CN111603562A - 5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明首次公开了5‑脂氧合酶抑制剂可以作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。提供了一种低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，其可以使得溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果，在发挥抗肿瘤药物效用的同时，能尽量小化药物组合物的毒性的溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类靶向性感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。
溶瘤病毒M1是一种披膜病毒科甲病毒属盖塔样病毒，分离于中国海南岛库蚊属蚊虫。例如中国发明专利申请CN104814984A公开了溶瘤病毒M1能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请CN104814984A所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。若能筛选出增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。
发明内容
本发明第一个方面的目的，在于针对现有技术中缺少低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，提供5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。
本发明第二个方面的目的，在于提供一种抗肿瘤的药物组合物。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。
5-脂氧合酶在恶性肿瘤的发生、发展及转移中有重要的生理功能，其表达的增加可能是恶性肿瘤发生的一个早期事件。研究显示，5-脂氧合酶的过度表达可促进恶性肿瘤细胞过度增殖,抑制其凋亡,使细胞增殖和凋亡之间的平衡失调,从而促进肿瘤恶性行为的发生。此外，研究发现，5-脂氧合酶在多种癌细胞，如前列腺癌、口腔癌、结肠癌、膀胱癌中过量表达，并在这些癌细胞中检测到5-脂氧合酶途径中的代谢产物，如白三烯B4(leukotriene B4,LTB4) 等。5-脂氧合酶是5-脂氧合酶途径中的关键酶，因此科研人员不断探索以5-脂氧合酶为靶标来研发5-脂氧合酶抑制剂，从而在临床上达到治疗癌症等疾病的效果。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5-脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；
优选地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具。
更优选地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为 Zileuton或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体。
或更优选地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的应用，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。
本发明的第二个方面，提供一种抗肿瘤的药物组合物，包括5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒。
进一步地，根据本发明第二个方面所述的药物组合物，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5- 脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；
优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具；
进一步优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为Zileuton；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。
优选地，根据本发明第二个方面所述的药物组合物，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；
更优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。
优选地，根据本发明第二个方面所述的药物组合物，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；
更优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。
本发明的有益效果是：
研究表明，5-脂氧合酶在恶性肿瘤的发生、发展及转移中有重要的生理功能，其表达的增加可能是恶性肿瘤发生的一个早期事件。研究显示，5-脂氧合酶的过度表达可促进恶性肿瘤细胞过度增殖，抑制其凋亡，使细胞增殖和凋亡之间的平衡失调，从而促进肿瘤恶性行为的发生。此外，研究发现，5-脂氧合酶在多种癌细胞，如前列腺癌、口腔癌、结肠癌、膀胱癌中过量表达，并在这些癌细胞中检测到5-脂氧合酶途径中的代谢产物，如白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)等。5-脂氧合酶是5-脂氧合酶途径中的关键酶，因此科研人员不断探索以5-脂氧合酶为靶标来研发5-脂氧合酶抑制剂，从而在临床上达到治疗癌症等疾病的效果。
发明人通过抑制5-脂氧合酶可以显著增强溶瘤病毒的溶瘤效应。发明人采用了抑制5-脂氧合酶活性的化合物Zileuton协同溶瘤病毒尤其是M1病毒作用于肿瘤细胞，实验结果发现， Zileuton可以协同溶瘤病毒增强抗肿瘤效应。
本发明首次发现，5-脂氧合酶抑制剂可以作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。提供了一种低毒、对正常细胞没有毒性的溶瘤病毒增效剂，其可以使得溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果，在发挥抗肿瘤药物效用的同时，能尽量小化药物组合物的毒性的溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。
本发明提供了5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗瘤增效剂/耐药逆转剂方面的应用。耐药逆转剂是指，当采用一些溶瘤病毒作为抗肿瘤药物用于治疗肿瘤时，存在着一些肿瘤对溶瘤病毒并不太敏感，或者说这些肿瘤对溶瘤病毒具有抗性，此时，可以采用与5-脂氧合酶抑制剂(作为耐药逆转剂)联用溶瘤病毒的方式，以逆转肿瘤对所述溶瘤病毒的抗性。
本发明采用的溶瘤病毒增效剂还具备一个特点，其可以以极低的施用剂量，而获得明显的增效溶瘤病毒的效果。例如，尽管在如此低的(例如，低至50uM)使用剂量时，Zileuton 对癌细胞的杀伤率几乎可以忽略(肝癌细胞存活率仍高达为96.0％)。然而，当同样以如此低的剂量与M1病毒联用时，肿瘤细胞存活率大幅下降至47.6％。极低剂量的使用，可以大大降低药物本身可能引起的其他毒副作用，使得用药对机体的影响降低。对于癌症治疗具有十分重要的意义。
附图说明
图1Zileuton与M1病毒联合处理对人肝细胞癌株Hep3B存活率的影响。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例结合附图详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
实施例1Zileuton与M1病毒联合处理显著降低人肝细胞癌株Hep3B存活率
材料：
人肝细胞癌Hep3B(购于ATCC)，M1病毒(保藏编号CCTCC V201423)，高糖DMEM 培养基(购于Corning)，多功能酶标仪。
方法：
a)接种细胞、给药处理：选择对数生长期细胞，DMEM完全培养液(含10％胎牛血清、1％双抗)制成细胞悬液，以每孔4×103细胞的密度接种在96孔培养板内。12小时后见细胞完全贴壁，实验分对照组、单用Zileuton组、M1感染组和Zileuton/M1联用组。所用剂量为：M1病毒(MOI＝0.001)感染细胞；Zileuton为12.5μM。
b)四甲基偶氮唑盐(MTT)与细胞内的琥珀酸脱氢酶反应：药物处理48h时，每孔加入MTT 20μL(5mg/mL)，继续孵育4小时，此时镜检可观察到活细胞内形成的颗粒状蓝紫色甲臜结晶。
c)溶解甲臜颗粒：小心吸去上清，加DMSO 100μL/孔溶解形成的结晶，在微型振荡器上震荡5min，然后在酶联检测仪上用波长570nm检测各孔的光密度(OD值)。细胞存活率＝药物处理组OD值/对照组OD值×100％。
结果：
如附图1所示，M1病毒(MOI＝0.001)单独处理对肿瘤细胞Hep3B具有较小的生存率抑制作用，肿瘤细胞存活率达到72.5％，12.5μM的Zileuton处理组肿瘤细胞存活率仍高达96.0％，然而，当同样的12.5μM的Zileuton与M1病毒(MOI＝0.001)联用(Zileuton+M1) 时，肿瘤细胞存活率大幅下降至47.6％，说明Zileuton能明显增强M1病毒的溶瘤效应。
以上所述的实施例仅为阐述性例子，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进、修饰、替代、组合、简化，均应为等同的置换方式，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.5-脂氧合酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5-脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具；优选地，所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为Zileuton或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。
6.一种抗肿瘤的药物组合物，包括5-脂氧合酶抑制剂和溶瘤病毒。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述5-脂氧合酶抑制剂为抑制5-脂氧合酶活性的物质、或降解5-脂氧合酶的物质、或降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具；优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质选自化合物；所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为基因沉默、基因编辑或基因敲除工具；进一步优选地，所述抑制5-脂氧合酶活性的物质优选为Zileuton，所述降低5-脂氧合酶表达水平的基因工具为siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；优选地，所述甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤；优选地，实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其剂型选自：注射剂、片剂、胶囊、试剂盒或贴剂；优选地，所述剂型选自注射剂。
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