JP2019518471A5 - - Google Patents
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Claims (16)
- ａ）膀胱の求心性ニューロンにおいて選択的に活性な１つのプロモーター、
ｂ）前記プロモーターに作動可能に連結されたヌクレオチド配列を含んでなる１つの転写カセット（ここで、前記ヌクレオチド配列は、転写された際にシナプス後細胞において神経伝達物質シグナルの伝達をサイレンシングまたは阻害する）、および
ｃ）前記転写カセットに作動可能に連結された、長期発現を付与する１つの配列を少なくとも含んでなる、ウイルス発現ベクター。 - 前記ヌクレオチド配列が、転写された際に、ＳＮＡＲＥ複合体および／もしくはリボソーム複合体を崩壊させることにより、並びに／またはＧＡＢＡ（Ａ）受容体を活性化することにより、並びに／または条件付きの標的化ニューロンアブレーションを誘導することにより、求心性ニューロンの神経伝達またはシナプス伝達をサイレンシングまたは阻害する、請求項１に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記プロモーターが、感覚神経受容器をコードする遺伝子のプロモーターから選択される、請求項１または２に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記ベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターまたは単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクターである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記少なくとも１つのヌクレオチド配列が、ＶＡＭＰ、ＳＮＡＰ−２５およびシンタキシンから選択される少なくとも１つのタンパク質の合成を阻害する非コードヌクレオチド配列へと転写される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記非コードヌクレオチド配列が、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、小ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）から選択される、請求項５に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記少なくとも１つのヌクレオチド配列が、ＳＮＡＲＥ複合体を崩壊させる野生型もしくは改変型細菌神経毒もしくはその活性フラグメント、または野生型もしくは改変型ＧＡＤ６７タンパク質もしくはその活性フラグメント、または野生型もしくは改変型リボソーム不活性化タンパク質（ＲＩＰ）もしくはその活性フラグメント、または野生型もしくは改変型ニトロレダクターゼ（ＮＴＲ）もしくはその活性フラグメントをコードする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記の野生型または改変型細菌神経毒の活性フラグメントが前記細菌神経毒の軽鎖である、請求項７に記載のウイルス発現ベクター。
- 前記細菌神経毒が任意の血清型のボツリヌス菌の神経毒または破傷風菌の破傷風神経毒である、請求項７または８に記載のウイルス発現ベクター。
- 改変型細菌神経毒、並びに配列番号２８のシンタキシン１ａ（ＢｏＮＴＡ−ＳＴＸ）または配列番号３０の（ＢｏＮＴＢ−ＳＴＸ）のシグナルペプチドと配列番号３２のＶＡＭＰ２（ＢｏＮＴＣ−ＶＡＭＰ）のシグナルペプチドとの間で選択されるシグナルペプチドドメインを含んでなる、請求項７〜９のいずれか一項に記載のウイルス発現ベクター。
- ａ）破傷風菌もしくはボツリヌス菌の野生型もしくは改変型神経毒、またはその活性フラグメントをコードする１つのヌクレオチド配列；並びに／あるいは
ｂ）転写物がタンパク質ＶＡＭＰ、ＳＮＡＰ−２５および／もしくはシンタキシンの合成を阻害する１つのヌクレオチド配列；並びに／あるいは
ｃ）野生型もしくは改変型ＧＡＤ６７タンパク質またはその活性フラグメントをコードする１つのヌクレオチド配列；並びに／あるいは
ｄ）野生型もしくは改変型ＲＩＰまたはその活性フラグメントをコードする１つのヌクレオチド配列；並びに／あるいは
ｅ）野生型もしくは改変型ＮＴＲまたはその活性フラグメントをコードする１つのヌクレオチド配列を少なくとも含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のウイルス発現ベクター。 - ｉ．１つの前記長期発現配列が請求項１に記載の２つの転写カセットに作動可能に連結されているか；または
ｉｉ．２つの長期発現配列が両方とも請求項１に記載の１つの前記転写カセットに作動可能に連結され；かつ
ａ）請求項１に記載の１つの転写カセットが請求項７〜１０のいずれか一項に記載のコードヌクレオチド配列を保持し、請求項１に記載の第２の転写カセットが請求項５または６に記載の非コードヌクレオチドへと転写されるヌクレオチド配列を保持するか；あるいは
ｂ）請求項１に記載の両方の転写カセットが請求項５または６に記載の非コードヌクレオチド配列をコードするヌクレオチド配列を保持するか；あるいは
ｃ）請求項１に記載の両方の転写カセットが破傷風菌および／もしくはボツリヌス菌の野生型もしくは改変型神経毒もしくはその活性フラグメント；または野生型もしくは改変型ＧＡＤ６７タンパク質もしくはその活性フラグメント；または野生型もしくは改変型ＲＩＰもしくはその活性フラグメント；または野生型もしくは改変型ＮＴＲもしくはその活性フラグメントをコードするヌクレオチド配列を保持する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のウイルス発現ベクター。 - 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つのウイルス発現ベクターを含んでなる医薬組成物。
- 神経因性排尿筋過活動の処置に同時、個別または交互使用するための、
ａ）請求項５もしくは６に定義される少なくとも１つのウイルス発現ベクター；および／または
ｂ）請求項７〜１０のいずれか一項に定義される少なくとも１つのウイルス発現ベクター；および／または
ｃ）請求項１１もしくは１２に定義される少なくとも１つのウイルス発現ベクターを含んでなる、医薬組成物。 - 神経因性排尿筋過活動の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つのウイルス発現ベクターを含んでなる医薬組成物。
- 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つのウイルス発現ベクターまたは請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、尿が流れるようにする尿道括約筋弛緩の間隔で持続的な排尿筋収縮を達成するために間欠刺激パルス列を印加するための、仙骨前根に移植される電極を含んでなる電気刺激系とを含んでなるキット。
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