JP2019514961A

JP2019514961A - レット症候群を処置するための方法及び組成物

Info

Publication number: JP2019514961A
Application number: JP2018557908A
Authority: JP
Inventors: ジェフリーベニソン; ダニエルエル．アルコン
Original assignee: ニューロトロープバイオサイエンスインコーポレイテッド
Priority date: 2016-05-04
Filing date: 2017-05-04
Publication date: 2019-06-06
Also published as: CA3020226A1; AU2017261287A1; US20190125721A1; EP3452482A4; CN109071559A; MX2018013324A; EP3452482A1; IL262547A; WO2017192906A1; KR20190005158A

Abstract

本出願は、レット症候群に罹患しているヒト対象を、ＰＫＣ活性化剤、例えばブリオスタチン１、他のブリオスタチン、及びブリオログの投与によって処置するための方法を提供する。本開示は、特定の実施形態によれば、レット症候群を有する対象に医薬有効量のブリオスタチン１を投与することを含む方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１６年５月４日出願の米国仮出願第６２／３３１，９１３号の恩典及び優先権を主張し、当該仮出願はあらゆる目的においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本出願の技術分野
本出願は、レット症候群に罹患しているヒト対象を、ＰＫＣ活性化剤、例えばブリオスタチン１の投与によって処置するための方法に関連する。一実施形態において、本出願は、レット症候群を有する対象に医薬有効量のブリオスタチン１を投与することを含む方法に関連する。

背景
レット症候群（ＲＴＴ）は、ほぼ専ら女性に発症する神経発達障害である（１０，０００出生数当たり１人）。ＲＴＴは自閉症スペクトラム障害に分類される（精神障害の診断・統計マニュアル改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ））。現在、米国内でおよそ１６，０００人の患者がレット症候群を発症している（ＲｅｔｔＳｙｎｄｒｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｕｓｔによるデータ）。レット症候群の診断に関しては、以下の症状が特徴的である：生後６〜１８ヵ月における発育障害；生後３ヵ月から４歳の間の頭部成長の遅れ；反復的かつ常同的な手の運動；及び歩行障害、例えば、尖足歩行または不安定な棒足歩行。レット症候群診断の一助となり得る複数の補助的基準が存在するが、これらは診断に不可欠なものではない。このような基準としては、呼吸困難、ＥＥＧ異常、発作、筋肉の硬直及び痙縮、脊柱側弯（脊椎の湾曲）、歯軋り、身長に比した小さな手足、成長遅滞、体脂肪及び筋肉量の減少、異常な睡眠パターン、易怒性及び激越、咀嚼及び／または嚥下困難、不十分な循環ならびに便秘が挙げられる。

通常ＲＴＴの発症は、生後６〜１８ヵ月における発育及び成長速度の遅れから始まる。この次に退行期（典型的には１〜４歳の小児に見られる）、仮性安定期（２〜１０歳）に移行し、その後進行性の後期運動低下状態に至る。ＲＴＴの症状には急激な成長の減速や言語及び運動技能の退行が含まれ、運動技能の退行としては、意図に基づく手の動作から常同的動作への置き換わり、自閉的特徴、パニック様発作、睡眠周期障害、振せん、発作、呼吸機能不全（エピソード性無呼吸、過呼吸）、失行症、ジストニア、ジスキネジア、緊張低下、進行性後弯または脊柱側弯、及び重度認知障害が挙げられる。ほとんどのＲＴＴ患者は重度の障害を伴いながら成人期まで生存し、２４時間体制の看護を必要とする。

ＲＴＴの８５％から９５％の症例が、Ｍｅｃｐ２遺伝子（メチル−ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）をコードする遺伝子）の変異によって引き起こされていることが報告されている（Ａｍｉｒｅｔａｌ．１９９９．ＮａｔＧｅｎｅｔ２３：１８５−１８８；ＲｅｔｔＳｙｎｄｒｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｕｓｔ）。Ｍｅｃｐ２はＸ染色体に位置する（位置Ｘｑ２８）ため、通常、男性における当該遺伝子の変異は致死的である。ＲＴＴは遺伝子障害であるが、記録された症例のうち遺伝性のものは１％未満であり、ほとんど全てのＭｅｃｐ２変異が新規に生じており、３分の２は３番目及び４番目のエキソンに位置する８つのＣｐＧジヌクレオチド（Ｒ１０６、Ｒ１３３、Ｔ１５８、Ｒ１６８、Ｒ２５５、Ｒ２７０、Ｒ２９４、及びＲ３０６）における変異が原因である。

ＭｅＣＰ２は、メチル化ＣｐＧジヌクレオチドに結合してＣＮＳでＤＮＡの転写サイレンシングを発揮するタンパク質である。ＭｅＣＰ２の低減または不在による主要な影響は、樹状突起スパイン発達及びシナプス形成の障害にあるように思われる。ＭｅＣＰ２発現は脳成熟と一時的に相関するが、これは生後１８ヵ月前後に症状が現れる理由の説明になると思われる。

レット症候群の経過は、発症の年齢及び症状の重症度を含め、患児により様々である。ただ、症状が始まる前は、概して患児は正常に成長及び発達するように思われる。しかし、早期乳児期においてもわずかな異常、例えば、筋緊張の喪失（緊張低下）、摂食困難、及び痙攣的な四肢動作が見られることが多い。その後、徐々に精神的症状及び身体的症状が現れる。症状の進行に伴い、患児は意図に基づく手の使用や発話ができなくなる。その他の早期症状としては、四つ這いまたは歩行の問題及び視線が合わなくなることが挙げられ得る。手の機能的使用が失われた後に、手絞り及び手洗いなどの強迫的な手の動作が生じる。この退行時期の発症は突然起きる場合がある。運動機能の遂行不能、すなわち失行症は、おそらくはレット症候群における最も重度の障害的特徴であり、これによって視線及び発話を含めたあらゆる身体動作が妨げられる。

レット症候群の小児は早期段階で自閉症的行動を示すことが多い。他の症状としては、つま先立ち歩行、睡眠の問題、開脚歩行、歯軋り及び咀嚼困難、成長の遅れ、発作、認知障害、ならびに覚醒中の呼吸困難（例えば、過換気、無呼吸（息こらえ）、及び空気嚥下）が含まれ得る。他の障害としては知的発達遅滞の提示が挙げられ、これは最も一般的には言語技能の不足として現れる。ＲＴＴでは、年齢に対する正常パラメーターと比べたときの認知喪失が非常に顕著である。ＥＥＧにてんかんまたは異常活動が存在することもレット症候群には一般に見られる。てんかんは、ＲＴＴに罹患している患者に神経連絡の異常、神経連絡の障害、及びシナプス機能の混乱がある状況で生じる。

レット症候群のほぼ全ての症例は、メチルＣｐＧ結合タンパク質２、すなわちＭｅｃｐ２遺伝子の変異により引き起こされるものである。Ｍｅｃｐ２遺伝子にはメチルシトシン結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）と呼ばれるタンパク質合成の命令が含まれ、これは脳発達に必要であり、遺伝子発現を増加させるか、または他の遺伝子にそれら固有のタンパク質生成をオフにし停止するタイミングを知らせることができる多数の生化学スイッチの１つとして作用する。Ｍｅｃｐ２遺伝子がレット症候群を有する個体では正しく機能しないことから、量が不十分な、または構造的に異常な形態のタンパク質が生成され、他の遺伝子が異常に発現する原因となり得る。

レット症候群の治療法は存在しない。この障害に対する処置は対症的かつ補助的なものであり、多領域のアプローチが求められる。不規則呼吸及び運動困難には薬物療法が必要になることがあり、発作のコントロールには抗痙攣薬を使用することがある。

上述のように、レット症候群患者には、神経突起発達障害、ならびにシナプス連絡障害とその結果としての対応する社会機能及び認知機能の障害を含む保存的な病態が観察される。このようなシナプス機能不全は、シナプス後肥厚部タンパク質の機能における遺伝子的変化に起因する。正常な神経突起の成長及びシナプス後発達は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ；Ｃｈａｐｌｅａｕｅｔａｌ，２００９）などの成長因子によって制御及び増強され得る。そのため、ＢＤＮＦ機能を促進する薬物は、ＲＴＴなどの進行性発達障害の処置で使用される。

したがって、レット症候群に罹患している患者の正常な神経突起の成長及びシナプス後発達を制御及び増強する主要なシナプス成長因子（例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、または神経成長因子（ＮＧＦ））を活性化する治療法の開発が必要とされている。

概要
本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用に関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ（ｂｒｙｏｌｏｇ）、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、ブリオスタチン１の医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、ブリオスタチン１の医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、医薬有効量が、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１用量当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。一実施形態において、医薬有効量は単回用量で投与される。一実施形態において、医薬有効量は多回用量で投与される。一実施形態において、医薬有効量は単回用量で投与され、静脈内に（ＩＶ）投与される。一実施形態において、医薬有効量は多回用量で投与され、静脈内に（ＩＶ）投与される。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、医薬有効量が、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１用量当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。一実施形態において、医薬有効量は単回用量で投与される。一実施形態において、医薬有効量は多回用量で投与される。一実施形態において、医薬有効量は単回用量で投与され、静脈内に投与される。一実施形態において、医薬有効量は多回用量で投与され、静脈内に投与される。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、医薬有効量が、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１用量当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。一実施形態において、医薬有効量は単回用量で投与される。一実施形態において、医薬有効量は多回用量で投与される。一実施形態において、医薬有効量は単回用量で投与され、静脈内に投与される。一実施形態において、医薬有効量は多回用量で投与され、静脈内に投与される。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、医薬有効量のブリオスタチン１が０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量で静脈内に（ＩＶ）提供される使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、医薬有効量の当該化合物または化合物の組合せが０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量でＩＶ投与される使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、医薬有効量の当該化合物または化合物の組合せが０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量でＩＶ投与される使用にも関連する。

また本出願は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、当該方法は、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を当該患者に投与することを含み、当該活性化が、当該レット症候群に罹患している患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、方法にも関連する。

また本出願は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、当該方法は、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を当該患者に投与することを含み、当該活性化が、当該患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加をもたらす、方法にも関連する。

また本出願は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、当該方法は、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を当該患者に投与することを含み、当該活性化が、当該患者における神経細胞死の防止及び／または低減をもたらす、方法にも関連する。

酵素のプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーは、酵素のシグナル伝達カスケードを介したタンパク質制御能力を通じて多数の細胞プロセスを担う。このキナーゼファミリーのメンバーは構造的かつ機能的に類似しており、従来型（α、β１、βＩＩ、及びγ）、新規型（δ、ε、η、及びθ）、ならびに非定型（ζ及びλ）のアイソフォームに大別される。これらのアイソフォームは様々な疾患及び病態と結び付けられてきた（ＭｅｌｌｏｒａｎｄＰａｒｋｅｒ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３２（２）：２８１−２９２；Ａｚｚｉｅｔａｌ．（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０８：５４７−５５７；Ｃｌｏｕｄ−Ｈｅｆｌｉｎｅｔａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３９：７９６−８０４；及びＭｏｃｈｌｙ−Ｒｏｓｅｎｅｔａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．１１：９３７−９５７を参照）。

ＰＫＣε及びＰＫＣαアイソザイムは、ＢＤＮＦ、ＩＧＦ、及びＮＧＦを含めたシナプス成長因子の合成を増加させることによってこれらの成長因子レベルの増加を担う。さらに、ＰＫＣε及びＰＫＣαアイソザイムは抗アポトーシス性であり、すなわちこれらのアイソザイムは神経細胞死及びシナプス死を防止及び／または低減する。一実施形態において、ＰＫＣεはＰＫＣαよりも、ＢＤＮＦ、ＩＧＦ、及びＮＧＦを含めたシナプス成長因子の合成の増加に寄与する。一実施形態において、ＰＫＣεはＰＫＣαよりも効果的に神経細胞死及びシナプス死を防止及び／または低減する。

本開示は、レット症候群に罹患しているヒト対象を、ＰＫＣ活性化剤の投与によって処置するための方法を提供する。

本開示は、特定の実施形態によれば、レット症候群を有する対象に医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を投与することを含む方法を提供する。

本開示は、特定の実施形態によれば、レット症候群を有する対象に医薬有効量のブリオスタチン１を投与することを含む方法を提供する。

本開示の特徴及び利点は、以下の実施形態の説明を読めば当業者には容易に明らかとなる。

詳細な説明
本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用に関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、ブリオスタチン１の医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、ブリオスタチン１の医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１の使用であって、ブリオスタチン１の医薬有効量が０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量で静脈内に（ＩＶ）提供される使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量でＩＶ投与される使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群の処置における医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用であって、当該化合物または化合物の組合せの医薬有効量が０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量でＩＶ投与される使用にも関連する。

また本開示は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、該方法は、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を当該患者に投与することを含み、当該活性化が、当該レット症候群に罹患している患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、方法にも関連する。

例えば、シナプス成長因子は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、及び／または神経成長因子（ＮＧＦ）である。

例えば、ＩＧＦはＩＧＦ−１である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、またはこれらの任意の組合せである。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの任意の組合せである。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はブリオスタチン１である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、多価不飽和脂肪酸、カリウムチャネル活性化剤、例えばジアゾキシド、ネリスタチン（ｎｅｒｉｓｔａｔｉｎ）、例えばネリスタチン１、または本明細書に記載の他のいずれかのＰＫＣ活性化剤のうちの１つまたは複数をさらに含む。例えば、ＰＫＣ活性化剤は多価不飽和脂肪酸である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はカリウムチャネル活性化剤である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はネリスタチンである。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、オカダ酸、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１２−デオキシホルボール−１３−アセタート（プロストラチン）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＧ）、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム（α−アミロイド前駆体タンパク質モジュレーター）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、インゲノール３−アンゲラート、レシニフェラトキシン、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオ−イノシトール−４，５−ビスホスファート、トリアンモニウム塩（ＰＩＰ２）、ホルボール−１２、１３−ジブチラート、８（Ｓ−ヒドロキシ−（５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−エイコサテトラエン酸（８（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、１２β−［（Ｅ，Ｅ）−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイルオキシ］ダフネトキシン（メゼレイン（ｍｅｒｚｅｒｅｉｎ））、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセタート、ホルボール−１２，１３−ジデカノアート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール−１２，１３−ジヘキサノアート、プロストラチン、プロストラチン類似体、レシニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセタート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシイミノカルボニルアミノ）ヘキサン；１，６−ジ（Ｏ−（カルバモイル）シクロヘキサノンオキシム）ヘキサン（ＲＨＣ−８０２６７）、（＋／−）−１−オレオイル−２−アセチルグリセロール、５（Ｓ），６（Ｒ），１５（Ｓ）−トリＨＥＴＥ（リポキシンＡ４）、（−）−インドールラクタムＶ、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ−１３−アンゲラート２０−アセタート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチラート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム塩四水和物、アラキドン酸メチルエステル、またはアラキドン酸−ｄ８である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、ＰＫＣεアイソザイム及び／またはＰＫＣαアイソザイムを活性化する。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はＰＫＣεアイソザイムを活性化する。例えば、ＰＫＣ活性化剤は、経口的に、腹腔内に、皮下的に、鼻腔内に、頬側に、経皮的に、筋肉内に、直腸内に、静脈内に、または吸入によって投与される。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、経口的に投与される。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、静脈内に投与される。

例えば、矯正的効果及び／または正常化効果は、筋肉の問題事項、呼吸の問題事項、発達の問題事項、行動の問題事項、及び／または認知の問題事項から生じる症状の軽減をもたらす。

例えば、矯正的効果及び／または正常化効果は、てんかん、発作、便秘、流涎、脊柱側弯、歯軋り、及び／または振せんから生じる症状の軽減をもたらす。

また本開示は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、該方法は、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を当該患者に投与することを含み、当該活性化が、当該患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加をもたらす、方法ももたらす。

例えば、患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加は、レット症候群に罹患している当該患者の脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす。

例えば、ＩＧＦはＩＧＦ−１である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はブリオスタチン１である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、多価不飽和脂肪酸、カリウムチャネル活性化剤、例えばジアゾキシド、ネリスタチン、例えばネリスタチン１、または本明細書に記載の他のいずれかのＰＫＣ活性化剤のうちの１つまたは複数をさらに含む。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は多価不飽和脂肪酸である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はネリスタチンである。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、オカダ酸、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１２−デオキシホルボール−１３−アセタート（プロストラチン）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＧ）、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム（α−アミロイド前駆体タンパク質モジュレーター）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、インゲノール３−アンゲラート、レシニフェラトキシン、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオ−イノシトール−４，５−ビスホスファート、トリアンモニウム塩（ＰＩＰ２）、ホルボール−１２、１３−ジブチラート、８（Ｓ−ヒドロキシ−（５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−エイコサテトラエン酸（８（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、１２β−［（Ｅ，Ｅ）−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイルオキシ］ダフネトキシン（メゼレイン）、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセタート、ホルボール−１２，１３−ジデカノアート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール−１２，１３−ジヘキサノアート、プロストラチン、プロストラチン類似体、レシニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセタート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシイミノカルボニルアミノ）ヘキサン；１，６−ジ（Ｏ−（カルバモイル）シクロヘキサノンオキシム）ヘキサン（ＲＨＣ−８０２６７）、（＋／−）−１−オレオイル−２−アセチルグリセロール、５（Ｓ），６（Ｒ），１５（Ｓ）−トリＨＥＴＥ（リポキシンＡ４）、（−）−インドールラクタムＶ、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ−１３−アンゲラート２０−アセタート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチラート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム塩四水和物、アラキドン酸メチルエステル、またはアラキドン酸−ｄ８である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はＰＫＣεアイソザイムを活性化する。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、経口的に、腹腔内に、皮下的に、鼻腔内に、頬側に、経皮的に、筋肉内に、直腸内に、静脈内に、または吸入によって投与される。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、経口的に投与される。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、静脈内に投与される。

また本開示は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、該方法は、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を当該患者に投与することを含み、当該活性化が、当該患者における神経細胞死の防止及び／または低減をもたらす、方法にも関連する。

例えば、当該患者における当該神経細胞死の防止及び／または低減は、当該レット症候群に罹患している患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす。

例えば、ＩＧＦはＩＧＦ−１である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はブリオスタチン１である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は多価不飽和脂肪酸である。

例えば、ＰＫＣ活性化剤はネリスタチンである。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、経口的に投与される。

例えば、ＰＫＣ活性化剤は、静脈内に投与される。

概して、本開示はＰＫＣ活性化剤を用いてレット症候群を処置するための方法を提供する。本明細書において「タンパク質キナーゼＣ活性化剤」または「ＰＫＣ活性化剤」とは、タンパク質キナーゼＣによって触媒される反応の速度を増加する、ＰＫＣの発現を上方制御する（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβＩＩ、ＰＫＣγ、及び／またはＰＫＣεの発現を上方制御する）、またはＰＫＣの活性化を促進する物質を指す。

特定の実施形態において、本開示は、レット症候群を有するヒト対象に医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を投与することを含む方法を提供する。ＰＫＣ活性化剤は、ヒト対象への投与に適した組成物の一部として投与することができる。

特定の実施形態において、ＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン１〜２０、ブリオログ、ネリスタチン、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せのいずれかとすることができる。

ブリオスタチンは、本開示の方法で使用することができる。ブリオスタチンは、最初に海産のコケムシから単離された天然の大環状化合物のファミリーである。現在、約２０種の既知の天然ブリオスタチンが存在するが、これらはＡ、Ｂ、及びＣと称される３つの６員環を共有し、これらの主な相違は、Ｃ７（ＯＲ^Ａ）及びＣ２０（Ｒ^Ｂ）における置換基の性質にある。例えば、ブリオスタチン１において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）であり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_３Ｈ_７である。例えば、ブリオスタチン２において、Ｒ^Ａは−Ｈであり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_３Ｈ_７である。例えば、ブリオスタチン４において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−ブチルであり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ｎ−プロピルである。例えば、ブリオスタチン５において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−ブチルであり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。例えば、ブリオスタチン６において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ｎ−プロピルであり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）である。例えば、ブリオスタチン７において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。例えば、ブリオスタチン８において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ｎ−プロピルであり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ｎ−プロピルである。例えば、ブリオスタチン９において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^Ｂは−ＯＣ（＝Ｏ）ｎ−プロピルである。

ブリオスタチン１及びブリオスタチン１の誘導体は、米国特許第４，５６０，７７４号で説明されている（参照により本明細書に組み込まれる）。本開示の方法と共に使用され得る好適なブリオスタチンの例としては、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、及びブリオスタチン２０が挙げられる。

「ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎｓ）」または「ブリオスタチン（ａｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）」という用語は、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、及びブリオスタチン２０のうちの１つまたは複数を含むように意図されている。

「ブリオログ」、すなわちブリオスタチンの類似体も、本開示の方法で使用することができる。ブリオログはブリオスタチンの構造類似体であり、強酸中及び強塩基中での安定性がブリオスタチンよりも低い。しかし、生理的ｐＨでは、ブリオスタチン及びブリオログは同様の安定性を示す。ブリオログの分子量（約６００〜７５５）はブリオスタチン（９８８）に比べて小さく、血液脳関門の輸送を容易にし得る特性を有する。好適なブリオログの例としては、以下に限定されないが、米国特許第６，６２４，１８９号、同第７，２５６，２８６号、及び同第８，４９７，３８５号（これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているようなブリオスタチンの類似体及び誘導体が挙げられる。

特定の実施形態において、多価不飽和脂肪酸エステル（ＰＵＦＡまたはポリエン脂肪酸）は、レット症候群を処置するための本開示の方法で使用することができる。ＰＵＦＡとは、２つ以上の二重結合を含有する脂肪酸のことである。ＰＵＦＡには３つのクラス、オメガ−３ＰＵＦＡ、オメガ−６ＰＵＦＡ、及びオメガ−９ＰＵＦＡが存在する。オメガ−３ＰＵＦＡの場合、第１の二重結合は鎖の最後の炭素（オメガ炭素）から３個目の炭素に見いだされる。オメガ−６ＰＵＦＡの場合、第１の二重結合はオメガ炭素から６個目の炭素に見いだされ、オメガ−９ＰＵＦＡの場合、第１の二重結合はオメガ炭素から９番目の炭素である。本明細書においてＰＵＦＡという用語は、天然の脂肪酸及び合成の脂肪酸の両方を含む。ＰＵＦＡの主な供給源は、海水魚や、脂肪種子作物由来の植物油である。本開示の方法での使用に適したＰＵＦＡの例としては、以下に限定されないが、８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）シクロプロピル］−オクタン酸（ＤＣＰＬＡ）のエステル、ならびに米国特許第８，１６３，８００号及びＰＣＴ公開公報番号ＷＯ２０１０／０１４５８５に記載のものが挙げられる。

好適なＰＫＣ活性化剤の別の例としては、カリウムチャネル活性化剤、例えばジアゾキシドが挙げられる。

特定の実施形態において、ネリスタチン１などのネリスタチンは、レット症候群を有するヒト対象を処置するための本開示の方法で使用することができる。

他の好適なＰＫＣ活性化剤としては、以下に限定されないが、ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、オカダ酸、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１２−デオキシホルボール−１３−アセタート（プロストラチン）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＧ）、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム（α−アミロイド前駆体タンパク質モジュレーター）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、インゲノール３−アンゲラート、レシニフェラトキシン、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオ−イノシトール−４，５−ビスホスファート、トリアンモニウム塩（ＰＩＰ２）、ホルボール−１２、１３−ジブチラート、８（Ｓ−ヒドロキシ−（５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−エイコサテトラエン酸（８（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、１２β−［（Ｅ，Ｅ）−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイルオキシ］ダフネトキシン（メゼレイン）、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセタート、ホルボール−１２，１３−ジデカノアート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール−１２，１３−ジヘキサノアート、プロストラチン、プロストラチン及びその類似体、レシニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセタート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシイミノカルボニルアミノ）ヘキサン；１，６−ジ（Ｏ−（カルバモイル）シクロヘキサノンオキシム）ヘキサン（ＲＨＣ−８０２６７）、（＋／−）−１−オレオイル−２−アセチルグリセロール、５（Ｓ），６（Ｒ），１５（Ｓ）−トリＨＥＴＥ（リポキシンＡ４）、（−）−インドールラクタムＶ、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ−１３−アンゲラート２０−アセタート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチラート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム塩四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８が挙げられる。

本明細書において「医薬有効量」とは、レット症候群を有するヒト対象に及ぼす治療関連効果を有する医薬化合物または組成物の量のことである。例えば、「医薬有効量」とは、レット症候群に罹患している患者における１つまたは複数のシナプス成長因子を活性化する医薬化合物または組成物の量のことであり、当該活性化は当該レット症候群に罹患している患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす。

本明細書において「矯正的効果及び／または正常化効果」とは、レット症候群に罹患している患者における脳発達の中立的または正の結果のことである。例えば、この矯正的効果及び／または正常化効果は、後に示す症状の軽減をもたらし、また当該効果は、レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子（例えば、ＢＤＮＦ）を活性化する１つまたは複数のＰＫＣ活性化剤を患者に投与した結果である。

当該矯正的効果及び／または正常化効果は、筋肉の問題事項、例えば、弛緩筋、筋運動の組合せ不能、筋力低下、協調に関する問題、筋硬直、または律動的筋収縮から生じる症状の軽減に関し得る。

当該矯正的効果及び／または正常化効果は、呼吸の問題事項、例えば、異常な呼吸パターンや、無呼吸、急速呼吸、または浅呼吸のエピソードから生じる症状の軽減に関し得る。

当該矯正的効果及び／または正常化効果は、発達の問題事項、例えば、発達遅延または体重増加不良から生じる症状の軽減に関し得る。

当該矯正的効果及び／または正常化効果は、行動の問題事項、例えば、易怒性または反復的運動から生じる症状の軽減に関し得る。

当該矯正的効果及び／または正常化効果は、認知の問題事項、例えば、発話もしくは理解の不能、または活動及び思考の緩慢さから生じる症状の軽減に関し得る。

また、矯正的効果及び／または正常化効果は、てんかん、発作、便秘、流涎、脊柱側弯、歯軋り、及び振せんから生じる症状の軽減にも関し得る。

特定の実施形態において、ブリオスタチン及びブリオログの医薬有効量は、１日当たり、宿主体重１ｋｇ当たり約０．００００００１〜約５００ｍｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。一部の実施形態において、投薬量レベルは、１日当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり約０．００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．０００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、または１日当たり少なくとも約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。他の実施形態において、投薬量は、１日当たり約０．０００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００００５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）、または１日当たり０．００１〜０．２５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。

特定の実施形態において、ブリオスタチン及びブリオログの医薬有効量は、１日当たり、宿主体重１ｋｇ当たり約０．００００００１〜約５００ｍｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）とすることができる。一部の実施形態において、投薬量レベルは、１日当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり約０．００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．０００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、または１日当たり少なくとも約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。他の実施形態において、投薬量は、１日当たり約０．０００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００００５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、または１日当たり０．００１〜０．２５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。

特定の実施形態において、ブリオスタチン１は、１日当たり、宿主体重１ｋｇ当たり約０．００００００１〜約５００ｍｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）とすることができる。一部の実施形態において、投薬量レベルは、１日当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり約０．００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．０００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり少なくとも約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、または１日当たり少なくとも約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。他の実施形態において、投薬量は、１日当たり約０．０００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００００５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でもＩＶ投与され得る）、または１日当たり０．００１〜０．２５ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。

特定の実施形態において、ブリオスタチン及びブリオログの医薬有効量は、１日当たり、宿主体重１ｋｇ当たり約０．００００００１〜約５００ｍｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）とすることができる。一部の実施形態において、投薬量レベルは、１日当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；１日当たり約０．００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；１日当たり少なくとも約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；１日当たり少なくとも約０．０００００００５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり少なくとも約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ；または１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇとすることができる。他の実施形態において、投薬量は、約０．０００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００００５ｍｇ／ｋｇ；０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ；１日当たり約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ；１用量当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ；または１用量当たり０．００１〜０．２５ｍｇ／ｋｇとすることができる。

特定の実施形態において、ＩＶ投与は約１μｇ／ｋｇ（３〜２５μｇ／ｍ^２）から１２０μｇ／ｋｇ（３６０〜３０００μｇ／ｍ^２）である。他の実施形態において、ＩＶ投与は約０．０４〜０．３μｇ／ｋｇ（１μｇ／ｍ^２）から約１〜１０μｇ／ｋｇ（２５μｇ／ｍ^２）である。他の実施形態において、ＩＶ投与は約０．０１μｇ／ｍ^２から約２５μｇ／ｍ^２である。他の実施形態において、ＩＶ投与は約０．０００２〜０．０００４μｇ／ｋｇから約０．０５〜１μｇ／ｋｇである。

特定の実施形態において、ＰＫＣ活性化剤は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）；０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）；約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（単回用量でも多回用量でも投与され得る）の投薬量で投与される多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。

特定の実施形態において、本開示の方法で使用される組成物中に存在するＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン（例えばブリオスタチン１）またはブリオログであり、このブリオスタチンまたはブリオログは約０．０００１〜約１０００ミリグラムの量で使用される。一部の実施形態において、当該ブリオスタチンまたはブリオログは、少なくとも約０．０００１、０．０００５、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、または約１０００．０ミリグラムの量で使用される。

特定の実施形態において、本開示の方法で使用される組成物中に存在するＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン（例えばブリオスタチン１）またはブリオログであり、このブリオスタチンまたはブリオログは約０．０００１〜約１０００ミリグラムの量で使用される。一部の実施形態において、当該ブリオスタチンまたはブリオログは、約０．０００１、０．０００５、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、または約１０００．０ミリグラムの量で使用される。

特定の実施形態において、本開示の方法で使用される組成物中に存在するＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン（例えばブリオスタチン１）またはブリオログであり、このブリオスタチンまたはブリオログは約０．０００１〜約１０００ミリグラムの量で使用される。一部の実施形態において、当該ブリオスタチンまたはブリオログは、少なくとも０．０００１、０．０００５、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、または約１０００．０ミリグラムの量で使用される。

特定の実施形態において、本開示の方法で使用される組成物中に存在するＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン（例えばブリオスタチン１）またはブリオログであり、このブリオスタチンまたはブリオログは約０．０００１〜約１０００ミリグラムの量で使用される。一部の実施形態において、当該ブリオスタチンまたはブリオログは、０．０００１、０．０００５、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、または約１０００．０ミリグラムの量で使用される。

本開示の方法で使用される組成物は、任意の好適な経路を介して、例えば、経口的に、腹腔内に、皮下的に、鼻腔内に、頬側に、経皮的に、筋肉内に、直腸内に、静脈内に、または吸入によって投与することができる。一実施形態において、当該組成物は静脈内に投与される。一実施形態において、当該組成物は経口的に投与される。一実施形態において、当該組成物は筋肉内に投与される。

本開示の方法で使用される組成物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができ、一部の実施形態において、当該組成物は患者の必要性に応じて、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、またはさらに低い頻度でも投与される。

本開示の方法で使用される組成物は、約１〜約３０日、約１〜約９０日、約１〜約１２０日、約１〜約１８０日、約１〜３６５日、１年、２年、３年、または患者の一生を通じて続く治療過程の一部として投与することができる。

しかし、特定の宿主に対する具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変動する可能性があり、用いる具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的健康状態、食事、投与の様式及び時間、排泄の比率、薬物の組合せ、障害の性質、特定の障害の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含めた様々な要因に依存することを理解されたい。

本出願は、以下のことにも関連する。
Ａ．ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せから選択される、レット症候群の処置における使用のための化合物。
Ｂ．ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの組合せから選択される、Ａに記載の使用のための化合物。
Ｃ．ブリオスタチン１である、Ａに記載の使用のための化合物。
Ｄ．当該化合物または化合物の組合せが医薬有効量で使用される、Ａ〜Ｃのいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｅ．医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである、Ｄに記載の化合物。
Ｆ．医薬有効量が１用量当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇである、Ｅに記載の化合物。
Ｇ．医薬有効量のブリオスタチン１が０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量で静脈内に提供される、Ｄ〜Ｆのいずれか１つに記載の使用のための化合物。
Ｈ．レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子の活性化における使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｉ．当該活性化が、レット症候群に罹患している当該患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、Ｈに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｊ．当該活性化が、当該患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加をもたらす、Ｈに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｋ．当該患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加が、レット症候群に罹患している当該患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、Ｊに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｌ．当該活性化が、当該患者における神経細胞死の防止及び／または低減をもたらす、Ｈに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｍ．当該患者における当該神経細胞死の防止及び／または低減が、レット症候群に罹患している当該患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、Ｌに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｎ．当該矯正的効果及び／または正常化効果が、筋肉の問題事項、呼吸の問題事項、発達の問題事項、行動の問題事項、及び／または認知の問題事項から生じる症状の軽減をもたらす、Ｉ、Ｋ、またはＭに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｏ．当該矯正的効果及び／または正常化効果が、てんかん、発作、便秘、流涎、脊柱側弯、歯軋り、及び／または振せんから生じる症状の軽減をもたらす、Ｉ、Ｋ、Ｍ、またはＮに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｐ．医薬有効量で投与される、Ｈ〜Ｏのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｑ．当該シナプス成長因子が、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、及び／または神経成長因子（ＮＧＦ）である、Ｈ〜Ｐのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｒ．当該ＩＧＦがＩＧＦ−１である、Ｑに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｓ．ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、またはこれらの任意の組合せである、Ｈ〜Ｒのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｔ．ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの任意の組合せである、Ｓに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｕ．ブリオスタチン１である、Ｔに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｖ．多価不飽和脂肪酸、カリウムチャネル活性化剤、例えばジアゾキシド、ネリスタチン、例えばネリスタチン１、または本明細書に記載の他のいずれかのＰＫＣ活性化剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、Ｓ〜Ｕのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｗ．多価不飽和脂肪酸である、Ｈ〜Ｒのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｘ．カリウムチャネル活性化剤である、Ｈ〜Ｒのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｙ．ネリスタチンである、Ｈ〜Ｒのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
Ｚ．ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、オカダ酸、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１２−デオキシホルボール−１３−アセタート（プロストラチン）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＧ）、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム（α−アミロイド前駆体タンパク質モジュレーター）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、インゲノール３−アンゲラート、レシニフェラトキシン、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオ−イノシトール−４，５−ビスホスファート、トリアンモニウム塩（ＰＩＰ２）、ホルボール−１２、１３−ジブチラート、８（Ｓ−ヒドロキシ−（５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−エイコサテトラエン酸（８（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、１２β−［（Ｅ，Ｅ）−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイルオキシ］ダフネトキシン（メゼレイン）、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセタート、ホルボール−１２，１３−ジデカノアート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール−１２，１３−ジヘキサノアート、プロストラチン、プロストラチン類似体、レシニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセタート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシイミノカルボニルアミノ）ヘキサン；１，６−ジ（Ｏ−（カルバモイル）シクロヘキサノンオキシム）ヘキサン（ＲＨＣ−８０２６７）、（＋／−）−１−オレオイル−２−アセチルグリセロール、５（Ｓ），６（Ｒ），１５（Ｓ）−トリＨＥＴＥ（リポキシンＡ４）、（−）−インドールラクタムＶ、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ−１３−アンゲラート２０−アセタート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチラート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム塩四水和物、アラキドン酸メチルエステル、またはアラキドン酸−ｄ８である、Ｈ〜Ｒのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
ＡＡ．ＰＫＣεアイソザイム及び／またはＰＫＣαアイソザイムを活性化する、Ｈ〜Ｚのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
ＢＢ．ＰＫＣεアイソザイムを活性化する、Ｈ〜ＡＡのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
ＣＣ．経口的に、腹腔内に、皮下的に、鼻腔内に、頬側に、経皮的に、筋肉内に、直腸内に、静脈内に、または吸入によって投与される、Ｈ〜ＢＢのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
ＤＤ．経口的に投与される、Ｈ〜ＣＣのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。
ＥＥ．静脈内に投与される、Ｈ〜ＣＣのいずれか１つに記載の使用のためのＰＫＣ活性化剤。

また、本発明の様々な概念は１つまたは複数の方法または使用する医薬組成物として具体化することができ、示されているのはその一例である。当該方法の一部として実施される行為は、任意の好適なやり方で順序づけることができる。したがって、諸実施形態は、例示と異なる順序で行為が実施されるように構築されてもよく、これには、例示の実施形態で連続した行為として示されているのにかかわらずいくつかの行為を同時に実施することが含まれ得る。

本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。

刊行物及び特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることへの承認を意味するものではなく、また内容または日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は記述を介して説明されてきたが、当業者であれば、本発明が様々な実施形態で実行され得ることや、上記説明及び以下に示す例が例示を目的とし、添付の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識することになる。

本明細書で定義され使用されている全ての定義は、辞書的な定義、参照により組み込まれている文献における定義、及び／または定義された用語の通常の意味に優先するものと理解すべきである。

本明細書で開示されている組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤を含有してもよく、当該賦形剤は以下のクラスの成分のいずれかを含む：結合剤、滑沢剤、崩壊剤、滑剤（例えば、二酸化ケイ素）、香味剤、及び着色料。好適な結合剤としては、例えば、微結晶性セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＰＨ２００ＬＭ、ＰＨ１１２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１１３、ＰＨ１０５、ＰＨ２００、ＤＧ）、マンニトール、リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム無水物、ポビドン、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ジベヘン酸グリセリル、水素化植物油、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。他の賦形剤としては、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。カプセル用のさらなる賦形剤としては、マクロゴールもしくは脂質及び／または当技術分野で知られている他の任意の賦形剤が挙げられる。これらの例は、限定的であるようには意図されていない。

本明細書に記載の任意の組成物または医薬組成物は、従来の技法に従って、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている技法に従って、医薬的に許容される担体または希釈剤、さらに他の任意の既知の補助剤及び賦形剤を用いて製剤化することができる。

本明細書において「約」という用語は、別段の明記がない限り、示された値＋／−１０％、＋／−５％、＋／−２．５％、＋／−１％、または＋／−０．５％を指す。例えば、「約」は示された値＋／−５％を指すことができる。

本明細書において「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト、すなわち患者を指す。一実施形態において、対象は哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。

本明細書において「医薬有効量」または「有効量」という表現は、治療効果（例えば、緩和効果または代替的に治癒効果）を達成するために、対象に、または細胞、組織に、または対象の臓器に投与する必要のある量を示す。

本明細書において、明細書及び特許請求の範囲における「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」という不定冠詞は、反対のことが明確に示されない限り、「少なくとも１つの」を意味するものと理解すべきである。

本明細書において、明細書及び特許請求の範囲での「及び／または」という表現は、そのように接続された要素の「どちらかまたは両方」を意味するもの、すなわち、ある場合には接続的に存在し他の場合には分離的に存在する要素と理解すべきである。「及び／または」を用いて挙げられた複数の要素は、同じ様式で、すなわちそのように接続された要素の「１つまたは複数」と解釈すべきである。「及び／または」節により明確に特定された要素以外の他の要素は、この明確に特定された要素に関連するしないにかかわらず、任意選択で存在することができる。したがって、非限定的な例として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンドな語と共に使用する場合の「Ａ及び／またはＢ」への言及は、ある実施形態ではＡのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態ではＢのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）を指し、また別の実施形態ではＡ及びＢの両方（任意選択で他の要素を含む）を指す、などの可能性がある。

本明細書において「及び／または」という用語を含む表現、例えば「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」は、以下のいずれかを指す：Ａのみ；Ｂのみ；Ｃのみ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ、及びＣ。

本明細書において、明細書及び特許請求の範囲での「または」は、上記で定義された「及び／または」と同じ意味を有するように理解すべきである。例えば、リスト中の分離的項目「または」または「及び／または」は、包括的であると解釈すべきであり、すなわち、要素の数またはリストにおける少なくとも１つ、さらに２つ以上、そして任意選択でリストされていないさらなる項目も含むよう解釈すべきである。明確に反対のことを示す用語のみ、例えば、「〜のうちのただ１つ」または「〜のうちのちょうど１つ」、あるいは特許請求の範囲で使用される「〜からなる」は、要素の数またはリストのうちのちょうど１つの要素の包含を指すことになる。概して、本明細書において「または」という用語は、「どちらか」「〜のうちの１つ」「〜のうちのただ１つ」または「〜のうちのちょうど１つ」などの排他的な用語が先行する場合においてのみ、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方でない」）を示すものと解釈すべきである。特許請求の範囲で使用される「本質的に〜からなる」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。

本明細書において、明細書及び特許請求の範囲での１つまたは複数の要素のリストに関する「少なくとも１つ」という表現は、要素のリスト内の任意の１つまたは複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解すべきであるが、必ずしも、要素のリスト内に具体的に挙げられたあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含むとは限らず、また要素のリスト内における要素の任意の組合せを排除しない。また、当該定義は、「少なくとも１つ」という表現が指す要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するしないにかかわらず、任意選択で存在し得ることも可能にする。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（または同等のものとして「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等のものとして「Ａ及び／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、ある実施形態では少なくとも１つの（任意選択で２つ以上を含む）Ａ、ただしＢは存在しない（任意選択でＢ以外の要素を含む）ことを指し、別の実施形態では少なくとも１つの（任意選択で２つ以上を含む）Ｂ、ただしＡは存在しない（任意選択でＡ以外の要素を含む）ことを指し、また別の実施形態では少なくとも１つの（任意選択で２つ以上を含む）Ａ及び少なくとも１つの（任意選択で２つ以上を含む）Ｂ（任意選択で他の要素を含む）を指す、などの可能性がある。

特許請求の範囲及び上記の明細書における全ての移行句、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する」「伴う」「持つ」「〜から構成される」などはオープンエンドである、すなわち限定されずに含むことを意味するものと理解すべきである。「〜からなる」「〜から本質的になる」という移行句のみが、米国特許商標庁審査基準の２１１１．０３節に記載のように、それぞれクローズドまたはセミクローズドな移行句であるものとする。

Claims

レット症候群の処置における、医薬有効量のブリオスタチン１の使用。
レット症候群の処置における、医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ（ｂｒｙｏｌｏｇ）、多価不飽和脂肪酸、またはこれらの組合せの使用。
レット症候群の処置における、医薬有効量のブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、もしくはブリオスタチン２０、またはこれらの組合せの使用。
前記医薬有効量が１用量当たり約０．００００００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである、前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
前記医薬有効量が、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１用量当たり０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇである、前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
前記医薬有効量のブリオスタチン１が０．０１〜２５μｇ／ｍ^２の用量で静脈内に提供される、前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、該方法が、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を前記患者に投与することを含み、前記活性化が、レット症候群に罹患している前記患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、前記方法。
前記シナプス成長因子が、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、及び／または神経成長因子（ＮＧＦ）である、請求項７に記載の方法。
前記ＩＧＦがＩＧＦ−１である、請求項８に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がブリオスタチン１である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの任意の組合せである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がブリオスタチン１である、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、多価不飽和脂肪酸、カリウムチャネル活性化剤、例えばジアゾキシド、ネリスタチン（ｎｅｒｉｓｔａｔｉｎ）、例えばネリスタチン１、または本明細書に記載の他のいずれかのＰＫＣ活性化剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が多価不飽和脂肪酸である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がカリウムチャネル活性化剤である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がネリスタチンである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、オカダ酸、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１２−デオキシホルボール−１３−アセタート（プロストラチン）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＧ）、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム（α−アミロイド前駆体タンパク質モジュレーター）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、インゲノール３−アンゲラート、レシニフェラトキシン、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオ−イノシトール−４，５−ビスホスファート、トリアンモニウム塩（ＰＩＰ２）、ホルボール−１２、１３−ジブチラート、８（Ｓ−ヒドロキシ−（５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−エイコサテトラエン酸（８（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、１２β−［（Ｅ，Ｅ）−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイルオキシ］ダフネトキシン（メゼレイン（ｍｅｒｚｅｒｅｉｎ））、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセタート、ホルボール−１２，１３−ジデカノアート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール−１２，１３−ジヘキサノアート、プロストラチン、プロストラチン類似体、レシニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセタート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシイミノカルボニルアミノ）ヘキサン；１，６−ジ（Ｏ−（カルバモイル）シクロヘキサノンオキシム）ヘキサン（ＲＨＣ−８０２６７）、（＋／−）−１−オレオイル−２−アセチルグリセロール、５（Ｓ），６（Ｒ），１５（Ｓ）−トリＨＥＴＥ（リポキシンＡ４）、（−）−インドールラクタムＶ、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ−１３−アンゲラート２０−アセタート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチラート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム塩四水和物、アラキドン酸メチルエステル、またはアラキドン酸−ｄ８である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ＰＫＣεアイソザイム及び／またはＰＫＣαアイソザイムを活性化する、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がＰＫＣεアイソザイムを活性化する、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、経口的に、腹腔内に、皮下的に、鼻腔内に、頬側に、経皮的に、筋肉内に、直腸内に、静脈内に、または吸入によって投与される、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が経口的に投与される、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が静脈内に投与される、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
前記矯正的効果及び／または正常化効果が、筋肉の問題事項、呼吸の問題事項、発達の問題事項、行動の問題事項、及び／または認知の問題事項から生じる症状の軽減をもたらす、請求項７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
前記矯正的効果及び／または正常化効果が、てんかん、発作、便秘、流涎、脊柱側弯、歯軋り、及び／または振せんから生じる症状の軽減をもたらす、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、該方法が、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を前記患者に投与することを含み、前記活性化が、前記患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加をもたらす、前記方法。
前記患者におけるシナプス成長因子のタンパク質レベルの増加が、レット症候群に罹患している前記患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、請求項２５に記載の方法。
前記矯正的効果及び／または正常化効果が、筋肉の問題事項、呼吸の問題事項、発達の問題事項、行動の問題事項、及び／または認知の問題事項から生じる症状の軽減をもたらす、請求項２６に記載の方法。
前記矯正的効果及び／または正常化効果が、てんかん、発作、便秘、流涎、脊柱側弯、歯軋り、及び／または振せんから生じる症状の軽減をもたらす、請求項２６または２７に記載の方法。
レット症候群に罹患している患者におけるシナプス成長因子を活性化するための方法であって、該方法が、医薬有効量のＰＫＣ活性化剤を前記患者に投与することを含み、前記活性化が、前記患者における神経細胞死の防止及び／または低減をもたらす、前記方法。
前記患者における神経細胞死の防止及び／または低減が、レット症候群に罹患している前記患者における脳発達に矯正的効果及び／または正常化効果をもたらす、請求項２９に記載の方法。
前記矯正的効果及び／または正常化効果が、筋肉の問題事項、呼吸の問題事項、発達の問題事項、行動の問題事項、及び／または認知の問題事項から生じる症状の軽減をもたらす、請求項３０に記載の方法。
前記矯正的効果及び／または正常化効果が、てんかん、発作、便秘、流涎、脊柱側弯、歯軋り、及び／または振せんから生じる症状の軽減をもたらす、請求項３０または３１に記載の方法。
前記シナプス成長因子が、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、及び／または神経成長因子（ＮＧＦ）である、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
前記ＩＧＦがＩＧＦ−１である、請求項３３に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ブリオログ、またはこれらの任意の組合せである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、またはこれらの任意の組合せである、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がブリオスタチン１である、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、多価不飽和脂肪酸、カリウムチャネル活性化剤、例えばジアゾキシド、ネリスタチン、例えばネリスタチン１、または本明細書に記載の他のいずれかのＰＫＣ活性化剤のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が多価不飽和脂肪酸である、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がカリウムチャネル活性化剤である、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がネリスタチンである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、オカダ酸、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１２−デオキシホルボール−１３−アセタート（プロストラチン）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＧ）、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム（α−アミロイド前駆体タンパク質モジュレーター）、シス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、インゲノール３−アンゲラート、レシニフェラトキシン、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｄ−ミオ−イノシトール−４，５−ビスホスファート、トリアンモニウム塩（ＰＩＰ２）、ホルボール−１２、１３−ジブチラート、８（Ｓ−ヒドロキシ−（５Ｚ，９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ）−エイコサテトラエン酸（８（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、１２β−［（Ｅ，Ｅ）−５−フェニル−２，４−ペンタジエノイルオキシ］ダフネトキシン（メゼレイン）、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセタート、ホルボール−１２，１３−ジデカノアート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール−１２，１３−ジヘキサノアート、プロストラチン、プロストラチン類似体、レシニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセタート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシイミノカルボニルアミノ）ヘキサン；１，６−ジ（Ｏ−（カルバモイル）シクロヘキサノンオキシム）ヘキサン（ＲＨＣ−８０２６７）、（＋／−）−１−オレオイル−２−アセチルグリセロール、５（Ｓ），６（Ｒ），１５（Ｓ）−トリＨＥＴＥ（リポキシンＡ４）、（−）−インドールラクタムＶ、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ−１３−アンゲラート２０−アセタート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチラート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム塩四水和物、アラキドン酸メチルエステル、またはアラキドン酸−ｄ８である、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、ＰＫＣεアイソザイム及び／またはＰＫＣαアイソザイムを活性化する、請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤がＰＫＣεアイソザイムを活性化する、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が、経口的に、腹腔内に、皮下的に、鼻腔内に、頬側に、経皮的に、筋肉内に、直腸内に、静脈内に、または吸入によって投与される、請求項２５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が経口的に投与される、請求項２５〜４５のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＫＣ活性化剤が静脈内に投与される、請求項２５〜４５のいずれか１項に記載の方法。
前記医薬有効量が単回用量で投与される、請求項５に記載の使用。
前記医薬有効量が多回用量で投与される、請求項５に記載の使用。
前記医薬有効量が静脈内に投与される、請求項４８または４９に記載の使用。