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Description
神経ブロック
いくつかの態様において、本発明の粒子は、５日間まで続く、神経ブロック適用に有用である。伏在神経（ＳＮ）の表在性皮膚感覚枝のいくつかが注射部位深部の膝通路に対して遠位にあるとすれば、数名の被験者が、検査域内の鈍化した感覚反応に加えて、遠位内側の皮膚感覚神経において脚枝ブロックを発症したことは、驚くべきことではなかろう。コホート２（２２５ｍｇ）では１／６、コホート３（３００ｍｇ）では２／６、コホート４（４５０ｍｇ）では５／６、コホート５（４５０ｍｇ）では３／３、そしてコホート５（６００ｍｇ）では１／１にＳＮブロックが見られた。これらの伝導ブロックは、３〜５日間継続する神経ブロックのプロフィールを裏付けるものである。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］複数の粒子を含んでなる組成物であって：
該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり；
ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満で、約１３，５００立法マイクロメートルの体積を有する非球形を含み；そして
ここで該アミノアミド麻酔薬は、結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩとを含む、前記組成物。
［態様２］アミノアミド麻酔薬が、ジブカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、アルチカイン、エチドカイン、及びそれらの医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される、態様１に記載の組成物。
［態様３］アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基、又はその医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物を含む、態様１に記載の組成物。
［態様４］粒子が約３５００平方マイクロメートルの表面積を含む、態様１に記載の組成物。
［態様５］粘度調整剤、界面活性剤、緩衝剤、及び等張化剤を含んでなる水性媒体をさらに含んでなり、ここで該媒体は、約５０ｃｐｓ未満の粘度を含む、態様１に記載の組成物。
［態様６］粘度調整剤がヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩を含む、態様５に記載の組成物。
［態様７］粘度調整剤が１．６〜２．２ｍ３／ｋｇの固有粘度を有するヒアルロン酸ナトリウムを含む、態様５に記載の組成物。
［態様８］粘度調整剤が媒体の約０．５〜約１．０重量％を含んでなるヒアルロン酸ナトリウムを含む、態様５に記載の組成物。
［態様９］界面活性剤が媒体の約０．００１〜１．０重量％を含んでなるポリソルベート８０又はポリソルベート２０を含む、態様５に記載の組成物。
［態様１０］媒体が、ドクサートナトリウム又はデオキシコール酸ナトリウムより選択される界面活性剤、及び、場合によりエタノール、ベンジルアルコール、又はグリセリンを含んでなる共溶媒をさらに含む、態様５に記載の組成物。
［態様１１］複数の粒子を含有する組成物を必要部位へ投与する工程を含む、延長鎮痛を誘導する方法であって：
該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり、ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満の非球形を含み；そして
それによって該粒子は、その必要部位へ３日以上の鎮痛を提供する、前記方法。
［態様１２］投与する工程の前に、粘度調整剤、界面活性剤、緩衝剤、及び等張化剤を含有する媒体に該粒子を懸濁させる工程をさらに含み、ここで、該粒子は約５０ｃｐｓ未満の粘度を含む、態様１１に記載の方法。
［態様１３］該粒子を媒体に懸濁させる工程の前に、粘度が約５０ｃｐｓ未満である媒体を製剤化する工程をさらに含んでなる、態様１２に記載の方法。
［態様１４］投与する工程が、浸潤、注射、又は局所投与を含む、態様１１に記載の方法。
［態様１５］該複数粒子の各粒子が、約１３，５００立法マイクロメートルの体積と約３５００平方マイクロメートルの表面積とを有する、態様１１に記載の方法。
［態様１６］アミノアミド麻酔薬が結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩとを含む、態様１１に記載の方法。
［態様１７］アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基、又はその医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物を含む、態様１１に記載の方法。
［態様１８］粘度調整剤が、１．６〜２．２ｍ３／ｋｇの固有粘度を有するヒアルロン酸ナトリウムを含み、媒体の約０．５〜約１．０重量％を含み、そして
界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ドクサートナトリウム、又はデオキシコール酸ナトリウムを含み、そして、
媒体が、場合により、媒体の約０．００１〜１．０重量％を含んでなる、エタノール、ベンジルアルコール、又はグリセリンを含む共溶媒を含む、態様１２に記載の方法。
［態様１９］約０．１〜０．３重量％の粘度調整剤、約４．０重量％の等張化剤、約０．１重量％の界面活性剤、約０．６重量％の緩衝剤、約７．７〜８．３のｐＨ、及び約３０〜５０ｃｐｓの粘度を含んでなる媒体に懸濁した複数の粒子を含む、鎮痛を誘導するための投与用製剤であって；
ここで該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり；
ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満で、約１３，５００立法マイクロメートルの体積を有する非球形を含み；そして
ここで該アミノアミド麻酔薬は、結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩを含む、前記製剤。
［態様２０］アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含む、態様１９に記載の製剤。
［態様２１］各粒子が約３５００平方マイクロメートルの表面積を含む、態様１９に記載の製剤。
［態様２２］麻酔薬粒子を生成する方法であって：
４０〜６０重量％のアミノアミド麻酔薬と６０〜４０重量％のＰＬＧＡを含んでなる溶液を、約１３，５００立法マイクロメートルの容積を有する穴（cavities）を含んでなるポリマーモールドの上へ沈着させる工程；
該溶液を該モールドの穴の中へ配置する工程；及び
該溶液をモールド穴にある間に乾燥させて、結晶性のアミノアミド麻酔薬−ＰＬＧＡ麻酔薬粒子を生成する工程を含んでなり、ここで該結晶性アミノアミド麻酔薬は、５０〜７０％の間の結晶形Ｉと３０〜５０％の間の結晶形ＩＩを含む、前記方法。
いくつかの態様において、本発明の粒子は、５日間まで続く、神経ブロック適用に有用である。伏在神経（ＳＮ）の表在性皮膚感覚枝のいくつかが注射部位深部の膝通路に対して遠位にあるとすれば、数名の被験者が、検査域内の鈍化した感覚反応に加えて、遠位内側の皮膚感覚神経において脚枝ブロックを発症したことは、驚くべきことではなかろう。コホート２（２２５ｍｇ）では１／６、コホート３（３００ｍｇ）では２／６、コホート４（４５０ｍｇ）では５／６、コホート５（４５０ｍｇ）では３／３、そしてコホート５（６００ｍｇ）では１／１にＳＮブロックが見られた。これらの伝導ブロックは、３〜５日間継続する神経ブロックのプロフィールを裏付けるものである。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］複数の粒子を含んでなる組成物であって：
該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり；
ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満で、約１３，５００立法マイクロメートルの体積を有する非球形を含み；そして
ここで該アミノアミド麻酔薬は、結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩとを含む、前記組成物。
［態様２］アミノアミド麻酔薬が、ジブカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、アルチカイン、エチドカイン、及びそれらの医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される、態様１に記載の組成物。
［態様３］アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基、又はその医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物を含む、態様１に記載の組成物。
［態様４］粒子が約３５００平方マイクロメートルの表面積を含む、態様１に記載の組成物。
［態様５］粘度調整剤、界面活性剤、緩衝剤、及び等張化剤を含んでなる水性媒体をさらに含んでなり、ここで該媒体は、約５０ｃｐｓ未満の粘度を含む、態様１に記載の組成物。
［態様６］粘度調整剤がヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩を含む、態様５に記載の組成物。
［態様７］粘度調整剤が１．６〜２．２ｍ３／ｋｇの固有粘度を有するヒアルロン酸ナトリウムを含む、態様５に記載の組成物。
［態様８］粘度調整剤が媒体の約０．５〜約１．０重量％を含んでなるヒアルロン酸ナトリウムを含む、態様５に記載の組成物。
［態様９］界面活性剤が媒体の約０．００１〜１．０重量％を含んでなるポリソルベート８０又はポリソルベート２０を含む、態様５に記載の組成物。
［態様１０］媒体が、ドクサートナトリウム又はデオキシコール酸ナトリウムより選択される界面活性剤、及び、場合によりエタノール、ベンジルアルコール、又はグリセリンを含んでなる共溶媒をさらに含む、態様５に記載の組成物。
［態様１１］複数の粒子を含有する組成物を必要部位へ投与する工程を含む、延長鎮痛を誘導する方法であって：
該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり、ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満の非球形を含み；そして
それによって該粒子は、その必要部位へ３日以上の鎮痛を提供する、前記方法。
［態様１２］投与する工程の前に、粘度調整剤、界面活性剤、緩衝剤、及び等張化剤を含有する媒体に該粒子を懸濁させる工程をさらに含み、ここで、該粒子は約５０ｃｐｓ未満の粘度を含む、態様１１に記載の方法。
［態様１３］該粒子を媒体に懸濁させる工程の前に、粘度が約５０ｃｐｓ未満である媒体を製剤化する工程をさらに含んでなる、態様１２に記載の方法。
［態様１４］投与する工程が、浸潤、注射、又は局所投与を含む、態様１１に記載の方法。
［態様１５］該複数粒子の各粒子が、約１３，５００立法マイクロメートルの体積と約３５００平方マイクロメートルの表面積とを有する、態様１１に記載の方法。
［態様１６］アミノアミド麻酔薬が結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩとを含む、態様１１に記載の方法。
［態様１７］アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基、又はその医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物を含む、態様１１に記載の方法。
［態様１８］粘度調整剤が、１．６〜２．２ｍ３／ｋｇの固有粘度を有するヒアルロン酸ナトリウムを含み、媒体の約０．５〜約１．０重量％を含み、そして
界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ドクサートナトリウム、又はデオキシコール酸ナトリウムを含み、そして、
媒体が、場合により、媒体の約０．００１〜１．０重量％を含んでなる、エタノール、ベンジルアルコール、又はグリセリンを含む共溶媒を含む、態様１２に記載の方法。
［態様１９］約０．１〜０．３重量％の粘度調整剤、約４．０重量％の等張化剤、約０．１重量％の界面活性剤、約０．６重量％の緩衝剤、約７．７〜８．３のｐＨ、及び約３０〜５０ｃｐｓの粘度を含んでなる媒体に懸濁した複数の粒子を含む、鎮痛を誘導するための投与用製剤であって；
ここで該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり；
ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満で、約１３，５００立法マイクロメートルの体積を有する非球形を含み；そして
ここで該アミノアミド麻酔薬は、結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩを含む、前記製剤。
［態様２０］アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含む、態様１９に記載の製剤。
［態様２１］各粒子が約３５００平方マイクロメートルの表面積を含む、態様１９に記載の製剤。
［態様２２］麻酔薬粒子を生成する方法であって：
４０〜６０重量％のアミノアミド麻酔薬と６０〜４０重量％のＰＬＧＡを含んでなる溶液を、約１３，５００立法マイクロメートルの容積を有する穴（cavities）を含んでなるポリマーモールドの上へ沈着させる工程；
該溶液を該モールドの穴の中へ配置する工程；及び
該溶液をモールド穴にある間に乾燥させて、結晶性のアミノアミド麻酔薬−ＰＬＧＡ麻酔薬粒子を生成する工程を含んでなり、ここで該結晶性アミノアミド麻酔薬は、５０〜７０％の間の結晶形Ｉと３０〜５０％の間の結晶形ＩＩを含む、前記方法。
Claims (16)
- 複数の粒子を含んでなる組成物であって：
該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり；
ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満で、約１３，５００立法マイクロメートルの体積を有する非球形を含み；そして
ここで該アミノアミド麻酔薬は、結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩとを含む、前記組成物。 - アミノアミド麻酔薬が、ジブカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、アルチカイン、エチドカイン、及びそれらの医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
- アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基、又はその医薬的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物を含む、請求項１に記載の組成物。
- 粒子が約３５００平方マイクロメートルの表面積を含む、請求項１に記載の組成物。
- 粘度調整剤、界面活性剤、緩衝剤、及び等張化剤を含んでなる水性媒体をさらに含んでなり、ここで該媒体は、約５０ｃｐｓ未満の粘度を含む、請求項１に記載の組成物。
- 粘度調整剤がヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩を含む、請求項５に記載の組成物。
- 粘度調整剤が１．６〜２．２ｍ３／ｋｇの固有粘度を有するヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項５に記載の組成物。
- 粘度調整剤が媒体の約０．５〜約１．０重量％を含んでなるヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項５に記載の組成物。
- 界面活性剤が媒体の約０．００１〜１．０重量％を含んでなるポリソルベート８０又はポリソルベート２０を含む、請求項５に記載の組成物。
- 媒体が、ドクサートナトリウム又はデオキシコール酸ナトリウムより選択される界面活性剤、及び、場合によりエタノール、ベンジルアルコール、又はグリセリンを含んでなる共溶媒をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
- 組成物が必要部位に投与される、延長鎮痛を誘導するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって：
粒子が、該必要部位へ３日以上の鎮痛を提供する、前記組成物。 - 浸潤、注射、又は局所投与により投与される、請求項１１に記載の組成物。
- 約０．１〜０．３重量％の粘度調整剤、約４．０重量％の等張化剤、約０．１重量％の界面活性剤、約０．６重量％の緩衝剤、約７．７〜８．３のｐＨ、及び約３０〜５０ｃｐｓの粘度を含んでなる媒体に懸濁した複数の粒子を含む、鎮痛を誘導するための投与用製剤であって；
ここで該複数粒子の各粒子は、
アミノアミド麻酔薬又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を４０〜６０重量％、および
４８：５２〜５２：４８のモル比のＤ，Ｌラクチド：グリコリドを含み、且つ２５℃でのクロロホルム中０．１％（ｗ／ｖ）で約０．１６〜０．２４ｄＬ／ｇの固有粘度を含むＰＬＧＡポリマーを６０〜４０重量％、
含んでなり；
ここで各粒子は、最大寸法が１００μｍ未満で、約１３，５００立法マイクロメートルの体積を有する非球形を含み；そして
ここで該アミノアミド麻酔薬は、結晶性であって、５０〜７０％の結晶形Ｉと３０〜５０％の結晶形ＩＩを含む、前記製剤。 - アミノアミド麻酔薬が、ブピバカイン遊離塩基又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含む、請求項１３に記載の製剤。
- 各粒子が約３５００平方マイクロメートルの表面積を含む、請求項１３に記載の製剤。
- 麻酔薬粒子を生成する方法であって：
４０〜６０重量％のアミノアミド麻酔薬と６０〜４０重量％のＰＬＧＡを含んでなる溶液を、約１３，５００立法マイクロメートルの容積を有する穴（cavities）を含んでなるポリマーモールドの上へ沈着させる工程；
該溶液を該モールドの穴の中へ配置する工程；及び
該溶液をモールド穴にある間に乾燥させて、結晶性のアミノアミド麻酔薬−ＰＬＧＡ麻酔薬粒子を生成する工程を含んでなり、ここで該結晶性アミノアミド麻酔薬は、５０〜７０％の間の結晶形Ｉと３０〜５０％の間の結晶形ＩＩを含む、前記方法。
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