JP2019512233A - 凝集体を含まない単量体のジフテリア毒素融合タンパク質の生成方法及び治療的使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年3月10日出願の米国仮特許出願第62/306,281号の利益を主張し、当該仮特許出願は、参照によりあらゆる目的において本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介してアスキー形式で提出された配列表を含み、この配列表は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前述のASCIIコピーは2017年3月2日に作成され、名称はP13869−02_SL.txt、サイズは134,966バイトである。
本発明は、国立衛生研究所の認可を受けた助成金番号A137856、A136973、A1097138、UC7A1095321−01の下、政府支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
Ontak(登録商標)(デニロイキンジフチトクス)は521アミノ酸の、組換え型の、DNA由来の細胞傷害性タンパク質であり、ジフテリア毒素断片Aと断片Bの一部分とのアミノ酸配列(Met1−His388)及びヒトインターロイキン−2(IL−2、Ala1−Thr133)の配列から構成される。現状、Ontakは大腸菌(E.coli)発現系で生成され、58kDの分子量を有する。ネオマイシンが発酵プロセスで使用されるが、最終生成物中では検出不可能である。Ontak(登録商標)は、静脈内(IV)投与を意図した無菌凍結溶液として単回使用バイアルで供給され、1999年に皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の処置用としてFDAの認可を受けた。FDAは2011年6月、Ontak(登録商標)の最終製剤中に不均一な分子量のタンパク質凝集体、過剰な残留DNA、及び過剰な残留界面活性剤が存在する懸念により、Ontak(登録商標)の臨床試験を差し止めた。Ontak(登録商標)の生産は大腸菌の細胞質内で組換えタンパク質を発現させることによって達成されるが、この発現系によって、組換えタンパク質が、Ontak(登録商標)ポリペプチドから構成される高分子量の不溶性の凝集体、いわゆる封入体を形成するという結果につながる。封入体形態の変性及びリフォールディングを伴う現状の生産プロセスでは、最終製剤中に不均一な分子量のタンパク質凝集体が依然存在した。精製形態にこのような凝集体が存在するのは、大腸菌由来の細胞質封入体をポリペプチド供給源として使用した結果であり、また毒素の膜貫通ドメインがTween20の存在下でも固有の疎水性を有するためでもある。この方法を用いて生成するOntak(登録商標)を、以下古典的Ontak(登録商標)またはc−Ontak(登録商標)と呼ぶ。
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語の全てが、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。以下の文献は、本発明で使用する用語の多くについての一般的定義を当業者に提供するものである:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991);及びHale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書において以下の用語は、別段の指定がない限り、これらの用語に認められる以下の意味を有する。
本発明の一実施形態は、純度及び品質が高められた、凝集体を含まない単量体のジフテリア毒素融合タンパク質を生成するプロセスの発見である。このプロセスは、好ましくはコリネバクテリウム・ジフテリエ株を含む細菌を、本発明のDNA発現ベクターにより形質転換することを含む。本発明のDNA発現ベクターは特定の遺伝子要素を含むように設計されており、当該遺伝子要素は、toxプロモーター(toxP)と、重複する新規の変異したtoxオペレーター(toxO)、好ましくはシグナル配列と、タンパク質をコードするDNA配列とを含む。当該タンパク質は、好ましくは、ジフテリア毒素またはその機能部分と、ターゲット受容体結合ドメインまたはその機能部分とを含む、融合タンパク質である。「その機能部分」という用語は、毒素として作用するジフテリア毒素タンパク質の一部分、または受容体に結合するターゲット受容体結合ドメインの一部分を意味する。本発明のDNA発現ベクターは、タンパク質がtoxプロモーター(toxP)及び変異体toxオペレーター(toxO)から発現するように設計されている。
toxOは、中央のシトシン(C)塩基によって中断された9bpの不完全なパリンドローム構造のアーム2つから構成されている19bpのオペレーター領域である。野生型toxO(図1b)及び発明者らが発見した変異体toxO(図1a)オペレーターが図1に示されている。配列番号1は、本発明の変異体toxOのDNA配列における一実施形態を示している。toxPは、配列番号2のDNA配列を有するプロモーターである。配列番号2は、toxO DNA配列を含むtoxP DNA配列を示している。配列番号3は、toxPと、tox0と、シグナルペプチドと、タンパク質をコードするDNA配列とを含むDNA配列である。配列番号3内のアスタリスクは、変異体toxOを創出するために導入された変化を示す。
配列番号1(変異体toxO DNA配列)
配列番号2(変異体toxO DNA配列を含むtoxP;変異体toxO配列は下線部)
本発明のDNA発現ベクターは、toxP、変異体toxO、タンパク質をコードするDNA配列、及び好ましくはシグナル配列を含む。配列番号3は、本発明のDNA発現ベクターの一部になり得るこれらの遺伝子要素を含有するDNA配列の一例である。言及したように、配列番号3に見られるアスタリスクは、変異体と野生型toxOとの間の塩基対変化の上方に置かれている。配列番号3は、toxPが塩基1から30に及び、toxOが塩基24から開始して塩基42(下線が引かれたDNA配列より前)で終了するように番号付けされている。下線が引かれたDNA配列は塩基74から塩基148に該当し、25アミノ酸のシグナル配列をコードするDNA領域である(配列番号4、配列番号5、及び図2にも見られる)。本発明のDNA発現ベクターは、好ましくは、1種以上のタンパク質がtoxP、変異体toxOから発現し、N末端側シグナル配列により翻訳されるように構築される。N末端側シグナル配列は、(当該ベクターから発現する)当該1種以上のタンパク質を分泌のターゲットとし、N末端側シグナルペプチドはその後切断されて、成熟した活性タンパク質をもたらす。配列番号3は、分泌デニロイキンジフチトクス、またはs−デニロイキンジフチトクスと呼ばれる新規のデニロイキンジフチトクスのようなタンパク質をコードするDNA配列を含む。s−デニロイキンジフチトクスは、未成熟分泌デニロイキンジフチトクス(is−デニロイキンジフチトクス)及び成熟分泌デニロイキンジフチトクス(ms−デニロイキンジフチトクス)と呼ばれる2つの形態を有する。配列番号12は本発明のis−デニロイキンジフチトクスのものであり、配列番号13は本発明のms−デニロイキンジフチトクスのものである。is−デニロイキンジフチトクスは、ms−デニロイキンジフチトクス形成のためにプロセシング中に切断されるシグナル配列を含有する。加えて、配列番号3は、タンパク質、具体的にはジフテリア毒素の機能部分及びIL2の機能部分を含有する融合タンパク質をコードする、配列番号の塩基149から開始し1711までのDNA配列を含む。新規のデニロイキンジフチトクス融合タンパク質の配列はms−デニロイキンジフチトクスと呼ばれるものに形成され、これは520アミノ酸のポリペプチドであり、ジフテリア毒素断片Aと断片Bの一部分とのアミノ酸配列(Gly1−His387)及びヒトインターロイキン−2(IL2、Ala1−Thr133)の配列から構成される。シグナル配列が切断された結果として、本発明のms−デニロイキンジフチトクスは古典的デニロイキンジフチトクス(c−デニロイキンジフチトクス)に存在する最初のメチオニンを欠いているため、Ontak(登録商標)として知られる古典的デニロイキンジフチトクスタンパク質のアミノ酸配列よりも1アミノ酸短い。配列番号13は、新規のジフチトクスタンパク質配列のms−デニロイキンジフチトクスのタンパク質配列であり、Ontak(登録商標)として知られる古典的デニロイキンジフチトクス(c−デニロイキンジフチトクス)のタンパク質配列を含有する配列番号10と比較することができる。
配列番号4(シグナルDNA配列)
配列番号5(シグナルタンパク質配列)
配列番号6(古典的デニロイキンジフチトクスDNA配列)
全ての細菌毒素及び植物毒素と同様に、デニロイキンジフチトクスは、血管漏出症候群(VLS)を誘発し得るアミノ酸モチーフを保有する。Ontak(登録商標)による処置を受けた患者のおよそ30%が、末梢性浮腫を伴う急激な体重増加から低アルブミン血症、肺浮腫に及ぶVLSを示した。米国特許第8,865,866号に記載のように、Ontak(登録商標)のDNA配列に対する変異が施された。DNA配列に対し、配列番号10の7番目の残基におけるバリン(GTT)が配列番号16に示されるようにアラニンで置き換えられるDNA変異を施すことで、血管漏出症候群の副作用がわずかな、または無い融合毒素がもたらされることが発見された。このような変異体は「血管漏出変異体」(VLM)と呼ばれる。血管漏出変異体、すなわちデニロイキンジフチトクス−VLMは、c−デニロイキンジフチトクスと同じ効力を有し(図3)、血管漏出を生じず(図4)、in vivoの急性毒性がc−デニロイキンジフチトクスよりも顕著に少ない(図5)ことが示されている。s−デニロイキンジフチトクス−VLMは6番目の残基のバリンを置き換えるアラニンを有し、これは配列番号14及び15に示されている。s−デニロイキンジフチトクス−VLMタンパク質は、c−デニロイキンジフチトクス−VLMタンパク質で見いだされたことと同様に毒性を減少させるはずである。
配列番号7[米国特許第8,865,866号に記載のデニロイキンジフチトクス−VLM]を配列番号8[本発明のis−デニロイキンジフチトクス−VLM]と比較するDNA配列アラインメントから、配列番号8のライン1381〜1437でコドン(3塩基)が欠落していることが示されている。
類似性:1563/1638(95.42%)
配列番号9(デニロイキンジフチトクスのDNA配列のIL−2部分)
成熟した活性ジフテリア毒素に関連する本発明の融合タンパク質における最初のアミノ酸は、配列番号13及び15において太字で示されるグリシン(アミノ酸1)である。配列番号4内にあるシグナル配列は、成熟融合タンパク質の1番目のグリシンから逆に数えて負数で表示され、以下のアミノ酸配列
を有する。シグナル配列は配列番号11及び12に示され、下線が引かれている。成熟分泌ジフテリア毒素融合タンパク質は、ジフテリア毒素部分(例えば、Gly1−His387)、及びターゲット受容体結合ドメイン(例えば、配列番号3におけるAla388−Thr520からのIL−2タンパク質)を含む。ジフテリア毒素タンパク質(またはその機能部分)に融合することができる、本発明で使用される他のターゲット受容体結合ドメインとしては、中でも、IL−3、IL−4、IL−6、IL−7、IL−15、EGF、FGF、サブスタンスP、CD4、αMSH、GRP、TT断片C、GCSF、ヘレグリンβ1、TNFα、TGFβ、またはこれらの組合せが挙げられる。配列番号10は、分泌されず、大腸菌内の封入体からの精製を要するc−デニロイキンジフチトクスを説明するものである。配列番号12は、シグナル配列を有する未成熟分泌is−デニロイキンジフチトクスを説明するものである。配列番号13は、細胞外空間への分泌プロセス中にシグナル配列が切断されたMS−デニロイキンジフチトクスを説明するものである。
配列番号11(w−ジフテリア毒素)
配列番号12(is−デニロイキンジフチトクス)
配列番号13(ms−デニロイキンジフチトクス)
配列番号14(is−デニロイキンジフチトクス−VLMのタンパク質配列)
配列番号15(ms−デニロイキンジフチトクス−VLMのタンパク質配列)
配列番号16(米国特許第8,865,866号に記載のデニロイキンジフチトクス−VLMのタンパク質配列)
類似性:521/522(99.81%)
上述のジフテリア毒素に関連するタンパク質のFe非依存的分泌発現を用いた方法は、s−デニロイキンジフチトクスを発現する方法の使用に加えていくつかの商業的用途を有する。当該方法は、以下の発現(収率)を改善する(向上させる)ために使用することができる。
野生型ジフテリア毒素(配列番号11)は、DTP、TDaP、及び他のワクチンの組合せに存在するジフテリアワクチンであるジフテリアトキソイドの作製に使用するが、これを本発明のDNA発現ベクターを用いて作製することができる。配列番号11をコードするDNAセグメントを、本発明のDNA発現ベクター内に配置し、ToxP/変異体ToxOの下流に位置付けてもよい。
CRM197及びCR107は全長ジフテリア毒素の変異体タンパク質であり、これらは高い免疫原性を有するが、毒素活性を完全に欠いている。これらはいくつかの多糖結合型ワクチンの担体として使用されている。例えば、Wyeth及びPfizerは1990年代にこの免疫原性を利用し、Streptococcus pneumoniae由来の7つの多糖体をCRM197に結合させて最初のプレブナーワクチンを創出し、2000年2月にFDA承認を受けた。13多糖体プレブナーは2010年にFDA承認を受けた。髄膜炎菌ワクチンのメンベオ(Menveo)(Novartis製)は、4つのNeisseria meningitidis多糖体にCRM197を加えたものである。このワクチンは2010年にFDA承認を得た。がん免疫療法の企業Imugene(ASX:IMU)は、CRM197を担体タンパク質として使用すると、HER2をターゲットとするB細胞ペプチドがん免疫療法からの抗体力価が劇的に改善すると報告した。CRM197は、潜在的な薬物送達タンパク質としての評価も行われている。スイスを本拠地とするTuring Pharmaceuticalsは、最大1,000アミノ酸長の治療用タンパク質とのCRM197融合コンストラクトについて取り組んでいる。本発明のDNA発現ベクターは、CRM197及びCRM107の生成に使用することができる。配列番号18〜21をコードする1つ以上のDNAセグメント(複数可)を、本発明のDNA発現ベクター内に配置し、ToxP/変異体ToxOの下流に位置付けてもよい。
切断可能なペプチドタグ(例えば、His6(配列番号23)またはFLAG[DYKDDDDK](配列番号24))またはタンパク質タグ(例えばGST[グルタチオンS−トランスフェラーゼ]またはSUMO[低分子ユビキチン様修飾因子タンパク質])は、特定のプロテアーゼ切断部位を用いてジフテリア毒素ベース融合タンパク質と融合させることができる。タグに結合する抗体またはリガンドを用いたアフィニティークロマトグラフィー法が、タグ化タンパク質の高速精製に使用され得る。精製の後、特定の切断部位により、タグを所望のジフテリア毒素関連タンパク質から分離することが可能になる。このような融合によって、本発明のジフテリア毒素ベース融合タンパク質の精製を向上させることができる。
配列番号17(ms−CRM197のタンパク質配列)
配列番号18(is−CRM197のタンパク質配列)
配列番号19(ms−CRM107のタンパク質配列)
配列番号20(is−CRM107のタンパク質配列)
コリネバクテリウム・ジフテリエ C7内で生成された一部のVLM s−Ontak調製物では、成熟520アミノ酸ポリペプチドにおけるタンパク質切断の遅延が生じる。これは、おそらくはコリネバクテリウム・ジフテリエ C7がもたらす分泌プロテアーゼに起因するものである。このタンパク質切断は、成熟520アミノ酸VLM s−Ontakのおよそアミノ酸390で生じる。
当該DNAプラスミド及び本発明の発現ベクターを使用することで、従来のOntak(登録商標)製造方法に付随する問題を除去する新規のプロセスが発見された。現状、Ontak(登録商標)は大腸菌発現系内でDNAベクターを用いて発現させている。c−デニロイキンジフチトクス、すなわちOntak(登録商標)は、521アミノ酸長であり58kDの分子量を有する。従来のOntak(登録商標)製造プロセスでは、最終製剤中に不均一な分子量のOntak(登録商標)の凝集体、残留DNA、及び過剰な残留界面活性剤が形成され、2011年6月にFDAによって古典的Ontak(登録商標)の臨床試験が差し止められる結果となった。図8aに見られるように、Ontak(登録商標)は大腸菌内でプラスミドから発現させ、封入体形態として知られる不溶性の細胞質性Ontak(登録商標)(タンパク質)蓄積物がもたらされる。本発明のプロセスを使用して、図8bではセルフリー上清中での細胞外成熟分泌タンパク質としてのs−デニロイキンジフチトクスの発現が示されているが、これは容易に精製することができ、図9に示されるようにさらに高いタンパク質収率をもたらす。図9は、全体のタンパク質に対するクーマシーブルー染色と、抗IL−2で探索した本発明のプロセスを用いて産生したs−デニロイキンジフチトクスの抗IL−2免疫ブロットとの両方を示している。
Ontak(登録商標)の臨床有効性は、皮膚性T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、ステロイド抵抗性移植片対宿主病、メトトレキサート抵抗性乾癬、及びメトトレキサート抵抗性関節リウマチで実証されている。また、図14に示されるように、悪性黒色腫及び卵巣癌でも臨床有効性が実証されている。本発明の方法によって生成される本発明のジフテリア毒素ベース融合タンパク質(s−デニロイキンジフチトクス、ms−デニロイキンジフチトクス、is−デニロイキンジフチトクス−VLM、ms−デニロイキンジフチトクス−VLMを含む)は、疾患の処置または予防の臨床有効性に関して、市販されているOntak(登録商標)と同様に、またはそれよりも良好に機能する。
図10に示されるように、本発明の発明者らは、本発明のジフテリア毒素融合タンパク質が結核に対し活性を有するであろうと考えている。デニロイキンジフチトクスは、制御性T(Treg)細胞を含めたIL−2受容体(CD25+)保有細胞を枯渇させることが知られている。Treg細胞はCD25及びFoxP3を発現し、これらがTエフェクター(Teff)細胞を阻害することによって免疫抑制的である。CD4+ Tヘルパー(Th)細胞及びCD8+細胞傷害性Tリンパ細胞(CTL)のようなTeff細胞は、結核菌細菌病原体を包むために結核性肉芽腫内で必要とされる。結核感染中、病原体を包むために肉芽腫と呼ばれる細胞病変が形成されるが、当該桿菌を完全に根絶することはできない。肉芽腫に制御性T細胞(Treg)が動員されることでエフェクターT細胞機能の抑制につながり、これが潜在的に結核菌の残存及び増殖に許容的な環境をもたらす一助となる。本発明のジフテリア毒素融合タンパク質は、TB感染中のTreg細胞による免疫抑制を緩和する目的で、IL−2受容体を発現するTregを枯渇させるために使用する。図11は、結核菌を有する対象(マウス)のin vivo処置で使用されるジフテリア融合タンパク質を示している。マウスをエアロゾル感染(0日目に約2.8log10 CFUカウントの初期注入を肺内にもたらす)によってM.tb.株H37Rvに感染させた。マウス群に対し、1回の処置サイクル(1回、感染から2週間後に投与)または2回の処置サイクル(2回、感染の約3日前及び感染から2週間後に投与)として、750ngのc−Ontak(登録商標)により腹腔内(IP)または静脈内(IV)で処置した。デニロイキンジフチトクスの処置サイクルは、35mg/kg(典型的なマウスに対し750ng)を2回、2日間隔で投与するものとして定義される。強制経口投与によるRHZの連日処置を2週間時に開始した。Rとはリファンピンのことであり、マウスに10mg/kg投与した。Hとはイソニアジドのことであり、マウスに10mg/kg投与した。Zとはピラジナミドのことであり、マウスに150mg/kg投与した。本研究の結果を図12及び13に示す。
Tregは抗がん免疫を阻害することも示されており、腫瘍におけるTreg細胞の増大は概して患者の予後不良と相関する。黒色腫患者にデニロイキンジフチトクス処置を行った結果、Tregが一時的に枯渇し、全体的な生存期間中央値が1年増加した。本発明のs−デニロイキンジフチトクス及びs−デニロイキンジフチトクス−VLMは、がん免疫療法として、Tregが重度に浸潤した腫瘍を有する患者においてTregを枯渇させるために使用されるであろう。
本発明の医薬組成物は、有効量の、配列番号11〜15のいずれか1つのような核酸もしくはタンパク質配列、またはその融合タンパク質を含む1種以上の本発明の組成物を、医薬的に許容される担体中で溶解または分散した状態で含む。「医薬的または薬理学的に許容される」という表現は、必要に応じて動物、例えばヒトに投与したときに、有害反応、アレルギー反応または他の不利な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。配列番号11〜15のいずれか1つのような核酸もしくはタンパク質配列、またはその融合タンパク質を含む少なくとも1種の本発明の組成物、あるいは追加の活性成分を含む医薬組成物の調製は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.Lippincott Williams and Wilkins,2005(参照により本明細書に組み込まれる)に例示されるように、本開示に照らして当業者に知られることになる。さらに、動物(例えば、ヒト)への投与に関しては、調製物は、FDAのOffice of Biological Standardsが求めている無菌性、発熱原性、一般的安全性及び純度の基準を満たすべきであることが理解されることになる。
本開示の一実施形態では、配列番号11〜15のいずれか1つのような核酸もしくはタンパク質配列、またはその融合タンパク質を含む1種以上の本発明の組成物は、消化経路を介して投与されるように製剤化される。消化経路には、当該組成物が消化管と直接接触する全ての可能な投与経路が含まれる。具体的には、本明細書で開示される医薬組成物は、経口的に、頬側的に、直腸的に、または舌下的に投与することができる。そのため、このような組成物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に製剤化することができ、あるいは硬質シェルまたは軟質シェルのゼラチンカプセルに封入することができ、あるいは圧縮して錠剤にすることができ、あるいは食品に直接組み込むことができる。
さらなる実施形態では、配列番号11〜15のいずれか1つのような核酸もしくはタンパク質配列、またはその融合タンパク質を含む1種以上の本発明の組成物は、非経口経路を介して投与され得る。本明細書において「非経口」という用語は、消化管を迂回する経路を含む。具体的には、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば以下に限定されないが、静脈内に、皮内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、皮下、または腹腔内に投与することができる(米国特許第6,7537,514号、同第6,613,308号、同第5,466,468号、同第5,543,158号、同第5,641,515号、及び同第5,399,363号、各々の全体が参照により具体的に本明細書に組み込まれる)。
本発明の他の好ましい実施形態では、配列番号11〜15のいずれか1つのような核酸もしくはタンパク質配列、またはその融合タンパク質を含む1種以上の本発明の組成物は、様々な種々の経路、例えば、局所的(すなわち、経皮的)投与、粘膜的投与(鼻腔内、膣など)、及び/または吸入を介した投与用に製剤化することができる。
本明細書に記載の任意の組成物は、キットに含まれてもよい。非限定的な例において、配列番号11〜15のいずれか1つのような核酸もしくはタンパク質配列、またはその融合タンパク質を含む1種以上の本発明の組成物は、キットに含まれてもよい。
Claims (39)
- DNA発現ベクターであって、
a. toxPと、
b. Feが媒介する遺伝子発現調節をブロックする変異体toxOと、
c. タンパク質をコードするDNA配列と
を含み、
前記toxP及び前記変異体toxOが、前記タンパク質をコードするDNAセグメントの発現を調節する、前記DNA発現ベクター。 - シグナルペプチドをコードするDNA配列をさらに含む、請求項1に記載のDNA発現ベクター。
- 前記タンパク質が前記シグナルペプチドに結合している、請求項2に記載のDNA発現ベクター。
- 前記変異体toxOが配列番号1である、請求項1に記載のDNA発現ベクター。
- 前記シグナルペプチドが配列番号5である、請求項2に記載のDNA発現ベクター。
- 前記タンパク質が、CRM197、CRM107、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載のDNA発現ベクター。
- 前記タンパク質が、配列番号11、7〜20のいずれか1つから選択される、請求項6に記載のDNA発現ベクター。
- 前記タンパク質が、受容体結合タンパク質またはその機能部分に結合しているジフテリア毒素またはその機能部分を含む、請求項1に記載のDNA発現ベクター。
- 前記受容体結合タンパク質が、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6、IL−7、IL−15、EGF、FGF、サブスタンスP、CD4、αMSH、GRP、TT断片C、GCSF、ヘレグリンβ1、これらの機能部分、またはこれらの組合せを含む群から選択される、請求項8に記載のDNA発現ベクター。
- 前記タンパク質が、配列番号12〜15のいずれか1つから選択される、請求項8に記載のDNA発現ベクター。
- DNA発現ベクターであって、
a. toxPと、
b. Feが媒介する遺伝子発現調節をブロックする変異体toxOと、
c. タンパク質をコードするDNA配列であって、前記タンパク質が、
i. シグナル配列、
ii. ジフテリア受容体結合ドメインを含まない、または機能しないジフテリア毒素受容体結合ドメインを有する、ジフテリア毒素またはその機能部分、及び
iii. IL−2、IL−3、IL−4、IL−6、IL−7、IL−15、EGF、FGF、サブスタンスP、CD4、αMSH、GRP、TT断片C、GCSF、ヘレグリンβ1、これらの機能部分、またはこれらの組合せを含む群から選択されるターゲット受容体結合ドメイン
を含む、前記DNA配列と
を含み、
前記toxP及び前記変異体toxOが、前記タンパク質をコードする前記DNA配列の発現を調節する、前記DNA発現ベクター。 - 前記DNA発現ベクターで形質転換した細菌が、シグナルペプチドに結合しているジフテリア毒素受容体結合融合タンパク質を生成し、前記シグナルペプチドにより、前記ジフテリア毒素受容体結合融合タンパク質がペリプラズム、培地、または両方の位置に向けられる、請求項11に記載のDNA発現ベクター。
- 前記細菌が大腸菌(E.coli)であり、前記シグナルペプチドが前記ジフテリア毒素受容体結合融合タンパク質を前記ペリプラズムに向ける、請求項12に記載のDNA発現ベクター。
- 前記細菌がコリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheria)であり、前記シグナルペプチドが前記ジフテリア毒素受容体結合融合タンパク質を前記培地に向ける、請求項12に記載のDNA発現ベクター。
- 配列番号3を含む、請求項11に記載のDNA発現ベクター。
- 切断可能なタンパク質タグをコードするDNAをさらに含む、請求項12に記載のDNA発現ベクター。
- 前記切断可能なタンパク質タグが前記ジフテリア毒素受容体結合融合タンパク質に結合している、請求項12に記載のDNA発現ベクター。
- 前記ジフテリア毒素受容体結合融合タンパク質が、配列番号12〜15のいずれか1つから選択される、請求項11に記載のDNA発現ベクター。
- 凝集体を含まない単量体のジフテリア毒素融合タンパク質を生成するための方法であって、以下のステップ:
a. 細菌を、請求項1〜18に記載のベクターのDNA発現により形質転換すること、
b. 形質転換体を形成すること、
c. 前記形質転換体を培地内でインキュベートして、前記培地内に分泌されるタンパク質の発現を可能にすること、及び
d. 前記培地から前記タンパク質を精製すること
を含む、前記方法。 - 前記細菌がコリネバクテリウム・ジフテリエである、請求項19に記載の方法。
- 凝集体を含まない単量体のジフテリア毒素融合タンパク質を生成するための方法であって、以下のステップ:
a. コリネバクテリウム・ジフテリエ株をDNAベクターにより形質転換することであって、前記DNAベクターが、
i. toxPと、
ii. Feが媒介する遺伝子発現調節をブロックする変異体toxOと、
iii. タンパク質をコードするDNA配列であって、前記タンパク質が、
a. シグナルペプチド、
b. ジフテリア受容体結合ドメインを含まない、または機能しないジフテリア毒素受容体結合ドメインを有する、ジフテリア毒素またはその機能部分、及び
c. IL−2、IL−3、IL−4、IL−6、IL−7、IL−15、EGF、FGF、サブスタンスP、CD4、αMSH、GRP、TT断片C、GCSF、ヘレグリンβ1、TNFα、TGFβ、これらの機能断片、またはこれらの組合せを含む群から選択されるターゲット受容体結合ドメイン
を含む、前記DNA配列と
を含み、前記toxP及び前記変異体toxOが、前記タンパク質をコードする前記DNA配列の発現を調節する、前記形質転換すること、
b. 形質転換体を形成すること、
c. 前記形質転換体を培地内でインキュベートして、前記培地内に分泌される前記タンパク質の発現を可能にすること、ならびに
d. 前記培地から前記ジフテリア毒素融合タンパク質を精製すること
を含む、前記方法。 - 前記ジフテリア毒素受容体融合タンパク質が、配列番号12〜15のいずれか1つから選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記コリネバクテリウム・ジフテリエ株がコリネバクテリウム(Corynebacterium) C7ベータ(−)、tox(−)である、請求項21に記載の方法。
- 結核患者を処置する方法であって、以下のステップ:
a. 請求項21に示されるようにジフテリア毒素融合タンパク質を調製すること、
b. 前記ジフテリア毒素融合タンパク質を結核患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 変異体toxOプロモーターを含む、DNA発現ベクター。
- 請求項1〜18に記載のDNA発現ベクターを含有する、コリネバクテリウム・ジフテリエ株。
- タンパク質を作製する方法であって、以下のステップ:
a. toxPと、Feが媒介する遺伝子発現調節をブロックする変異体toxOと、シグナル配列と、タンパク質をコードするDNA配列とを含むDNA発現ベクターを提供すること、
b. 細菌株を前記DNAベクターにより形質転換して、形質転換体を形成すること、
c. 前記形質転換体を培地内である期間の間インキュベートして、前記培地内に分泌されるタンパク質の発現を可能にすること、及び
d. 前記培地から前記タンパク質を精製すること
を含む、前記方法。 - 配列番号12〜15のいずれか1つから選択される、融合タンパク質。
- 請求項28に記載の融合タンパク質を含む、医薬組成物。
- 請求項28に記載の融合タンパク質と、少なくとも1種以上の他の化学療法剤とを含む、医薬組成物。
- 前記他の化学療法剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、エチオナミド、プロチオナミド、テリジドン、チアセタゾン、シクロセリン、カプレオマイシン、パラ−アミノサリチル酸(PAS)、ビオマイシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、またはデラマニド、リネゾリド、テデゾリド、アモキシシリン・クラブラン酸、メロペネム、イミペネム、クラリスロマイシン、またはクロファジミンからなる群から選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 請求項28に記載の医薬組成物及び少なくとも1種以上の他の抗微生物剤。
- 前記抗微生物剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、エチオナミド、プロチオナミド、テリジドン、チアセタゾン、シクロセリン、カプレオマイシン、パラ−アミノサリチル酸(PAS)、ビオマイシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベダキリン、またはデラマニド、リネゾリド、テデゾリド、アモキシシリン・クラブラン酸、メロペネム、イミペネム、クラリスロマイシン、またはクロファジミンからなる群から選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 対象におけるがんを処置または予防する方法であって、前記対象に、有効量の、配列番号12〜15のいずれか1つから選択される融合タンパク質を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象における結核を処置または予防する方法であって、前記対象に、有効量の、配列番号11〜15のいずれか1つから選択される融合タンパク質を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載のDNA発現ベクターを含む、原核細胞株。
- 請求項1〜18のいずれかに記載のDNA発現ベクターを含む、キット。
- 配列番号2を含むtoxP。
- 配列番号12〜15のいずれか1つのタンパク質。
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