CN109985244A - E3连接酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及E3连接酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用。本发明首次发现E3连接酶抑制剂可以用于制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂。发明同时涉及一种包含E3连接酶抑制剂以及溶瘤病毒的药物组合物，包含E3连接酶抑制剂及溶瘤病毒的药品套装，以及E3连接酶抑制剂与溶瘤病毒在治疗肿瘤，特别是对所述溶瘤病毒不敏感的肿瘤中的用途。

Description

E3连接酶抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及E3连接酶抑制剂与溶瘤病毒的联合在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类选择性的感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。
M1病毒(Alphavirus M1)属于甲病毒属(Alphavirus)，其在制备抗肿瘤药物方面具有较好的应用效果。例如中国发明专利申请201410425510.3公开了M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。筛选增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种E3连接酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗瘤增效剂方面的应用。
本发明的另一个目的在于提供一种抗瘤药物组合物，其可以使得溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果。
本发明的另一个目的在于提供一种针对溶瘤病毒不敏感的肿瘤，安全有效的溶瘤病毒增效药物。
发明通过以下技术方案实现上述目的：
发明人通过研究、筛选发现，E3连接酶抑制剂出人意料地可以增强溶瘤病毒的溶瘤效果。
所述的E3连接酶抑制剂为抑制E3连接酶活性的物质、或降解E3连接酶的物质、或降低E3连接酶水平的基因工具。
蛋白泛素化在维持细胞稳定性和调控多种生物学过程(包括细胞周期)中起着至关重要的作用，其系统功能紊乱与多种肿瘤(如乳腺癌等)产生和发展关系密切。蛋白泛素化过程由三种酶依次催化完成，包括泛素激活酶(E1)、泛素连接酶(E2)和泛素连接酶(E3)。E3泛素连接酶决定了泛素化底物的特异性，大量研究表明其可能是肿瘤靶向治疗的有效靶标。
发明人通过抑制E3连接酶可以显著增强溶瘤病毒的溶瘤效应。发明人采用了抑制E3连接酶活性的化合物Thalidomide协同溶瘤病毒尤其是M1病毒作用于肿瘤细胞，实验结果发现，Thalidomide可以协同溶瘤病毒增强抗肿瘤效应。
本发明首次发现，E3连接酶抑制剂可以作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂/耐药逆转剂。
耐药逆转剂是指，当采用一些溶瘤病毒作为抗肿瘤药物用于治疗肿瘤时，存在着一些肿瘤对溶瘤病毒并不太敏感，或者说这些肿瘤对溶瘤病毒具有抗性，此时，可以采用与E3连接酶抑制剂(作为耐药逆转剂)联用溶瘤病毒的方式，以逆转肿瘤对所述溶瘤病毒的抗性。
本发明提供了E3连接酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗瘤增效剂/耐药逆转剂方面的应用。
所述的E3连接酶抑制剂选自化合物；优选地，所述的E3连接酶抑制剂包括但不限于以下化合物或其具有E3连接酶抑制作用的衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体：Thalidomide、NSC 207895等抑制E3连接酶活性的化合物。化合物的获取方式可选但不限于：自己化学分离或合成或者从商业途径购买。
在本发明一优选的实施例中，E3连接酶抑制剂为Thalidomide，其结构式如式1所示：
在本发明另一优选的实施例中，E3连接酶抑制剂为NSC 207895，其结构式如式2所示：
或者，所述的E3连接酶抑制剂还包括针对E3连接酶基因表达抑制工具，包括但不限于基因、基因沉默以及基因编辑或敲除等工具手段。
作为一种可选的实施方式，所述E3连接酶抑制剂选自DNA、RNA、PNA或DNA-RNA-杂合体。它们可以是单链的或双链的。
E3连接酶抑制剂可包括一些小的抑制核酸分子，例如短干扰RNA(siRNA)，双链RNA(dsRNA)，microRNA(miRNA)，核酶，以及小发夹RNA(shRNA)，这些都能减弱或消除E3连接酶的表达。
或者，所述的E3连接酶抑制剂还包括抗体、抗体功能性片段、肽类、和拟肽类中的一种或几种。其中，所述的抗体可能是单克隆抗体，多克隆抗体，多价抗体，多特异性抗体(例如：双特异性抗体)，和/或连接在E3连接酶上的抗体片段。该抗体可以是嵌合抗体、人源化抗体、CDR移植抗体或人型抗体。抗体片段可以是，例如，Fab，Fab’，F(ab’)2，Fv，Fd，单链Fv(scFv)，具二硫键的FV(sdFv)，或VL、VH结构域。抗体可能是一个共轭的形式，例如，结合一个标签、一个可检测标记，或一种细胞毒性剂。抗体可能是同型IgG(例如：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA、IgM、IgE或IgD。
所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；其中，所述的甲病毒选自M1病毒、盖塔病毒。作为优选的实施方式，所述的溶瘤病毒选自M1病毒、盖塔病毒或者它们的组合。
本发明所说的溶瘤病毒(M1病毒、盖塔病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒)可以尤其地指目前已有的溶瘤病毒，但也不排除一些可能发生的自然变异或者进行了突变(自然突变、强制性突变、或选择性突变)、基因修饰、序列增加或删除或部分替换的病毒。这里所述的溶瘤病毒包括已经进行了上述改变的病毒。最好是上述改变并不影响所说的溶瘤病毒发挥本发明所述的作用。所说的E3连接酶抑制剂为能起到敲低或影响E3连接酶基因表达或者降低E3连接酶量或活性的物质(例如化合物、或氨基酸序列、核苷酸序列等)或工具等。本领域技术人员可以对其抑制化合物或者基因工具进行修饰、替换、改变等，但只要起到上述抑制E3连接酶作用的，则属于本发明的E3连接酶抑制剂，属于上述物质、化合物或工具等的同质替换。
在一些实施例中，甲病毒是保藏编号CCTCC V201423(保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏日期2014年7月17日)的M1病毒。作为很可能来源于同一毒株的病毒，GenbankAccession No.EF011023记录了一株M1的序列。盖塔病毒作为与M1病毒具有高达97.8％(Wen et al.Virus Genes.2007；35(3):597-603)同源性的病毒，两者具有很高的同一性，M1病毒也被一些文献归类为类盖塔病毒。可以预期二者具有相同的功效。单个甲病毒株也可以施用。在其他实施方案中，也可使用多种菌株和/或类型的甲病毒。
本发明还提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含E3连接酶抑制剂以及溶瘤病毒。本发明还提供用于治疗肿瘤的药品套装，其包含E3连接酶抑制剂或其衍生物或它们的组合，以及溶瘤病毒。药品套装区别于组合物的地方在于，E3连接酶抑制剂不同于溶瘤病毒的剂型，而是独立包装(例如：药丸、或胶囊、或药片或安剖瓶中，含有E3连接酶抑制剂；另外的药丸、或胶囊、或药片或安剖瓶中，含有溶瘤病毒)。在一些实施例中，溶瘤病毒、E3连接酶抑制剂，以及溶瘤病毒和E3连接酶抑制剂的组合，也可含一种或多种佐剂。所述的佐剂是指在药物组成中，可辅助药物疗效的成分。药品套装也可以包含独立包装的E3连接酶抑制剂，以及独立包装的溶瘤病毒。药物套装中E3连接酶抑制剂，以及溶瘤病毒的施用，可以是同时施用或者是以任意的前后顺序施用，例如在溶瘤病毒之前施用E3连接酶抑制剂，或者在溶瘤病毒之后施用E3连接酶抑制剂，或者两者同时施用。在各种实施例中，患者可以是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物可以是人。
所述的E3连接酶抑制剂包括但不限于Thalidomide(式1)或NSC 207895(式2)这一类的抑制E3连接酶活性的化合物。或者针对E3连接酶基因表达抑制工具，包括但不限于基因干扰、基因沉默以及基因编辑或敲除等工具手段。作为本发明优选的实施方式，所述的E3连接酶抑制剂选自Thalidomide。
所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；其中，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒。作为优选的实施方式，所述的溶瘤病毒选自M1病毒和盖塔病毒的至少一种。
在组合物或药品套装中，Thalidomide或NSC 207895与溶瘤病毒的配比可选地为：0.01～200mg:103～109PFU；优选0.1～200mg:104～109PFU；进一步优选0.1～100mg:105～109PFU。
优选使用剂量为：Thalidomide或NSC 207895使用范围为0.01mg/kg至200mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从103至109(PFU/kg)；优选Thalidomide或NSC 207895使用范围为0.1mg/kg至200mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从104至109(PFU/kg)；更优选Thalidomide或NSC 207895使用范围为0.1mg/kg至100mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从105至109(PFU/kg)。
所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；其中，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒。作为优选的实施方式，所述的溶瘤病毒选自M1病毒和盖塔病毒的至少一种。M1病毒属于盖塔相似病毒，这两者的同源性高达97.8％。
在本发明的一个实施例中，采用的溶瘤病毒为保藏编号CCTCC V201423的M1病毒。
在一个实施方式中，所述肿瘤为实体瘤或血液瘤。在一个实施方式中，所述实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。在优选的实施方式中，所述肿瘤为对溶瘤病毒不敏感的肿瘤。在更优选的实施方式中，所述肿瘤为对M1溶瘤病毒不敏感的肿瘤。
作为可选的实施方案，本发明所提供的Thalidomide或NSC 207895可以是注射剂、片剂、胶囊、贴剂、试剂盒等。作为优选的实施方案，本发明的增效药物是注射剂；优选地，可采用静脉注射。
作为本发明进一步优选的实施方案：本发明发现了E3连接酶抑制剂，尤其是Thalidomide可以增加溶瘤病毒的抗肿瘤效应，以提高溶瘤病毒作为抗肿瘤药物时的治疗有效性。细胞学实验证明M1病毒和Thalidomide联合应用，可显著引起肿瘤细胞的形态学病变，从而显著增强对肿瘤细胞的抑制作用。
我们联合Thalidomide和M1病毒作用于人肝细胞癌Hep3B株，出人意料的发现抗病毒化合物Thalidomide和M1病毒联合应用时，显著增加肿瘤细胞形态病变，显著降低肿瘤细胞生存率。例如在本发明的一个实施例中，当M1病毒(MOI＝0.001)单独处理肝癌细胞时，肿瘤细胞存活率为79.9％，而当以50μM的Thalidomide与同样MOI的M1病毒联用时，肿瘤细胞存活率大幅下降至46.2％。与单用M1病毒的抗肿瘤效果相比，Thalidomide与M1联用时，溶瘤效果显著提升。
本发明发现，Thalidomide与溶瘤病毒联合应用处理肿瘤细胞，对肿瘤细胞杀伤作用显著优于单用相同浓度的Thalidomide，例如当同样例如以50μM的Thalidomide处理肿瘤细胞时，肿瘤细胞存活率仍高达83.6％，当以50μM的Thalidomide与M1病毒联用时，肿瘤细胞存活率大幅下降至46.2％。可见，Thalidomide与M1联用时大幅提升的溶瘤效果，是得益于Thalidomide与M1病毒之间的协同性机制，并非简单地通过Thalidomide的抗肿瘤机制发挥作用。
附图说明
图1Thalidomide与M1病毒联合处理显著降低人肝细胞癌株Hep3B生存率；
具体实施方式
以下实施方式是对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不局限于以下的实施例介绍，凡依照本发明的原理或理念所作的等同的变化或变通都应视为本发明保护的范畴。
在没有特别指明的情况下，本发明采用的材料及实验方法为常规材料及方法。
说明书中的“选自”连接着所选对象，可以理解为，例如：“X选自：A、B、C、……、E”或“X选自：A、B、C、……和E中的一种或多种”，等等，均可理解为，X包括了A、B、C、……E中的一种、或者两者的任意组合、或者多者的任意组合。此时不排除X还包括了一些其他类别的物质。
除了上述提及的特定E3连接酶抑制剂，本发明的抑制剂还可以选自现有技术中已经公知的E3连接酶抑制剂、或者经后续研究发现具备E3连接酶抑制作用的物质。
实施例1Thalidomide与M1病毒联合处理显著降低人肝细胞癌株Hep3B生存率
材料：
人肝细胞癌Hep3B(购于ATCC)，M1病毒(保藏编号CCTCC V201423)，高糖DMEM培养基(购于Corning)，自动酶联检测酶标仪，Thalidomide(购于Selleckchem：S1193)。
方法：
a)接种细胞、给药处理：选择对数生长期细胞，DMEM完全培养液(含10％胎牛血清、1％双抗)制成细胞悬液，以每孔4×103/孔的密度接种在96孔培养板内。12小时后见细胞完全贴壁，实验分对照组，单独Thalidomide组，M1感染组和Thalidomide/M1联用组。所用剂量为：所用剂量为：M1病毒(MOI＝0.001)感染细胞；Thalidomide为50μM。
b)MTT与细胞内的琥珀酸脱氢酶反应：培养至48h时，每孔加入MTT 20μl(5mg/ml)，继续孵育4小时，此时镜检可观察到、活细胞内形成的颗粒状蓝紫色甲臜结晶。
c)溶解甲臜颗粒：小心吸去上清，加DMSO 100μl/孔溶解形成的结晶，在微型振荡器上震荡5min，然后在酶联检测仪上用波长570nm检测各孔的光密度(OD值)。细胞存活率＝药物处理组OD值/对照组OD值×100％。
结果:
如图1所示，M1病毒(MOI＝0.001)单独处理对肿瘤细胞Hep3B具有较小的生存率抑制作用，肿瘤细胞存活率达到79.9％，50μM的Thalidomide处理组肿瘤细胞存活率仍高达83.6％，然而，当同样的50μM的Thalidomide与M1病毒(MOI＝0.001)联用(Thalidomide+M1)时，肿瘤细胞存活率大幅下降至46.2％。

Claims (9)

1.E3连接酶抑制剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂或耐药逆转剂方面的应用；
优选地，所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；
优选地，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒中的至少一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的E3连接酶抑制剂为抑制E3连接酶活性的物质、或降解E3连接酶的物质、或降低E3连接酶水平的基因工具、或它们的任意组合；
优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自化合物；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自以下化合物或其具有E3连接酶抑制作用的衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体：Thalidomide、NSC207895；
更优选地，所述的Thalidomide的结构式如式1所示：
更优选地，所述的NSC 207895的结构式如式2所示；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自抗体、抗体功能性片段、肽类、和拟肽类中的一种或几种；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自基因干扰、基因沉默、基因编辑或基因敲除材料；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自：DNA、RNA、PNA和DNA-RNA-杂合体中的一种或几种；
更优选地，所述E3连接酶抑制剂选自：siRNA、dsRNA、miRNA、shRNA和核酶中的一种或几种；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂为肿瘤靶向的抑制剂。
3.一种治疗肿瘤的药物组合物，包含：
(a)E3连接酶抑制剂；
所述的E3连接酶抑制剂为抑制E3连接酶活性的物质、或降解E3连接酶的物质、或降低E3连接酶水平的基因工具；
优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自化合物；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自以下化合物或其具有E3连接酶抑制作用的衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体：Thalidomide、NSC207895；
更优选地，所述的Thalidomide的结构式如式1所示：
更优选地，所述的NSC 207895的结构式如式2所示；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自抗体、抗体功能性片段、肽类、和拟肽类中的一种或几种；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自基因干扰、基因沉默、基因编辑或基因敲除材料、或它们的任意组合；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自：DNA、RNA、PNA和DNA-RNA-杂合体中的一种或几种；
更优选地，所述E3连接酶抑制剂选自：siRNA、dsRNA、miRNA、shRNA和核酶中的一种或几种；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂为肿瘤靶向的抑制剂；
(b)溶瘤病毒；所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；
优选地，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒中的至少一种。
4.一种药品套装，包含：
(a)E3连接酶抑制剂；
所述的E3连接酶抑制剂为抑制E3连接酶活性的物质、或降解E3连接酶的物质、或降低E3连接酶水平的基因工具；
优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自化合物；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自以下化合物或其具有E3连接酶抑制作用的衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体：Thalidomide、NSC207895；
更优选地，所述的Thalidomide的结构式如式1所示：
更优选地，所述的NSC 207895的结构式如式2所示；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自抗体、抗体功能性片段、肽类、和拟肽类中的一种或几种；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自基因干扰、基因沉默、基因编辑或基因敲除材料；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自：DNA、RNA、PNA和DNA-RNA-杂合体中的一种或几种；
更优选地，所述E3连接酶抑制剂选自：siRNA、dsRNA、miRNA、shRNA和核酶中的一种或几种；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂为肿瘤靶向的抑制剂；
(b)溶瘤病毒；所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；
优选地，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒中的至少一种；
优选地，包含独立包装的E3连接酶抑制剂及独立包装的溶瘤病毒。
5.E3连接酶抑制剂及溶瘤病毒的组合在制备治疗肿瘤药物中的应用；
所述的溶瘤病毒选自甲病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种；
优选地，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒中的至少一种；
所述的E3连接酶抑制剂为抑制E3连接酶活性的物质、或降解E3连接酶的物质、或降低E3连接酶水平的基因工具；
优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自化合物；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自以下化合物或其具有E3连接酶抑制作用的衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体：Thalidomide、NSC207895；
更优选地，所述的Thalidomide的结构式如式1所示：
更优选地，所述的NSC 207895的结构式如式2所示；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自抗体、抗体功能性片段、肽类、和拟肽类中的一种或几种；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自基因干扰、基因沉默、基因编辑或基因敲除材料；
或者优选地，所述的E3连接酶抑制剂选自：DNA、RNA、PNA和DNA-RNA-杂合体中的一种或几种；
更优选地，所述E3连接酶抑制剂选自：siRNA、dsRNA、miRNA、shRNA和核酶中的一种或几种；
更优选地，所述的E3连接酶抑制剂为肿瘤靶向的抑制剂。
6.如权利要求1-5任一所述的应用/组合物/药品套装，其特征在于所述的E3连接酶抑制剂为Thalidomide和/或NSC 207895。
7.如权利要求1-5任一所述的应用/组合物/药品套装，其特征在于所述的肿瘤为实体瘤或血液瘤；优选地，所述的实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌；
或者优选地，所述的肿瘤为对溶瘤病毒不敏感的肿瘤；
更优选地，所述肿瘤为对溶瘤病毒不敏感的肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌。
8.如权利要求3或4任一所述的组合物/药品套装，其特征在于所述的Thalidomide或NSC 207895与溶瘤病毒的配比为：0.01～200mg:103～109PFU；
优选0.1～200mg:104～109PFU；进一步优选0.1～100mg:105～109PFU；
进一步优选地，使用剂量为：Thalidomide或NSC 207895使用范围为0.01mg/kg至200mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从103至109(PFU/kg)；优选Thalidomide或NSC207895使用范围为0.1mg/kg至200mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从104至109(PFU/kg)；更优选Thalidomide或NSC 207895使用范围为0.1mg/kg至100mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从105至109(PFU/kg)。
9.根据权利要求3所述的组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体；所述载体优选地选自冻干粉针、注射剂、片剂、胶囊、试剂盒或贴剂。
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