JP2019524680A - 抗腫瘍効果を有するイミダゾオキサゾール誘導体、及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、
XがOである場合、R1は、水素、ハロゲン、C1−C4のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
XがSである場合、R1は、水素、Cl、Br、I、C1−C4のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Bは、
n=1または2であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、またはC5−C12−C14ヘテロシクロアルキルであり、
R5は、XまたはX−Yであり、このとき、X及びYは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC5−C12アリール,C5−C12ヘテロアリール,C5−C12アリールC1−C4アルキル,C5−C12ヘテロアリールC1−C4アルキル,C5−C12シクロアルキルまたはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、C1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C1−C4アルコキシ、トリプルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、C1−C4アルキルアミン、ニトロ、アミド、C1−C4アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものでもある。
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、エチル、メチルまたはベンジルであり、
R5は、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたフェニルであり、
前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩でもある。
他の具体例において、前記化合物は、下記の化学式IまたはIVのうちいずれか一つでも表示される:
2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1I)、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2I)、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(3I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4I)、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5I)、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(6I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(7I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(8I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(9I)、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(10I)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1II)、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2II)、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(3II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(6II)、
tert−ブチル−6−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン−2−カルボキシレート1,1−ジオキシド(7II)、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(8II)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1III)、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(2III)、
4−メチル−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3III)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(4IV)、
3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(5IV)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(6IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(7IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(8IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(9IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(10IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(11IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド(12IV)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(13IV)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(4III)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(5III)、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(6III)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(7III)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(8III)、
3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(9III)、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(10III)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11III)、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(12III)、
N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(13III)、
N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド(14III)、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(15III)、
4−メトキシ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(16III)、
4−メチル−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(17III)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(28IV)、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(29IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(30IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(31IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(32IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(33IV)、
3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(34IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド(35IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド(36IV)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド(37IV)、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(18III)、
3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(19III)、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(20III)、
4−メトキシ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(21III)、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(22III)、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド(23III)、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(24III)、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(45IV)、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(25III)、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(26III)、
N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(27III)、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(28III)、
N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチルベンゼンスルホンアミド(29III)、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(51IV)、
N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(30III)、及び
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(31III)からなる群から選択されたものでもある。
化学式3の化合物を、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと反応させ、化学式4の化合物を製造する段階と、
化学式4の化合物を酸化させ、化学式5の化合物を製造する段階と、
化学式5の化合物を、塩基下で、N−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはN−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Sの化合物を得る段階と、を含む化学式Sで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
下記の反応式2及び3に示されているように、次の工程により、化学式IないしIVの化合物を製造した。
イミダゾチアゾール化合物を合成する方法は、下記の反応式3の通りであり、2−アミノチアゾール(2)を使用すること以外には、反応式2と同一に進めた。
アセトニトリル(120mL)に2−アミノオキサゾール(反応式2の2、4.7g、47.4mmol)とα−ブロモ−4−アセトフェノン(10.8g、49.9mmol)とを加え、室温で48時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後で濾過した。生成された固体をトルエン(100mL)に入れた。懸濁溶液に、チタンクロリド(1Mジクロロメタン溶液)20mLを0℃で徐々に加えた。反応溶液を20時間還流、撹拌する。該溶液を、本来体積の半分に濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、結晶状態の目的化合物6−(4−フェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(3a)を得た。
〔実施例2.〕5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の4a)
6−(4−フェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物3a、8.26g、37.8mmol)、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(9.09g、56.6mmol)、セシウムカーボネート(18.44g、56.6mmol)、酢酸パラジウム(1.71g、7.6mmol)、トリフェニルホスフィン(3.96g、15.1mmol)をDMF(80mL)に加え、80℃で36時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、常温に冷却し、EtOAc(200mL)と蒸溜水(250mL)とを加えて層を分離させた。水層をEtOAc(100mL)で3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(saline)(100mL)を利用して洗浄し、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(4a)を4.37g得た。
〔実施例3.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5a)
6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物4a、3.0g、8.8mmol)を、MeOH(300mL)に加えて常温で撹拌しながら、蒸溜水(60mL)中のオキソン(14.76g、97.0mmol)を加えて16時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、減圧蒸溜を介して有機溶媒を除去した。水層にDCM(60mL)を加え、層を分離させた。水層を、DCM(30mL)を利用して3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(50mL)と蒸溜水(50mL)とを利用して洗浄した後、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−(4−フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(5a)2.69gを得た。
〔実施例4.〕6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5c)
前記化合物5aのような実験方法で合成した。
〔実施例5.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール(反応式3の5d)
前記化合物5aのような実験方法で合成した。
〔実施例6.〕2−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(6a)
N−メチルエチルアミン(1.5g、20.8mmol)と硫酸ジイミド(2.0g、20.8mmol)とをピリジン溶媒(20mL)に添加し、3時間還流撹拌加熱させた。反応終結後、反応物をトルエン(5mL)を加えて濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層をMgSO4で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物6aを得た。
〔実施例7.〕ベンジル(2−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)エチル)カルバメート(7a)
窒素雰囲気下で、前記化合物6a(0.856g、6.26mmol)を無水DMSO5mLに溶解させた後、60%NaH(0.282g、11.8mmol)を、0℃で徐々に滴加した。そして、室温に昇温させた後、1時間撹拌した。2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチルメタンスルホネート(1.5g、5.83mmol)を、0℃で徐々に滴加した後、室温で5時間撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒層を、MgSO4で乾燥させて濾過して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製し、化合物7a(0.82g)を得た。
〔実施例8.〕2−(2−アミノエチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(8a)の合成
前記化合物7a(0.82g、2.5mmol)を10mLのメタノールに溶かした後、10%Pd/C(0.40g)を添加し、水素化反応で2時間反応させ、濾過して溶媒を減圧蒸溜で除去する。精製せずに、次の反応に使用した(収率91%)。
白色固体(72%);mp 108−109;IR(KBr)cm−1:3582,3350,3299,3107,3068,1903,1317,838;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.84−7.79(m,2H),7.11(t,2H,J=6Hz),2.89(t,2H,J=6Hz),2.71(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 166.7,136.0,129.7(J=33),116.3(J=90),45.2,40.9;LC−MS:C8H11FN2O2Sに対して計算された予測値m/z:218実測値:219(M+1)+
〔実施例10.〕2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1I)
〔実施例11.〕2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(4I)
〔実施例12.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(1II)
〔実施例13.〕2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(2II)
〔実施例14.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(5II)
〔実施例15.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(6II)
〔実施例16.〕2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド(8II)
〔実施例17.〕4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(1III)
〔実施例18.〕4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(2III)
〔実施例19.〕N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(8III)
〔実施例20.〕4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(25III)
〔実施例21.〕4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド(31III)
残りの化合物を置換基だけ異にし、化合物1I、化合物1IIまたは化合物IIIのような実験方法で合成した。それによって合成された化合物の例は、下記の表1に開示されている通りである。
本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物またはイミダゾチアゾール系化合物の癌細胞増殖抑制活性を細胞段階で測定するために、下記のような実験を行った。
アメリカ国立癌研究所(NCI)(www.dtp.nci.nih.gov)の標準的なプロトコル(http://dtp.nci.nih.gov/dtpstandard/dwindex/index.jsp)により、癌細胞株パネルに対するスクリーニングを行った。要約すれば、ヒト細胞株を5%FBS及び2mM L−グルタミンを含むRPMI 1640培地で成長させた。典型的な選別実験のために、細胞を、個別的な細胞株の倍化時間(doubling time)により、5,000ないし40,000細胞/ウェル範囲の濃度でプレーティングされるように、96ウェルマイクロタイタープレートに100μlで接種する。細胞接種後、前記マイクロタイタープレートを、試験化合物を添加する前、37℃、5%CO2、95%空気及び100%相対湿度で24時間インキュベーションした。24時間後、各細胞株の2つのプレートに対して、卜リクロロ酢酸(TCA)をその状態で(in situ)固定し、化合物添加時間(Tz)に、各細胞株に対する細胞集団を測定した。実験化合物を、意図された最終最大試験濃度の400倍にジメチルスルホキシドに溶解させ、使用する前に凍結保存した。化合物の添加時、凍結保存されたものの分取を解凍し、50μg/mlゲンタマイシンを含む完全培地に、意図された最終最大試験濃度の2倍に希釈した。対照群を加えて5つの化合物濃度が提供されるように、4つを、10倍または1/2ログの連続で希釈させる。そのような異なる化合物希釈液100μlの分取を、さらに培地100μlを含む適当なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終化合物濃度を生成した。
Ti>/=Tzに係わる濃度について、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]x100
Ti<Tzに係わる濃度について[(Ti−Tz)/Tz]x100
本発明者らが以前に公開した(M.S. Abdel-Maksoud et al./European Journal of Medicinal Chemistry 95 (2015) 453-463 )イミダゾチアゾール系化合物と比較し、本発明の化合物(2II、9II、10II、及び12IIないし15II)は、さらに顕著な効果を有する否かということを調べるために、黒色腫細胞株であるA375P細胞株を利用し、増殖抑制活性比較実験を下記のように行った。
本発明によるイミダゾオキサゾール系化合物及びイミダゾチアゾール系化合物が、黒色腫細胞株の増殖抑制活性と係わり、キナーゼ酵素活性を阻害させるか否かということを、下記のような方法で調べた。
細胞レベルで見える黒色腫細胞増殖抑制効果、及び前述のB−RAF、V600E−RAF及びC−RAFに対する酵素活性抑制効果が、動物モデルにおいても再現されるか否かということを調べるために、下記のような実験を行った。
その結果を、図1及び下記表5に示した。
n=1または2であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、またはC5−C12−C14ヘテロシクロアルキルであり、
R5は、MまたはM−Yであり、このとき、M及びYは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC5−C12アリール,C5−C12ヘテロアリール,C5−C12アリールC1−C4アルキル,C5−C12ヘテロアリールC1−C4アルキル,C5−C12シクロアルキルまたはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、C1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C1−C4アルコキシ、トリプルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、C1−C4アルキルアミン、ニトロ、アミド、C1−C4アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものでもある。
アセトニトリル(120mL)に2−アミノオキサゾール(反応式2の2、4.7g、47.4mmol)とα−ブロモ−4−アセトフェノン(10.8g、49.9mmol)とを加え、室温で48時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後で濾過した。生成された固体をトルエン(100mL)に入れた。懸濁溶液に、チタンクロリド(1Mジクロロメタン溶液)20mLを0℃で徐々に加えた。反応溶液を20時間還流、撹拌する。該溶液を、本来体積の半分に濃縮した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、結晶状態の目的化合物6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(3a)を得た。
〔実施例2.〕5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の4a)
6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物3a、8.26g、37.8mmol)、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(9.09g、56.6mmol)、セシウムカーボネート(18.44g、56.6mmol)、酢酸パラジウム(1.71g、7.6mmol)、トリフェニルホスフィン(3.96g、15.1mmol)をDMF(80mL)に加え、80℃で36時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、常温に冷却し、EtOAc(200mL)と蒸溜水(250mL)とを加えて層を分離させた。水層をEtOAc(100mL)で3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(saline)(100mL)を利用して洗浄し、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−フェニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(4a)を4.37g得た。
〔実施例3.〕5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6−フェニルイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(反応式2の5a)
6−フェニル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(前記化合物4a、3.0g、8.8mmol)を、MeOH(300mL)に加えて常温で撹拌しながら、蒸溜水(60mL)中のオキソン(14.76g、97.0mmol)を加えて16時間撹拌した。TLCにより、反応終結を確認した後、減圧蒸溜を介して有機溶媒を除去した。水層にDCM(60mL)を加え、層を分離させた。水層を、DCM(30mL)を利用して3回抽出した後、該水層を廃棄した。有機層を、塩水(50mL)と蒸溜水(50mL)とを利用して洗浄した後、無水Na2SO4を利用して乾燥させて濾過した。減圧蒸溜して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィの方法によって精製し、結晶形態の目的化合物6−フェニル−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール(5a)2.69gを得た。
Claims (10)
- 下記化学式Sで表示される化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩:
前記化学式Sで、
Aは、
であり、
XがOである場合、R1は、水素、ハロゲン、C1−C4のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
XがSである場合、R1は、水素、Cl、Br、I、C1−C4のアルコキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
Bは、
または
であり、
n=1または2であり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、または非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、またはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、
R5は、XまたはX−Yであり、このとき、X及びYは、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたC5−C12アリール、C5−C12ヘテロアリール、C5−C12アリールC1−C4アルキル、C5−C12ヘテロアリールC1−C4アルキル、C5−C12シクロアルキルまたはC5−C12ヘテロシクロアルキルであり、
前記置換基は、ハロゲン、C1−C4の直鎖アルキルまたは側鎖アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミン、C1−C4アルキルアミン、ニトロ、アミド、C1−C4アルキルアミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものである。 - XがOである場合、R1は、水素、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシ、またはそれらの組み合わせであり、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、tert−ブチルオキシカボニル、エチル、メチルまたはベンジルであり、
R5は、非置換であるか、あるいは1以上の置換基で置換されたフェニルであり、
前記置換基は、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミド、ウレア及びアセチルからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Sは、下記化学式IないしIVのうちいずれか一つで表示される化合物であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩:
。 - 前記化学式Sで表示される化合物は、
2−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−5−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−エチル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−ベンジル−5−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4,4−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−6−メチル−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、
tert−ブチル−6−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン−2−カルボキシレート1,1−ジオキシド、
2−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−1,2,6−チアジアジナン1,1−ジオキシド、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−(3−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
3−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−メトキシ−N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−フェニルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ヒドロキシ−N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−((4−(6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチルベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b]オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、及び
4−フルオロ−N−(3−((4−(6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。 - 化学式1及び化学式2を環状化させ、化学式3の化合物を製造する段階と、
化学式3の化合物を、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンと反応させ、化学式4の化合物を製造する段階と、
化学式4の化合物を酸化させ、化学式5の化合物を製造する段階と、
化学式5の化合物を、塩基下で、N−アミノエチルサイクリックスルホンアミド誘導体またはN−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド誘導体と反応させ、化学式Sの化合物を得る段階と、を含む請求項1の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法:
- 請求項1に記載の化合物、溶媒化物、立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む腫瘍予防用及び腫瘍治療用の薬学的組成物。
- 前記化合物、前記溶媒化物、前記立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼを抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制するものであることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記タンパク質キナーゼは、V600E RAF、B−RAF、C−RAF、MAPK14(mitogen-activated protein kinases 14)、FLT3(Fms−like tyrosine kinase 3)及びGSK3β(glycogen synthase kinase 3 beta)からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項7に記載の 薬学的組成物。
- 前記腫瘍は、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、口腔癌、脳腫瘍、甲状腺癌、副甲状線癌、腎臓癌、子宮頸部癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血液癌、リンパ腫、皮膚癌、乾癬及び線維腺腫からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。
- 請求項6に記載の薬学的組成物を、腫瘍を患うか、患う危険がある個体に投与する段階を含む腫瘍を予防または治療する方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007123892A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Arqule Inc. | Raf inhibitors and their uses |
JP2010505855A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール類 |
JP2012511021A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | アークル インコーポレイテッド | Rafの阻害剤およびその使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1823072A (zh) * | 2003-05-15 | 2006-08-23 | 艾科尔公司 | 作为p38抑制剂的咪唑并噻唑和咪唑并噁唑衍生物 |
CA2526285A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-23 | Arqule, Inc. | Inhibitors of p38 and methods of using the same |
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Patent Citations (3)
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WO2007123892A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Arqule Inc. | Raf inhibitors and their uses |
JP2010505855A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール類 |
JP2012511021A (ja) * | 2008-12-05 | 2012-05-17 | アークル インコーポレイテッド | Rafの阻害剤およびその使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BULL. KOREAN CHEM. SOC., vol. 31(10), JPN6019046531, 2010, pages 2854 - 2860, ISSN: 0004164562 * |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 95, JPN6019046528, 2015, pages 453 - 463, ISSN: 0004164561 * |
JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31(52), JPN6019046532, 1 June 2016 (2016-06-01), pages 111 - 122, ISSN: 0004164563 * |
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