JP2019521953A5 - - Google Patents

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別の態様では、ヒストンＨ１．０ペプチドおよびメチルトランスフェラーゼ酵素を含む複合体であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏである複合体が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｈ１．０ペプチドは、配列番号４２〜７４からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、メチルトランスフェラーゼ酵素は、Ｇ９Ａメチルトランスフェラーゼ酵素である。一部の実施形態では、メチルトランスフェラーゼ酵素はＧＬＰメチルトランスフェラーゼ酵素である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ジメチル化抗原に特異的に結合する抗体であって、前記ジメチル化抗原がジメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０のＫ１８０に対応し、前記ジメチル化リシン残基が結合のために必要とされる抗体。
（項目２）
前記ジメチル化抗原が、メチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記抗原が、ヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１６６、Ｋ１７２、Ｋ１７４、Ｋ１７５、および／またはＫ１７７に対応するリシン残基においてジメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない、項目１に記載の抗体。
（項目４）
前記抗原が、ヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１６６、Ｋ１７２、Ｋ１７４、Ｋ１７５、Ｋ１７７、および／またはＫ１８０に対応するリシン残基においてモノメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない、項目１に記載の抗体。
（項目５）
前記抗原が、ヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１６６、Ｋ１７２、Ｋ１７４、Ｋ１７５、Ｋ１７７、および／またはＫ１８０に対応するリシン残基においてトリメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない、項目１に記載の抗体。
（項目６）
モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目１に記載の抗体。
（項目７）
トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目１に記載の抗体。
（項目８）
標識を含む、項目１に記載の抗体。
（項目９）
ビオチン化されている、項目８に記載の抗体。
（項目１０）
固体表面に付着されている、項目１に記載の抗体。
（項目１１）
ビーズ、カラム、樹脂、またはマイクロプレートに付着されている、項目１０に記載の抗体。
（項目１２）
放射性核種、細胞毒素、化学療法剤、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、イムノモジュレーター、アポトーシス促進剤、サイトカイン、ホルモン、オリゴヌクレオチド、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、および二次抗体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤にコンジュゲートされている、項目１に記載の抗体。
（項目１３）
試料中のＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２を取り除くことができる、項目１に記載の抗体。
（項目１４）
Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２を含む細胞を取り除くことができる、項目１に記載の抗体。
（項目１５）
老化細胞を取り除くことができる、項目１に記載の抗体。
（項目１６）
ジメチル化リシン残基を含む合成ヒストンＨ１．０ペプチド、またはジメチル化リシン残基を含む合成ヒストンＨ１．０タンパク質であって、前記ジメチル化リシン残基がヒトヒストンＨ１．０のＫ１８０に対応する、合成ヒストンＨ１．０ペプチドまたは合成ヒストンＨ１．０タンパク質。
（項目１７）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目１６に記載のペプチド。
（項目１８）
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目１６に記載のペプチド。
（項目１９）
前記タンパク質またはペプチドが、ジメチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、項目１６に記載のペプチド。
（項目２０）
前記タンパク質またはペプチドが、メチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、項目１６に記載のペプチド。
（項目２１）
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目１６に記載のペプチド。
（項目２２）
配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目１６に記載のペプチド。
（項目２３）
配列番号３の配列を含む、項目２２に記載のペプチド。
（項目２４）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目１６に記載のペプチド。
（項目２５）
前記タンパク質またはペプチドが、放射性核種、細胞毒素、化学療法剤、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、イムノモジュレーター、アポトーシス促進剤、サイトカイン、ホルモン、オリゴヌクレオチド、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、および二次抗体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤にコンジュゲートされている、項目１６に記載のペプチド。
（項目２６）
前記タンパク質またはペプチドが、Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２自己抗体を取り除くかまたは遮断することができる、項目１６に記載のペプチド。
（項目２７）
前記タンパク質またはペプチドが、Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２ ＩｇＧ自己抗体を取り除くかまたは遮断することができる、項目２６に記載のペプチド。
（項目２８）
前記タンパク質またはペプチドが、Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２ ＩｇＭ自己抗体を取り除くかまたはブロックすることができる、項目２６に記載のペプチド。
（項目２９）
個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１に記載の抗体と接触させるステップと、
（ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の低下が、前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあることを示すステップと
を含む方法。
（項目３０）
ヒストンＨ１．０タンパク質の血清濃度が５．６１ｎｍｏｌ／ｍｌ未満である、またはそれより低い場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
ＰＬＲ（ＬＲ＋）が３．６である、またはそれより大きい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
ＮＬＲ（ＬＲ−）が０．２６である、またはそれより小さい場合、前記個体がアルツハイマー病を発症するリスクを有さない、項目４４に記載の方法。
（項目３４）
前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあると決定された場合、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
アルツハイマー病と診断され、前記アルツハイマー病に対する処置を受けている個体が、前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けるかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１に記載の抗体と接触させるステップと、
（ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップと、
（ｃ）対照に対する前記濃度の上昇が存在する場合、前記個体が前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けると決定するステップと
を含む方法。
（項目３６）
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記個体が前記処置から利益を得るかまたは利益を得続けると決定された場合、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
（ａ）候補処置を前記個体に投与するステップと、
（ｂ）前記候補処置の投与後の前記個体由来の生体試料を項目１に記載の抗体と接触させるステップと、
（ｃ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度および／または細胞内局在を決定するステップと、
（ｄ）対照に対する前記濃度の上昇または細胞質への細胞内局在の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得ると決定するステップと
を含む、方法。
（項目３９）
前記濃度の前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記個体が前記処置から利益を得ると決定された場合、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
（ａ）前記個体由来の生体試料を候補処置と接触させるステップと、
（ｂ）前記生体試料を項目１に記載の抗体と接触させるステップと、
（ｃ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度および／または細胞内局在を決定するステップと、
（ｄ）対照に対する前記濃度の上昇または対照に対する細胞質への細胞内局在の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得ると決定するステップと
を含む、方法。
（項目４２）
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値に対するものである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記個体が前記処置から利益を得ると決定された場合に、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記処置が、ＡＰＰ合成阻害剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、Ａβ凝集阻害剤、Ａβ免疫療法、コレステロール降下薬、抗タウ薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、非定型抗精神病薬、タンパク質のＳ−ニトロシル化のブロッカー、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ラパマイシン、ラパログ、内在性カンナビノイド、カンナビノイド、神経保護物質、カルシウム流入を制御する分子、抗酸化剤、抗炎症薬、グルタミン酸ホメオスタシスの制御を制御する薬物、オートファジー誘導物質、ホルモン、ホルモン調節剤、スタチン、インスリン、インスリン担体、多機能ナノキャリア、ビタミン、栄養補助剤、小ＲＮＡ分子、ペプチド、および超音波療法からなる群から選択される、項目３８から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、糞便、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記個体が、６０歳またはそれより高い年齢である、項目２９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記抗体が、標識を含む、項目２９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記抗体が、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目２９から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記濃度が、ＥＬＩＳＡによって決定される、項目２９から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記抗体が、モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目２９から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗体が、トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目２９から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１６に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
（ｂ）前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあることを示すステップと
を含む方法。
（項目５３）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＭ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＧ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
総ＩｇＧレベルに対して正規化したＩｇＧ自己抗体の血清濃度が、９．６９ｕｇ／ｍｌより高いかまたはそれに等しい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
血清体積に対して正規化したＩｇＧ自己抗体の血清濃度が、８．２３ｕｇ／ｍｌより高いかまたはそれに等しい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
血清体積に対して正規化したＩｇＭ自己抗体の血清濃度が、４０９ｆＭｏｌ／ｍｌより高いかまたはそれに等しい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目５２に記載の方法。
（項目５８）
総ＩｇＭ濃度に対するＩｇＭ自己抗体の濃度の比が２６．６×１０ −６ より大きい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目５２に記載の方法。
（項目５９）
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目５２に記載の方法。
（項目６０）
ＰＬＲ（ＬＲ＋）がＩｇＧ自己抗体について２．４もしくはそれより大きいか、またはＰＬＲ（ＬＲ＋）がＩｇＭ自己抗体について３．５もしくはそれより大きい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある、項目５２に記載の方法。
（項目６１）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＭ自己抗体の濃度を決定するステップと、その測定値を前記試料中の総ＩｇＭ濃度と比較するステップとを含む、項目５２に記載の方法。
（項目６２）
前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあると決定された場合に、アルツハイマー病薬またはレジメンで前記個体を処置するステップをさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目６３）
アルツハイマー病と診断され、前記アルツハイマー病に対する処置を受けている個体が、前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けるかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１６に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
（ｂ）前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップと、
（ｃ）対照に対する前記濃度の低下が存在する場合、前記個体が前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けると決定するステップと
を含む方法。
（項目６４）
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＭ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＧ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかを決定する方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
（ａ）候補処置を前記個体に投与するステップと、
（ｂ）前記個体由来の生体試料を項目１６に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
（ｃ）前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップと、
（ｄ）対照に対する前記濃度の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得ると決定するステップと
を含む、方法。
（項目６８）
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＭ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＧ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
前記処置が、ＡＰＰ合成阻害剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、Ａβ凝集阻害剤、Ａβ免疫療法、コレステロール降下薬、抗タウ薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、非定型抗精神病薬、タンパク質のＳ−ニトロシル化の遮断剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ラパマイシン、ラパログ、内在性カンナビノイド、カンナビノイド、神経保護物質、カルシウム流入を制御する分子、抗酸化剤、抗炎症薬、グルタミン酸ホメオスタシスの制御を制御する薬物、オートファジー誘導物質、ホルモン、ホルモン調節剤、スタチン、インスリン、インスリン担体、多機能ナノキャリア、ビタミン、栄養補助剤、小ＲＮＡ分子、ペプチド、および超音波療法からなる群から選択される、項目６３から７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、糞便、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目５２から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記個体が、６０歳またはそれより高い年齢である、項目５２から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目５２から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目５２から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目５２から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目５２から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記ペプチドが、配列番号３の配列を含む、項目５２から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目５２から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２に特異的な自己抗体の濃度が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
ＩｇＧ自己抗体の濃度が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
ＩｇＭ自己抗体の濃度が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
ＩｇＧおよびＩｇＭ自己抗体の濃度が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
総ＩｇＧおよび／またはＩｇＭの濃度が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
総ＩｇＧの濃度に対するＩｇＧ自己抗体の濃度の比が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
総ＩｇＭの濃度に対するＩｇＭ自己抗体の濃度が決定される、項目５２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
個体がＤＮＡ損傷剤に曝露されたかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１に記載の抗体と接触させるステップと、
（ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体がＤＮＡ損傷剤に曝露されたことを示すステップと
を含む方法。
（項目８８）
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記ＤＮＡ損傷剤が、放射線である、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目８７に記載の方法。
（項目９１）
前記抗体が、標識を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９２）
前記抗体が、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目８７に記載の方法。
（項目９３）
前記濃度が、ＥＬＩＳＡによって決定される、項目８７に記載の方法。
（項目９４）
前記抗体が、モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目８７に記載の方法。
（項目９５）
前記抗体が、トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目８７に記載の方法。
（項目９６）
個体がＤＮＡ損傷剤に曝露されたかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１６に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
（ｂ）前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体がＤＮＡ損傷剤に曝露されたことを示すステップと
を含む方法。
（項目９７）
前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＭ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＧ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目９６に記載の方法。
（項目１００）
前記ＤＮＡ損傷剤が、放射線である、項目９６に記載の方法。
（項目１０１）
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目９６に記載の方法。
（項目１０２）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目９６に記載の方法。
（項目１０３）
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目９６に記載の方法。
（項目１０４）
前記濃度がＥＬＩＳＡにより決定される、項目９６に記載の方法。
（項目１０５）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目９６に記載の方法。
（項目１０６）
前記ペプチドが、配列番号３の配列を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目９６に記載の方法。
（項目１０８）
ラパログによる処置を受けている個体がこのような処置に応答性であるかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１に記載の抗体と接触させるステップと、
（ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップと、
（ｃ）前記個体が処置に応答性であるかどうかを決定するステップであって、対照に対する前記濃度の低下が、前記個体が応答性であることを示すステップと
を含む方法。
（項目１０９）
前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記ラパログが、ラパマイシン、シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ、エベロリムス、ＲＡ ００１、Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９、Ｔｏｒｉｓｅｌ、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９、デフォロリムス、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＯＳＩ−０２７、ＭＬＮ０１２８、ＷＹＥ−１３２、Ｔｏｒｉｎ１、ＰＩ−１０３、Ｐ７１７０、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７、ＧＮＥ４７７、ＰＫＩ−１８０、ＷＪＤ００８、ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＧＳＫ２１２６４５８、Ｋｕ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＦ−０５２１２３８４、ＸＬ７６５、Ｔｏｒｉｎ ２、ＷＹＥ−１２５１３２、およびＯＳＩ−０２７からなる群から選択される、項目１０８に記載の方法。
（項目１１１）
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目１０８に記載の方法。
（項目１１２）
前記抗体が、標識を含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１３）
前記抗体が、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目１０８に記載の方法。
（項目１１４）
前記濃度が、ＥＬＩＳＡによって決定される、項目１０８に記載の方法。
（項目１１５）
前記抗体が、モノメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目１０８に記載の方法。
（項目１１６）
前記抗体が、トリメチル化抗原よりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、項目１０８に記載の方法。
（項目１１７）
ラパログによる処置を受けている個体がこのような処置に応答性であるかどうかを決定する方法であって、
（ａ）前記個体由来の生体試料を項目１６に記載のタンパク質またはペプチドと接触させるステップと、
（ｂ）前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中の自己抗体の濃度を決定するステップと、
（ｃ）前記個体が処置に応答性であるかどうかを決定するステップであって、対照に対する自己抗体の濃度の変化が、前記個体が応答性であることを示すステップと
を含む方法。
（項目１１８）
前記変化が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値に対するものである、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＭ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２０）
前記タンパク質またはペプチドに結合する前記試料中のＩｇＧ自己抗体の濃度を決定するステップを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２１）
前記ラパログが、ラパマイシン、シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ、エベロリムス、ＲＡ ００１、Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９、Ｔｏｒｉｓｅｌ、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９、デフォロリムス、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＯＳＩ−０２７、ＭＬＮ０１２８、ＷＹＥ−１３２、Ｔｏｒｉｎ１、ＰＩ−１０３、Ｐ７１７０、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７、ＧＮＥ４７７、ＰＫＩ−１８０、ＷＪＤ００８、ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＧＳＫ２１２６４５８、Ｋｕ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＦ−０５２１２３８４、ＸＬ７６５、Ｔｏｒｉｎ ２、ＷＹＥ−１２５１３２、およびＯＳＩ−０２７からなる群から選択される、項目１１７に記載の方法。
（項目１２２）
前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される、項目１１７に記載の方法。
（項目１２３）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２４）
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目１１７に記載の方法。
（項目１２５）
前記濃度がＥＬＩＳＡにより決定される、項目１１７に記載の方法。
（項目１２６）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２７）
前記ペプチドが、配列番号３の配列を含む、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２９）
項目１６に記載のタンパク質またはペプチドを含む診断キット。
（項目１３０）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５からなる群から選択される配列を含む、項目１２９に記載のキット。
（項目１３１）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目１３０に記載のキット。
（項目１３２）
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目１３１に記載のキット。
（項目１３３）
前記タンパク質またはペプチドが、固体表面に付着されている、項目１２９に記載のキット。
（項目１３４）
前記タンパク質またはペプチドが、ビーズ、マイクロプレート、カラム、または樹脂に付着されている、項目１３３に記載のキット。
（項目１３５）
前記タンパク質またはペプチドが、試料中のＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２自己抗体の検出のために提供される、項目１２９に記載のキット。
（項目１３６）
前記タンパク質またはペプチドが、参照標準として提供される項目１３０に記載のキット。
（項目１３７）
Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２抗体をさらに含む、項目１２９に記載のキット。
（項目１３８）
アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性物質への曝露、またはＤＮＡ損傷剤への曝露の検出のために使用される、項目１２９に記載のキット。
（項目１３９）
薬物スクリーニングのために使用される、項目１２９に記載のキット。
（項目１４０）
患者の階層化のために使用される、項目１２９に記載のキット。
（項目１４１）
処置選択のために使用される、項目１２９に記載のキット。
（項目１４２）
皮下組織標的分子の濃度を測定するための経皮吸収パッチであって、
（ａ）（１）項目１に記載の抗体、または（２）項目１６に記載のタンパク質もしくはペプチドのいずれかを含む基質、および
（ｂ）複数のマイクロニードル
を含む経皮吸収パッチ。
（項目１４３）
前記基質が、項目１に記載の抗体を含む、項目１４２に記載のパッチ。
（項目１４４）
前記抗体が、標識を含む、項目１４３に記載のパッチ。
（項目１４５）
前記基質が、項目１６に記載のタンパク質またはペプチドを含む、項目１４２に記載のパッチ。
（項目１４６）
前記ペプチドが、標識を含む、項目１４５に記載のパッチ。
（項目１４７）
前記ペプチドが、ビオチン化されている、項目１４６に記載のパッチ。
（項目１４８）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目１４５に記載のパッチ。
（項目１４９）
前記ペプチドが、配列番号３の配列を含む、項目１４８に記載のパッチ。
（項目１５０）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目１４２に記載のパッチ。
（項目１５１）
経皮吸収マイクロニードルアレイパッチである、項目１４２に記載のパッチ。
（項目１５２）
前記基質が、弾性伸縮性である、項目１４２に記載のパッチ。
（項目１５３）
個体が、放射線またはＤＮＡ損傷剤に曝露されたかどうかを決定するためのポータブルな装置であって、
（ａ）試料採取装置、
（ｂ）読み取り機、
（ｃ）（１）項目１に記載の抗体、または（２）項目１６に記載のタンパク質もしくはペプチドのいずれかを含むアッセイモジュール、および
（ｄ）複数のマイクロニードル
を含む装置。
（項目１５４）
基質が、項目１に記載の抗体を含む、項目１５３に記載の装置。
（項目１５５）
前記抗体が、標識を含む、項目１５４に記載の装置。
（項目１５６）
基質が、項目１６に記載のタンパク質またはペプチドを含む、項目１５３に記載の装置。
（項目１５７）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目１５３に記載の装置。
（項目１５８）
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目１５７に記載の装置。
（項目１５９）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目１５３に記載の装置。
（項目１６０）
前記ペプチドが、配列番号３の配列を含む、項目１５３に記載の装置。
（項目１６１）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目１５３に記載の装置。
（項目１６２）
分析物のラテラルフローアッセイに適する試験片であって、試料受容ゾーンを含み、前記試料受容ゾーンが、（１）項目１に記載の抗体、または（２）項目１６に記載のタンパク質もしくはペプチドのいずれかを含む、試験片。
（項目１６３）
前記受容ゾーンが、項目１に記載の抗体を含む、項目１６２に記載の試験片。
（項目１６４）
前記抗体が、標識を含む、項目１６３に記載の試験片。
（項目１６５）
前記受容ゾーンが、項目１６に記載のタンパク質またはペプチドを含む、項目１６２に記載の試験片。
（項目１６６）
前記タンパク質またはペプチドが、標識を含む、項目１６２に記載の試験片。
（項目１６７）
前記タンパク質またはペプチドが、ビオチン化されている、項目１６２に記載の試験片。
（項目１６８）
前記ペプチドが、配列番号３〜３５の配列のうちのいずれか１つを含む、項目１６２に記載の試験片。
（項目１６９）
前記ペプチドが、配列番号３の配列を含む、項目１６８に記載の試験片。
（項目１７０）
前記タンパク質が、配列番号２の配列を含む、項目１６２に記載の試験片。
（項目１７１）
個体のメチル化Ｈ１．０関連疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の抗体を前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目１７２）
前記疾患または状態が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性ストレス要因への曝露、老化細胞の蓄積を含む疾患または状態、およびＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２タンパク質またはペプチドのレベル上昇が伴う疾患または状態からなる群から選択される、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
個体のメチル化Ｈ１．０関連疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の項目１６から２８に記載のタンパク質またはペプチドのうちのいずれか１つを前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目１７４）
前記疾患または状態が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性ストレス要因への曝露、老化細胞の蓄積を含む疾患もしくは状態、またはＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２自己抗体のレベル上昇が伴う疾患もしくは状態からなる群から選択される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７５）
個体のＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２を取り除く方法であって、治療有効量の項目１から１５のいずれか一項に記載の抗体を前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目１７６）
前記個体が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性物質への曝露、ＤＮＡ損傷剤への曝露、および老化細胞の蓄積を含む状態からなる群から選択される疾患または状態に罹患している、項目１７５に記載の方法。
（項目１７７）
個体のＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２自己抗体を取り除くか、ブロックするか、または中和する方法であって、治療有効量の項目１６から２８に記載のタンパク質またはペプチドのうちのいずれか１つを前記個体に投与するステップを含む方法。
（項目１７８）
前記個体が、アルツハイマー病、放射線曝露、遺伝毒性ストレス要因への曝露、老化細胞の蓄積を含む疾患または状態、ならびにＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２自己抗体のレベル上昇が伴う疾患および状態からなる群から選択される疾患または状態に罹患している、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
項目１から２８に記載の抗体、タンパク質またはペプチドのうちのいずれか１つ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目１８０）
無菌である、項目１７９に記載の組成物。
（項目１８１）
項目１から２８または１７９から１８０に記載の抗体、タンパク質、ペプチド、または組成物のいずれか１つを含むキット。
（項目１８２）
項目１から２８または１７９から１８１に記載の組成物のいずれか１つを含む製品。
非修飾Ｈ１．０ペプチド（ＡＫＰＶＫＡＳＫＰＫＫＡＫＰＶＫＰＫ（配列番号４２））に関するＧ９Ａメチル化の正確な位置を特定するために、メチル化反応をセットアップし、ＬＣ−ＭＳにより生成物を特定した。メチル化反応は、組換えＧ９Ａ、標識されていないメチルドナー（Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン）、および非修飾Ｈ１．０ペプチドを含んだ。次に、メチル化反応をＬＣ−ＭＳにより分析し、各スペクトルピーク（最終反応のペプチド種に対応する）を特定し、スペクトルカウントを使用して定量化した。図２２Ａにおける「ｍｅ」の円の数は、リシン残基のメチル化状態（モノ−、ジ−、またはトリ−メチル化）を表す。図２２Ａは、非メチル化Ｈ１．０ペプチドの存在下で、Ｇ９Ａが特異的かつ多量にＨ１．０Ｋ１８０をジメチル化する（すべてのペプチドの９９．９％）ことを示す。
非修飾Ｈ１．０ペプチド（ＡＫＰＶＫＡＳＫＰＫＫＡＫＰＶＫＰＫ（配列番号４２））でのＧＬＰメチル化の正確な位置を特定するために、メチル化反応をセットアップし、生成物をＬＣ−ＭＳにより特定した。メチル化反応は、組換えＧＬＰ、標識されていないメチルドナー（Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン）、および非修飾Ｈ１．０ペプチドを含んだ。次に、メチル化反応をＬＣ−ＭＳによって分析し、各スペクトルピーク（最終反応におけるペプチド種に対応する）を特定し、スペクトルカウントを使用して定量化した。図２５における「ｍｅ」の円の数は、リシン残基のメチル化状態（モノ−、ジ−、またはトリ−メチル化）を表す。図２５は、非メチル化Ｈ１．０ペプチドの存在下で、ＧＬＰがＨ１．０Ｋ１８０を特異的にジメチル化する（すべてのペプチドの９６．６％）ことを示す。
細胞培養物をＴｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でホモジナイズし、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを単離した。ＲＮＡはＱｕｂｉｔ（Ｉｎｖｉｒｔｏｇｅｎ）で定量化し、製造業者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩを使用して逆転写した。定量的ＰＣＲ分析を、製造業者のプロトコール（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に従い、約５ｎｇのｃＤＮＡ、１μＭの指定されたプライマー対およびＦａｓｔ−ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒミックスを用いて、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７７００配列検出器を使用して三連で実施した。プライマー対は以下に列挙する。各遺伝子に対する平均サイクル閾値（Ｃｔ）を、同一試料中のベータ−アクチンのレベル（デルタＣｔ）に対して正規化した。対合していない２つの試料のｔ検定を使用して、処置群間の平均デルタＣｔ値の差を決定した。該当する場合、デルタ−デルタＣｔ方法により倍数変化を計算した（倍数＝２ΔΔＣｔ）。
Figure 2019521953
 結果

Claims (18)

  1. ジメチル化抗原に特異的に結合する抗体であって、前記ジメチル化抗原がジメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０のＫ１８０に対応し、前記ジメチル化リシン残基が結合のために必要とされる抗体。
  2. 前記ジメチル化抗原が、メチル化されたいずれの他のリシン残基も含まない、請求項１に記載の抗体。
  3. ｉ）前記抗原が、ヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１６６、Ｋ１７２、Ｋ１７４、Ｋ１７５、および／またはＫ１７７に対応するリシン残基においてジメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない；または
    ｉｉ）前記抗原が、ヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１６６、Ｋ１７２、Ｋ１７４、Ｋ１７５、Ｋ１７７、および／またはＫ１８０に対応するリシン残基においてモノメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない；または
    ｉｉｉ）前記抗原が、ヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１６６、Ｋ１７２、Ｋ１７４、Ｋ１７５、Ｋ１７７、および／またはＫ１８０に対応するリシン残基においてトリメチル化リシン残基を含む場合、結合しないか、または最小限に結合するにすぎない；または
    ｉｖ）前記抗原が、モノメチル化抗原に対するもの、もしくはトリメチル化抗原に対するものよりも前記ジメチル化抗原に対して少なくとも２倍特異的であり、前記モノメチル化抗原がモノメチル化リシン残基を含み、もしくは前記トリメチル化抗原がトリメチル化リシン残基を含み、前記リシン残基がヒトヒストンＨ１．０タンパク質のＫ１８０に対応する、
    請求項１に記載の抗体。
  4. ｉ）標識を含み、必要に応じて、ビオチン化されている；または
    ｉｉ）固体表面に付着されており、必要に応じて、ビーズ、カラム、樹脂、またはマイクロプレートに付着されている、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体。
  5. ｉ）放射性核種、細胞毒素、化学療法剤、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、イムノモジュレーター、アポトーシス促進剤、サイトカイン、ホルモン、オリゴヌクレオチド、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡ、および二次抗体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤にコンジュゲートされている；または
    ｉｉ）試料中のＨ１．０Ｋ１８０ｍｅ２を取り除くこと、Ｈ１．０Ｋ１８０ｍｅ２を含む細胞を取り除くこと、もしくは老化細胞を取り除くことができる、
    請求項１に記載の抗体。
  6. ジメチル化抗原の濃度を、個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあるかどうかの指標とする方法であって、
    （ａ）前記個体由来の生体試料を請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップと、
    （ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の低下が、前記個体が、アルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがあることを示すステップと
    を含む方法。
  7. ｉ）ヒストンＨ１．０タンパク質の血清濃度が５．６１ｎｍｏｌ／ｍｌ未満である、もしくはそれより低い場合、ＰＬＲ（ＬＲ＋）が３．６である、もしくはそれより大きい場合、またはＮＬＲ（ＬＲ−）が０．２６である、もしくはそれより小さい場合、前記個体がアルツハイマー病を有するか、または発症するリスクがある；あるいは
    ｉｉ）前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、
    請求項６に記載の方法。
  8. ジメチル化抗原の濃度を、アルツハイマー病と診断され、前記アルツハイマー病に対する処置を受けている個体が、前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続けるかどうかの指標とする方法であって、
    （ａ）前記個体由来の生体試料を請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップと、
    （ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップと
    を含み、対照に対する前記濃度の上昇が存在する場合、前記個体が前記処置から利益を得るかまたは前記処置から利益を得続ける、方法。
  9. ジメチル化抗原の濃度および／または細胞内局在を、アルツハイマー病と診断された個体が候補処置から利益を得るかどうかの指標とする方法であって、前記個体が前記処置をまだ開始しておらず、前記方法が、
    （ａ）ｉ）前記候補処置の投与後の前記個体由来の生体試料を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップ；または
    ｉｉ）前記個体由来の生体試料を候補処置と接触させ、前記生体試料を請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップと、
    （ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度および／または細胞内局在を決定するステップと
    を含み、対照に対する前記濃度の上昇または対照に対する細胞質への細胞内局在の低下が存在する場合、前記個体が前記候補処置から利益を得る、方法。
  10. 前記候補処置が、ＡＰＰ合成阻害剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、Ａβ凝集阻害剤、Ａβ免疫療法、コレステロール降下薬、抗タウ薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、非定型抗精神病薬、タンパク質のＳ−ニトロシル化のブロッカー、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ラパマイシン、ラパログ、内在性カンナビノイド、カンナビノイド、神経保護物質、カルシウム流入を制御する分子、抗酸化剤、抗炎症薬、グルタミン酸ホメオスタシスの制御を制御する薬物、オートファジー誘導物質、ホルモン、ホルモン調節剤、スタチン、インスリン、インスリン担体、多機能ナノキャリア、ビタミン、栄養補助剤、小ＲＮＡ分子、ペプチド、および超音波療法からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記個体が、６０歳またはそれより高い年齢である、請求項６から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ジメチル化抗原の濃度を、個体がＤＮＡ損傷剤に曝露されたかどうかの指標とする方法であって、
    （ａ）前記個体由来の生体試料を請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップと、
    （ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップであって、対照に対する前記濃度の上昇が、前記個体がＤＮＡ損傷剤に曝露されたことを示すステップと
    を含む方法。
  13. 前記上昇が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を超える、請求項８、９または１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＤＮＡ損傷剤が、放射線である、請求項１２に記載の方法。
  15. ジメチル化抗原の濃度を、ラパログによる処置を受けている個体がこのような処置に応答性であるかどうかの指標とする方法であって、
    （ａ）前記個体由来の生体試料を請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体と接触させるステップと、
    （ｂ）前記抗体に結合する前記試料中のジメチル化抗原の濃度を決定するステップと
    を含み、前記個体が処置に応答性であり、対照に対する前記濃度の低下が、前記個体が応答性であることを示す、方法。
  16. ｉ）前記低下が、最適な特異性および感度に対する受診者動作特性曲線分析によって確立された閾値を下回る、
    ｉｉ）ラパログが、ラパマイシン、シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ、エベロリムス、ＲＡ ００１、Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９、Ｔｏｒｉｓｅｌ、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９、デフォロリムス、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＯＳＩ−０２７、ＭＬＮ０１２８、ＷＹＥ−１３２、Ｔｏｒｉｎ１、ＰＩ−１０３、Ｐ７１７０、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７、ＧＮＥ４７７、ＰＫＩ−１８０、ＷＪＤ００８、ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＧＳＫ２１２６４５８、Ｋｕ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＦ−０５２１２３８４、ＸＬ７６５、Ｔｏｒｉｎ ２、ＷＹＥ−１２５１３２、およびＯＳＩ−０２７からなる群から選択される、
    請求項１５に記載の方法。
  17. ｉ）前記生体試料が、全血、血漿、血清、唾液、尿、滑液、脳脊髄液、気管支洗浄、腹水液、骨髄穿刺液、胸水、組織、細胞、生検材料、間質液、およびリンパ液からなる群から選択される；または
    ｉｉ）濃度が、ＥＬＩＳＡによって決定される、
    請求項６〜１０、１２または１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 請求項１から５に記載の抗体のうちのいずれか１つ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、必要に応じて、前記組成物が無菌である、医薬組成物。
JP2018555492A 2016-04-20 2017-04-20 Ｋ１８０ジメチル化ｈ１．０タンパク質に関連する組成物および方法 Active JP6994469B2 (ja)

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