JP2019514876A - サイクリン依存性キナーゼ8(cdk8)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk8の分解および使用法 - Google Patents
サイクリン依存性キナーゼ8(cdk8)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk8の分解および使用法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月22日提出の米国特許仮出願第62/326,584号に対する優先権およびその恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所により授与された認可番号R01 CA179483の下、政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
ユビキチン・プロテアソーム系(UPP)は、タンパク質を調節し、誤って折り畳まれた、または異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。UPPは多数の細胞プロセスにとって中心的であり、欠陥があるかまたは不均衡であると、様々な疾患の病因につながる。ユビキチンの特定のタンパク質基質への共有結合は、E3ユビキチンリガーゼの作用を通じて達成される。これらのリガーゼは500を超える異なるタンパク質を含み、それらのE3機能活性の構造要素によって規定される多数のクラスに分類される。例えば、セレブロン(CRBN)はdamaged DNA binding protein 1(DDB1)と相互作用して、カリン4と共にE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、ここでCRBNによって認識されるタンパク質はユビキチン化され、プロテアソームによって分解される。様々な免疫調節薬(IMiD)、例えば、サリドマイドおよびレナリドマイドはCRBNに結合し、通常の細胞機能の維持に関与するタンパク質因子のユビキチン化および分解におけるCRBNの役割を調節する。
本出願は、標的タンパク質を分解のためにE3ユビキチンリガーゼへと動員するようはたらく、新規二官能性化合物、ならびにその調製法および使用に関する。当該二官能性化合物は式Xのものである:
式中、
標的化リガンドは、サイクリン依存性キナーゼ(例えば、CDK8)などの標的タンパク質に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができる。
式中、
R1、R2、R3、R5、R6、R7、A、A'、B'、X、X2、X3、X5、n、n'、o、o'、t、およびr'は、それぞれ本明細書の定義のとおりであり;
リンカーは、式(Ia)における
または式(Ib)における
およびデグロンに共有結合している基であり;
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができ;かつ
標的化リガンドは、CDK8などの標的タンパク質に結合することができる。
式中、Y、Z、R13、R14、R15、R16、v、およびqは、それぞれ本明細書の定義のとおりである。
式中、p1、p2、p3、W、Q、およびZ1は、それぞれ本明細書の定義のとおりであり、リンカーはQの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
本出願の化合物
本出願は、標的タンパク質のユビキチン化およびプロテオソーム分解のモジュレーターとしての有用性を有する二官能性化合物、特に本出願の二官能性化合物によって分解および/またはそれ以外に阻害されるポリペプチドまたはタンパク質に結合することができる部分を含む化合物に関する。特に、本出願は、セレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる、サリドマイド様部分などの部分、例えば、小分子部分(すなわち、2,000、1,000、500、または200ダルトン未満の分子量を有する)、および標的タンパク質をユビキチンリガーゼの近くに配置してそのタンパク質の分解(および/または阻害)を行うような様式で、標的タンパク質に結合することができるリガンドを含む、化合物を目的とする。
式中、
標的化リガンドは、CDK8などの標的タンパク質に結合することができ;
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり;かつ
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができる。
式中、
R1、R2、R3、A、X、X2、X3、n、o、およびtは、それぞれ本明細書の定義のとおりであり;
リンカーは、
およびデグロンに共有結合している基であり;
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などの、ユビキチンリガーゼに結合することができ;かつ
標的化リガンドは、CDK8などの、標的タンパク質に結合することができる。
式中、
R5、R6、R7、A'、B'、X5、n'、o'、およびr'は、それぞれ本明細書の定義のとおりであり;
リンカーは、
およびデグロンに共有結合している基であり;
デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などの、ユビキチンリガーゼに結合することができ;かつ
標的化リガンドは、CDK8などの、標的タンパク質に結合することができる。
式中、Y、Z、R13、R14、R15、R16、q、およびvは、それぞれ本明細書の定義のとおりである。
式中、p1、p2、p3、W、Q、およびZ1は、それぞれ本明細書の定義のとおりであり、リンカーはQの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
標的化リガンド(TL)(または標的タンパク質部分もしくは標的タンパク質リガンドもしくはリガンド)は、CDK8などの、関心対象の標的タンパク質に結合することができる小分子である。
式中、
Aは
であり;
XはNまたはCHであり;
X2はNまたはCHであり;
X3はNまたはCHであり;
X4はNまたはCHであり;
各R1は独立に、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり;
各R2は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R3は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R4は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;かつ
t、n、o、およびrはそれぞれ独立に0、1、2、または3であり;
ここで標的化リガンドは
の隣の
を介してリンカーに結合している。
(1)1つの態様において、XはNであり、かつAは
である。
(2)1つの態様において、XはNであり、かつAは
である。
(3)1つの態様において、XはNであり、かつX2はNである。
(4)1つの態様において、XはNであり、かつX3はNである。
(5)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、かつX3はNである。
(6)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、かつAは
である。
(7)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、かつAは
である。
(8)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、かつoは0である。
(9)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、かつnは0である。
(10)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、かつtは0である。
(11)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、かつrは1である。
(12)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、oは0であり、かつnは0である。
(13)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、oは0であり、nは0であり、かつtは0である。
(14)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、Aは
であり、oは0であり、nは0であり、tは0であり、かつrは1である。
(15)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、rは1であり、かつR4は(C1〜C4)ハロアルキルである。
(16)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、rは1であり、かつR4はCF3である。
式中、X、X2、X3、R1、R2、R3、R4、n、o、t、およびrはそれぞれ式TL-Iにおいて上で定義したとおりである。
(1)1つの態様において、XはNであり、かつX2はNである。
(2)1つの態様において、XはNであり、かつX3はNである。
(3)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、かつX3はNである。
(4)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、かつoは0である。
(5)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、かつnは0である。
(6)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、かつtは0である。
(7)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、かつrは1である。
(8)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、oは0であり、かつnは0である。
(9)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、oは0であり、nは0であり、かつtは0である。
(10)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、oは0であり、nは0であり、tは0であり、かつrは1である。
(11)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、rは1であり、かつR4は(C1〜C4)ハロアルキルである。
(12)1つの態様において、XはNであり、X2はNであり、X3はNであり、rは1であり、かつR4はCF3である。
(1)1つの態様において、XはNであり、かつoは0である。
(2)1つの態様において、XはNであり、かつnは0である。
(3)1つの態様において、XはNであり、かつtは0である。
(4)1つの態様において、XはNであり、かつrは1である。
(5)1つの態様において、XはNであり、oは0であり、かつnは0である。
(6)1つの態様において、XはNであり、oは0であり、nは0であり、かつtは0である。
(7)1つの態様において、XはNであり、oは0であり、nは0であり、tは0であり、かつrは1である。
(8)1つの態様において、XはNであり、rは1であり、かつR4は(C1-C4)ハロアルキルである。
(9)1つの態様において、XはNであり、rは1であり、かつR4はCF3である。
(1)1つの態様において、nは0である。
(2)1つの態様において、tは0である。
(3)1つの態様において、rは1である。
(4)1つの態様において、nは0であり、かつtは0である。
(5)1つの態様において、nは0であり、tは0であり、かつrは1である。
(6)1つの態様において、rは1であり、かつR4は(C1-C4)ハロアルキルである。
(7)1つの態様において、rは1であり、かつR4はCF3である。
式中、
A'は
であり;
B'は
であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCHであり;
X7はNまたはCHであり;
R5はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
各R6は独立に、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり;
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
n'は1または2であり;
r'は0、1、または2であり;かつ
o'、s、およびs'はそれぞれ独立に0、1、2、または3であり;
ここで標的化リガンドは
の隣の
を介してリンカーに結合している。
(1)1つの態様において、X5はNであり、かつA'は
である。
(2)1つの態様において、X5はNであり、かつB'は
である。
(3)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、かつR5はHである。
(4)1つの態様において、X5はNであり、B'は
であり、かつR5はHである。
(5)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、かつB'は
である。
(6)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、かつR5はHである。
(7)1つの態様において、X5はNであり、かつn'は1である。
(8)1つの態様において、X5はNであり、かつo'は0である。
(9)1つの態様において、X5はNであり、かつr'は0である。
(10)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(11)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつr'は0である。
(12)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(13)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、o'は0であり、r'は0であり、かつsは0である。
(14)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、かつR9はハロゲンである。
(15)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、かつn'は1である。
(16)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(17)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(18)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、かつn'は1である。
(19)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(20)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
式中、A'、B'、X5、R5、R6、R7、n'、o'、およびr'はそれぞれ式TL-IIにおいて上で定義したとおりである。
(1)1つの態様において、X5はNであり、かつA'は
である。
(2)1つの態様において、X5はNであり、かつB'は
である。
(3)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、かつR5はHである。
(4)1つの態様において、X5はNであり、B'は
であり、かつR5はHである。
(5)
(6)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、かつB'は
である。
(7)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、かつR5はHである。
(8)1つの態様において、X5はNであり、かつn'は1である。
(9)1つの態様において、X5はNであり、かつo'は0である。
(10)1つの態様において、X5はNであり、かつr'は0である。
(11)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(12)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつr'は0である。
(13)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(14)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、o'は0であり、r'は0であり、かつsは0である。
(15)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、かつR9はハロゲンである。
(16)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、かつn'は1である。
(17)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(18)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(19)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、かつn'は1である。
(20)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(21)1つの態様において、X5はNであり、A'は
であり、B'は
であり、R5はHであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
式中、X5、X7、R5、R6、R7、R9、n'、o'、r'、およびs'はそれぞれ式TL-IIにおいて上で定義したとおりである。
(1)1つの態様において、X5はNである。
(2)1つの態様において、X5はNであり、かつR5はHである。
(3)1つの態様において、X5はNであり、かつn'は1である。
(4)1つの態様において、X5はNであり、かつo'は0である。
(5)1つの態様において、X5はNであり、かつr'は0である。
(6)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(7)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつr'は0である。
(8)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(9)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、o'は0であり、r'は0であり、かつsは0である。
(10)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、かつR9はハロゲンである。
(11)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、かつn'は1である。
(12)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(13)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(14)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、かつn'は1である。
(15)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、n'は1であり、かつo'は0である。
(16)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、n'は1であり、o'は0であり、かつr'は0である。
(17)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、n'は1であり、o'は0であり、r'は0であり、かつs'は1である。
(1)1つの態様において、X5はNである。
(2)1つの態様において、X5はNであり、かつR5はHである。
(3)1つの態様において、X5はNであり、かつn'は1である。
(4)1つの態様において、X5はNであり、かつs'は1である。
(5)1つの態様において、X5はNであり、かつr'は0である。
(6)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつs'は1である。
(7)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、かつr'は0である。
(8)1つの態様において、X5はNであり、n'は1であり、s'は1であり、かつr'は0である。
(9)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、かつR9はハロゲンである。
(10)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、かつn'は1である。
(11)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、かつr'は0である。
(12)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、R9はハロゲンであり、n'は1であり、r'は0であり、かつs'は1である。
(13)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、かつn'は1である。
(14)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、n'は1であり、かつr'は0である。
(15)1つの態様において、X5はNであり、R5はHであり、n'は1であり、r'は0であり、かつs'は1である。
デグロンは、プロテオソームによる標的タンパク質の分解のために、リンカーおよび標的化リガンドを通じて標的タンパク質をユビキチンリガーゼに連結するのに役立つ。1つの態様において、デグロンは、E3ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。1つの態様において、デグロンはセレブロンに結合することができる。
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR11、(CH2)0〜6-NR11C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR12であり;
Zは、C(O)またはC(R13)2であり;
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R12は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり;
各R13は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R14は独立に、C1〜C3アルキルであり;
R15は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
各R16は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3であり、
ここでデグロンは
を介してリンカーに共有結合している。
(1)1つの態様において、ZはC(O)であり、かつYは結合である。
(2)1つの態様において、ZはC(O)であり、かつYはNHである。
(3)1つの態様において、ZはC(O)であり、かつYは(CH2)0〜6-Oである。さらなる態様において、YはOである。
(4)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつqおよびvはそれぞれ0である。
(5)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつqおよびvはそれぞれ0である。
(6)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;かつqおよびvはそれぞれ0である。さらなる態様において、YはOである。
(7)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつR13はHである。
(8)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;かつR15はHである。
(9)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつR13はHである。
(10)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;かつR15はHである。
(11)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは結合であり;R13はHであり;かつR15はHである。
(12)1つの態様において、ZはC(O)であり;YはNHであり;R13はHであり;かつR15はHである。
(13)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;かつR13はHである。さらなる態様において、YはOである。
(14)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;かつR15はHである。さらなる態様において、YはOである。
(15)1つの態様において、ZはC(O)であり;Yは(CH2)0〜6-Oであり;R13はHであり;かつR15はHである。さらなる態様において、YはOである。
(16)1つの態様において、qおよびvはそれぞれ0であり;かつY、Z、R13、R15、およびR16は、それぞれ(1)〜(3)および(7)〜(15)のいずれかにおいて定義したとおりである。
式中、Y、R14、R16、q、およびvは、それぞれ式D1において上で定義したとおりであり、前述の任意の部分またはその組み合わせから選択され得る。
式中、
各R17は独立に、C1〜C3アルキルであり;
q'は0、1、2、3または4であり;かつ
R18は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
ここでデグロンは
を介して別の部分(例えば、化合物、またはリンカー)に共有結合している。
リンカーは、標的化リガンドをデグロンと連結するのに役立つ結合または炭素鎖である。1つの態様において、炭素鎖は任意に、N、O、およびSから選択される、1つ、2つ、3つ、またはそれよりも多くのヘテロ原子を含む。1つの態様において、炭素鎖は飽和鎖炭素原子だけを含む。1つの態様において、炭素鎖は任意に2つ以上の不飽和鎖炭素原子
を含む。1つの態様において、炭素鎖中の1つまたは複数の鎖炭素原子は1つまたは複数の置換基(例えば、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3アルコキシ、OH、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール)で置換されていてもよい。
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、NH、もしくはNR19であり;
Z1は、存在しないか、またはC(O)、(CH2)jC(O)NH、CH2、O、NH、もしくはNR19であり;
各R19は独立に、C1〜C3アルキルであり;
Jは、1、2、または3であり;かつ
Qは存在しないかまたはNHC(O)CH2であり、
ここでリンカーはQの隣の
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して標的化リガンドに共有結合している。
1つの態様において、p1は0〜10から選択される整数である。
1つの態様において、p1は1〜10から選択される整数である。
1つの態様において、p1は1、2、3、4、5、および6から選択される。
1つの態様において、p1は0、1、3、または5である。
1つの態様において、p1は0、1、2、または3である。
1つの態様において、p1は0である。
1つの態様において、p1は1である。
1つの態様において、p1は3である。
1つの態様において、p1は5である。
1つの態様において、p2は0〜10から選択される整数である。
1つの態様において、p2は0、1、2、3、4、5、および6から選択される。
1つの態様において、p2は0、1、2、または3である。
1つの態様において、p2は0である。
1つの態様において、p2は1である。
1つの態様において、p3は1〜5から選択される整数である。
1つの態様において、p3は2、3、4、または5である。
1つの態様において、p3は0、1、2、または3である。
1つの態様において、p3は0である。
1つの態様において、p3は1である。
1つの態様において、p3は2である。
1つの態様において、少なくとも1つのWはCH2である。
1つの態様において、少なくとも1つのWはOである。
1つの態様において、少なくとも1つのWはSである。
1つの態様において、少なくとも1つのWはNHである。
1つの態様において、少なくとも1つのWはNR19であり;かつ各R19は独立に、メチル、エチル、およびプロピルから選択されるC1〜C3アルキルである。
1つの態様において、各WはOである。
1つの態様において、jは1、2、または3である。
1つの態様において、jは1である。
1つの態様において、jは2である。
1つの態様において、jは3である。
1つの態様において、jは2または3である。
1つの態様において、jは1または2である。
1つの態様において、Qは存在しない。
1つの態様において、QはNHC(O)CH2である。
1つの態様において、Z1は存在しない。
1つの態様において、Z1はCH2である。
1つの態様において、Z1はOである。
1つの態様において、Z1はC(O)である。
1つの態様において、Z1は(CH2)jC(O)NHである。
1つの態様において、Z1はNR19であり;かつR19はメチル、エチル、およびプロピルから選択されるC1-C3アルキルである。
1つの態様において、Z1はリンカーに結合している標的化リガンドの一部であり、すなわち、Z1は標的化リガンドの官能基をリンカーと反応させることにより生成される。
1つの態様において、p1は1、2、3、または4である。1つの態様において、p1は1である。1つの態様において、p1は2である。1つの態様において、p1は3である。1つの態様において、p1は4である。
1つの態様において、p1は1であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつWはCH2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつp3は1である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は1であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は5であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は5であり、Z1は存在せず、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は1であり、かつZ1はC(O)である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は1であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1はC(O)である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は5であり、かつZ1はC(O)である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は5であり、Z1はC(O)であり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p3は3であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p3は3であり、Z1は存在せず、かつp1は0である。
1つの態様において、p3は3であり、Z1は存在せず、p1は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p3は4であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p3は4であり、Z1は存在せず、かつp1は0である。
1つの態様において、p3は4であり、Z1は存在せず、p1は0であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p3は2であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は(CH2)jC(O)NHである。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は(CH2)C(O)NHである。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は(CH2)2C(O)NHである。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は(CH2)3C(O)NHである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)jC(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)C(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)2C(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)3C(O)NHであり、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)jC(O)NHであり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)C(O)NHであり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)2C(O)NHであり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)3C(O)NHであり、p3は2であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)jC(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)3C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、かつ各WはOである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)jC(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)2C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は(CH2)3C(O)NHであり、p3は2であり、p2は0であり、各WはOであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1はCH2C(O)NHである。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は4であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、かつp2は1である。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、p2は1であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、p2は1であり、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、p2は1であり、p3は3であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、かつZ1は存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1は存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は3であり、Qは存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、p3は3であり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、p3は3であり、Qは存在せず、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は4であり、Z1は存在せず、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、かつQは存在しない。
1つの態様において、p1は3であり、Z1はCH2C(O)NHであり、Qは存在せず、かつp3は2である。
1つの態様において、p1は4であり、Qは存在せず、かつp3は1である。
1つの態様において、p1は4であり、Qは存在せず、p3は1であり、かつp2は0である。
1つの態様において、p1は4であり、Qは存在せず、かつp3は3である。
1つの態様において、p1は4であり、Qは存在せず、p3は3であり、かつp2は0である。
以下に挙げるのは、本出願において用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、用語が個々に、またはより大きい群の一部としてのいずれでも、特定の場合にそれ以外に限定されないかぎり、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して用いられる場合にそれらに適用される。
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1〜C12アルキル、-NH-C2〜C12アルケニル、-NH-C2〜C12アルケニル、-NH-C3〜C12シクロアルキル、
-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、
-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12アルキル、-O-C2〜C12アルケニル、-O-C2〜C12アルケニル、
-O-C3-C12シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12アルキル、-C(O)-C2〜C12アルケニル、-C(O)-C2〜C12アルケニル、-C(O)-C3〜C12シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、
-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1〜C12アルキル、-CONH-C2〜C12アルケニル、
-CONH-C2〜C12アルケニル、-CONH-C3〜C12シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、
-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12アルキル、-OCO2-C2〜C12アルケニル、-OCO2-C2〜C12アルケニル、
-OCO2-C3〜C12シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、
-OCONH-C1〜C12アルキル、-OCONH-C2〜C12アルケニル、-OCONH-C2〜C12アルケニル、
-OCONH-C3〜C12シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、
-NHC(O)-C1〜C12アルキル、-NHC(O)-C2〜C12アルケニル、-NHC(O)-C2〜C12アルケニル、
-NHC(O)-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、
-NHCO2-C1〜C12アルキル、-NHCO2-C2〜C12アルケニル、-NHCO2-C2〜C12アルケニル、
-NHCO2-C3〜C12シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C12アルケニル、
-NHC(O)NH-C2〜C12アルケニル、-NHC(O)NH-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、
-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、
-NHC(S)NH-C1〜C12アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C12アルケニル、
-NHC(S)NH-C2〜C12アルケニル、-NHC(S)NH-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、
-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、
-NHC(NH)NH-C1〜C12アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C12アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C12アルケニル、
-NHC(NH)NH-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、
-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12アルキル、-NHC(NH)-C2〜C12アルケニル、
-NHC(NH)-C2〜C12アルケニル、-NHC(NH)-C3〜C12シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、
-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12アルキル、
-C(NH)NH-C2〜C12アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C12アルケニル、C(NH)NH-C3〜C12シクロアルキル、
-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、
-S(O)-C1〜C12アルキル、-S(O)-C2〜C12アルケニル、-S(O)-C2〜C12アルケニル、
-S(O)-C3〜C12シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、
-SO2NH-C1〜C12アルキル、-SO2NH-C2〜C12アルケニル、-SO2NH-C2〜C12アルケニル、
-SO2NH-C3〜C12シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、
-NHSO2-C1〜C12アルキル、-NHSO2-C2〜C12アルケニル、-NHSO2-C2〜C12アルケニル、
-NHSO2-C3〜C12シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、
-C3〜C12シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、
-S-C1〜C12アルキル、-S-C2〜C12アルケニル、-S-C2〜C12アルケニル、-S-C3〜C12シクロアルキル、-S-アリール、
-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
本出願の化合物は、市販の出発原料、文献中で公知の化合物、または用意に調製される中間体を用い、当業者には公知であるか、または本明細書の教示に照らせば当業者には明らかになるであろう、標準の合成法および手順を用いることにより、様々な様式で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準の合成法および手順は、関連する科学文献から、または当分野の標準の教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの情報源に限定されないが、 古典的な教科書、例えば、Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001;およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999は参照により本明細書に組み入れられ、当業者には公知の有用かつ認められた有機合成の参考書である。合成法の以下の記載は、本出願の化合物を調製するための一般的手順を例示するためにデザインされ、限定のためではない。この工程は一般には全工程の最後または最後付近で所望の最終化合物を提供するが、一定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグにさらに変換することが望ましいこともある。適切な合成経路を以下のスキームに示す。
細胞生存率検定
野生型またはセレブロン陰性細胞を、様々な濃度の本発明の二官能性化合物で処理し、成長させる。次いで、細胞代謝活性の指標であるATPの存在量を測定することにより、細胞を検定して細胞生存率を判定する。結果を相対発光値としてグラフ化する。
細胞を、対照または単一濃度もしくは様々な濃度の本出願の二官能性化合物単独またはプロテアソーム分解を阻止する作用物質との組み合わせで処理する。処理後、細胞を緩衝液に再懸濁することにより洗浄および回収し、氷上で30分間溶解する。次いで溶解物を遠心分離により清澄化する。試料を煮沸し、等量のタンパク質をポリアクリルアミドゲル上にロードする。ゲルをニトロセルロースに転写し、CDK8、mTOR、STAT1 ser727リン酸化またはアクチンについてブロットする。
細胞を様々な濃度の対照または本出願の二官能性化合物で所望の期間処理する。次いで細胞を適切な緩衝液中で溶解する。タンパク質濃度を当技術分野において公知の任意の適切なアッセイにより測定してもよい。等量の試料をポリアクリルアミドゲル上にロードし、ニトロセルロース膜に転写し、CDK8およびアクチンなどのローディング対照に対する抗体で免疫ブロットする。標識二次抗体を加え、洗浄する。標識からの信号を検出する。
別の局面において、本出願は、キナーゼを調節する方法であって、キナーゼを、本明細書において開示する二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、あるいは本明細書において開示する薬学的組成物と接触させる段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、キナーゼはCDK8である。
別の局面において、本出願は、治療的有効量の本出願の二官能性化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
すべての反応を、Acquity UPLC(登録商標) BEH C18カラム(2.1×50mm、粒径1.7μm):溶媒勾配=0分:90%A、1.8分:1%A;溶媒A=0.1%ギ酸/水;溶媒B=0.1%ギ酸/アセトニトリル;流速:0.6mL/分を用いてのWaters Acquity UPLC/MSシステム(Waters PDA eλ Detector、QDa Detector、Sample manager - FL、Binary Solvent Manager)によりモニターした。反応生成物は、CombiFlash(登録商標)RfおよびTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep(商標) High Performanceカラム(4g、12g、24g、40g、または80g)を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィ、SunFire(商標) Prep C18カラム(19×100mm、粒径5μm):溶媒勾配=0分:80%A、25分:5%A;溶媒A=0.035%TFA/水;溶媒B=0.035%TFA/MeOH;流速:25mL/分を用いてのWaters HPLCシステム(方法A)、およびAcquity UPLC(登録商標) BEH C18カラム(2.1×50mm、粒径1.7μm):溶媒勾配=0分:80%A、2分:5%A;溶媒A=0.1%ギ酸/水;溶媒B=0.1%ギ酸/アセトニトリル;流速:0.6mL/分を用いてのWaters Acquity UPLC/MSシステム(Waters PDA eλ Detector、QDa Detector、Sample manager - FL、Binary Solvent Manager)(方法B)により精製した。すべての化合物の純度は95%よりも高く、Waters LC/MSシステムで分析した。1H NMRは500 MHz Bruker Avance IIIを用いて得た。1H NMRの化学シフトはジメチルスルホキシド(δ=2.50)に対して報告する。データは(br=広幅、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)として報告する。
atm 気圧
br 広幅
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
h 時間
HATU ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロリン酸
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ-質量分析
m 多重線
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ppm 百万分率
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
Xphos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
4,6-ジクロロキノリン-3-カルボン酸エチル(569mg、2.1mmol)、4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(727mg、2.1mmol)、およびDIEA(258mg、0.35mL、2mmol)をジオキサン(10mL)中で混合した。混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を黄色固体で得た(465mg、38%)。LCMS: m/z 579.2 [M+1]。
EtOH(10mL)中の4-((4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-6-クロロキノリン-3-カルボン酸エチル(465mg、0.80mmol)の溶液に、NaBH4(304mg、8.0mmol)をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2OからEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中で混合し、MnO2(2g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をEtOH(10mL)に溶解し、ホスホノ酢酸トリエチル(362mg、1.6mmol)と、続いてK2CO3(331mg、2.4mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(100%EtOAc)で精製して、表題化合物を黄色固体で得た(138mg、3段階で31%)。LCMS: m/z 559.2 [M+1]。
密封チューブに4-(4-(9-クロロ-2-オキソベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-1(2H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(138mg、0.25mmol)、イソキノリン-7-イルボロン酸(86.5mg、0.5mmol)、tBuXPhos(10.6mg、0.025mmol)、ジオキサン(6mL)、およびNa2CO3(1.5mL)を加えた。混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(17.5mg、0.025mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をDCM(1mL)およびTFA(1mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を黄色固体で得た(131mg、2段階で95%)。LCMS: m/z 552.2 [M+1]。
DMF(0.5mL)中の9-(イソキノリン-7-イル)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン(13mg、0.0232mmol)および3-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)プロパン酸(13mg、0.0232mmol)の溶液に、EDC(5.3mg、0.0278mmol)、HOBT(4.1mg、0.03mmol)、およびTEA(12mg、16μL、0.116mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-1を黄色固体で得た(11mg、51%)。
DMF(0.5mL)中の9-(イソキノリン-7-イル)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン(8.5mg、0.0154mmol)および3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(10mg、0.0154mmol)の溶液に、EDC(3.5mg、0.0185mmol)、HOBT(2.7mg、0.02mmol)、およびTEA(7.8mg、11μL、0.077mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-2を黄色固体で得た(7.2mg、46%)。
DMF(0.5mL)中の9-(イソキノリン-7-イル)-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン(8.3mg、0.015mmol)および1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3,6,9,12,15-ペンタオキサオクタデカン-18-酸(11mg、0.015mmol)の溶液に、EDC(3.5mg、0.018mmol)、HOBT(2.6mg、0.02mmol)、およびTEA(7.6mg、10μL、0.075mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を逆相HPLC(0〜100%MeOH/H2O)で精製して、化合物I-3を黄色固体で得た(7.7mg、47%)。
3-ブロモ-4,5-ジクロロピリジン(454mg、2mmol)、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(381mg、2mmol)、およびDIPEA(516mg、0.7mL、4mmol)を5mLのNMP中で混合した。混合物を120℃に加熱し、終夜撹拌し続けた。次いで、混合物を室温まで冷却し、クロロホルムおよびイソプロパノール(V/V=4/1)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、8-(3-ブロモ-5-クロロピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得た(516mg、75%)。LCMS: m/z 344.0 [M+1]。
アセトン(0.5mL)中の8-(3-(4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル)-5-クロロピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(18.4mg、0.045mmol)の溶液に、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(15.1mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加えた。次いで、混合物を加熱還流し、終夜撹拌し続けた。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、t-ブチルエステルを灰色固体で得た(23.5mg、95%)。LCMS: m/z 550.3 [M+1]。
アセトン(0.5mL)中の8-(3-(4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル)-5-クロロピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(18.4mg、0.045mmol)の溶液に、1-ブロモ-3,6,9,12,15-ペンタオキサオクタデカン-18-酸tert-ブチル(30mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加えた。次いで、混合物を加熱還流し、終夜撹拌し続けた。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、t-ブチルエステルを得た(30.6mg、90%)。LCMS: m/z 756.4 [M+1]。
アセトン(0.5mL)中の8-(3-(4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル)-5-クロロピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(18.4mg、0.045mmol)の溶液に、4-ブロモブチルカルバミン酸tert-ブチル(17.2mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加えた。次いで、混合物を加熱還流し、終夜撹拌し続けた。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、Boc保護アミンを得た(24.7mg、95%)。LCMS: m/z 578.2 [M+1]。
アセトン(0.5mL))中の8-(3-(4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル)-5-クロロピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(18.4mg、0.045mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(13.2mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加えた。次いで、混合物を加熱還流し、終夜撹拌し続けた。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、t-ブチルエステルを得た(22.3mg、95%)。LCMS: m/z 522.2 [M+1]。
アセトン(0.5mL)中の8-(3-(4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル)-5-クロロピリジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン(18.4mg、0.045mmol)の溶液に、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(15.1mg、0.068mmol)と、続いてK2CO3(12.3mg、0.09mmol)およびKI(11.3mg、0.068mmol)を加えた。次いで、混合物を加熱還流し、終夜撹拌し続けた。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(0〜10%MeOH/DCM)で精製して、t-ブチルエステルを得た(23.5mg、95%)。LCMS: m/z 550.3 [M+1]。
細胞生存率検定
Molt4野生型またはセレブロン陰性細胞を、本発明の二官能性化合物(すなわち、化合物I-1、化合物I-2、または化合物I-3)の滴定により処理し、72時間成長させた。細胞代謝活性の指標であるATPの存在量を測定することにより、細胞をcelltiter glo(Promega)を用いて検定し、細胞生存率を判定した。結果を相対発光値としてグラフ化する。結果を図1Aおよび図1Bに示す。
表示の細胞を、媒体対照または単一濃度もしくは様々な濃度の本出願の二官能性化合物単独またはプロテアソーム分解を阻止する作用物質、ボルテゾミブとの組み合わせで処理した。処理後、細胞をPBSで洗浄し、溶解緩衝液中で溶解し、次いで遠心分離により清澄化した。タンパク質濃度をBCA検定により判定し、等量のタンパク質をゲル上にロードして、ウェスタンブロットを実施した。ゲルをニトロセルロースに転写し、TBS-T中5%ミルクでブロックし、CDK8、mTOR、S727-STAT1、およびアクチンについて調べた。抗体結合を近赤外色素結合二次抗体を用いて検出した。結果を図2、図3Aおよび図3Bに示す。
細胞を表示の濃度の表示の化合物で表示の期間処理した。次いで細胞を、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤カクテル(Roche)を含むM-PER緩衝液(Thermo Scientific)中で溶解した。BCAアッセイ(Pierce)を用いてタンパク質濃度を測定した。等量の各試料を4〜12%Bis-Trisゲル(Invitrogen)上にロードし、ニトロセルロース膜に転写し、CDK8、およびアクチンに対する抗体(Cell Signaling)で免疫ブロットした。IRDye(登録商標) 800-標識ヤギ抗ウサギIgGおよびIRDye(登録商標) 680-標識ヤギ抗マウスIgG(LI-COR)二次抗体はLI-CORから購入し、膜はOdyssey検出システム(LI-COR Biosciences)で検出した。結果を図2、および図4A〜図4Cに示す。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の態様および方法に対する多くの均等物を理解し、または日常的な実験だけを用いて確認し得るであろう。そのような均等物は本出願の範囲に含まれることが意図される。
Claims (40)
- 前記標的化リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の二官能性化合物:
式中、
Aは
であり;
XはNまたはCHであり;
X2はNまたはCHであり;
X3はNまたはCHであり;
X4はNまたはCHであり;
各R1は独立に、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり;
各R2は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R3は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R4は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;かつ
t、n、o、およびrはそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり;
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している。 - XがNである、請求項2または3記載の二官能性化合物。
- X2がNである、請求項2〜4のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- X3がNである、請求項2〜5のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- tが0である、請求項2〜6のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- oが0である、請求項2〜7のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- nが0である、請求項2〜8のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- rが1であり、かつR4が(C1〜C4)ハロアルキルである、請求項2〜9のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- 前記標的化リガンドが、式TL-IIのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の二官能性化合物:
式中、
A'は
であり;
B'は
であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCHであり;
X7はNまたはCHであり;
R5はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
各R6は独立に、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり;
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり;
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり;
n'は、1または2であり;
r'は、0、1、または2であり;かつ
o'、s、およびs'はそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり;
前記標的化リガンドは
の隣の
を介して前記リンカーに結合している。 - X5がNである、請求項12〜14のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- R5がHである、請求項12〜15のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- n'が1である、請求項12〜16のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- o'が0である、請求項12〜17のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- r'が0である、請求項12〜18のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- s'が1である、請求項12〜19のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- R9がハロゲンである、請求項12〜20のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- 前記リンカーが、式L0のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、請求項1〜22のいずれか一項記載の二官能性化合物:
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり;
p2は、0〜12から選択される整数であり;
p3は、1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、NH、もしくはNR19であり;
Z1は、存在しないか、またはC(O)、(CH2)jC(O)NH、CH2、O、NH、もしくはNR19であり;
各R19は独立に、C1〜C3アルキルであり;
jは、1、2、または3であり;かつ
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH2であり、
前記リンカーは、Qの隣の
を介して前記デグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
を介して前記標的化リガンドに共有結合している。 - 前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、請求項1〜24のいずれか一項記載の二官能性化合物:
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR11、(CH2)0〜6-NR11C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR12であり;
Zは、C(O)またはC(R13)2であり;
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R12は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり;
各R13は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R14は独立に、C1〜C3アルキルであり;
R15は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり;
各R16は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
qは、0、1、または2であり;かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
を介して前記リンカーに共有結合している。 - ZがC(O)である、請求項25記載の二官能性化合物。
- Yが、結合、O、またはNHである、請求項25または26記載の二官能性化合物。
- R18がメチルである、請求項29記載の二官能性化合物。
- 治療的有効量の請求項1〜31のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- キナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の請求項1〜31のいずれか一項記載の二官能性化合物を投与する段階を含む、前記方法。
- サイクリン依存性キナーゼ8(CDK8)を阻害するかまたはその量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
- CDK8が関与する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、前記方法。
- 前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、請求項35記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、請求項36記載の方法。
- 前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後症候群を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、ならびに高血圧および/または心不全に伴う合併症、例えば、血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパスが原因の虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染、感染症または悪性病変に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続発する悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞および/または基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、および体中の上皮細胞に発症する他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、請求項35記載の方法。
- CDK8が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、請求項1〜31のいずれか一項記載の二官能性化合物。
- CDK8が関与する疾患の治療または予防において用いるための、請求項1〜31のいずれか一項記載の二官能性化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019514883A (ja) * | 2016-04-22 | 2019-06-06 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ4/6(cdk4/6)阻害剤のe3リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるcdk4/6の分解および使用法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3445760B1 (en) * | 2016-04-22 | 2022-02-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
DK3660004T3 (da) | 2016-10-11 | 2023-05-08 | Arvinas Operations Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til målrettet degradering af androgenreceptor |
KR102570992B1 (ko) * | 2016-11-01 | 2023-08-28 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법 |
US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
CN108187035B (zh) * | 2018-01-05 | 2020-12-15 | 杭州师范大学 | E3连接酶fbw7在延缓衰老及相关疾病方面的医药用途 |
US20210054020A1 (en) | 2018-02-13 | 2021-02-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyclin-dependent kinase degraders and methods of use |
PL3762368T3 (pl) | 2018-03-08 | 2022-06-06 | Incyte Corporation | ZWIĄZKI AMINOPIRAZYNODIOLOWE JAKO INHIBITORY PI3K-γ |
WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
WO2020041331A1 (en) | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Arvinas Operations, Inc. | Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases |
CN111018857B (zh) * | 2018-10-09 | 2023-06-02 | 嘉兴优博生物技术有限公司 | 靶向蛋白酶降解平台(ted) |
US20220001017A1 (en) * | 2018-11-09 | 2022-01-06 | Shanghai Qiangrui Biotech Co., Ltd. | Micromolecular compound specificallydegrading tau protein, and application thereof |
AU2019381688A1 (en) | 2018-11-13 | 2021-06-03 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
US20220387906A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-12-08 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
KR20210141554A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-23 | 코디악 바이오사이언시즈, 인크. | 세포외 소포 접합체 및 이의 용도 |
US20220153722A1 (en) * | 2019-04-04 | 2022-05-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cdk2/5 degraders and uses thereof |
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EP4031247A1 (en) * | 2019-09-16 | 2022-07-27 | Novartis AG | Bifunctional degraders and their methods of use |
MX2022005839A (es) | 2019-11-19 | 2022-06-09 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios. |
CN115605488A (zh) * | 2020-05-06 | 2023-01-13 | 新锐思生物制药股份有限公司(Us) | 造血祖细胞激酶的双功能降解剂及其治疗用途 |
WO2021237100A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of targeting extracellular vesicles to lung |
WO2022066928A2 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
WO2022216644A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds |
BR112023021265A2 (pt) | 2021-04-16 | 2024-02-27 | Arvinas Operations Inc | Moduladores da proteólise de bcl6 e métodos de uso associados |
US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
US10071164B2 (en) * | 2014-08-11 | 2018-09-11 | Yale University | Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use |
-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015160845A2 (en) * | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
AURELIE MALLINGER ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 59, no. 3, JPN6021009207, 2016, pages 1078 - 1101, ISSN: 0004466166 * |
JING LU ET AL., CHEMISTRY & BIOLOGY, vol. 22, no. 6, JPN6021009201, 2015, pages 755 - 763, ISSN: 0004466163 * |
LAI. A. C. ET AL.: "Modular PROTAC Design for the Degradation of Oncogenic BCR-ABL", ANGEW. CHEM., vol. 55, JPN6021006516, 11 January 2016 (2016-01-11), pages 807 - 810, XP055734239, ISSN: 0004466162, DOI: 10.1002/anie.201507634 * |
MICHAEL ZENGERLE ET AL., ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 10, no. 8, JPN6021009202, 2015, pages 1770 - 1777, ISSN: 0004466164 * |
QINGSONG LIU ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 19, JPN6021009204, 2010, pages 7146 - 7155, ISSN: 0004466165 * |
TREVOR DALE ET AL., NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. 11, no. 12, JPN6021009208, 2015, pages 973 - 980, ISSN: 0004466167 * |
Cited By (1)
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