JP2019514854A5 - - Google Patents
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[0221] 本発明の好ましい態様を本明細書において示して記載してきたが、当業者には、そのような態様が例示のためにのみ提供されていることが明らかであろう。今や当業者には、本発明より逸脱することなく、数多くの変形、変更、及び代用が思い付くはずである。本発明を実践する場合には、本明細書に記載された本発明の態様に対する様々な代替態様を利用し得ると理解されたい。以下の特許請求項は、本発明の範囲を明確化するものであって、これら特許請求項の範囲内の方法及び構造とそれらの均等物がそれによって網羅されると企図される。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]血液癌を治療する方法であって、式I:
[式中:R1は、置換されていてもよいフェニルであり;
R2とR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシとOR8(ここでR8は、置換されていてもよいC1−C10−アルキルである)より選択され;
R4は、置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;そして
R9は、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキルである]によって表されるCDK阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とBCL−2阻害剤の治療有効量とを、血液癌を治療することの必要な被験者に投与することを含む、上記方法。
[態様2]式Iの化合物又は塩が、式Ia:
によって表される、態様1に記載の方法。
[態様3]R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、態様1又は2に記載の方法。
[態様4]R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、態様3に記載の方法。
[態様5]R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、態様4に記載の方法。
[態様6]R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、態様1〜5のいずれか1に記載の方法。
[態様7]R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、態様6に記載の方法。
[態様8]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様1〜7のいずれか1に記載の方法。
[態様9]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様8に記載の方法。
[態様10]R4が2−ヒドロキシメチルである、態様9に記載の方法。
[態様11]R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、態様1〜10のいずれか1に記載の方法。
[態様12]R9がメチルである、態様11に記載の方法。
[態様13]式Iの化合物が、式Ib:
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、態様1に記載の方法。
[態様14]BCL−2阻害剤がBH3−模倣薬である、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様15]BCL−2阻害剤がBcl−2タンパク質を特異的に阻害する、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様16]BCL−2阻害剤が、ナビトクラックス(navitoclax)、ベネトクラックス(venetoclax)、A−1155463、A−1331852、ABT−737、オバトクラックス(obatoclax)、TW−37、A−1210477、AT101、HA14−1、BAM7、S44563、サブトクラックス(sabutoclax)、UMI−77、ガンモギン酸(gambogic acid)、マリトクラックス(maritoclax)、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax阻害剤のペプチドV5、Bax阻害剤のペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、及びARRY520トリフルオロアセテートより選択される、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様17]BCL−2阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、態様16に記載の方法。
[態様18]血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、態様1〜17のいずれか1に記載の方法。
[態様19]血液癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、態様18に記載の方法。
[態様20]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が同時的に投与される、態様1〜19のいずれか1に記載の方法。
[態様21]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が相互に約12時間以内に連続的に投与される、態様1〜19のいずれか1に記載の方法。
[態様22]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が相互に約5時間以内に連続的に投与される、態様21に記載の方法。
[態様23]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、態様1〜19のいずれか1に記載の方法。
[態様24]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が毎日、1日おきに、又は2日おきに投与される、態様1〜23のいずれか1に記載の方法。
[態様25]癌を治療する方法であって、式I:
[式中:R1は、置換されていてもよいフェニルであり;
R2とR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシとOR8(ここでR8は、置換されていてもよいC1−C10−アルキルである)より選択され;
R4は、置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;そして
R9は、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキルである]によって表されるCDK阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とプロテアソーム阻害剤の治療有効量とを、癌を治療することの必要な被験者に投与することを含む、上記方法。
[態様26]式Iの化合物又は塩が、式Ia:
によって表される、態様25に記載の方法。
[態様27]R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、態様25又は26に記載の方法。
[態様28]R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、態様27に記載の方法。
[態様29]R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、態様28に記載の方法。
[態様30]R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、態様25〜29のいずれか1に記載の方法。
[態様31]R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、態様30に記載の方法。
[態様32]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様25〜31のいずれか1に記載の方法。
[態様33]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様32に記載の方法。
[態様34]R4が2−ヒドロキシメチルである、態様33に記載の方法。
[態様35]R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、態様25〜34のいずれか1に記載の方法。
[態様36]R9がメチルである、態様35に記載の方法。
[態様37]式Iの化合物が、式Ib:
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、態様25に記載の方法。
[態様38]プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ(bortezomib)、マリゾミブ(marizomib)、イクサゾミブ(ixazomib)、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、エポキソミシン(epoxomicin)、MG132、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様25〜37のいずれか1に記載の方法。
[態様39]プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様38に記載の方法。
[態様40]癌が血液癌である、態様25〜39のいずれか1に記載の方法。
[態様41]血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、態様40に記載の方法。
[態様42]血液癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、態様41に記載の方法。
[態様43]癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、態様25〜39のいずれか1に記載の方法。
[態様44]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が同時的に投与される、態様25〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様45]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約12時間以内に連続的に投与される、態様25〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様46]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約5時間以内に連続的に投与される、態様45に記載の方法。
[態様47]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、態様24〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様48]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が毎日、1日おきに、又は2日おきに投与される、態様24〜47のいずれか1に記載の方法。
[態様49]式I:
[式中:R1は、置換されていてもよいフェニルであり;
R2とR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシとOR8(ここでR8は、置換されていてもよいC1−C10−アルキルである)より選択され;
R4は、置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;そして
R9は、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキルである]によって表されるCDK阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とBCL−2阻害剤又はプロテアソーム阻害剤の治療有効量、及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
[態様50]式Iの化合物又は塩が、式Ia:
によって表される、態様49に記載の医薬組成物。
[態様51]R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、態様49又は50に記載の医薬組成物。
[態様52]R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、態様51に記載の医薬組成物。
[態様53]R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、態様52に記載の医薬組成物。
[態様54]R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、態様49〜53のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様55]R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、態様54に記載の医薬組成物。
[態様56]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様49〜55のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様57]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様56に記載の医薬組成物。
[態様58]R4が2−ヒドロキシメチルである、態様57に記載の医薬組成物。
[態様59]R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、態様49〜53のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様60]R9がメチルである、態様59に記載の医薬組成物。
[態様61]式Iの化合物が、式Ib:
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、態様49に記載の医薬組成物。
[態様62]BCL−2阻害剤を含み、該BCL−2阻害剤が、ナビトクラックス、ベネトクラックス、A−1155463、A−1331852、ABT−737、オバトクラックス、S44563、TW−37、A−1210477、AT101、HA14−1、BAM7、サブトクラックス、UMI−77、ガンモギン酸、マリトクラックス、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax阻害剤のペプチドV5、Bax阻害剤のペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、ARRY520トリフルオロアセテート、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様49〜61のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様63]BCL−2阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、態様62に記載の医薬組成物。
[態様64]BCL−2阻害剤がベネトクラックスである、態様63に記載の医薬組成物。
[態様65]プロテアソーム阻害剤を含み、該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、エポキソミシン、MG132、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様49〜61のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様66]プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様65に記載の方法。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]血液癌を治療する方法であって、式I:
R2とR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシとOR8(ここでR8は、置換されていてもよいC1−C10−アルキルである)より選択され;
R4は、置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;そして
R9は、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキルである]によって表されるCDK阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とBCL−2阻害剤の治療有効量とを、血液癌を治療することの必要な被験者に投与することを含む、上記方法。
[態様2]式Iの化合物又は塩が、式Ia:
[態様3]R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、態様1又は2に記載の方法。
[態様4]R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、態様3に記載の方法。
[態様5]R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、態様4に記載の方法。
[態様6]R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、態様1〜5のいずれか1に記載の方法。
[態様7]R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、態様6に記載の方法。
[態様8]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様1〜7のいずれか1に記載の方法。
[態様9]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様8に記載の方法。
[態様10]R4が2−ヒドロキシメチルである、態様9に記載の方法。
[態様11]R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、態様1〜10のいずれか1に記載の方法。
[態様12]R9がメチルである、態様11に記載の方法。
[態様13]式Iの化合物が、式Ib:
[態様14]BCL−2阻害剤がBH3−模倣薬である、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様15]BCL−2阻害剤がBcl−2タンパク質を特異的に阻害する、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様16]BCL−2阻害剤が、ナビトクラックス(navitoclax)、ベネトクラックス(venetoclax)、A−1155463、A−1331852、ABT−737、オバトクラックス(obatoclax)、TW−37、A−1210477、AT101、HA14−1、BAM7、S44563、サブトクラックス(sabutoclax)、UMI−77、ガンモギン酸(gambogic acid)、マリトクラックス(maritoclax)、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax阻害剤のペプチドV5、Bax阻害剤のペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、及びARRY520トリフルオロアセテートより選択される、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様17]BCL−2阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、態様16に記載の方法。
[態様18]血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、態様1〜17のいずれか1に記載の方法。
[態様19]血液癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、態様18に記載の方法。
[態様20]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が同時的に投与される、態様1〜19のいずれか1に記載の方法。
[態様21]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が相互に約12時間以内に連続的に投与される、態様1〜19のいずれか1に記載の方法。
[態様22]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が相互に約5時間以内に連続的に投与される、態様21に記載の方法。
[態様23]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、態様1〜19のいずれか1に記載の方法。
[態様24]CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が毎日、1日おきに、又は2日おきに投与される、態様1〜23のいずれか1に記載の方法。
[態様25]癌を治療する方法であって、式I:
R2とR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシとOR8(ここでR8は、置換されていてもよいC1−C10−アルキルである)より選択され;
R4は、置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;そして
R9は、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキルである]によって表されるCDK阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とプロテアソーム阻害剤の治療有効量とを、癌を治療することの必要な被験者に投与することを含む、上記方法。
[態様26]式Iの化合物又は塩が、式Ia:
[態様27]R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、態様25又は26に記載の方法。
[態様28]R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、態様27に記載の方法。
[態様29]R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、態様28に記載の方法。
[態様30]R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、態様25〜29のいずれか1に記載の方法。
[態様31]R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、態様30に記載の方法。
[態様32]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様25〜31のいずれか1に記載の方法。
[態様33]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様32に記載の方法。
[態様34]R4が2−ヒドロキシメチルである、態様33に記載の方法。
[態様35]R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、態様25〜34のいずれか1に記載の方法。
[態様36]R9がメチルである、態様35に記載の方法。
[態様37]式Iの化合物が、式Ib:
[態様38]プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ(bortezomib)、マリゾミブ(marizomib)、イクサゾミブ(ixazomib)、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、エポキソミシン(epoxomicin)、MG132、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様25〜37のいずれか1に記載の方法。
[態様39]プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様38に記載の方法。
[態様40]癌が血液癌である、態様25〜39のいずれか1に記載の方法。
[態様41]血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、態様40に記載の方法。
[態様42]血液癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、態様41に記載の方法。
[態様43]癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、態様25〜39のいずれか1に記載の方法。
[態様44]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が同時的に投与される、態様25〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様45]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約12時間以内に連続的に投与される、態様25〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様46]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約5時間以内に連続的に投与される、態様45に記載の方法。
[態様47]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、態様24〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様48]CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が毎日、1日おきに、又は2日おきに投与される、態様24〜47のいずれか1に記載の方法。
[態様49]式I:
R2とR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシとOR8(ここでR8は、置換されていてもよいC1−C10−アルキルである)より選択され;
R4は、置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;そして
R9は、水素又は置換されていてもよいC1−C4−アルキルである]によって表されるCDK阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とBCL−2阻害剤又はプロテアソーム阻害剤の治療有効量、及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
[態様50]式Iの化合物又は塩が、式Ia:
[態様51]R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、態様49又は50に記載の医薬組成物。
[態様52]R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、態様51に記載の医薬組成物。
[態様53]R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、態様52に記載の医薬組成物。
[態様54]R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、態様49〜53のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様55]R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、態様54に記載の医薬組成物。
[態様56]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様49〜55のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様57]R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、態様56に記載の医薬組成物。
[態様58]R4が2−ヒドロキシメチルである、態様57に記載の医薬組成物。
[態様59]R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、態様49〜53のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様60]R9がメチルである、態様59に記載の医薬組成物。
[態様61]式Iの化合物が、式Ib:
[態様62]BCL−2阻害剤を含み、該BCL−2阻害剤が、ナビトクラックス、ベネトクラックス、A−1155463、A−1331852、ABT−737、オバトクラックス、S44563、TW−37、A−1210477、AT101、HA14−1、BAM7、サブトクラックス、UMI−77、ガンモギン酸、マリトクラックス、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax阻害剤のペプチドV5、Bax阻害剤のペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、ARRY520トリフルオロアセテート、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様49〜61のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様63]BCL−2阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、態様62に記載の医薬組成物。
[態様64]BCL−2阻害剤がベネトクラックスである、態様63に記載の医薬組成物。
[態様65]プロテアソーム阻害剤を含み、該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、エポキソミシン、MG132、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様49〜61のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様66]プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、態様65に記載の方法。
Claims (68)
- R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、請求項4に記載の医薬組成物。
- R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、請求項6に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、請求項8に記載の医薬組成物。
- R4が2−ヒドロキシメチルである、請求項9に記載の医薬組成物。
- R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R9がメチルである、請求項11に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤がBH3−模倣薬である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤がBcl−2タンパク質を特異的に阻害する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤が、ナビトクラックス(navitoclax)、ベネトクラックス(venetoclax)、A−1155463、A−1331852、ABT−737、オバトクラックス(obatoclax)、TW−37、A−1210477、AT101、HA14−1、BAM7、S44563、サブトクラックス(sabutoclax)、UMI−77、ガンモギン酸(gambogic acid)、マリトクラックス(maritoclax)、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax阻害剤のペプチドV5、Bax阻害剤のペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、及びARRY520トリフルオロアセテートより選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 血液癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、請求項18に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が同時的に投与される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が連続的に投与される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が相互に約12時間以内に連続的に投与される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が相互に約5時間以内に連続的に投与される、請求項22に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びBCL−2阻害剤が毎日、1日おきに、又は2日おきに投与される、請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、請求項28に記載の医薬組成物。
- R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、請求項29に記載の医薬組成物。
- R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、請求項26〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、請求項31に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、請求項26〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、請求項33に記載の医薬組成物。
- R4が2−ヒドロキシメチルである、請求項34に記載の医薬組成物。
- R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、請求項26〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R9がメチルである、請求項36に記載の医薬組成物。
- プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ(bortezomib)、マリゾミブ(marizomib)、イクサゾミブ(ixazomib)、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、エポキソミシン(epoxomicin)、MG132、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項26〜38のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
- 癌が血液癌である、請求項26〜40のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性リンパ腫(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 血液癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、請求項26〜40のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が同時的に投与される、請求項26〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が連続的に投与される、請求項26〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約12時間以内に連続的に投与される、請求項26〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約5時間以内に連続的に投与される、請求項47に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、請求項26〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、CDK阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が毎日、1日おきに、又は2日おきに投与される、請求項26〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R1が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ヒドロキシアルキル、C1−C4−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項51又は52に記載の医薬組成物。
- R1が、ハロ及びC1−C4−ハロアルキルより独立して選択される1以上の置換基で置換されている、請求項53に記載の医薬組成物。
- R1が2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルである、請求項54に記載の医薬組成物。
- R2及びR3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びOR8より選択され、ここでR8は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C10−アルキルである、請求項51〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2及びR3がそれぞれヒドロキシである、請求項56に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、請求項51〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R4が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロより選択される1以上の置換基で置換されているC1−C4−アルキルである、請求項58に記載の医薬組成物。
- R4が2−ヒドロキシメチルである、請求項59に記載の医薬組成物。
- R9が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、=O、=S、C1−C4−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいC1−C4−アルキルである、請求項51〜60のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R9がメチルである、請求項61に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤を含み、該BCL−2阻害剤が、ナビトクラックス、ベネトクラックス、A−1155463、A−1331852、ABT−737、オバトクラックス、S44563、TW−37、A−1210477、AT101、HA14−1、BAM7、サブトクラックス、UMI−77、ガンモギン酸、マリトクラックス、MIM1、メチルプレドニゾロン、iMAC2、Bax阻害剤のペプチドV5、Bax阻害剤のペプチドP5、Baxチャネルブロッカー、ARRY520トリフルオロアセテート、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項51〜63のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、請求項64に記載の医薬組成物。
- BCL−2阻害剤がベネトクラックスである、請求項65に記載の医薬組成物。
- プロテアソーム阻害剤を含み、該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガラート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、エポキソミシン、MG132、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項51〜63のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか1つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項67に記載の医薬組成物。
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