JP2019514423A - 操作された皮膚等価物、それを製造する方法およびそれに由来する製品 - Google Patents
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- D06N—WALL, FLOOR, OR LIKE COVERING MATERIALS, e.g. LINOLEUM, OILCLOTH, ARTIFICIAL LEATHER, ROOFING FELT, CONSISTING OF A FIBROUS WEB COATED WITH A LAYER OF MACROMOLECULAR MATERIAL; FLEXIBLE SHEET MATERIAL NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06N2201/00—Chemical constitution of the fibres, threads or yarns
- D06N2201/04—Vegetal fibres
- D06N2201/042—Cellulose fibres, e.g. cotton
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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- D06N2201/00—Chemical constitution of the fibres, threads or yarns
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Abstract
Description
この出願は、2016年4月21日に出願された米国仮出願第62/325,819号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
この発明は、National Institutes of Health(NIH)助成金番号R21 ARO61583およびR01 AR051930、Medical Research Council(UK)助成金番号G0801061、Research Service of the Department of Veterans Affairs and Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Associationの支援を受けてなされた。
本明細書において言及された全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれていると具体的および個別に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において、合成皮革、人工表皮層、人工真皮層、層状構造、それらから製造された製品およびその生産方法が開示される。ある特定の場合に、本明細書において合成皮革が開示される。場合により、合成皮革は、1つまたは複数の層を含む。場合により、1つまたは複数の層は細胞を含み、前記細胞は、in vitroで培養される。場合により、本明細書に記載されている方法は、合成皮革の生産を、確実に、正確に、および再現性よく商業レベルに拡大するハイスループット方法を提供する。合成皮革、操作された表皮等価物、操作された全層皮膚等価物および本明細書で開示されるそれを製造する方法の利点は、これに限定されないが、魅力的な外観、テクスチャー、厚さ、および耐久性のカスタマイズされた組織を、再現性よく、ハイスループットで、規模の拡大縮小が容易な形で生産することを含む。本明細書で使用される場合、全層皮膚等価物は、少なくとも1つの真皮層および少なくとも1つの表皮層を含み得る。本明細書で使用される場合、全層皮膚等価物および全皮膚等価物は、互換的に使用することができる。
合成皮革は、1つまたは複数の細胞層を含み得る。例えば、合成皮革は、真皮層、表皮層、および基底膜または基底膜代用物のうちの1つまたは複数を含み得る。合成皮革は、皮下組織、鱗屑、薄板、皮骨(osteoderm)、またはその組み合わせをさらに含み得る。場合により、合成層は、全層皮膚等価物を含む。そのような全層皮膚等価物は、本明細書で開示される層のうちの任意の1つまたは組み合わせを含み得る。合成皮革中の1つまたは複数の細胞層の一部は、例えばシェービングにより除去される場合がある。場合により、合成皮革は、なめすことができる。なめしは、細胞層または層状構造のうちの1つまたは複数の形成後に行うことができる。なめしは、細胞層の少なくとも一部が合成皮革から除去できた後に行うことができる。場合により、合成皮革は、さらに処理される場合がある。場合により、合成皮革は、毛包細胞およびメラノサイトを含み得る。毛包細胞および/またはメラノサイトは、幹細胞(例えばiPSC)から分化したものである場合がある。
合成皮革は、真皮層(例えば人工真皮層)を含み得る。真皮層は、操作された真皮等価物、例えば、in vitroで形成した人工真皮層であり得る。
合成皮革は、表皮層(例えば人工表皮層)を含み得る。表皮層は、操作された表皮等価物、例えば、in vitroで形成した人工表皮層であり得る。
合成皮革は、本明細書で開示される真皮層および表皮層中の細胞を含み得る。場合により、合成皮革は、毛包細胞、内皮細胞、真皮乳頭細胞、免疫系細胞(リンパ球、樹状細胞、マクロファージまたはランゲルハンス細胞など)、脂肪細胞、神経細胞、およびそれらの混合物も含む。
合成皮革中の1つまたは複数の細胞は、幹細胞などの前駆細胞から分化したものである場合がある。例えば、合成皮革中の線維芽細胞は、幹細胞から分化したものである場合がある。例えば、合成皮革中のケラチノサイトは、幹細胞から分化したものである場合がある。例えば、合成皮革中のメラノサイトは、幹細胞から分化したものである場合がある。一部の実施形態では、本明細書で開示される細胞の少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%は、幹細胞から分化したものである場合がある。一部の実施形態では、線維芽細胞の少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%は、人工多能性幹細胞から分化したものである場合がある。一部の実施形態では、ケラチノサイトの少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%は、人工多能性幹細胞から分化したものである場合がある。一部の実施形態では、メラノサイト細胞の少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%は、人工多能性幹細胞から分化したものである場合がある。
合成皮革は、1つまたは複数の種の動物に由来する細胞を含み得る。例えば、合成皮革中の細胞は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、無脊椎動物、またはその任意の組み合わせに由来し得る。
合成皮革は、1つまたは複数の層状構造を含み得る。層状構造は、第2の種類の層上に第1の種類の層を配置することによって形成することができる。第1の種類の層および第2の種類の層は、同じまたは異なる場合がある。場合により、層状構造は、真皮層上に表皮層を配置することによって形成することができる。例えば、層状構造は、基底膜代用物を間に含んで真皮層上に表皮層を配置することによって形成することができる。
合成皮革は、1つまたは複数の層状構造によって形成される場合がある。例えば、合成皮革は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、または100個の層状構造によって形成される場合がある。
合成皮革は、基底膜代用物をさらに含み得る。基底膜代用物は、2つの細胞層、例えば、真皮層と表皮層との間にあり得る。基底膜代用物は、構造的観点および/または生化学的観点からin vivoで存在するものと類似した真皮表皮接合部であり得る。生化学的観点から、基底膜代用物は、コラーゲンIV、コラーゲンVII、ラミニン5、エンタクチン、フィブロネクチン、またはその任意の組み合わせなどの、基底膜、基底膜緻密層、透明板および基底下部(sub−basal zone)の構成要素を含み得る。
細胞層(例えば真皮層)、層状構造、または合成皮革は、足場上に配置される場合がある。足場は、ある特定の堅固さ(例えば耐引裂性)、弾性、またはその両方を提供することができる。場合により、足場の一部または全体は、合成皮革中に含まれる場合がある。他の場合に、足場は、合成皮革中に含まれない場合がある。合成皮革における層の形成を援助した後、足場は、最終合成皮革製品から除去することができる。ある特定の場合に、合成皮革中に含まれる足場は、ある期間の後に分解する場合がある。本明細書に記載されている足場は、小柱状パターンを含み得る。
合成皮革は、1つまたは複数の色素を含み得る。合成皮革の1つまたは複数の層構造は、色素沈着している場合がある。合成皮革中の色素は、合成皮革を形成している細胞において産生された天然色素であり得る。例えば、色素は、ユーメラニン(例えば褐色ユーメラニンおよび黒色ユーメラニン)、フェオメラニン、神経メラニン、またはその任意の組み合わせを含むメラニンであり得る。合成皮革中の色素は、皮革色素染料などの外因性色素であり得る。
合成皮革は、コラーゲンを含み得る。コラーゲンは、少なくとも28種の異なるコラーゲン型のファミリーの任意のメンバーを指す場合がある。コラーゲンは、アミノ酸−(Gly−X−Y)n−の反復する三つ組みによって特徴付けることができ、その結果、コラーゲン中のアミノ酸残基のおよそ3分の1はグリシンである。Xは、プロリンであり得、Yは、ヒドロキシプロリンであり得る。したがって、コラーゲンの構造は、異なる長さのペプチド鎖の対になった三重ユニットを有し得る。合成皮革は、1つまたは複数の種からのコラーゲンを含み得る。場合により、合成皮革は、異なる動物からのコラーゲンを含む。異なる動物は、異なるアミノ酸組成のコラーゲンを産生することができ、それらは、異なる性質(および結果として生じる皮革における違い)をもたらすことができる。コラーゲン線維モノマーは、約1050アミノ酸長のアルファ鎖から産生される場合があり、その結果、三重らせんは、直径約1.5nmを有する、長さ約300nmの桿状形態をとる。
合成皮革は、1つまたは複数の添加剤をさらに含み得る。そのような添加剤は、商業的魅力(例えば、外観、色、または匂い)を高めることができる。例示的な添加剤には、無機質、繊維、脂肪酸、およびアミノ酸、タンパク質が含まれる。添加剤は、臭気剤であり得る。
合成皮革に模様を付けることができる。例えば、合成皮革に、アンテロープ、クマ、ビーバー、バイソン、イノシシ、ラクダ、カリブー、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ゾウ、エルク、キツネ、キリン、ヤギ、ノウサギ、ウマ、アイベックス、カンガルー、ライオン、ラマ、オオヤマネコ、ミンク、ムース、雄ウシ、ペッカリー、ブタ、ウサギ、アザラシ、ヒツジ、リス、トラ、クジラ、オオカミ、ヤク、シマウマ、カメ、ヘビ、クロコダイル、アリゲーター、恐竜、カエル、ヒキガエル、サンショウウオ、イモリ、ニワトリ、アヒル、エミュー、ガチョウ、ライチョウ、ダチョウ、キジ、ハト、ウズラ、シチメンチョウ、カタクチイワシ、バス、ナマズ、コイ、タラ、ウナギ、ヒラメ、フグ、ハタ、コダラ、オヒョウ、ニシン、サバ、マヒマヒ、オニイトマキエイ、カジキ、オレンジラフィー、パーチ、カワカマス、ポラック、サケ、イワシ、サメ、フエダイ、シタビラメ、アカエイ、メカジキ、ティラピア、マス、マグロ、ウォールアイ、およびその組み合わせから選択される動物の皮膚模様にならった模様が付けられる場合がある。模様は、ドラゴン、ユニコーン、グリフィン、サイレン、フェニックス、スフィンクス、サイクロプス、サテュロス、メドゥーサ、ペガサス、ケルベロス、テュポエウス(Typhoeus)、ゴルゴン、カリュブディス、エムプーサ、キメラ、ミノタウロス、ケートス(cetus)、ヒュドラ、ケンタウロス、妖精、人魚、ネッシー、サスクワッチ、サンダーバード、イエティ、チュパカブラ、およびその組み合わせから選択される空想動物の皮膚模様であり得る。
本明細書における合成皮革は、革製品の少なくとも一部であり得る。例えば、合成皮革は、革製品における天然皮革の代用物として使用することができる。例示的な革製品には、腕時計のバンド、ベルト、サスペンダー、パッケージング、靴、ブーツ、履物、手袋、衣類(例えば、トップス(tops)、ボトム(bottoms)、および上着)、かばん、袋物(例えば、ショルダーストラップが付属したもしくは付属しないハンドバッグ)、クラッチ、財布、小銭入れ、札入れ(billfold)、キーポーチ(key pouche)、クレジットカード入れ、筆箱、バックパック、ケース、札入れ、サドル、ハーネス、鞭、旅行用品(例えば、トランク、スーツケース、旅行用バッグ、化粧品ケース、もしくは洗面道具)、リュックサック、書類入れ、書類かばん(document bag)、ブリーフケース、アタッシュケース、ペット用品(例えば、引きひももしくは首輪)、狩猟および釣り用品(例えば、銃ケース、刃物ケース、もしくは堅い武器(firm arm)用のホルスター)、文房具(例えば、便箋、ブックカバー、カメラケース、眼鏡ケース、タバコ入れ、葉巻入れ、宝石箱、もしくは携帯電話ケース)、スポーツ用具(例えば、バスケットボール、サッカーボール、もしくはフットボールなどのボール)、建物インテリア、建物エクステリア、椅子張り材料、製本材料、家具、ランプ、ランプシェード、テーブル掛け、壁紙、床材、天井張り材料、自動車インテリア、自動車エクステリア、ボートインテリア、ボートエクステリア、飛行機インテリア、ヨットインテリア、ヨットエクステリア、枕カバー、シーツ、羽毛掛け布団カバー、ジュエリー、アクセサリー、眼鏡、サングラス、または消費者向け電化製品が含まれる。例えば、革製品は、時計の包みであり得る。例えば、革製品は、ベルトであり得る。例えば、革製品は、袋物であり得る。
合成皮革またはその部分は、皮膚移植片、例えば、被験体に移植するための同種移植片または異種移植片としても使用することができる。例えば、合成皮革、真皮層、表皮層および/または層状構造は、同種移植または異種移植用の皮膚移植片の供給源であり得る。場合により、合成皮革、真皮層、表皮層および/または層状構造は、移植片のレシピエントにおける免疫拒絶を減少させるように遺伝的に改変された細胞を用いて生産される場合がある。
本明細書において、合成皮革を製造する方法も開示される。方法は、人工真皮層を形成するステップ、人工表皮層を形成するステップ、またはその組み合わせを含み得る。方法は、人工真皮層および/または人工表皮層の少なくとも一部をなめすステップをさらに含み得る。合成皮革中の細胞、例えば、真皮層および/または表皮層中の細胞は、幹細胞(例えばiPSC)から分化したものである場合がある。本明細書における方法は、幹細胞(例えばiPSC)を合成皮革中の細胞、例えば、真皮層および/または表皮層中の細胞に分化させるステップをさらに含み得る。ある特定の場合に、方法は、第2の細胞層(例えば真皮層)上に第1の細胞層(例えば表皮層)を配置し、それにより、層状構造を形成するステップ、および層状構造の少なくとも一部をなめすステップを含む。場合により、方法は、第1の細胞層(例えば表皮層)の少なくとも一部を除去するステップをさらに含み得る。
細胞層は、1つまたは複数の種類の細胞を含む複数の多細胞体(multicellular body)を調製すること、およびそのような多細胞体を配列させて細胞層を形成することによって形成することができる。例えば、細胞層は、複数の多細胞体を隣り合って配列させることによって形成する場合があり、その際、多細胞体は、融合して平面層を形成する。
本明細書に記載されている特徴を有する多細胞体を製造する様々な方法がある。場合により、多細胞体は、例えば、所望の細胞密度および粘度を有する、複数の細胞を含有する細胞ペーストから製作することができる。さらなる場合では、細胞ペーストは、所望の形状に成形することができ、成熟(例えばインキュベーション)を通じて多細胞体が形成し得る。場合により、複数の細胞を含む細胞ペーストを伸長した形状(例えば円筒形)に成形することによって、伸長した多細胞体を生産することができる。さらなる場合に、細胞ペーストを制御された環境でインキュベートして、細胞を相互に接着および/または密着させて、伸長した多細胞体を形成することができる。例えば、多細胞体は、複数の生細胞を含む細胞ペーストを、細胞ペーストを三次元形状に保持するデバイス中で成形することによって産生される場合がある。場合により、細胞ペーストを制御された環境でインキュベートすることができ、一方で、本明細書に記載されている平面上で支持体自体に十分に密着する多細胞体を産生するのに十分な時間、細胞ペーストを三次元形状に保持することができる。
多細胞体を支持担体上に配列させて、所望の三次元構造(例えば、実質的に平面の層)を生産することができる。例えば、多細胞体は、手作業で互いに接触して配置する、ピペット、ノズル、もしくはニードルからの押出により所定の位置に沈着させる、またはバイオファブリケーター(biofabricator)などの自動機械により接触して配置することができる。
複数の細胞層を配列させて層構造を形成することで、本明細書に記載されている合成皮革を生産することができる。場合により、真皮層および表皮層は別々に形成され、真皮層上に表皮層を配置することによって組み立てられる(例えば、表皮層および真皮層の両方が完全に形成したとき)。場合により、表皮層は、真皮層の上に成長することができる。ある特定の場合に、基底膜または基底膜代用物は、真皮層と表皮層との間に配置することができる。例えば、細胞層は、互いに接触して手作業で配置する、またはバイオファブリケーターなどの自動化されコンピューター支援された機械によってコンピュータースクリプトに従って所定の位置に沈着させることができる。
細胞および細胞層は、様々な細胞培養条件で培養することができる。細胞または細胞層は、in vitroで培養することができる。例えば、真皮層および/または表皮層は、in vitroで培養することができる。あるいは、細胞または細胞層は、in vivoで培養することができる。例えば、真皮層および/または表皮層は、in vivoで培養することができる。
なめし
本明細書における方法は、合成皮革の少なくとも一部、例えば、合成皮革中の真皮層および/または表皮層の少なくとも一部をなめすステップを含み得る。なめしは、合成皮革を天然皮革に類似させ、天然皮革は、動物の原皮、多くの場合に成牛皮のなめしによって創出される、耐久性のある可撓性材料でありうる。本明細書におけるなめしは、動物の皮を処理して皮革を生産するプロセスを指す場合がある。なめしは、渋なめし(vegetable tanning)(例えば、タンニンを使用する)、クロムなめし(硫酸クロムを含むクロム塩)、アルデヒドなめし(グルタルアルデヒドまたはオキサゾリジン化合物を使用する)、シンタン(合成タンニン、芳香族ポリマーを使用する)、細菌染色などを含む様々な方法で行うことができる。
本明細書において製造された細胞層、層状構造、および合成皮革は、なめしの後にさらに処理することができる。場合により、本明細書提供の方法は、1つまたは複数の皮革処理ステップ(例えば、伝統的な皮革の形成に使用されるステップ)をさらに含む。処理ステップの例には、保存加工、水漬け、石灰漬け、脱毛、フレッシング、分割、脱灰、再石灰漬け、ベーチング、脱脂、フライジング(frizing)、漂白、着色、ピックリング、脱酸、なめし、再なめし(例えば、処理の間に色落ちした場合)、シンニング、再なめし、潤滑化、クラスティング、湿潤化、水絞り、シェービング、再クロム処理、中和、染色、加脂、充填、ストリッピング、スタッフィング、白化、固着、セッティング、乾燥、コンディショニング、空打ち(例えば、ドライ空打ち)、ステーキング、バフィング、仕上げ、油入れ、ブラッシング、パディング、含浸、スプレー、ローラーコーティング、カーテンコーティング、艶出し、プレーティング、型押し、アイロン掛け、グレージング、およびタンブリングが含まれる。
本明細書における方法は、合成皮革を色素沈着させるステップを含み得る。場合により、色素沈着は、合成皮革に色素産生細胞(例えばメラノサイト)を導入することによって行うことができる。場合により、合成皮革は、機能的生メラノサイトを含む。メラノサイトは、ヒトの皮膚と類似の位置を有し得る。場合により、メラニンは、メラノサイトによって構成的に産生される場合がある。場合により、メラニンは、ケラチノサイトに輸送される場合がある。場合により、メラノサイトは、刺激、例えばUV照射の際に、またはアルファメラノサイト刺激ホルモン(aMSH)、エンドセリン1(ET1)、幹細胞因子(SCF)、プロスタグランジンE2およびF2α(PGE2、PGF2α)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)または神経増殖因子(NGF)などの色素沈着促進活性剤によって産生される。
ケラチノサイトおよびメラノサイトなどの表皮層中の細胞、ならびに線維芽細胞などの真皮層中の細胞は、iPSCなどの前駆細胞から派生、例えば分化させることができる。他の場合には、細胞層を形成するために初代細胞または初代細胞に由来する培養細胞を使用して、合成皮革を製造することができる。
図4A〜4Cは、良質の皮革、天然の皮膚および表皮等価物の比較分析を示す。図4Aは、天然の皮膚および良質の皮革の縦断面のFESEMを示す。図4Aは、表皮(e)および真皮(d)の別個の形態的構造を示す。なめしは、皮の構造を永続的に変更した。表皮における個別の細胞間の境界は、識別不能になった。水分の除去は、真皮中のコラーゲン束をより圧縮させ、耐久性にした。倍率:1000×。
分化を誘導するために、未分化iPSCを、20%O2雰囲気環境に移し、1mM ATRA(Sigma−Aldrich)および25ng/ml BMP4(R&D)を補充されたmTESR1または他の多能性幹細胞基本培地で7日間処理する(誘導)。
GeltrexおよびColによる組織培養皿のコーティング
この手順は、生物学的安全キャビネット内で無菌技術を使用して実施してもよい。Geltrexマトリクスは、マトリゲルと同様に、室温(RT)で迅速に凝固する。各々の新しいバッチのマトリクスを到着時にアリコートにし、この試薬を取り扱う際は、事前に冷却したピペットチップ、ラック、およびチューブを使用する。50、100、および200μLのアリコートを作製し、−80℃で保管する。Geltrexは1:100希釈で使用する。
約70%コンフルエントに成長させた無フィーダーiPSCの60mm組織培養皿を1つ調製する。顕微鏡で細胞を検査して、混入が存在しないこと、および未分化表現型が維持されていることを確認する。細胞は、ストレスに供されているかまたは死滅しつつある場合に、分化を開始して、より大型の多形細胞を有する「敷石状(cobblestone)」領域を示す。こうした細胞は、ケラチノサイトへの分化に使用するべきではない。
iPSC由来ケラチノサイトの分化および継代培養は、生物学的安全キャビネット内で無菌技術を使用して実施する。継代した翌日に新しいプレートを検査して、iPSCの付着が成功したことを確認する。iPSCがコロニーを形成し始めた場合、下記の分化プロトコールに進む。
分化の24日目に、成長したiPSCコロニーから遊走して離れた多数の細胞は、ケラチノサイト様表現型を示し、ケラチノサイト運命への外胚葉の拘束に必要な主要制御因子であるp63、およびKrt14を発現し始める。この日までに、iPSC分化に使用した60mm皿は、完全にコンフルエントであり、継代する必要がある。継代中にiPSC由来ケラチノサイトを富化するために、分化iPSC培養物を、ColI/ColIVコーティングプレートに迅速に付着させる。最大4枚の100mm ColI/ColIVコーティング組織培養皿を使用して、分化iPSCを含有する1枚の60mm皿の迅速付着手順を実施する。1枚の100mm皿のみを使用する場合、迅速付着手順のために、分化iPSC培養物の1/4をプレーティングする。
この手順は、生物学的安全キャビネット内で無菌技術を使用して実施してもよい。1.ColIV粉末を、0.25%無菌氷酢酸で2mg/mLの濃度に再構成する。時々旋回させて、数時間2〜8℃で溶解させる。アリコートを作製し、それらを−20℃で保管する。2. バイアルを氷バケツに置き、4℃で数時間保つことにより、ColIVストック溶液(2mg/mL)のアリコートを非常にゆっくりと解凍する。3. ColIVストック溶液を、7μg/mLの最終作業濃度になるように、適切な容積(各100mm皿当たり5mL)の0.25%無菌氷酢酸に再懸濁する。適切な容積のColIストック溶液を添加して、30μg/mLの最終作業ColI濃度を達成する。5mLの作業溶液を使用することにより、100mm皿を覆うようにプレートをコーティングする。プレートを、生物学的安全キャビネット内で室温にて1時間インキュベートする。4. コーティングしたプレートから液体を吸引し、皿を、5mLの無菌1×PBSで1回、および5mLのddH2Oで1回すすぐ。5. 洗浄した皿を、生物学的安全キャビネット内で空気乾燥する。プレートをそのまま使用するか、またはプレートをパラフィルムで密封し、最大6か月間4℃で保管する。以前に保管したColIVコーティングプレートを使用するためには、プレートを生物学的安全キャビネット内で少なくとも1時間室温に温めてから、細胞をプレーティングする。
1. 分化の24日目に、完全CnT−07、Accutase、およびColI/ColIVコーティング皿を事前に温める。2. 細胞を1×PBSで洗浄し、2mLのAccutaseを添加し、組織培養インキュベーターで5分間インキュベートする。細胞が剥離し始めたことを顕微鏡で確認する。3. 3mLの完全Cnt−07を添加し、ピペットで吸引排出して細胞を取り外し、細胞懸濁物を15mLコニカルチューブに収集する。細胞を260×gで5分間遠心し、上清を吸引する。ペレットを10mLの完全Cnt−07培地に再懸濁し、260×gで5分間の遠心を繰り返し、上清を吸引する。4. ペレットを4mLの完全CnT−07に再懸濁し、ピペットで吸引排出して細胞塊をほぐして単細胞にする。5. 9mLの完全CnT−07培地を、各ColI/ColIVコーティング皿に添加し、上記ステップ4の1mLの細胞懸濁物を、各ColI/ColIVコーティング皿に移す。細胞を、コーティング皿に15〜30分間室温で付着させる。6. 浮遊細胞(これらは、未分化iPSCまたは部分的に分化したiPSCである)を有する培地を注意深く吸引する。付着細胞(これらは、iPSC由来Krt14陽性細胞である)は、静置しておく。10mLの新たな完全CnT−07を、付着細胞を有するプレートに添加する。1日おきに培地を換えて、37℃の組織培養インキュベーター内で細胞を拡大増殖させる。細胞は、必要に応じてAccutaseと共に、ColIコーティング皿のCnT−07またはEpiLife(EDGS補充物を有する)で継代する。継代2または継代3の後、および迅速付着ステップの後、培養物は、約90%が、ケラチノサイト様表現型を示すKrt14陽性細胞で構成されているはずである。得られた培養物のケラチノサイト様表現型は、Krt14発現の標準的免疫蛍光(immunflorescence)分析により、および器官型培養で正常な階層化表皮を再構成する能力により、検証することができる。
初代ケラチノサイトを、単一の新生児包皮から単離し、ヒトケラチノサイト成長補充物で補充された0.07mMのCa2+154CF培地(Life Technologies)で成長させる。最初の継代ケラチノサイトの懸濁物(2.21×105/cm2インサート)を、製造業者のプロトコールに従って、CnT−07培地(CELLnTEC)またはCnT−Prime培地(CELLnTEC)中のCellstart CTS(Life Technologies)(または他のECM基質)をコーティングしたPET、0.4mmインサート(EMD Millipore)に播種する。
ケラチノサイトを、CnT−07培地(CELLnTEC)またはCnT−Prime培地(CELLnTEC)中の0.4μm細孔インサートを有するポリエチレンテレフタレート(PET)膜(EMD Millipore;カタログ番号:MCHT12H48)に、2.0〜2.5×105細胞/cm2の密度で播種する。
2%アガロース溶液を調製するために、2gの超高純度低融点(LMP)アガロースを、100mLの超純水/緩衝溶液(1:1、v/v)に溶解する。緩衝溶液は、任意選択で、PBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水1×)またはHBSS(ハンクス平衡塩溶液1×)であってもよい。アガロース溶液を、温水(80℃よりも高温)を含有するビーカーに入れ、アガロースが完全に溶解するまでホットプレート上に保持してもよい。アガロース溶液は、温度が36℃よりも高温である限り、液体のままである。36℃未満では、相転移が生じ、粘性が増加し、アガロースは最終的にゲルを形成する。
プロトコールの概要は以下の通りであってもよい:a)線維芽細胞をコラーゲンの溶液に接触させ、その後、十分な期間にわたってインキュベートし、線維芽細胞が分布し、真皮等価物を構成する収縮コラーゲンマトリクスを得る;b)ケラチノサイトおよびメラノサイトの混合物を、a)で得た真皮等価物に播種し、液体培地中で浸漬培養する;c)b)で得た培養物全体(真皮等価物に播種したケラチノサイトおよびメラノサイト)を浸漬し、皮膚等価物を構成する、コラーゲンマトリクスに線維芽細胞を含有する真皮等価物上にメラノサイトを含有する多階層化表皮等価物が得られるまで、気液界面で培養を継続する。
拡大増殖させたDP細胞を、培養したORS細胞と混合し、洗浄し、20mlの無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Sigma)に、好適な細胞密度で注意深く再懸濁する。各実験で使用される培養したDPおよびORS細胞は、異なるドナーから得られたものである。なぜなら、DP細胞およびORS細胞の培養期間が異なり、同じドナーに由来する2つの細胞型を調製することができないためである。細胞懸濁物を、培養確立の1日後に、培養皮膚片の真皮にゆっくりと注入する。
毛包細胞集団の培養
毛包を、後頭部から得る。真皮乳頭(DP)細胞を、Randallら、A comparison of the culture and growth of dermal papilla cells from hair follicles from non−balding and balding (androgenetic alopecia) scalp.、Br J Dermatol、1996年:134巻:437〜444頁)に記載されているように、調製および培養する。
全層皮膚等価物を、クロムなめしによりなめす。第1のステップは、氷および硫酸処理である。これにより、組織は、クロムを受け入れることができるように開放される。その後、クロムを酸化マグネシウムと共に添加する。
全層皮膚等価物は、X−tan手順を使用してなめしてもよい。なめす前に、全層皮膚等価物を石灰漬けにする。石灰漬けは、皮膚等価物を浸すステップ、基質を添加するステップ、pHを調整するステップ、および洗浄するステップを含む。その後、皮膚等価物を洗浄し、前脱灰緩衝液を添加し、皮膚等価物を脱灰し、洗浄することにより、皮膚等価物を脱灰する。その後、水戻しを行い、なめし基質を添加し、pHをなめし実施pHへと調整し、固定のサイクルおよび固定を実施し、乳化加脂して、なめし皮膚等価物を得ることにより、皮膚等価物をなめす。
I型コラーゲンマトリクス(0.5×106個のiPSC由来線維芽細胞を含有する)を、ポリエチレンテレフタレート膜(BD Biosciences)に堆積させ、重合させてもよい。重合させたマトリクスを約7日間インキュベーションした後、1×106個のiPSC由来ケラチノサイトおよび0.1×106個のiPSC由来メラノサイトをマトリクスに播種し、さらに7日間インキュベートしてもよい。複合培養物を、気液界面に上昇させ、下から栄養供給して、表皮分化を誘導してもよい。約14日後に、全層皮膚等価物を回収し、LN2で瞬間凍結してもよく、またはメラニン定量化のためにろうに包埋してもよく、そのいずれでもよい。
固定:組織を、3.8%パラホルムアルデヒド/リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、pH7.2〜7.6で30分間固定してもよい。試料を、PBSで3回、5分間洗浄してもよい。組織試料を、4℃で回転させながら、一連の無菌スクロース勾配(10%スクロースで一晩、15%スクロースで6〜8時間、30%スクロースで一晩、および最終的に、最適切断温度(OCT(optimal cutting temperature))化合物と1:1で混合した30%スクロースで一晩)に浸透させてもよい。試料を、OCTで包埋し、液体窒素蒸気中で凍結してもよい。凍結ブロックは、−80℃で保管することができる。
固定:組織を、3.8%パラホルムアルデヒド/リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、pH7.2〜7.6で30分間固定してもよい。試料を、PBSで3回、5分間洗浄してもよい。組織試料を、昇順のエタノール系列(50%、70%、2×100%;各20分間)および透徹剤(キシレン、2×20分間)で脱水してもよい。試料を、65℃にて1時間パラフィンろうで2回灌流し、パラフィンブロックに包埋してもよい。パラフィンブロックは、さらなる使用まで室温で保管することができる。
固定:試料を、0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中の4%パラホルムアルデヒドおよび2%グルタルアルデヒドで24時間4℃にて固定し、0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液に入れ、さらなる処理の前に4℃で維持してもよい。
固定:試料を、0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液、pH7.4中の0.06%塩化カルシウムを有する2%グルタルアルデヒドおよび2%パラホルムアルデヒドで、30分間4℃にて固定してもよい。その後、試料を、0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液に入れ、さらなる処理の前に4℃で維持してもよい。
Claims (198)
- 合成皮革を製造する方法であって、
a.線維芽細胞を含む人工真皮層を形成するステップ;
b.前記真皮層の少なくとも一部をなめし、それにより、前記合成皮革を形成するステップ
を含み、
前記線維芽細胞が、人工多能性幹細胞から分化したものである、方法。 - 人工表皮層を形成するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記表皮層が、ケラチノサイトを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記真皮層上に前記表皮層を配置し、それにより、層状構造を形成するステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 合成皮革を製造する方法であって、
a.人工真皮層上に人工表皮層を配置し、それにより、層状構造を形成するステップであって、前記表皮層がケラチノサイトを含み、前記真皮層が線維芽細胞を含む、ステップ;および
b.前記層状構造の少なくとも一部をなめし、それにより、前記合成皮革を形成するステップ
を含み、前記線維芽細胞または前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、方法。 - 合成皮革を製造する方法であって、
a.人工真皮層上に人工表皮層を配置し、それにより、層状構造を形成するステップであって、前記表皮層がケラチノサイトを含み、前記真皮層が線維芽細胞を含む、ステップ;
b.前記表皮層の少なくとも一部を除去して、除去生成物を形成するステップ;および
c.前記除去生成物の少なくとも一部をなめし、それにより、前記合成皮革を形成するステップ
を含み、前記線維芽細胞または前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、方法。 - 前記ケラチノサイトが、哺乳動物ケラチノサイトである、請求項3から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項7に記載の方法。
- 前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項3から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ケラチノサイトが、KRT14、p63、DSG3、ITGB4、LAMA5、KRT5、TAp63、Lamb3、KRT18またはその組み合わせを発現する、請求項9に記載の方法。
- 前記層状構造が、メラノサイトをさらに含む、請求項4から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メラノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項11に記載の方法。
- 前記メラノサイトが、Sox−10、MITF−M、gp−100、DCT、TYR、MLANAまたはその組み合わせを発現する、請求項12に記載の方法。
- 前記合成皮革が、色素をさらに含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メラノサイトが、哺乳動物メラノサイトである、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項7に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項5から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、CD10、CD73、CD44、CD90、I型コラーゲン、III型コラーゲン、プロリル−4−ヒドロキシラーゼベータ、またはその組み合わせを発現する、請求項1または17に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、哺乳動物線維芽細胞である、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項19に記載の方法。
- 前記非ヒト哺乳動物が、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類、またはウサギのうちの1つである、請求項8または20に記載の方法。
- 前記表皮層が、コラーゲンをさらに含む、請求項2から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表皮層が、さらなる処理に供される、請求項22に記載の方法。
- 前記層状構造が、コラーゲンをさらに含む、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記層状構造が、さらなる処理に供される、請求項24に記載の方法。
- 前記除去生成物が、コラーゲンをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記除去生成物が、さらなる処理に供される、請求項26に記載の方法。
- 前記真皮層が、コラーゲンをさらに含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層が、さらなる処理に供される、請求項28に記載の方法。
- 前記処理が、保存加工、水漬け、ベーチング、ピックリング、脱酸、シンニング、再なめし、潤滑化、クラスティング、湿潤化、水絞り、シェービング、再クロム処理、中和、染色、加脂、充填、ストリッピング、スタッフィング、白化、固着、セッティング、乾燥、コンディショニング、空打ち、ステーキング、バフィング、仕上げ、油入れ、ブラッシング、パディング、含浸、スプレー、ローラーコーティング、カーテンコーティング、艶出し、プレーティング、型押し、アイロン掛け、グレージング、タンブリングおよびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項23、25、27または29に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、コラーゲン産生細胞によって少なくとも部分的に産生される、別に添加される、またはその任意の組み合わせである、請求項22、24、26または28に記載の方法。
- 前記コラーゲン産生細胞が、上皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、角質細胞、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、基底細胞、またはその組み合わせを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記コラーゲン産生細胞が、前記上皮細胞を含み、前記上皮細胞が、扁平上皮細胞、立方細胞、円柱細胞、基底細胞、またはその組み合わせを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記コラーゲン産生細胞が、前記ケラチノサイトを含み、前記ケラチノサイトが、上皮ケラチノサイト、基底ケラチノサイト、増殖中の基底ケラチノサイト、分化した基底上ケラチノサイト、またはその組み合わせを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記コラーゲン産生細胞が、平滑筋細胞を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記合成皮革が、ケラチン、エラスチン、ゼラチン、プロテオグリカン、デルマタン硫酸プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、デルマトポンチン、脂質、脂肪酸、糖質、またはその組み合わせのうちの1種または複数種をさらに含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層の厚さが、約0.02mmから約5mmに及ぶ、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.5mmに及ぶ、請求項37に記載の方法。
- 前記合成皮革が、第1の真皮層および第2の真皮層をさらに含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の真皮層が、前記第2の真皮層上に配置される、請求項39に記載の方法。
- 前記表皮層の厚さが、約0.01mmから約2mmに及ぶ、請求項2から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.2mmに及ぶ、請求項41に記載の方法。
- 前記合成皮革が、第1の表皮層および第2の表皮層をさらに含む、請求項41または42に記載の方法。
- 前記合成皮革が、基底膜代用物をさらに含む、請求項41から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基底膜代用物が、前記表皮層と前記真皮層との間にある、請求項44に記載の方法。
- 前記基底膜代用物が、乾燥無細胞羊膜を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記真皮層が、足場上に形成される、請求項1から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記足場が、天然または合成である、請求項47に記載の方法。
- 前記足場が、絹を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記足場が、天然組織接着剤を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記天然組織接着剤が、フィブリン糊を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記足場が、前記合成皮革中に部分的に含まれる、請求項47から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層または前記表皮層が、in vitroで培養される、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層が、in vitroで培養される、請求項53に記載の方法。
- 前記真皮層が、補充物と共に培養される、請求項54に記載の方法。
- 前記補充物が、コラーゲン、フィブリン、増殖因子、アスコルビン酸、硫酸デキストラン、またはカラゲナンのうちの1種または複数種を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記補充物が、天然補充物である、請求項55または56に記載の方法。
- 前記補充物が、合成補充物である、請求項55または56に記載の方法。
- 前記人工多能性幹細胞が、成体体細胞におけるOct3、Oct4、Sox2、Klf4、c−Mycまたはその組み合わせの誘導遺伝子発現を通じて産生される、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- 皮革製品の少なくとも一部を製造する方法であって、
請求項1から59のいずれか一項に記載の方法によって生産された合成皮革から前記皮革製品の前記少なくとも一部を形成するステップを含む、方法。 - 前記皮革製品が、腕時計のバンド、ベルト、パッケージング、靴、ブーツ、履物、手袋、衣類、かばん、袋物、クラッチ、財布、バックパック、札入れ、サドル、ハーネスまたは鞭のうちの1つまたは複数を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記皮革製品が、腕時計のバンドである、請求項61に記載の方法。
- 前記皮革製品が、ベルトである、請求項61に記載の方法。
- 前記皮革製品が、袋物である、請求項61に記載の方法。
- 請求項1から59のいずれか一項に記載の方法によって生産された、合成なめし皮革。
- なめす前に、
線維芽細胞を含む人工真皮層
を含む合成なめし皮革であって、前記線維芽細胞が、人工多能性幹細胞から分化したものである、合成なめし皮革。 - なめす前に、人工表皮層をさらに含む、請求項66に記載の合成なめし皮革。
- 前記表皮層が、ケラチノサイトをさらに含む、請求項67に記載の合成なめし皮革。
- 前記表皮層が、前記真皮層上にあり、それにより、層状構造を形成している、請求項67または68に記載の合成なめし皮革。
- なめす前に、
線維芽細胞を含む人工真皮層、および
ケラチノサイトを含む人工表皮層
を含む層状構造を含む合成なめし皮革であって、
前記線維芽細胞または前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、合成なめし皮革。 - なめす前に、
層状構造を含む除去生成物
を含む合成なめし皮革であって、前記層状構造が、
線維芽細胞を含む人工真皮層、および
ケラチノサイトを含む人工表皮層
を含み、前記表皮層の一部が除去され、前記線維芽細胞または前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、合成なめし皮革。 - 前記ケラチノサイトが、哺乳動物ケラチノサイトである、請求項68から71のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項72に記載の合成なめし皮革。
- 前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項68から73のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記ケラチノサイトが、KRT14、p63、DSG3、ITGB4、LAMA5、KRT5、TAp63、Lamb3、KRT18またはその組み合わせを発現する、請求項74に記載の合成なめし皮革。
- 前記層状構造が、メラノサイトをさらに含む、請求項69から75のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記メラノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項76に記載の合成なめし皮革。
- 前記メラノサイトが、Sox−10、MITF−M、gp−100、DCT、TYR、MLANAまたはその組み合わせを発現する、請求項77に記載の合成なめし皮革。
- 色素をさらに含む、請求項77または78に記載の合成なめし皮革。
- 前記メラノサイトが、哺乳動物メラノサイトである、請求項76から79のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項80に記載の合成なめし皮革。
- 前記線維芽細胞が、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項70または71に記載の合成なめし皮革。
- 前記線維芽細胞が、CD10、CD73、CD44、CD90、I型コラーゲン、III型コラーゲン、プロリル−4−ヒドロキシラーゼベータ、またはその組み合わせを発現する、請求項66または82に記載の合成なめし皮革。
- 前記線維芽細胞が、哺乳動物線維芽細胞である、請求項66から82のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項84に記載の合成なめし皮革。
- 前記非ヒト哺乳動物が、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類、またはウサギのうちの1つである、請求項73、81または85に記載の合成なめし皮革。
- 前記表皮層が、コラーゲンをさらに含む、請求項67から71のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記層状構造が、コラーゲンをさらに含む、請求項69から71のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記除去生成物が、コラーゲンをさらに含む、請求項71に記載の合成なめし皮革。
- 前記真皮層が、コラーゲンをさらに含む、請求項66から89のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記コラーゲンが、コラーゲン産生細胞によって少なくとも部分的に産生される、別に添加される、またはその任意の組み合わせである、請求項87から90のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記コラーゲン産生細胞が、上皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、角質細胞、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、基底細胞、またはその組み合わせを含む、請求項91に記載の合成なめし皮革。
- 前記コラーゲン産生細胞が、前記上皮細胞を含み、前記上皮細胞が、扁平上皮細胞、立方細胞、円柱細胞、基底細胞、またはその組み合わせを含む、請求項92に記載の合成なめし皮革。
- 前記コラーゲン産生細胞が、前記ケラチノサイトを含み、前記ケラチノサイトが、上皮ケラチノサイト、基底ケラチノサイト、増殖中の基底ケラチノサイト、分化した基底上ケラチノサイト、またはその組み合わせを含む、請求項92に記載の合成なめし皮革。
- 前記コラーゲン産生細胞が、平滑筋細胞を含む、請求項92に記載の合成なめし皮革。
- ケラチン、エラスチン、ゼラチン、プロテオグリカン、デルマタン硫酸プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、デルマトポンチン、脂質、脂肪酸、糖質、またはその組み合わせのうちの1種または複数種をさらに含む、請求項66から95のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記真皮層の厚さが、約0.02mmから約5mmに及ぶ、請求項66から96のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記真皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.5mmに及ぶ、請求項97に記載の合成なめし皮革。
- 前記合成皮革が、第1の真皮層および第2の真皮層をさらに含む、請求項66から98のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記第1の真皮層が、前記第2の真皮層上にある、請求項99に記載の合成なめし皮革。
- 前記表皮層の厚さが、約0.01mmから約2mmに及ぶ、請求項67から71のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記表皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.2mmに及ぶ、請求項101に記載の合成なめし皮革。
- 前記合成皮革が、第1の表皮層および第2の表皮層をさらに含む、請求項101または102に記載の合成なめし皮革。
- 基底膜代用物を含む、請求項101から103のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記基底膜代用物が、前記表皮層と前記真皮層との間にある、請求項104に記載の合成なめし皮革。
- 前記基底膜代用物が、乾燥無細胞羊膜を含む、請求項105に記載の合成なめし皮革。
- 前記真皮層が、足場上に形成される、請求項66から106のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記足場が、天然または合成である、請求項107に記載の合成なめし皮革。
- 前記足場が、絹を含む、請求項107に記載の合成なめし皮革。
- 前記足場が、天然組織接着剤を含む、請求項109に記載の合成なめし皮革。
- 前記天然組織接着剤が、フィブリン糊を含む、請求項110に記載の合成なめし皮革。
- 前記足場が、前記合成なめし皮革中に部分的に含まれる、請求項107から111のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記真皮層または前記表皮層が、in vitroで培養される、請求項66から112のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 前記真皮層が、in vitroで培養される、請求項113に記載の合成なめし皮革。
- 腕時計のバンド、ベルト、パッケージング、靴、ブーツ、履物、手袋、衣類、かばん、袋物、クラッチ、財布、バックパック、札入れ、サドル、ハーネスまたは鞭のうちの1つまたは複数に含まれる、請求項66から114のいずれか一項に記載の合成なめし皮革。
- 腕時計のバンドに含まれる、請求項115に記載の合成なめし皮革。
- ベルトに含まれる、請求項115に記載の合成なめし皮革。
- 袋物に含まれる、請求項115に記載の合成なめし皮革。
- 毛包細胞およびメラノサイト
を含む人工表皮層であって、前記メラノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、表皮層。 - 前記毛包細胞が、真皮乳頭細胞、外毛根鞘細胞またはその組み合わせを含む、請求項119に記載の表皮層。
- 前記メラノサイトが、哺乳動物メラノサイトである、請求項119または120に記載の表皮層。
- ケラチノサイトをさらに含む、請求項119から121に記載の表皮層。
- 前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項122に記載の表皮層。
- 前記ケラチノサイトが、KRT14、p63、DSG3、ITGB4、LAMA5、KRT5、TAp63、Lamb3、KRT18またはその組み合わせを発現する、請求項123に記載の表皮層。
- 前記ケラチノサイトが、哺乳動物ケラチノサイトである、請求項122、123、または124に記載の表皮層。
- 前記哺乳動物が、非ヒト哺乳動物である、請求項121または125に記載の表皮層。
- 前記非ヒト哺乳動物が、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類、またはウサギのうちの1つである、請求項126に記載の表皮層。
- 前記メラノサイトが、Sox−10、MITF−M、gp−100、DCT、TYR、MLANAまたはその組み合わせを発現する、請求項119から127のいずれか一項に記載の表皮層。
- 毛包をさらに含む、請求項119から127のいずれか一項に記載の表皮層。
- a.毛包細胞を含む人工表皮層;および
b.線維芽細胞を含む人工真皮層
を含む層状構造であって、前記線維芽細胞が、人工多能性幹細胞から分化したものである、層状構造。 - 前記線維芽細胞が、CD10、CD73、CD44、CD90、I型コラーゲン、III型コラーゲン、プロリル−4−ヒドロキシラーゼベータ、またはその組み合わせを発現する、請求項130に記載の層状構造。
- 前記表皮層が、ケラチノサイトをさらに含む、請求項130に記載の層状構造。
- 前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項132に記載の層状構造。
- 前記ケラチノサイトが、KRT14、p63、DSG3、ITGB4、LAMA5、KRT5、TAp63、Lamb3、KRT18またはその組み合わせを発現する、請求項133に記載の層状構造。
- 前記毛包細胞が、真皮乳頭細胞、外毛根鞘細胞またはその組み合わせである、請求項132に記載の層状構造。
- 前記表皮層が、メラノサイトをさらに含む、請求項130に記載の層状構造。
- 前記メラノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項136に記載の層状構造。
- 前記メラノサイトが、Sox−10、MITF−M、gp−100、DCT、TYR、MLANAまたはその組み合わせを発現する、請求項137に記載の層状構造。
- 色素沈着している、請求項136、137または138に記載の層状構造。
- 前記表皮層が、階層化されている、請求項137に記載の層状構造。
- 基底膜代用物をさらに含む、請求項130から140のいずれか一項に記載の層状構造。
- 前記基底膜代用物が、前記表皮層と前記真皮層との間にある、請求項141に記載の層状構造。
- 前記基底膜代用物が、乾燥無細胞羊膜を含む、請求項142に記載の層状構造。
- 足場をさらに含む、請求項130に記載の層状構造。
- 前記足場が、天然または合成である、請求項144に記載の層状構造。
- 前記足場が、絹を含む、請求項144に記載の層状構造。
- 前記真皮層が、前記足場上にある、請求項144に記載の層状構造。
- ケラチン、エラスチン、ゼラチン、プロテオグリカン、デルマタン硫酸プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、デルマトポンチン、脂質、脂肪酸、糖質、またはその組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の構成要素をさらに含む、請求項130から147のいずれか一項に記載の層状構造。
- 2つまたはそれよりも多い真皮層をさらに含む、請求項130から148のいずれか一項に記載の層状構造。
- 毛包をさらに含む、請求項130から149のいずれか一項に記載の層状構造。
- 柔皮をさらに含む、請求項130から149のいずれか一項に記載の層状構造。
- 層状構造を製造する方法であって、
人工多能性幹細胞から分化した細胞を含む人工真皮層上に、毛包細胞を含む人工表皮層を配置し、それにより、前記層状構造を形成するステップ
を含む、方法。 - 人工多能性幹細胞から分化した前記細胞が、線維芽細胞、メラノサイト、ケラチノサイトまたはその組み合わせである、請求項152に記載の方法。
- 人工多能性幹細胞から分化した前記細胞が、線維芽細胞である、請求項153に記載の方法。
- 前記線維芽細胞が、CD10、CD73、CD44、CD90、I型コラーゲン、III型コラーゲン、プロリル−4−ヒドロキシラーゼベータ、またはその組み合わせを発現する、請求項154に記載の方法。
- 前記表皮層が、ケラチノサイトをさらに含む、請求項152から154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ケラチノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項156に記載の方法。
- 前記ケラチノサイトが、KRT14、p63、DSG3、ITGB4、LAMA5、KRT5、TAp63、Lamb3、KRT18またはその組み合わせを発現する、請求項157に記載の方法。
- 前記毛包細胞が、真皮乳頭細胞、外毛根鞘細胞またはその組み合わせを含む、請求項152から158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表皮層が、メラノサイトをさらに含む、請求項152から159のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メラノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項160に記載の方法。
- 前記メラノサイトが、Sox−10、MITF−M、gp−100、DCT、TYR、MLANAまたはその組み合わせを発現する、請求項161に記載の方法。
- 前記真皮層が、補充物と共に培養される、請求項152から163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補充物が、コラーゲン、フィブリン、増殖因子、アスコルビン酸、硫酸デキストラン、カラゲナンまたはその組み合わせを含む、請求項163に記載の方法。
- 前記補充物が、天然補充物である、請求項163に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記補充物が、合成補充物である、請求項163に記載の方法。
- 前記真皮層が、足場上で培養される、請求項152から166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記足場が、天然または合成である、請求項167に記載の方法。
- 前記足場が、絹を含む、請求項167に記載の方法。
- 前記真皮層が、足場上に配置される、請求項152から166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記足場が、天然または合成である、請求項170に記載の方法。
- 前記足場が、絹を含む、請求項170に記載の方法。
- 前記表皮層が、階層化されている、請求項152から172のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の真皮層上で前記真皮層を培養するステップをさらに含む、請求項152に記載の方法。
- 前記真皮層が、in vivoで培養される、請求項152から174のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層が、コラーゲンマトリクス上で培養されない、請求項175に記載の方法。
- 前記真皮層の厚さが、約0.02mmから約5mmに及ぶ、請求項152から176のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.5mmに及ぶ、請求項177に記載の方法。
- 前記表皮層の厚さが、約0.01mmから約2mmに及ぶ、請求項152から178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.2mmに及ぶ、請求項179に記載の方法。
- 毛包細胞およびケラチノサイトまたはメラノサイトを含む人工表皮層;
線維芽細胞を含む人工真皮層
を含む層状構造であって、前記線維芽細胞、前記ケラチノサイトまたは前記メラノサイトが、人工多能性幹細胞から分化したものであり、前記メラノサイトが、Sox−10、MITF−M、gp−100、DCT、TYR、MLANAまたはその組み合わせを発現し、前記線維芽細胞が、CD10、CD73、CD44、CD90、I型コラーゲン、III型コラーゲン、プロリル−4−ヒドロキシラーゼベータ、またはその組み合わせを発現し、前記ケラチノサイトが、KRT14、p63、DSG3、ITGB4、LAMA5、KRT5、TAp63、Lamb3、KRT18またはその組み合わせを発現する、層状構造。 - 前記真皮層の厚さが、約0.02mmから約5mmに及ぶ、請求項181に記載の層状構造。
- 前記真皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.5mmに及ぶ、請求項182に記載の層状構造。
- 前記表皮層の厚さが、約0.01mmから約2mmに及ぶ、請求項181から183のいずれか一項に記載の層状構造。
- 前記表皮層の前記厚さが、約0.1mmから約0.2mmに及ぶ、請求項184に記載の層状構造。
- a.角質層;
b.顆粒層;
c.有棘層;および
d.基底層
を含む人工表皮層であって、前記角質層、前記顆粒層、前記有棘層、および前記基底層が、図6A、図8Aに示されるように組織化されている、人工表皮層。 - 前記角質層の厚さが、約0.01mmから約0.05mmに及ぶ、請求項186に記載の人工表皮層。
- 前記顆粒層の厚さが、約0.01mmから約0.15mmに及ぶ、請求項186から187のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記有棘層の厚さが、約0.01mmから約0.15mmに及ぶ、請求項186から188のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記基底層の厚さが、約0.01mmから約0.15mmに及ぶ、請求項186から189のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- a.角質層;
b.顆粒層;
c.有棘層;および
d.基底層
を含む人工表皮層。 - 前記角質層の厚さが、前記人工表皮層の約4%から約20%に及ぶ、請求項191に記載の人工表皮層。
- 前記顆粒層の厚さが、前記人工表皮層の約4%から約60%に及ぶ、請求項191から192のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記有棘層の厚さが、前記人工表皮層の約4%から約40%に及ぶ、請求項191から193のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記基底層の厚さが、前記人工表皮層の約4%から約40%に及ぶ、請求項191から194のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記人工表皮層中に含まれる細胞の少なくとも約2%が、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項186から195のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記人工表皮層中に含まれる細胞の少なくとも約10%が、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項186から196のいずれか一項に記載の人工表皮層。
- 前記人工表皮層中に含まれる細胞の少なくとも約50%が、人工多能性幹細胞から分化したものである、請求項186から196のいずれか一項に記載の人工表皮層。
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