて当業者人によって理解されるように値/説明を修飾し、理解されるためにさらなるガイダンスが必要とされる場合、5%の値が挙げられ得る。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。用語「含む」は「含有する」ことを意味する。略語「e.g.」はラテン語の例示に由来し、本明細書では非限定的な例を示すために使用される。したがって、略語「e.g.」は「例えば」と同義である。記載されたパーセント配列同一性は、参照配列と同一である、それぞれ所与のDNA、RNA又はタンパク質内の核酸残基又はアミノ酸残基の百分率を指す。
ヒト肝臓がん細胞Hep3Bを、10%FBS、100U/mlのペニシリン及び0.1mg/mlのストレプトマイシンを含むDMEM完全培地中で増殖された。全ての細胞株を5%CO2、37℃の恒温密閉インキュベーター(相対湿度95%)に入れて継代培養した。細胞株の増殖を倒立顕微鏡で観察した。細胞を約2〜3日毎に継代し、対数増殖期にある細胞を正式な実験のために採取した。
対数増殖期にある細胞を選択してDMEM完全培地(10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)を含む)に入れ、細胞懸濁液を調製した。細胞を2.5×104/ウェルの密度で24ウェル培養プレートに接種した。ABT−263(100nM)単独処理、M1(MOI=0.001)単独感染、及びM1(MOI=0.001)とABT−263(100nM)の併用処理の48時間後、M1ウイルス又はABT−263で処理しなかった群を対照群として、倒立位相差顕微鏡により細胞の形態変化を観察した。
対数増殖期にある細胞を選択してDMEM完全培地(10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む(Life Technologies)) に加え、細胞懸濁液を調製した。細胞を4×103/ウェルの密度で96ウェル培養プレートに接種した。12時間後、細胞は壁に完全に付着した。ウェルを対照群、ABT−263単独処理群、M1単独感染群、ABT−263/M1併用処理群、及びABT−737/M1併用処理群に分けた。用量については、M1ウイルスで細胞に感染し、M1ウイルスに対して異なる用量勾配を設定した。
培養48時間後、20μlのMTT(5mg/ml)を各ウェルに加え、さらに4時間インキュベートした。インキュベートした後、生細胞中に形成された粒状の青紫色ホルマザン結晶を顕微鏡検査により観察した。
上澄みを注意深く吸い取って捨てた後、100μl/ウェルでDMSOを加えて形成された結晶を溶解し、マイクロ振動機で5分間振盪した。次いで、酵素結合検出器を用いて570nmの波長で各ウェルの光学密度(OD値)を測定した。実験は各群につき3回繰り返した。細胞の生存率=薬物処理群のOD値/対照群のOD値×100%
センス鎖(配列番号1)
アンチセンス鎖(配列番号2)
センス鎖(配列番号3)
アンチセンス鎖(配列番号4)
Claims (15)
- 腫瘍溶解性ウイルスの抗腫瘍相乗剤の調製におけるBcl−xL阻害剤の使用であって、前記腫瘍溶解性ウイルスは、少なくとも1つのアルファウイルスである使用。
- 前記アルファウイルスは、M1ウイルス及びゲタウイルスからなる群より選択される少なくとも1つであり、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも97.8%のヌクレオチド配列同一性を有し、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも100%のヌクレオチド配列同一性を有し、
好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質、Bcl−xLタンパク質を分解する物質、又はBcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質は、化合物から選択され、より好ましくは、前記化合物は、(S)−ゴシポール酢酸、アポゴシポール、A−1155463、AT−101、WEHI−539、WEHI−539塩酸塩、ガンボギン酸、A−1210477、ABT−263及びABT−737からなる群より選択される1つ以上であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段は、RNA干渉、マイクロRNA、又は遺伝子編集若しくは遺伝子ノックアウト材料である請求項1に記載の使用。 - (a)少なくとも1つのBcl−xL阻害剤と、
(b)少なくとも1つの腫瘍溶解性ウイルスと、
を含むキット又は医薬組成物であって、
好ましくは、前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤は、Bcl−xLを阻害する物質であり、好ましくは、前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤は、Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質、Bcl−xLタンパク質を分解する物質、又はBcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段であり、
好ましくは、前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤は、低分子化合物であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質は、化合物から選択され、
より好ましくは、前記化合物は、(S)−ゴシポール酢酸、アポゴシポール、A−1155463、AT−101、WEHI−539、WEHI−539塩酸塩、ガンボギン酸、A−1210477、ABT−263及びABT−737からなる群より選択される1つ以上であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段は、RNA干渉、マイクロRNA、又は遺伝子編集若しくは遺伝子ノックアウト材料であり、
好ましくは、前記腫瘍溶解性ウイルスは、少なくとも1つのアルファウイルスであり、
好ましくは、前記アルファウイルスは、M1ウイルス又はゲタウイルスであり、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも97.8%のヌクレオチド配列同一性を有し、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも100%のヌクレオチド配列同一性を有し、
好ましくは、前記組成物は、腫瘍を治療するための組成物であるキット又は医薬組成物。 - 前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤及び前記少なくとも1つの腫瘍溶解性ウイルスは、別々の成分として存在する請求項3に記載のキット。
- 腫瘍を治療するための医薬品の調製におけるBcl−xL阻害剤と腫瘍溶解性ウイルスの組み合わせの使用であって、
好ましくは、前記腫瘍溶解性ウイルスは、少なくとも1つのアルファウイルスを含み、
好ましくは、前記アルファウイルスは、M1ウイルス又はゲタウイルスであり、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも97.8%のヌクレオチド配列同一性を有し、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも100%のヌクレオチド配列同一性を有し、
好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質、Bcl−xLタンパク質を分解する物質、又はBcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質は、化合物から選択され、
より好ましくは、前記化合物は、(S)−ゴシポール酢酸、アポゴシポール、A−1155463、AT−101、WEHI−539、WEHI−539塩酸塩、ガンボギン酸、A−1210477、ABT−263及びABT−737、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される1つであり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段は、RNA干渉、マイクロRNA、又は遺伝子編集若しくは遺伝子ノックアウト材料である使用。 - 前記Bcl−xLタンパク質阻害剤は、ABT−263、ABT−737、又はそれらの組み合わせである請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用、組成物又はキット。
- 前記少なくとも1つの腫瘍溶解性ウイルスは、M1ウイルス、ゲタウイルス又はそれらの組み合わせであり、
好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも97.8%のヌクレオチド配列同一性を有し、
より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して少なくとも100%のヌクレオチド配列同一性を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用、組成物又はキット。 - 前記腫瘍は、固形腫瘍又は血液腫瘍であり、
好ましくは、前記固形腫瘍は、肝臓がん、大腸がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、神経膠腫、黒色腫、膵がん、鼻咽頭がん、肺がん又は胃がんであり、
好ましくは、前記腫瘍は、腫瘍溶解性ウイルスに感受性ではない腫瘍であり、
より好ましくは、前記腫瘍は、腫瘍溶解性ウイルスに感受性ではない肝臓がん、大腸がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、神経膠腫、黒色腫、膵がん、鼻咽頭がん、肺がん又は胃がんである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用、組成物又はキット。 - 前記Bcl−xL阻害剤及び前記腫瘍溶解性ウイルスは、0.01〜15mg:103〜109PFU、好ましくは0.01〜10mg:104〜109PFU、より好ましくは0.01〜10mg:105〜109PFUの割合で用いられ、
より好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、0.01mg/kg〜15mg/kgの用量で用いられ、前記腫瘍溶解性ウイルスは、MOIが103〜109(PFU/kg)の力価で用いられ、
好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、0.01mg/kg〜10mg/kgの用量で用いられ、前記腫瘍溶解性ウイルスは、MOIが104〜109(PFU/kg)の力価で用いられ、
より好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、0.1mg/kg〜10mg/kgの用量で用いられ、前記腫瘍溶解性ウイルスは、MOIが105〜109(PFU/kg)の力価で用いられ、
より好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、ABT−263、ABT−737又はそれらの組み合わせであり、
より好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、ABT−263又はABT−737である、請求項3又は4に記載の組成物/医薬品キット。 - 前記組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み、
好ましくは、前記組成物は、凍結乾燥粉末、注射剤、調剤、カプセル剤、キット又はパッチ剤の形態である請求項3に記載の医薬組成物。 - 腫瘍を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に少なくとも1つのBcl−xL阻害剤及び少なくとも1つの腫瘍溶解性ウイルスを投与することを含む方法。
- 前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤は、Bcl−xLを阻害する物質であり、
好ましくは、前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤は、Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質、Bcl−xLタンパク質を分解する物質、Bcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段であり、
好ましくは、前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤は、低分子化合物であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質の活性を阻害する物質は、化合物から選択され、
より好ましくは、前記化合物は、(S)−ゴシポール酢酸、アポゴシポール、A−1155463、AT−101、WEHI−539、WEHI−539塩酸塩、ガンボギン酸、A−1210477、ABT−263及びABT−737からなる群より選択される1つ以上であり、
好ましくは、前記Bcl−xLタンパク質のレベルを低下させる遺伝的手段は、RNA干渉、マイクロRNA、又は遺伝子編集若しくは遺伝子ノックアウト材料であり、
好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、siRNA、shRNA、又は抗体であり、
好ましくは、前記Bcl−xL阻害剤は、配列番号1−4に記載の核酸のいずれかと少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一の核酸である、請求項11に記載の方法。 - 前記腫瘍溶解性ウイルスは、少なくとも1つのアルファウイルスを含み、
好ましくは、前記アルファウイルスは、M1ウイルス又はゲタウイルスであり、
前記M1ウイルスは、遺伝子バンク登録番号EF011023に記載のゲノムを有し、或いは、遺伝子バンク登録番号EF011023に記載のゲノムヌクレオチド配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一であるゲノムを有し、
前記ゲタウイルスは、遺伝子バンク登録番号EU015062に記載のゲノムを有し、或いは、遺伝子バンク登録番号EU015062に記載のゲノムヌクレオチド配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一であるゲノムを有し、
前記M1ウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%のヌクレオチド配列同一性を有し、
前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して、少なくとも97.8%のヌクレオチド配列同一性を有し、より好ましくは、前記アルファウイルスは、寄託番号CCTCC V201423で寄託されているM1ウイルスのゲノムに対して、少なくとも100%のヌクレオチド配列同一性を有する、請求項11又は12に記載の方法。 - 前記腫瘍は、固形腫瘍又は血液腫瘍であり、
好ましくは、前記固形腫瘍は、肝臓がん、大腸がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、神経膠腫、黒色腫、膵がん、鼻咽頭がん、肺がん、又は胃がんであり、
好ましくは、前記腫瘍は、腫瘍溶解性ウイルスに感受性ではない腫瘍であり、
より好ましくは、前記腫瘍は、腫瘍溶解性ウイルスに感受性ではない肝臓がん、大腸がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、前立腺がん、神経膠腫、黒色腫、膵がん、鼻咽頭がん、肺がん、又は胃がんである、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのBcl−xL阻害剤及び前記少なくとも1つの腫瘍溶解性ウイルスは、別々に投与される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
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