JP2019516669A - Ad−35を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルツハイマー病を治療するための式(I)で示される臨床試験薬物、すなわち、6−[2−[1−(2−ピリジルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]スピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドール−7,1’−シクロプロパン]−5−オンリン酸塩(AD−35)の調製方法、およびその合成中間体に関する。
WO2014005421には、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病の治療に適用できるベンゾジオキソール化合物が報告されている。この種類の化合物のうち、特に、6−[2−[1−(2−ピリジルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]スピロ[[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドール−7,1’−シクロプロパン]−5−オンリン酸塩(代表記号はAD−35)が注目されており、その化学構造は以下の式Iの通りである。
上記技術的課題を解決するために、本発明の第1の目的は、式(I)の化合物を調製するための重要な中間体(式Vの化合物)およびその調製方法を提供することである。
溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにN−ブロモスクシンイミド(NBS)の作用下でブロム化させ、式IIで示される化合物を得るステップ(1)と、
式IIIで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式IVで示されるシアノエステルを得るステップ(3)と、
チタン(IV)イソプロポキシド(Ti(Oi−Pr)4)とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式IVで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Vで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップ(4)と、
塩基の作用下で、式Vで示されるスピロシクロプロパンラクタムと式VIで示される化合物とを結合させ、式VIIで示される化合物を得るステップ(5)と、
式VIIで示される化合物におけるアミノ基の保護基を除去し、式VIIIで示される化合物またはその塩を得るステップ(6)と、
塩基の作用下で、式VIIIで示される化合物またはその塩を、式IXで示される化合物またはその塩と反応させ、式XIで示される化合物を得るステップ(7)と、
式XIで示される化合物をリン酸と反応させて塩化させ、式Iの化合物を得るステップ(8)とを含む。
ステップ(1)においては、反応用溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、水、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれ、好ましくは水である。また、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれる。また、前記ピペロニル酸と塩基とN−ブロモスクシンイミド(NBS)とのモル比は1:1.2〜2:1.4〜2.4である。また、反応温度は0〜70℃、好ましくは30〜45℃に制御される。
以下、上記反応ステップ(1)〜(8)を参照しながら、本発明の調製方法をさらに詳しく説明する。
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明に対するいかなる限定をするものではない。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.85-0.93(m,2H),1.38(s,9H),1.42-1.52(m,5H),2.43(s,3H),2.59(br s,2H),3.84(d,2H,J=11.3Hz),4.05(t,2H,J=6.1Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.79(d,2H,J=8.3Hz);MS(ESI):m/z 383[M+Na]+。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.97-1.07(m,2H),1.41(s,9H),1.51-1.58(m,1H),1.63-1.66(m,2H),1.73-1.78(m,2H),2.69(br s,2H),3.31(t,2H,J=7.3Hz),3.96(d,2H,J=10.3Hz);MS(ESI):m/z 240[M-Boc+H]+。
1H NMR(DMSO-d6):δ6.15(s,2H),7.30(s,1H),7.32(s,1H),13.17(s,1H)。
1H NMR(CDCl3):δ1.39(t,3H,J=7.1Hz),4.34(q,2H,J=7.1Hz),6.04(s,2H),7.07(s,1H),7.31(s,1H)。
1H NMR(DMSO-d6):δ3.83(s,3H),6.19(s,2H),7.35(s,1H),7.36(s,1H)。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.34(t,3H,J=7.1Hz),4.33(q,2H,J=7.1Hz),6.29(s,2H),7.51(s,1H),7.57(s,1H)。
1H NMR(DMSO-d6):δ3.87(s,3H),6.28(s,2H),7.49(s,1H),7.55(s,1H)。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.33-1.41(m,4H),6.11(s,2H),6.86(s,1H),7.09(s,1H),8.53(s,1H)。
1H NMR(CDCl3):δ1.08-1.19(m,2H),1.28(dd,2H,J=6.2,7.4Hz),1.45(s,9H),1.48-1.57(m,5H),1.72(d,2H,J=12.7Hz),2.69(t,2H,J=11.6Hz),3.20(t,2H,J=7.6Hz),4.07(d,2H,J=13.1Hz),6.03(s,2H),6.43(s,1H),7.23(s,1H);MS(ESI):m/z 437[M+Na]+。
1H NMR(D2O):δ1.06(t,2H,J=6.7Hz),1.32-1.46(m,6H),1.60(m,1H),1.91(d,2H,J=13.5Hz),2.91-3.03(m,4H),3.39(d,2H,J=12.8Hz),5.90(s,2H),6.18(s,1H),6.68(s,1H);MS(ESI):m/z 315[M-Cl]+。
1H NMR(CDCl3): δ1.26(dd,2H,J=6.1,7.6Hz),1.35(br s,3H),1.49-1.57(m,4H),1.72(d,2H,J=8.6Hz),2.08(t,2H,J=10.4Hz),2.89(d,2H,J=10.7Hz),3.19(t,2H,J=7.9Hz),3.64(s,2H),6.03(s,2H),6.42(s,1H),7.15(dd,1H,J=5.2,6.7Hz),7.24(s,1H),7.41(d,1H,J=7.7Hz),7.64(td,1H,J=7.6,1.8Hz),8.55(d,1H,J=4.2Hz);MS(ESI):m/z 406[M+H]+。
1H NMR(D2O):δ1.10(t,2H,J=7.2Hz),1.33-1.64(m,7H),1.92(d,2H,J=13.4Hz),2.95-3.09(m,4H),3.46(d,2H,J=10.7Hz),4.34(s,2H),5.89(s,2H),6.20(s,1H),6.69(s,1H),7.45(dd,1H,J=5.2,7.4Hz),7.53(d,1H,J=7.8Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.2Hz),8.54(d,1H,J=4.6Hz)。
Claims (19)
- 前記グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物は、エチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 反応用溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、メチルt−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項2または3に記載の方法。
- 反応温度は0〜35℃、好ましくは0〜20℃に制御されることを特徴とする請求項2〜4の何れか1項に記載の方法。
- 式IVで示される化合物と、チタン(IV)イソプロポキシド(Ti(Oi−Pr)4)とのモル比が、1:1〜3、好ましくは1:1〜1.5であることを特徴とする請求項2〜5の何れか1項に記載の方法。
- 式IVで示される化合物と、グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とのモル比が、1:1〜5、好ましくは1:2〜3であることを特徴とする請求項2〜6の何れか1項に記載の方法。
- ステップ(1)において、
反応用溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、水、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれ、好ましくは水であり、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれ、前記ピペロニル酸と塩基とN−ブロモスクシンイミド(NBS)とのモル比が1:1.2〜2:1.4〜2.4であり、反応温度は0〜70℃、好ましくは30〜45℃に制御され、
ステップ(2)において、
R3はメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、より好ましくはエチル基であり、前記酸は濃硫酸であり、
ステップ(3)において、
前記シアン化物イオンドナーは、金属シアン化物から選ばれ、好ましくはシアン化第一銅(CuCN)、またはフェロシアン化カリウム/ヨウ化第一銅(K4Fe(CN)6/CuI)であり、より好ましくはフェロシアン化カリウム/ヨウ化第一銅(K4Fe(CN)6/CuI)であり、
さらに好ましくは、
式IIIで示される化合物とヨウ化第一銅(CuI)とのモル比が1:1〜2、好ましくは1:1.1〜1.5であり、式IIIで示される化合物とフェロシアン化カリウム(K4Fe(CN)6)とのモル比が1:0.15〜0.35、好ましくは1:0.18〜0.25であり、反応温度が100〜160℃、好ましくは120〜140℃に制御され、反応用溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドから選ばれる、請求項8に記載の方法。 - 前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 式Vで示される化合物と塩基とのモル比が、1:1〜3、好ましくは1:1.1〜2であることを特徴とする請求項10または11に記載の方法。
- 式Vで示される化合物と、式VIで示される化合物とのモル比が、1:1〜3、好ましくは1:1.1〜1.5であることを特徴とする請求項10〜12の何れか1項に記載の方法。
- 反応用溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項10〜13の何れか1項に記載の方法。
- 反応温度は25〜75℃、好ましくは55〜65℃であることを特徴とする請求項10〜14の何れか1項に記載の方法。
- 式(I)で表される化合物を調製する方法であって、
式VIIで示される化合物におけるアミノ基の保護基を除去し、式VIIIで示される化合物またはその塩を得るステップ(b)と、
塩基の作用下で、式VIIIで示される化合物またはその塩を、式IXで示される化合物またはその塩と反応させ、式XIで示される化合物を得るステップ(c)と、
式XIで示される化合物をリン酸と反応させ、式Iの化合物を得るステップ(d)と、
- ステップ(a)において、
前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、式Vで示される化合物と塩基とのモル比が1:1〜3、好ましくは1:1.1〜2であり、式Vで示される化合物と式VIで示される化合物とのモル比が1:1〜3、好ましくは1:1.1〜1.5であり、反応用溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドであり、反応温度は25〜75℃、好ましくは55〜65℃であり、
ステップ(b)において、
R1がt−ブトキシカルボニル基であり且つ酸性条件下でアミノ基の保護基を除去する場合、当該酸は、硫酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸または塩酸から選ばれ、好ましくは塩酸であり、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと酢酸エチルとの混合溶媒であり、より好ましくはエタノールと酢酸エチルとの体積比が2:3であり、反応温度は20〜70℃、好ましくは50〜60℃に制御され、
ステップ(c)において、
式IXで示される化合物におけるYは、ハロゲンである場合には塩素、臭素またはヨウ素であることが好ましく、スルホニルオキシ基である場合にはスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基であることが好ましく、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれ、好ましくは炭酸カリウムであり、式VIIIで示される化合物と式IXで示される化合物とのモル比が1:1〜3、好ましくは1:1.4〜2であり、式VIIIで示される化合物と塩基とのモル比が1:1.5〜4、好ましくは1:2〜3.5であり、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと水との混合溶媒であり、
ステップ(d)において、
使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールから選ばれ、好ましくはエタノールであり、式XIで示される化合物とリン酸とのモル比が1:0.95〜1.05であり、反応温度は20〜80℃、好ましくは60〜70℃に制御される、請求項16に記載の方法。 - 溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにN−ブロモスクシンイミド(NBS)の作用下でブロム化させ、式IIで示される化合物を得るステップ(1)と、
からなる方法により、式Vで示される化合物を調製することを特徴とする請求項16または17に記載の方法。 - 式Iの化合物の調製における、請求項1に記載の式Vの化合物の用途。
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