JP2019508514A - フェノールモノマーから誘導されるポリマー生体材料およびその医学的使用 - Google Patents

フェノールモノマーから誘導されるポリマー生体材料およびその医学的使用 Download PDF

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Abstract

チロソールまたはチロソール類似体と、ヒドロキシ安息香酸とから誘導される新規クラスのジフェノール化合物が開示され、これらは生体適合性ポリマーの調製のためのモノマーとして有用である。また、式：の新規な生分解性および／または生体吸収性のポリマーを含む、ジフェノール化合物モノマーから調製される生体適合性ポリマーも開示される。改善された生物学的吸収性および加工性を有するこれらの生体適合性ポリマーまたはポリマー組成物は、医療用デバイスおよび制御放出治療組成物などのさまざまな医学的用途に有用である。本発明はまた、これらのジフェノール化合物モノマーおよび生体適合性ポリマーを調製するための方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２０１５年１２月２３日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ１５／０５９９６７の優先権を主張するものであり、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規な生分解性および／または生体吸収性ポリマーを含む生体適合性ポリマーの調製に有用な新規クラスのモノマーフェノール化合物およびそれから調製される生体適合性ポリマーに関する。これらのポリマーは、これに限定されるものではないが、放射線不透過性に適合させることができ、医療用デバイス用途および制御放出治療製剤に有用である。
急速に進化している生物工学分野は、物理的、機械的、化学的および生理学的特性の多種多様な選択肢を提供するさまざまな種類のポリマーの多様なライブラリに対する需要を生み出してきた。特定のポリマー特性を開発中の特定の用途の要件と最適に適合させることができるように、多くの異なる材料のライブラリが利用可能であることが望ましい。
種々の生物工学用途に適したポリマーの例としては、米国特許第５，０９９，０６０号；同第５，６６５，８３１号；同第５，９１６，９９８号および同第６，４７５，４７７号に記載のもの、ならびに米国特許出願公開第２００６／００２４２６６号、同第２００６／００３４７６９号、同第２０１３／０２０３７１３号および同第２０１５／００４５４５１号に記載のポリマーが挙げられる。埋め込まれた医療用デバイスが、繰り返し機械的屈曲のような要求の厳しい機械的条件下であっても、長期間にわたり完全性および性能特性を維持することが望ましいと考えられる数多くの用途がある。
多くのタイプの生体吸収性および／または生分解性ポリマーが知られているが、これらのポリマーの大部分において、ジフェノールモノマーが、２つの適切に保護されたチロシン分子またはチロシン類似体を、アミド結合を介して連結することによって調製される。これらのアミド結合は、生理的条件下で加水分解的に分解しないので、水への溶解度が低いモノマーは非常にゆっくりと溶解する。さらに、アミド水素の水素結合のために、これらのモノマーから誘導されるポリマーの溶融粘度は非常に高く、熱処理がより困難になる。さらに、生体吸収および／または生分解は、必ずしも互いに線形関係にあるとは限らない、予測不可能な方法で機械的特性を変化させる傾向がある。
したがって、望ましい生体吸収性および生物分解性ならびに熱条件下での良好な加工性を有する生体適合性ポリマーが必要とされている。生体医学的使用のための組織適合性材料としての使用に適した、適度な速度の生体侵食を有する非毒性ポリアリレートが必要とされている。
米国特許第５，０９９，０６０号 米国特許第５，６６５，８３１号 米国特許第５，９１６，９９８号 米国特許第６，４７５，４７７号 米国特許出願公開第２００６／００２４２６６号 米国特許出願公開第２００６／００３４７６９号 米国特許出願公開第２０１３／０２０３７１３号 米国特許出願公開第２０１５／００４５４５１号
本発明は、所望の生体適合性ポリマーの調製に有用な新規モノマーおよび埋め込み型医療用デバイスを作製するために有用なさまざまな種類のこのようなポリマーを提供することによって、前述の必要性に取り組む。
本発明は、このようなモノマーを用いて合成されたジフェノールモノマーおよび生体内分解性ポリマーに関する。さまざまな実施形態において、ジフェノールモノマーは、チロシンまたはチロソール、およびヒドロキシ安息香酸の要素を含む。特に、好ましい一態様において、本発明は、天然に存在する４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（または「チロソール」）と、ホスゲンおよび／または生体適合性ジカルボン酸とから誘導される生体内分解性ポリカーボネートおよびポリアリレートに関する。一実施形態において、モノマーは、フェノール性ＯＨ基の１つがチロソール由来のチロソール含有ジフェノールモノマーである。
ポリマー
一態様おいて、本発明は、式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含む生体適合性ポリマーを提供する：
（式中、Ｘ１およびＸ２は、出現ごとに独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、ｙ１およびｙ２は、０、１、２、３および４から独立して選択される値を有し；ならびに
Ｌは、以下のような−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−である：
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、結合、または１２個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の置換または非置換アルキレン、アルケニレン、アルキルアリーレンオキシ、ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンは、
（ｉ）場合により、Ｏ、ＮＲｚおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいてもよく；または
（ｉｉ）場合により、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−ＣＯＯＲ７および−ＣＯＮＲｘＲｙ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、３０個までの炭素原子を含有するアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリール基から選択され、ヘテロアルキル基はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択されるペンダントＺ基を含有していてもよい；ならびに
（ｂ）Ａは、以下から選択される連結基である：
（式中、
（ｉ）Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニルおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される））。
上記の式（Ｉ）による種々の実施形態において、ヘテロアルキルおよび／またはヘテロアルキルアリール基中のヘテロ原子は、ＮＲｚ基（式中、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキルおよび３０個までの炭素原子を含有するアリールアルキルからなる基から選択される）の形態でＮである。
さまざまな実施形態において、式（Ｉ）のＬに含まれるＡ、Ｒ２およびＲ１の定義におけるＲｘは、アルキル基、例えば分枝または非分枝のＣ１−Ｃ６アルキルである。
（ｉ）例えば、一実施形態において、式（Ｉ）のＲｘはメチルである。
（ｉｉ）例えば、種々の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ２はそれぞれ独立して−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−（ｎおよびｍはそれぞれ独立して０〜１２の範囲の整数である）である。
（ｉｉｉ）例えば、一実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０、１または２である。
（ｉｖ）いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−（式中、−Ｃ６Ｈ４−は場合により置換されたフェニル（例えば、場合により１または２個のハロゲン、例えばＢｒおよび／またはＩで置換されている）であり、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜１２の範囲の整数（例えば、０、１または２）である）である。
（ｖ）同様に、いくつかの実施形態において、Ｒ２は独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（式中、−Ｃ６Ｈ４−は独立して、場合により置換されたフェニル（例えば、場合により１または２個のハロゲン、例えばＢｒおよび／またはＩで置換されている）であり、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜１２の範囲の整数（例えば、０、１または２）である）である。
式（Ｉ）のＸ１およびＸ２は、独立して任意のハロゲン原子を選択することができる。一実施形態において、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２はそれぞれＩである。一実施形態において、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２はそれぞれＢｒである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の反復単位を含むポリマー上のＸ１およびＸ２基は、ヨウ素である。
式（Ｉ）による特定の例示的な実施形態において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＩであり；ｙ１およびｙ２は独立して、０、１または２であり得、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２が結合であり、Ａが
であるようにＬを選択することができ、したがって繰り返し構造単位は以下のようになり、このエステルのアルコール部分はチロソールまたはヨウ素化チロソールから誘導される：
当業者は、式（Ｉ）の繰り返し構造単位の両端に酸素原子が存在することは、酸素−酸素結合を形成するような繰り返し単位の末端間結合を意味しないことは理解されよう。代わりに、式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含有するポリマーは、１または複数の他の繰り返し単位を含有できることが理解されよう。例えば、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含有し、さらにＡ１で表される反復単位を含有するポリマーを提供する。このようなポリマーの例としては、式（ＩＩ）の繰り返し構造を含む、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼンおよびポリホスホエステルが挙げられる：
（式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１およびｙ２は上記定義の通りであり；Ａ１は、以下から選択される連結基である：
（式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され；ならびに
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される））。
モノマー
別の態様において、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の一般構造を有するジフェノールモノマーを提供する：
（式中、Ｌ、Ｘ１およびＸ２、ｙ１およびｙ２は上記定義の通りである）。このようなモノマーは、以下により詳細に記載される式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含むポリマーの製造に有用である。
本発明の第１の特定の態様は、式（ＩＶ）の一般構造を有するヒドロキシアルキルフェノールから誘導されるジフェノールモノマーを提供する：
（式中、Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｒ１は好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキレン、例えばＣ１−Ｃ４アルキレンである。より好ましくは、Ｒ１はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。）。
式（ＩＶ）による好ましい実施例において、Ｒ１はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ヒドロキシアルキルフェノールは以下の構造（式（ＩＶａ）を有する４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（または「チロソール」）であり：
これはオリーブ油および白ワイン中に存在する天然産物であり、抗酸化および心臓保護特性の両方を有することが示されている。チロソールのフェニル環はハロゲン化されていてもよく、当業者には、チロソールに関する本明細書の教示がこのようなハロゲン化形態にも同様に適用できることが理解されよう。
チロソールは、いくつかの方法でジフェノールモノマー、例えばジフェノールエステルに変換することができる。チロソールは、デスアミノチロシン（ＤＡＴ）、４−ヒドロキシ安息香酸（ＨＢＡ）もしくはその異性体、またはＮ−保護チロシンでエステル化されて、エステル結合を有するジフェノールモノマーを形成することができる。チロソールは、０．５モル当量のジカルボン酸でエステル化して、必要に応じて鎖の柔軟性を制御するためにポリマーに導入することができるジフェノールジエステルモノマーのファミリーを提供することもできる。当業者には、環ハロゲン化化合物（例えば、ハロゲン化チロソール、ハロゲン化ＤＡＴなど）を使用すると、対応するハロゲン化ポリマーが得られることが理解されよう。
第２の特定の態様において、本発明は、式（ＩＶｂ）の一般構造を有する、ヒドロキシ−アリールカルボン酸から誘導されるジフェノールモノマーを提供する：
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。Ｒ１は好ましくは結合、またはＣ１−Ｃ１２アルキレン、例えばＣ１−Ｃ４アルキレンである）。
式（ＩＶｂ）による好ましい実施例において、Ｒ１は結合であり、ヒドロキシ−アリールカルボン酸は、式（ＩＶｃ）の構造を有する４−ヒドロキシ安息香酸もしくはパラヒドロキシ安息香酸またはこれらの異性体であり（以下のＨＢＡの定義の項を参照されたい）：
キラル中心を有さない４−ヒドロキシ安息香酸は、ワイン、バニラ、および濾過されていないかまたは濁ったオリーブ油などの食物源に天然に見出すことができる。
したがって、好ましい一実施形態において、本発明は、新しいクラスの式（Ｖ）のジフェノールモノマーを提供する：
（式中、Ｌ１は結合、酸素（−Ｏ−）または−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｌ４は結合、酸素（−Ｏ−）または場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）であり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０〜１２の範囲の整数であり、ならびにＸ１、Ｘ２、ｙ１、ｙ２およびＲ４は上記定義の通りである）。一実施形態において、Ｒ４は、１８個までの炭素原子を含有する飽和および不飽和の置換および非置換アルキレンおよびアルキルアリーレン基から選択される。別の実施形態において、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２である。例えば、一実施形態は、式（Ｖａ）のモノマーを提供する：
（式中、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１およびｙ２は、上記定義の通りである）。
このようなモノマーは、以下により詳細に記載されるように、場合によりハロゲン化されたチロソールから製造することができる。
式（Ｖ）による特定の例示的実施形態において、Ｌ１およびＬ４はそれぞれ結合であり；ｍは２であり；ｎは０であり；Ｘ１、Ｘ２、ｙ１、およびｙ２は上記定義の通りであり、したがって記載されたジフェノール性モノマーは：
である。
米国特許出願公開第２０１３／０２０３７１３号は、ヨウ素化フェノール種を反応させて、同じ全体的なヨウ素化度を有する複合ジフェノールモノマーを生成する方法を記載している。
しかし、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルアルカン酸とは異なり、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用い１，２−ジクロロエタン中で還流させながら３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ安息香酸をエチレングリコールにカップリングさせることよる、本発明のヨウ素化ジフェノールモノマー種を生成するための従来の方法は、芳香族酸部分の反応性が異なることによる問題があり、大部分は未反応の出発物質が残っている。硫酸触媒を用いたトルエン中での還流のような、エステル化を達成するためのより積極的な反応条件は、より多くのエステル化をもたらしたが、環のかなりの脱ヨウ素化があった。ＨＢＡの他の異性体でも同様の結果が期待される。
したがって、本発明の態様を有する方法は、非ハロゲン化状態のジフェノールモノマー種の調製の初期ステップ、それに続く、本明細書の実施例に示されるように個々のハロゲン化ジフェノールモノマー種を生成するためのハロゲン置換を含むステップを含む。有利には、このアプローチは、エステル結合を不完全に完了させるか、または芳香環を脱ハロゲン化する反応条件とは別の条件下でヨウ素化ジフェノール構造の形成を可能にする。
非ヨウ素化ジフェノールモノマー化合物であるエタン−１，２−ジイルビス（４−ヒドロキシベンゾエート）は、４−ヒドロキシ安息香酸（ＨＢＡ）から以下の２つの方法のいずれかによって調製することができる。便宜上、このジフェノール種を本明細書ではＨＢＡ−ＥＧ−ＨＢＡと略記する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）のジフェノールモノマーのクラスを提供する：
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１、ｙ２およびＺは上記定義の通りである）。例えば、一実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲｘは、上記定義の通りである。このようなモノマーは、以下により詳細に記載されるように、場合によりハロゲン化された２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（チロソール）から製造することができる。
さらなるポリマーおよびコポリマー
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）および（ＶＩ）などの本明細書に記載のジフェノールモノマーは、ホスゲンを用いて重合して、ポリカーボネートを形成するか、またはジカルボン酸と重合してポリアリレートを得ることができる。ジフェノールモノマーは、他のジフェノール（例えば、デスアミノチロシルチロシンエチルエステル）ならび他のジヒドロキシ化合物、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリカプロラクトン−ジオール、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリドと共重合させることもできる。ポリマーは、ハロゲン、特にヨウ素および／または臭素原子をフェニル環上に導入することによって放射線不透過性にすることができる。他の場合によりハロゲン化されたフェノール性アルコールをチロソールの代わりに使用することができ、他の場合によりハロゲン化された芳香族カルボン酸をＤＡＴの代わりに使用することができる。
本明細書に記載のモノマーを使用して製造することができる好ましい生体適合性ポリマーには、以下の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）および／または（ＶＩＩＩａ）の反復構造単位を含むものが含まれる：
（式中、Ｌ２は結合または−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍ、ｎ、Ｌ１、Ｌ４、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１、ｙ２およびＲ８は上記定義の通りである）。一実施形態において、（Ｌ１の定義における）Ｒ４および（Ｌ２の定義における）Ｒ８は、それぞれ独立して、１８個までの炭素原子を含有する飽和および不飽和の置換および非置換のアルキレンおよびアルキルアリーレン基から選択される。
上記式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、Ｌ１およびＬ４が共に結合であり、ｎ＝０である場合、各式の右側のヒドロキシ−アリールカルボン酸は、４−ヒドロキシ安息香酸またはパラヒドロキシ安息香酸であり、同様に、本発明のこの態様の上記の他の実施例に含まれる。
当業者には、芳香環が置換される様式および程度に応じて、本明細書に記載のポリマーはさまざまな構成を有し得ることが理解されよう。例えば、以下の式（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）および（ＶＩＩＩｅ）は、Ｘ１およびＸ２がＢｒであり、ｙ１およびｙ２が１であり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２が結合である式（ＶＩＩＩ）の反復単位を含有するポリマーのさまざまな実施形態を例示している：
驚くべきことに、アミド結合をエステル結合で置換すると、上記の再吸収性および加工性の問題の一方または両方に対する解決策が得られることが発見されている。第一に、エステル結合は加水分解的に開裂して水溶性フラグメントを生成し、ポリマーの吸収速度を上昇させる。第二に、アミド水素の数を減らすことは、ポリマーの溶融粘度を低下させる傾向があり、したがって、容易な熱加工を可能にする。
別の態様おいて、本発明は、本明細書に記載の生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物を提供する。
別の態様おいて、本発明は、本明細書に記載の生体適合性ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。好ましい実施形態において、医療用デバイスはステントである。
式（Ｉ）の反復単位を含むポリマーの製造方法も本明細書において提供される。一実施形態において、ポリマーの製造方法は、対応するモノマーの合成中にＮ−置換基を結合させる工程を含む。一実施形態において、ポリマーの製造方法は、対応するモノマーの重合中にＮ−置換基を結合させる工程を含む。一実施形態において、ポリマーの製造方法は、対応するモノマーの重合後にＮ−置換基を結合させる工程を含む。式（Ｉ）の反復単位を含むポリマーを製造する方法は、以下でさらに詳細に論じられる。
これらおよび他の実施形態は、以下にさらに詳細に説明される。
比較的非毒性のモノマー出発材料を用いて製造された多用途の成形可能な生分解性および生体適合性のポリマーの必要性を満たすために、本出願は、これらのモノマーから調製されるさまざまなこのようなモノマーおよびポリマーを記載する。
したがって、一態様において、本発明は、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、Ａが上記の種々の連結基のいずれか１つである式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含むポリマーを提供する。当業者には、上記に例示したこれらの「Ａ」基のいずれについても、表された基は示された式に限定されず、左と右との間で非対称である場合、その式の対応する鏡像も、そのような配置が公知の化学結合原理に違反しない場合には包含されることが理解されよう。例えば、以下の基が上記の式のいずれかに適合する場合、
と表された基は
も包含し、
と表された基は
も包含する。類似の非対称性が存在する場合、同様の原理が本明細書に記載された式のいずれかまたはその一部に適用される。開示された式は単に例示としての役割を果たすものであり、限定することを意図するものではない。
別の態様おいて、本発明は、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、ＡおよびＡ１が、それぞれＡおよびＡ１について上で定義されたさまざまな連結基のいずれかの任意の組み合わせであり得る上記の式（ＩＩ）の繰り返し構造を含む、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼンおよびポリホスホエステルなどのポリマーを提供する。同じ原理が、本明細書に記載のさまざまなモノマーおよび繰り返し構造単位の他の部分または置換基に適用される。
本発明の別の態様は、重合してポリカーボネートまたはポリアリレートを形成することができるジフェノールモノマーを提供する。本発明のこの態様によって提供されるモノマーは、上記の式（ＩＩＩ）の構造を有するジフェノール化合物であり、いくつかの実施形態において、ジフェノールモノマーは、チロシンまたはチロソールサブユニットを含有する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
（式中、
ｉおよびｊはそれぞれ独立して、ゼロ（０）または１〜６から選択される整数であり；
Ｘ１、Ｘ２、ｙ１およびｙ２は上記定義の通りであり；
Ｑ１およびＱ２は、出現ごとにそれぞれ独立して、水素、ハロゲンであるか、または隣接する２つのＱ１またはＱ２が結合を形成し；
Ｌ３は酸素（Ｏ）または−ＮＲｘ−（式中、Ｒｘは上記定義の通りである）であり；
Ｚ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは上記定義の通りである）であり；
Ｚ２は、水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲｘは上記定義の通りである）である）。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
（式中、ｉ、ｊ、ｙ１、ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ３およびＡ１は上記定義の通りであり、ｋは０または１〜６の整数である）。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
（式中、ｉ、ｊ、ｙ１、ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２およびＬ３は上記定義の通りである）。
別の態様おいて、本発明は、式（ＩＩｂ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
（式中、ｉ、ｊ、ｙ１、ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ３およびＡ１は上記定義の通りである）。
一実施形態において、本発明は、有用なポリアリレートがチロソール由来のジフェノール化合物から調製できるという発見を組み込んでいる。例えば、一実施形態において、本発明は、式（ＩＩｃ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
（式中、ｉ、ｊ、ｙ１、ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＡ１は上記定義の通りである）。一実施形態において、Ｚは水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲｘは上記定義の通りである）である。
別の態様おいて、本発明は、式（Ｉｃ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
（式中、ｉ、ｊ、ｙ１、ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２およびＬ３は上記定義の通りである）。
別の態様おいて、本発明は、構造（ＩＩｄ）の反復単位を含むポリマーを提供する：
（式中、ｉ、ｊ、ｙ１、ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ３およびＡ１は上記定義の通りである）。
この態様のさまざまな実施形態において、Ａ１は、上記のＡ１連結基のいずれか１つであり；ｉは１もしくは２であり；および／またはｊは１もしくは２である。
別の態様おいて、本発明は、構造（Ｉｄ）の反復単位を含むポリマーを提供する：
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１およびｙ２は上記定義の通りである）。一実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立してＢｒまたはＩであり；ｙ１およびｙ２は独立して０、１または２である。
式（Ｉｄ）の右側部分のフェノール種は、場合によりハロゲン化されたデスアミノチロシン（ＤＡＴ）から誘導される。この種は、４−ヒドロキシ安息香酸（ＨＢＡ）またはその異性体などの異なるヒドロキシ−アリールカルボン酸と交換することができる。Ｘ１＝Ｘ２＝ヨウ素（放射線不透過性を付与するのに特に有用である）であるこの変形例の好ましい実施形態において、式（Ｉｄ）の繰り返し単位は、
となる。
したがって、式（Ｉｅ）の繰り返し単位は、チロソールおよび４−ヒドロキシ安息香酸の場合によりハロゲン化されたジフェノールエステルを含み、有利な構造特性のポリマーまたはコポリマーを可能にする。特定の実施例において、ｙ１＝ｙ２＝２であり、高い放射線不透過性を有するポリマーまたはコポリマーを提供することができるテトラヨウ素化繰り返し単位を提供する。別の実施形態は、式（ＩＩｅ）の繰り返し単位：
によって示される。
別の態様おいて、本発明は、少なくとも第１のポリマー成分と第２のポリマー成分とを含む生体適合性ポリマー組成物を提供する。一実施形態において、第１のポリマー成分は、ある数（ｎ）の上記の式（Ｉｃ）の第１の反復単位を含み、第２のポリマー成分は、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）からなる群から選択される式を有する繰り返し単位を含む：
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３は独立してＯ、ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、式中、Ｒ１１は水素および１〜３０個の炭素原子を含有するアルキル基から選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されたフェニレン環であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ０〜１０個の炭素原子を含有し、結合、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたヘテロアルキレン、場合により置換されたアルケニレンおよび場合により置換されたヘテロアルケニレンからなる群から独立して選択され；
式（ＸＩＩ）中の変数ｇおよびｈは、それぞれ独立して、約１〜約５００の範囲の整数であり；ならびに
ＤおよびＤ１は、２４個までの炭素原子を含有し、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたヘテロアルキレン、場合により置換されたアルケニレンおよび場合により置換されたヘテロアルケニレンからなる群から独立して選択されるか；
または式（ＩＸ）中のＤ、Ｘ８およびＸ９は、中間体ＨＸ８−Ｄ−Ｘ９Ｈがヒドロキシル末端キャップ化マクロマー、メルカプト末端キャップ化マクロマーもしくはアミノ末端キャップ化マクロマーを規定するように選択されるか；
または式（ＸＩ）中のＤ１、Ｘ３およびＸ４は、中間体ＨＸ３−Ｄ１−Ｘ４Ｈがヒドロキシル末端キャップ化マクロマー、メルカプト末端キャップ化マクロマーもしくはアミノ末端キャップ化マクロマーを規定するように選択される）。
この態様の好ましい実施形態において、第１のポリマー成分は、上記の式（Ｉｄ）の反復単位を含む。
コポリマー
他の態様おいて、本発明は、本明細書に記載の任意の２以上の反復単位を含むコポリマーを提供する。例えば、一実施形態において、ポリマーは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｅ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩｂ）、および式（ＸＶＩｃ）により表される反復単位の群から選択される２以上の反復単位を含む。
別の実施形態において、ポリマーは、本明細書に記載の任意の２以上のモノマーの重合から生じる少なくとも２つの反復単位を含む。例えば、一実施形態において、ポリマーは、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）（チロソール）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、チロシンエチルエステル（ＴＥ）、モノヨウ素化ＴＥ（ＩＴＥ）、ジヨウ素化ＴＥ（Ｉ２ＴＥ）、デスアミノチロシン（ＤＡＴ）、モノヨウ素化ＤＡＴ（ＩＤＡＴ）、ジヨウ素化ＤＡＴ（Ｉ２ＤＡＴ）、ＨＢＡ（すなわち、４−ヒドロキシ安息香酸）、モノヨウ素化ＨＢＡ、ジヨウ素化ＨＢＡ、デスアミノチロシルチロシンエチルエステル（ＤＴＥ）、モノヨウ素化ＤＴＥ（ＩＤＴＥ）、ジヨウ素化ＤＴＥ（Ｉ２ＤＴＥ）、Ｎ−デスアミノチロシルモノヨウ素化チロシンエチルエステル（ＤＩＴＥ）、およびＮ−デスアミノチロシルジヨウ素化チロシンエチルエステル（ＤＩ２ＴＥ）により表されるモノマーの群から選択される２以上のモノマーの共重合から生じる２以上の反復単位を含む。特に好ましい反復単位としては、ＨＢＡ、モノヨウ素化ＨＢＡ、およびジヨウ素化ＨＢＡが挙げられる。
例えば、実施形態は、以下の一般式（ＸＩＩＩ）：
で表される、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、Ｒ１およびＲ２が−（ＣＨ２）２−であり、Ａが
であり、Ａ１が
である式（ＩＩ）の反復単位を含有するポリマーを提供する。
一実施形態において、ポリマーは、チロソール反復単位および式（ＩＩ）の反復単位を含むコポリマーである。このような反復単位を含むコポリマーの例は、以下の式（ＸＩＩＩａ）およびＸＩＩＩｂ）：
で表される。
一実施形態において、ポリマーは、式（ＸＩＩＩｃ）：
によって特徴付けられる。
さらなる実施例において、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩｂ）、および（ＸＩＩＩｃ）で示される構造は、このような各式の１または複数の例において、デスアミノチロシン（ＤＡＴ）部分がＨＢＡ（例えば４−ヒドロキシ安息香酸）に置換された部分を有するとみなすことができ、それぞれ以下の式ＤＡＴ（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）および（ＸＩＩＩｆ）：
として示される。
一実施形態において、ＨＢＡ部分を含むポリマーは、式：
によって特徴付けられる。
別の実施形態において、ポリマーは、式：
によって特徴付けられる。
当業者には、式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）の反復単位を含有するポリマーが、チロソール反復単位と、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、Ｒ１およびＲ２が−（ＣＨ２）２−であり、Ａが
であり、Ａ１が
である式（ＩＩ）の反復単位を含有することが理解されよう。当業者には、式（ＸＩＩＩｂ）について、Ｘ１およびＸ２がＩであり、ｙ１およびｙ２が２であり、Ｒ４ａが−（ＣＨ２）３−であることも理解されよう。
当業者には、式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）の２つの反復単位が、ポリマー分子中にさまざまな可能な配置で現れ得ることも理解されよう。例示として式（ＸＩＩＩｂ）を用いると、理論に拘束されることを意図するものではないが、重合反応条件に依存して、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴカーボネートおよびチロソールカーボネート反復単位を任意の順序で配置することができる。すなわち、隣接する２つの単位は、「ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ」、「ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−チロソール」または「チロソール−チロソール」を含むことができる。
チロソールの非対称構造を考えると、その「ヘッド」（すなわち、「フェノキシ」部分）または「テール」（すなわち、「エチレンオキシ」部分）のいずれかを用いて、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ単位と連結させることができる。チロソール自体から形成される任意の２つの隣接する単位は、「ヘッド−ヘッド」、「ヘッド−テール」および「テール−テール」のいずれかの配置にすることができる。式（ＸＩＩＩｂ）を以下に再度示し（「ヘッド−テール」の例）、その後にヘッド−ヘッドの例を表す式（ＸＩＩＩｂ’）を示す：
特に、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴとチロソールとの混合物にトリホスゲンを添加する実施例１２に記載の方法で重合反応を行うと、ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−チロソールカーボネート）生成物は主としてカーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）リンカーを介して連結されたＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソール反復単位をランダムな順序で有するポリマー分子で構成される。特に他のことが明記されない限り、上記の式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）ならびに下記の式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）のような−［Ａ］−［Ｂ］−で示された任意の反復単位は、本明細書に説明されるようなすべての可能な配置を包含する。
別の類似の例において、ジヨウ素化ＨＢＡを含むジフェノールモノマーは、以下のチロシン部分：
を有する「ヘッド−ヘッド」および「ヘッド−テール」の両方のカーボネートポリマー配置に配置される。
本発明の他の態様において、ポリマーは天然に存在しない主鎖を含む。代替的におよび／またはさらに、ポリマーは、本明細書の実施例に記載の少なくとも１つのアミノ酸またはアミノ酸誘導体を含む主鎖を含み得る。
本明細書に記載の反復単位を含むポリマーは、任意の数の他の反復単位と共重合させることができる。一実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｅ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）および／または式（ＸＩＩＩ）のいずれかの１または複数の反復単位を含むポリマーは、式（ＸＩＶ）：
（式中、
式（ＸＩＶ）中のＢは、−Ｏ−（（ＣＨＲ）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１〜約１００の範囲の整数であり；ならびに
Ａ１は、任意の他のＡ１とは独立して、上記定義の通りである）
の反復単位をさらに含む。
好ましい実施形態において、式（ＸＩＶ）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）反復単位（Ｒ＝Ｈおよびｐ＝２）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＯ）反復単位（ｐ＝２および隣接する２つのＲ’はそれぞれ＝ＨおよびＣＨ３）および／またはポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）反復単位（Ｒ＝Ｈ、ｑ＝１、ｐ＝３およびＡ１＝
）を含む。
本発明の種々のポリカーボネートおよびポリアリレートは、チロソールから誘導されるジフェノール化合物を出発物質として使用する。ポリカーボネートまたはポリアリレートの形成に適したチロソール由来のジフェノールモノマー化合物の例は、上記定義の式（ＩＩＩ）によって表される構造を有する。
ポリマーは加水分解して元のジフェノールと二酸を放出し、したがってモノマー出発物質が無毒性であれば無毒性の分解生成物を形成すると予想される。ポリアリレートに関連する毒物学的懸念は、チロソールから誘導されるジフェノールと、ホスゲンまたは代謝産物もしくは高度な生体適合性化合物のいずれかであるジカルボン酸とを使用することによって満たされる。
したがって、本発明の別の態様は、本発明のポリマーから製造された成形品を提供する。
前述に基づいて、本明細書に記載の生体適合性ポリマーの特定の実施形態において、Ａ１は、
の構造を有する、出発物質ホスゲンから誘導されるカルボニル基である。この方法は、本質的に、ジオールをポリカーボネートに重合させる従来の方法である。適切なプロセス、関連する触媒および溶媒は、当技術分野で公知であり、例えばＳｃｈｎｅｌｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６４）に教示されており、その教示は参照により本明細書に組み込まれる。本発明のポリカーボネートおよび他のホスゲン由来ポリマーを調製するための使用に適した他の方法は、米国特許第６，１２０，４９１号および第６，４７５，４７７号に開示されており、これらの開示は参照により組み込まれる。
本明細書に記載のポリマーの別の実施形態において、Ａ１は、構造：
を有する基であり、カルボン酸出発材料またはモノマーから誘導される反復単位である。ポリマーを形成するために使用されるモノマーがジフェノールである場合、４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）を触媒として使用する米国特許第５，２１６，１１５号明細書に開示のカルボジイミド媒介プロセスにおいて、ジフェノールを脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応させることができる。米国特許第５，２１６，１１５号の開示は、参照により、特にこのような重合方法を説明する目的のために組み込まれる。このプロセスは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−結合を有するポリマーを形成する。Ｒ８は、出発物質として使用されるジカルボン酸が、重要な天然に存在する代謝産物または高度に生体適合性の化合物のいずれかであるように選択することができる。したがって、出発物質の脂肪族ジカルボン酸には、クレブスサイクルとして公知の細胞呼吸経路の中間体ジカルボン酸が含まれる。ジカルボン酸にはα−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸およびオキサロ酢酸が含まれる（それぞれ、Ｒ８は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）−であり得る）。
さらに別の天然に存在する脂肪族ジカルボン酸はアジピン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）４−である）であり、ビートジュース中に見出される。さらに別の生体適合性脂肪族ジカルボン酸はセバシン酸（Ｒ８が−（ＣＨ２）８−である）であり、これは広範囲に研究されており、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−無水セバシン酸のＬａｕｒｅｎｃｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２４，１４６３−８１（１９９０）による臨床評価の一部として非毒性であることが判明している。
他の生体適合性脂肪族ジカルボン酸には、シュウ酸（Ｒ８は結合である）、マロン酸（Ｒ８は−ＣＨ２−である）、グルタル酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）３−である）、ピメリン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）５−である）、スベリン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）６−である）、およびアゼライン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）７−である）が挙げられる。したがって、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここで包括的にｎは０と８との間である。適切な芳香族ジカルボン酸は、テレフタル酸、イソフタル酸、およびビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンなどのビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンである。
好ましいポリマーは、本明細書に記載の反復単位、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｅ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩｂ）、および式（ＸＶＩｃ）により表される反復単位の群から選択される反復単位を含む。好ましいポリマーは、ジカルボン酸、デスアミノチロシル−チロシンおよびポリ（アルキレングリコール）のハロゲン化（例えば、ヨウ素化または臭素化）された誘導体から選択される構造単位の誘導体の組み合わせを含有することができ、これらは、ステントを含む医療用デバイスの製造へのその使用に一致する望ましい物理機械的および物理化学的特性を示す。例えば、本発明の好ましい実施形態に従って記載されたステントは、（ａ）従来のＸ線透視法で見えるように十分に放射線不透過性であり、（ｂ）動脈または周囲の組織内の医学的に関連するレベルの半径方向の圧縮をサポートするのに十分な強度であり、および／または（ｃ）異なる期間、または治療薬の溶出のためのステントの存在を必要とする一連の用途のニーズを考慮して調整することができる望ましい再吸収プロファイルを有する。
例えば、本発明の好ましい一実施形態によれば、均一なポリマー、コポリマーおよびそれらのブレンドを含む、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを含む医療用デバイスが開示され、該ポリマーは、１以上の反復単位式（ＸＶ）：
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、ｙ１、ｙ２、Ｌ、ＢおよびＡ１は、それぞれ独立して上記定義の通りであり；ならびに
ａ、ｂおよびｃは、０〜１の範囲であり、正規化された合計はａ＋ｂ＋ｃ＝１である）
の１または複数の反復単位を含む。
好ましくは、式（ＸＶ）のＸ１、Ｘ２、ｙ１およびｙ２は、Ｘ１およびＸ２が、ポリマーを放射線不透過性にするのに有効な量で存在するように選択される。例えば、一実施形態において、式（ＸＶ）のｙ１とｙ２の和は少なくとも１である。別の実施形態において、式（ＸＶ）のＢは、脂肪族直鎖または分枝のジオールまたはポリ（アルキレングリコール）単位である。
好ましいコポリマーの例には、以下の式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）のものが含まれる：
上記の式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）に示される特定の例のそれぞれにおいて、個々の例のハロゲン化部分はデスアミノチロシン（ＤＡＴ）を含む。芳香族環のハロゲン化は、下記の実施例に記載されるように、および米国特許第６，４７５，４７７号に詳細に記載された従来の方法によって達成することができ、特にモノマーをハロゲン化する方法を説明する目的で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいポリマーは、得られるポリマーを放射線不透過性にするために十分にハロゲン化されており、例えば、本明細書に記載の式のいずれかのｙ１およびｙ２は、独立して０，１，２，３または４であってもよい。芳香族環のハロゲン化が好ましい。一実施形態において、ｙ１とｙ２の和は少なくとも１である。ポリマー中の種々の他の基、例えばチロソール部分もハロゲン化されていてもよい。
本明細書中の本発明の態様は、上記の式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）のいずれかまたはすべてにおいて、デスアミノチロシン（ＤＡＴ）基の１つまたは複数を、別のヒドロキシ−アリールカルボン酸、例えば４−ヒドロキシ安息香酸（ＨＢＡ）またはその異性体と置換することができる。ハロゲン化ＨＢＡの場合、上記のようにハロゲン化の別のスキームを用いることができる。
驚くべきことに、鎖間水素結合の減少が期待される反復単位中のアミド結合のエステル結合との置換後、さまざまな実施形態において、得られるポリマーはより高いガラス温度および溶融温度を有することが発見されている。チロソール由来のモノマーから調製された種々のポリマーが半結晶性であり、高強度の用途に適した機械的強度を有することも観察された。
その他の好ましい実施形態
本発明の一態様は、式（ＸＶＩＩＩ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーに関する：
（式中、
ｊおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜６から選択される整数であり、ただし、ｊおよびｋが両方とも０ではなく；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり、ｙ１およびｙ２はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は、酸素（−Ｏ−）、−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｒ４ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｌ４は、結合、および場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
Ｌ５は、結合および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑ２は、出現ごとに独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または隣接するＱが存在する場合、２つの隣接するＱ２は二重結合を形成するか、またはＺ２と隣接するＱ２とが二重結合を形成し；
Ｚ２は水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであるか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成し；
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、非水素基は３０個までの炭素原子を含有し、ヘテロアルキル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）；ならびに
Ａ１は、
からなる群から選択される
（式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、ならびに
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される））。
生体適合性ポリマーの一実施形態において、Ｌ１は酸素であり、Ｌ４は結合であり、式（ＸＶＩＩＩａ）の反復単位を提供する：
生体適合性ポリマーの一実施形態において、Ｌ１は酸素であり、Ｌ４は結合であり、Ｑ２は水素であり、式（ＸＶＩＩＩｂ）の反復単位を提供する：
生体適合性ポリマーの一実施形態において、Ｌ５は結合であり、式（ＸＶＩＩＩｃ）の反復単位を提供する：
生体適合性ポリマーの一実施形態において、ｊ＝ｋ＝１であり、Ｌ１は酸素であり、Ｌ４およびＬ５はそれぞれ結合であり、Ｑ２およびＺ２はそれぞれ水素であり、式（ＸＶＩＩＩｄ）の反復単位を提供する：
式（ＸＶＩＩＩ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーの一実施形態は、チロソール反復単位をさらに含み、式（ＸＶＩＩＩｅ）によって特徴付けられる：
式（ＸＶＩＩＩ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーの一実施形態は、チロソール反復単位をさらに含み、式（ＸＶＩＩＩｆ）によって特徴付けられる。
式（ＸＶＩＩＩ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーの一実施形態は、ｐ−ヒドロキシベンゾイルチロソール反復単位をさらに含み、式（ＸＶＩＩＩｇ）によって特徴付けられる：
式（ＸＶＩＩＩ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーの一実施形態は、α−ヒドロキシ酸反復単位をさらに含み、式（ＸＶＩＩＩｈ）によって特徴付けられる：
（式中、Ｒ１５＝ＨまたはＣＨ３であり、ｒ＝１〜約３００である）。
式（ＸＶＩＩＩ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーの一実施形態は、ヨウ素化チロソール反復単位をさらに含み、式（ＸＶＩＩＩｉ）によって特徴付けられる：
本発明の関連する態様は、式（ＸＩＸ）の反復単位を含む生体適合性ポリマーに関する：
（式中、
ｊおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜６から選択される整数であり、ただし、ｊおよびｋが両方とも０ではなく；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり、ｙ１およびｙ２はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は、酸素（−Ｏ−）、−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｒ４ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｌ４は、結合、および場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）から選択され；
Ｌ５は、結合および−ＣＨ２−から選択され；
Ｑ２は、出現ごとに独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または隣接するＱが存在する場合、２つの隣接するＱ２は二重結合を形成するか、またはＺ２と隣接するＱ２とが二重結合を形成し；
Ｚ２は水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであるか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成する
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、非水素基は３０個までの炭素原子を含有し、ヘテロアルキル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する））。
生体適合性ポリマーの一実施形態において、Ｌ１は酸素であり、Ｌ４は結合であり、式（ＸＩＸａ）の反復単位を提供する：
生体適合性ポリマーの一実施形態において、Ｌ１は酸素であり、Ｌ４は結合であり、Ｑ２は水素であり、式（ＸＩＸｂ）の反復単位を提供する：
生体適合性ポリマーの一実施形態において、Ｌ５は結合であり、式（ＸＩＸｃ）の反復単位を提供する：
生体適合性ポリマーの一実施形態において、ｊ＝ｋ＝１であり、Ｌ１は酸素であり、Ｌ４およびＬ５はそれぞれ結合であり、Ｑ２およびＺ２はそれぞれ水素であり、式（ＸＩＸｄ）の反復単位を提供する：
式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位を含む上記ポリマーのいくつかの実施形態において、反復単位のフェニル基はパラ位にフェノール性酸素を有する。式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位を含むポリマーのいくつかの実施形態において、Ｌ４は結合であり、Ｌ１は酸素であり、Ｑ２およびＺ２は両方とも水素である。式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位を含むポリマーのいくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２はヨウ素であり、ｙ１およびｙ２の少なくとも１つはゼロではない。式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位を含むポリマーのいくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２はヨウ素であり、ｙ１およびｙ２の少なくとも１つは２であり、該反復単位のフェニル基は、パラ位にフェノール性酸素を有する。
式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位を含むポリマーのいくつかの実施形態において、該ポリマーはポリカーボネートであり、場合によりヨウ素化チロソールの反復単位をさらに含む。
いくつかの実施形態において、上記の生体適合性コポリマーのいずれかは、さらに、式：
のチロソール反復単位を含む
（式中、Ａ１は、
からなる群から選択され、
Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニルおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される）。いくつかの実施形態において、上記の生体適合性コポリマーのいずれかは、式：
（式中、Ｒ１５はＨまたはＣＨ３であり、ｒは１〜約３００であり、Ａ１は上記の通りである）
の反復単位をさらに含む。
いくつかの実施形態において、上記の生体適合性コポリマーのいずれかは、式：
のマクロマーとのブロックコポリマーであることを特徴とする（式中、Ｂは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｐ−Ｏ）ｑ−または−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ）ｑ−であり；
ｐは１〜約６の範囲の整数であり、ｑは約５〜約３０００であり、ならびに
Ａ１は上記の通りである）。
いくつかの実施形態において、上記の生体適合性コポリマーのいずれかは、式：
のｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル反復単位をさらに含む（式中、Ｘ１はＢｒおよびＩから選択され、ｙ１＝０、１または２である）。
本発明の別の態様は、場合によりヨウ素化されたチロシンまたは場合によりヨウ素化されたチロシンエステル反復単位と、ＨＢＡ（ヒドロキシベンゾイド酸（ｂｅｎｚｏｉｄ ａｃｉｄ））、モノヨウ素化ＨＢＡおよびジヨウ素化ＨＢＡからなる群から選択される第２の反復単位とを含む生体適合性ポリウレタンに関する。
本発明の別の態様は、式（ＸＸ）を有するジフェノールモノマー化合物に関する：
（式中、
ｊおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜６から選択される整数であり、ただし、ｊおよびｋが両方とも０ではなく；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり、ｙ１およびｙ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は、酸素（−Ｏ−）、−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｒ４ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択される）から選択され；
Ｌ４は、結合、および場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）から選択され；
Ｌ５は、結合および−ＣＨ２−から選択され；
Ｑ２は、出現ごとに独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または隣接するＱが存在する場合、２つの隣接するＱ２は二重結合を形成するか、またはＺ２と隣接するＱ２とが二重結合を形成し；
Ｚ２は水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであるか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成する
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、非水素基は３０個までの炭素原子を含有し、ヘテロアルキル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する））。
ジフェノール化合物の一実施形態において、フェノール性ヒドロキシ基はパラ位にあり、式（ＸＸａ）を有するジフェノール化合物を提供する：
ジフェノール化合物の一実施形態において、Ｌ５は結合である。ジフェノール化合物の一実施形態において、Ｌ４およびＬ５はそれぞれ結合であり、Ｌ１は酸素であり、Ｚ２は水素であり、Ｑ２は水素である。ジフェノール化合物の一実施形態において、Ｌ４およびＬ５はそれぞれ結合であり、Ｌ１は酸素であり、Ｚ２は水素であり、Ｑ２は水素であり、ｋ＝ｊ＝１である。ジフェノール化合物の一実施形態において、Ｌ４およびＬ５はそれぞれ結合であり、Ｌ１は酸素であり、Ｑ２およびＺ２は両方とも水素であり、ｋ＝ｊ＝１であり、Ｘ１およびＸ２はヨウ素であり、ｙ１およびｙ２の少なくとも１つはゼロではない。
上記の生体適合性ポリマーのいずれか、および少なくとも１つの医薬として許容される担体、添加剤または賦形剤を含むポリマー組成物を調製することができる。いくつかの実施形態において、ポリマー組成物は、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位の１または複数を含有するポリマーを含む。
医療用デバイスは、上記の生体適合性ポリマーのいずれかから製造することができる。いくつかの実施形態において、医療用デバイスは、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位の１または複数を含有する生体適合性ポリマーを含む。医療用デバイスは、生体適合性ポリマーに組み込まれた生物学的に活性な化合物をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な化合物は、化学療法剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、医療用デバイスはステントである。好ましくは、ステントは、上記の生体適合性ポリマーの任意の１または複数を含み、特に式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄ）の反復単位の１または複数を含む生体適合性ポリマーのうちの１または複数を含む。
モノマーおよびポリマーの合成
本明細書に記載のポリマー（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｅ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩｂ）、式（ＸＶＩｃ）、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩａ−ｉ）、（ＸＩＸ）および（ＸＩＸａ−ｄにより表される反復単位の群から選択される反復単位を含むポリマーを含む）は、当技術分野において公知のさまざまな従来の反応により合成することができる。
例えば、触媒としてＤＰＴＳを用いるカルボジイミド媒介直接ポリエステル化で、ジフェノールモノマー化合物を脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応させて、脂肪族または芳香族ポリアリレートを形成することができる。ポリアリレートを形成する重合に適したジカルボン酸の例は、式（ＸＶＩＩ）の構造を有する：
（式中、脂肪族ポリアリレートについては、Ｒ１４は、１８個までの炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含有する飽和および不飽和の、置換および非置換のアルキレンまたはアルキルアリーレン基から選択される。芳香族ポリアリレートについては、Ｒ１４は１８個までの炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を含有するアリーレン基から選択される）。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｒ８についての上記定義の通りである。
Ｒ１４は、好ましくは、出発物質として使用されるジカルボン酸が、重要な天然に存在する代謝産物または高度に生体適合性の化合物のいずれかであるように選択される。好ましい脂肪族ジカルボン酸出発物質の例は、本明細書中の他の場所に記載されている。
ポリアリレートはまた、縮合剤としてアリールスルホニルクロライドを使用するＨｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，２１，３２３３−９（１９８３）により開示された方法によって、縮合剤としてジフェニルクロロホスフェートを使用するＨｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，２１，３２４１−７（１９８３）のプロセスによって、縮合剤として塩化チオニルおよびピリジンを使用するＨｉｇａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，２４，９７−１０２（１９８６）のプロセスによって、または塩化チオニルおよびトリエチルアミンを使用するＥｌｉａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８２，６８１−６（１９８１）のプロセスによって調製することができる。好ましいポリエステル化手順は、縮合剤としてカルボジイミドカップリング試薬および特別に設計された触媒ＤＰＴＳを利用するＭｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．，２３，６５−７０（１９９０）により開示された方法である。
特に好ましいポリエステル化技術は、過剰のカルボジイミドカップリング試薬を利用するＭｏｏｒｅの方法の改変である。この技術は、Ｍｏｏｒｅにより得られるものより大きな分子量を有する脂肪族ポリアリレートを生成する傾向がある。本質的に、ペプチド化学においてカップリング試薬として一般的に使用される任意のカルボジイミドは、好ましいポリエステル化プロセスにおいて縮合剤として使用することができる。このようなカルボジイミドは周知であり、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４）に開示されており、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２’−モルホリノエチル）カルボジイミド−メト−ｐ−トルエンスルホネート、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−３’−ジメチル−アミノプロピル−カルボジイミド塩酸塩、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドメチオジド、Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩などが挙げられる。好ましいカルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミドである。
エステル化反応混合物は、一般に、ジフェノールとジカルボン酸の溶媒中で、正確に等モル量のジフェノールとジカルボン酸とを接触させることによって形成することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、四塩化炭素およびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。ポリエステル化反応を開始する前に、必ずしもすべての試薬を完全な溶液にする必要はないが、デスアミノチロシルチロシンエチルエステルおよびコハク酸のような難溶性のモノマーの重合は、溶媒の量を増加させると、典型的にはより分子量の大きいポリマーが得られる。反応混合物を穏やかに加熱して、反応物質の部分的な溶解を助けることもできる。
ポリアリレートは、合成ポリマーの分野で一般的に使用されている公知の方法によって後処理して単離することができ、すべて組織適合性モノマーから誘導される、有益な物理的および化学的性質を有するさまざまな有用な物品を製造することができる。有用な物品は、押出成形、圧縮成形、射出成形などの従来のポリマー成形技術によって成形することができる。ポリアリレートから調製された成形品は、とりわけ、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有用である。このような用途としては、血管移植片およびステント、骨接合板、縫合糸、埋め込み型センサ、外科的癒着防止のための障壁、埋め込み型薬物送達デバイスおよび他の治療助剤および既知の期間内に無害に分解する物品としての成形品の使用が挙げられる。
合成スキーム１〜４は、式（Ｉ）の反復単位を含有するポリマーの製造に有用な種々のタイプのフェノールモノマーの調製を例示する。当業者には、これらの合成スキームが、上記定義の−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−ＣＯＯＲ７および／または−ＣＯＮＲｘＲｙなどのペンダント側鎖を含有するフェノールモノマーの調製に容易に適合できることが理解されよう。
スキーム１
スキーム２
スキーム３
スキーム４
当業者には理解されるように、スキーム３に示すように、チロソールまたは類似体とホスゲンまたはトリホスゲンとの反応は、用いる反応条件に応じて、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）基により連結された３タイプの二量体（すなわち、「ヘッド−ヘッド」、「テール−テール」および「ヘッド−テール」）の混合物、および／または対応するポリマーを生じることがある。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、実施例１７に例示するように、制御された条件下でこれらの特異的二量体およびポリマーの調製を提供する。
合成スキーム１〜１０において、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１、ｙ２、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ８は、上記定義の通りである。本明細書に記載のモノマーおよびポリマーのさまざまな実施形態において、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルなどである。当業者には、表された構造が対称的である場合に、変数（例えば、それぞれＸ１およびＸ２、ならびにｙ１およびｙ２）が本明細書に提供されるさまざまな式およびスキームにおいて交換可能に使用され得る範囲が理解されよう。したがって、Ｘ１（およびＸ２）はハロゲンであってよく、出現ごとに独立して、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素から選択することができる。好ましくは、ハロゲンは、ヨウ素または臭素である。ハロゲン化は、当技術分野で公知の従来の反応によって行うことができる。例えば、ヨウ素化は、銅塩の存在下で、ＫＩ、ＩＣｌ、ＩＦ、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨードエートまたはＩ２で処理することによってアリール環に対して実施することができる。同様に、鉄などの触媒の存在下で、臭素で処理することにより、アリール環に対して臭素化を行うことができる。他の臭素化試薬としては、ＨＯＢｒおよびブロモアミドが挙げられる。上記の合成スキームは、例示目的で単純化されている。当業者に公知の類似の合成戦略、例えばスキーム５を使用して、多くの変種を得ることができる：
スキーム５
酸とアルコールとのカップリングはまた、当技術分野で公知の従来の反応によっても実施することができる。反応物質の活性化には、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔなどを含む標準的なカップリング試薬を使用することができる。これらのポリマーの合成例は、以下の合成スキーム６〜９に例示されている：
スキーム６
スキーム７
スキーム８
スキーム９
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリマーはリンを含有する。これらのポリマーの汎用性は、の反応の多様性が知られているリン原子の汎用性から生じると思われる。その結合は、３ｐ軌道または種々の３ｓ−３ｐハイブリッドを伴うことができ、アクセス可能な軌道のためにｓｐｄハイブリッドも可能である。したがって、ポリ（ホスホエステル）の物理化学的特性は、Ｒ基またはＲ’基のいずれかを変化させることによって容易に変化させることができる。ポリマーの生分解性は、主として、ポリマー主鎖中の生理学的に不安定なホスホエステル結合に起因する。主鎖または側鎖を操作することにより、広範囲の生分解速度が達成可能である。
当業者には理解されるように、モノマーが重合のための２つの同等または類似の反応性官能基を有する非対称構造を有する場合、形成されるポリマーは主にランダムな順序でモノマー単位を含有すると思われる。このような例としては、上記のスキーム６〜９に例示される重合反応が挙げられるが、これに限定されない。
以下の合成スキーム１０〜１１は、それぞれポリ（ホスホネート）およびポリ（ホスフェート）の合成を例示する。
スキーム１０
スキーム１１
スキーム１０〜１３において、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｘ１、Ｘ２、ｙ１、ｙ２、Ｌ、Ｒ９およびＲ１０は上記定義の通りである。例えば、ポリ（ホスフェート）は、以下の合成スキーム１２に従って、ホスホ二塩素酸塩とジオールとの間の脱塩酸により調製することができる。
スキーム１２
ポリ（ホスホネート）は、適切に置換された二塩化物とジオールとの間の同様の縮合によって調製することができる。
ポリ（ホスファイト）は、グリコールから二段階縮合反応で調製することができる。２０％モル過剰のジメチルホスファイトをグリコールとの反応に使用して、続いてオリゴマー中のメトキシホスホニル末端基を高温で除去することが好ましい。溶融重縮合の利点は、溶媒および多量の他の添加剤の使用を回避し、したがって精製をより直接的にすることである。適度に高分子量のポリマーを提供することもできる。重合は溶液中で行うこともできる。クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの塩素化有機溶媒を使用することができる。高分子量を達成するために、溶液重合は、好ましくは等モル量の反応物質、より好ましくは化学量論量の酸受容体またはルイス酸型触媒の存在下で行われる。有用な酸受容体としては、ピリジンまたはトリエチルアミンのような第３級アミンが挙げられる。有用なルイス酸型触媒の例としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが挙げられる。生成物は、非溶媒中で沈殿させることによって溶液から単離することができ、酸性水溶液、例えば希ＨＣｌで洗浄するなど、当業者に公知の従来技術によって精製されることによって塩酸塩を除去することができる。
合成スキーム１３に示すように、ハロゲン化フェノールモノマーを重合してポリイミノカーボネートを形成することもできる。
スキーム１３
ハロゲン化ＨＢＡを含むジフェノールエステルモノマー。
Ｉ２ＤＡＴをＩ２チロソールＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴと反応させて四ヨウ素化ジフェノールエステルを生成するスキーム１の例とは異なり、３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｉ２ＨＢＡ）のカップリングを介してヨウ素化ジフェノールモノマー種を生成するための従来の方法は、ＤＡＴと比較して芳香族酸部分の反応性が異なるために問題があり、ほとんど未反応の出発物質が残る。
または、ＨＢＡのエステル化を達成するため、より高い温度などのより積極的な反応条件を使用すると、および／または硫酸触媒を用いてトルエン中で還流させると、より多くのエステル化が生じるが、環のかなりの脱ヨウ素化が生じる。この理由のために、スキーム１４ａおよび１４ｂは、２段階プロセスを介して四ヨウ素化ジフェノールエステル（または他のハロゲンの組み合わせ）を生成するためのプロセスを示す。
スキーム１４ａは、４−ヒドロキシ安息香酸とチロソールとの反応による非ハロゲン化ジフェノールエステルモノマーの生成を示す。使用される方法は、例えば４−ヒドロキシ安息香酸（ＨＢＡ）をチロソールと共に、４−トルエンスルホン酸一水和物および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中で、還流下で加熱する工程を含み得る。別の方法はフィッシャー合成を含み、触媒量の硫酸とトルエンを用いて還流下で加熱する工程を含み得る。生成物は、４−ヒドロキシ安息香酸のチロソールエステル、またはチロシル（４−ヒドロキシベンゾエート）（本明細書ではＢＴｙと略記する）である。
スキーム１４ａ
スキーム１４ｂは、チロシル（４−ヒドロキシベンゾエート）のジフェノールの構成環をヨウ素化する反応によるハロゲン化ジフェノールエステルモノマーの生成を示しており、例えばこの反応は、硫酸の存在下でヨウ素を用いてエタノール中で行うことができ、水性Ｈ２Ｏ２またはヨウ素酸カリウムが酸化剤として使用される。生成物は、３，５−ジヨードチロシル（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）ベンゾエートである。
スキーム１４ｂ
ポリイミノカーボネートはポリカーボネートに構造的に関連している。ポリイミノカーボネートは、典型的にはポリカーボネート中のカルボニル酸素が占める場所にイミノ基を有する。したがって、ポリイミノカーボネートは、式：
による結合を有する。
イミノカーボネート結合の包含は、ポリマーにかなりの程度の加水分解不安定性を付与することがある。ポリイミノカーボネートは、対応するポリカーボネートに似た望ましい機械的特性を有する。
本明細書に記載の出発物質は、市販されており、公知であるか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。さらに、本明細書に記載されていない出発物質も、市販されており、公知であるか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
出発物質は、対応する置換基を有する所望の生成物を最終的に得るために、適切な置換基を有していてもよい。または、置換基を合成の任意の点で加えて、対応する置換基を有する所望の生成物を最終的に得ることができる。
本明細書に例示される合成スキームは、好ましい実施形態の化合物を調製するために使用され得る方法を示している。当業者には、多くの異なる合成反応スキームを用いて、好ましい実施形態の化合物を合成できることが理解されよう。さらに、当業者には、多くの異なる溶媒、カップリング剤および反応条件を合成反応に用いて、同等の結果を得られることが理解されよう。
当業者には、順序の変更が理解され、さらに、好ましい実施形態の化合物を作製するために、表記の類似の反応または上記のプロセスに適切に使用することができる公知の他の反応に由来する適切な反応条件の変更が認識されよう。
好ましい実施形態の化合物の調製のための本明細書に記載の方法において、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によってよく認識されており、したがって、適切な保護基の使用は本明細書においてスキームのプロセスに必然的に含まれるが、このような基は明確に例示されていなくてもよい。このような適切な保護基の導入および除去は、有機化学の分野において周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９９を参照されたい。
本明細書に記載の反応の生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の手段によって単離することができる。
本明細書に記載の化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的当量の化合物と反応させることによって調製することができる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、チロソール−生体活性部分を有するポリ（エーテルカーボネート）を含む。デスアミノチロシル−チロシンジペプチドを塩化メチレン中のＰＥＧと組み合わせ、ホスゲンをトルエン中の溶液として添加することができる。反応は約９分で完了すると思われる。いくつかの実施形態において、この反応は１〜６０分間行われる。一実施形態において、ポリマーは、ポリ（チロシンカーボネート）ペンダント生体活性部分基を含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、主鎖中に生体活性部分を有するポリ（エーテルカーボネート）チロシン−ジオールコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ペンダント生体活性部分を有するポリ（エーテルカーボネート）チロシン−ジオールコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ（エーテルエステル）チロシン−生体活性部分−二酸コポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ（イミノカーボネート）チロシン−生体活性部分−コポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ペンダントＰＥＧ基を有するポリ（イモノチロシン）を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載のポリマーおよび／またはポリマー組成物を含む医療用デバイスを提供する。例えば、一実施形態は、本明細書に記載のポリマー組成物を含むステントを提供する。別の実施形態は、ステントを体内管腔内に展開する工程を含む、体腔を治療する方法を提供する。これらおよび他の実施形態は、以下にさらに詳細に説明される。
定義
本明細書で使用される用語「生分解性」は、ポリマーが、四年以下（４年以下）の期間に低分子量オリゴマーに変換されるような、生理学的条件下での加水分解または酵素反応のために分子量が低下するポリマーの特性を指す。
本明細書で使用される用語「オリゴマー」は、その分子量が元のポリマーの１０％未満であるポリマーの加水分解生成物を指す。
用語「アルキル」、「アルキレン」および類似の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって、直鎖または分枝炭化水素鎖の完全に飽和した（二重または三重結合を含まない）炭化水素基を指すために使用することができる。例えば、一般式−ＣｎＨ２ｎ＋１の末端アルキル基は、本明細書において「アルキル」基と呼ぶことができるが、例えば、一般式−（ＣＨ２）ｎ−のような連結アルキル基は、本明細書において「アルキレン」基と呼ぶことができる。アルキル基は、１〜５０個の炭素原子を有していてもよい（本明細書に現れるときは、「１〜５０」などの数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば「１〜５０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなり、５０個までの炭素原子を含むことができるが、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基はまた、１〜３０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。これらの化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または類似の名称で表すことができる。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル基は置換されていても、または非置換であってもよい。置換されている場合、置換基はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノならびにこれらの保護された誘導体から個別に独立して選択される１または複数の基である。置換基が「場合により置換された」と記載されているところでは、その置換基は上記の置換基の１つで置換されていてもよい。
「アラルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して連結されたアリール基である。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。アルキルアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
上記のように、アルキル基は、他の基を一緒に連結していてもよく、その文脈においてアルキレン基と呼ぶことができる。したがって、アルキレン基は、その末端の炭素原子を介して分子フラグメントを連結するための結合を形成する、ビラジカルテザリング基である。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
用語「アルケニル」、「アルケニレン」および類似の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって、直鎖または分枝炭化水素鎖中に１または複数の二重結合を含有するアルキルまたはアルキレン基を指すために使用することができる。アルケニル基は、非置換であっても、または置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、特に他のことが示されない限り、アルキル基の置換に関して上に開示したのと同じ基から選択することができる。
「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を有する化学部分であり、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、およびヘテロアリシクリル（環炭素を介して結合している）であり、ｎは０または１である。アミドは、本発明の分子に結合したアミノ酸またはペプチド分子であってよく、それによってプロドラッグを形成してもよい。「アミド結合」は、２つの化学的部分を互いに連結するアミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
本明細書中に開示の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために使用される手順および特定の基は、当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参照元に見出すことができ、当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、炭素環（すべての炭素）環または完全に非局在化されたπ電子系を有する２以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）を指す。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていても、または非置換であってもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノならびにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１または複数の基である置換基によって置き換えられている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを含む、アリール基に縮合した非芳香族環を形成することができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子がヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素、限定するものではないが、窒素、酸素および硫黄で置換されているアルキル基を指す。
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」および類似の用語は、当業者に公知の通常の意味を有し、したがって、アルキル基またはアルキレン基の主鎖中の１または複数の炭素原子が、窒素、硫黄および／または酸素などのヘテロ原子によって置換されている、本明細書に記載のアルキル基またはアルキレン基を指すために使用することができる。同様に、用語「ヘテロアルケニレン」は、アルキル基またはアルキレン基の主鎖中の１または複数の炭素原子が、窒素、硫黄および／または酸素などのヘテロ原子によって置換されている、アルケニルまたはアルケニレン基を指すために使用することができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１または複数の炭素原子がヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素、限定するものではないが、窒素、酸素および硫黄で置換されているアリール基を指す。
便宜上、簡潔にするために、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「アルキルアリール」などの用語は、これらが、モノマーまたはポリマーのいずれかの分子の２つの部分を連結するために機能する場合、対応する連結基を指すために使用することができ、このことは当業者には容易に理解される。すなわち、このような場合、「アルキル」は「アルキレン」と解釈されるべきであり、「アルケニル」は「アルケニレン」と解釈すべきであり、「アリール」は「アリーレン」と解釈すべきである。
「重原子」は、ポリマーに結合した場合、重原子を含有しないポリマーと比較して、イメージング技術によってポリマーを検出しやすくする原子である。多くのポリマーは、水素、炭素、窒素、酸素、ケイ素および硫黄のような比較的原子番号の小さい原子を含有するので、ほとんどの場合、重原子は１７以上の原子番号を有する。好ましい重原子は３５以上の原子番号を有し、臭素、ヨウ素、ビスマス、金、白金、タンタル、タングステンおよびバリウムが挙げられる。
「炭化水素」は、完全に水素と炭素からなる有機化合物である。炭化水素の例としては、非置換アルキル基、非置換アリール基、および非置換アルキルアリール基が挙げられる。炭化水素中のアルキル基、アリール基またはアルキルアリール基への置換は、炭素および／または水素原子のみを含むであろう。
本明細書で使用される場合、用語「マクロマー」、「マクロマー性」および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、マクロマーを他のマクロマーまたはモノマーと共重合させることができるように選択された末端基で官能化されるオリゴマー物質またはポリマー物質を指すために使用することができる。多種多様なマクロマーおよびそれらを作製するための方法は、当業者には公知である。適切なマクロマーの例としては、ヒドロキシ末端キャップ化ポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシ末端キャップ化ポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシ末端キャップ化ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）マクロマー、ヒドロキシ末端キャップ化ポリカプロラクトンマクロマー、ポリ（アルキレンジオール）マクロマー、ヒドロキシ末端キャップ化ポリ（アルキレンオキシド）マクロマーおよびヒドロキシ末端キャップ化ポリジオキサノンマクロマーが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ポリマー」、「ポリマー性」および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがってホモポリマー、コポリマー（例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、グラフトコポリマー）およびそれらの混合物を指すために使用することができる。ポリマーの繰り返し構造単位は、本明細書において反復単位とも呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、用語「分子量」は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、特定の分子量を有するポリマーについてのこの言及は、ダルトンの単位のポリマー分子量への言及として理解されよう。末端基分析（例えば、１Ｈ ＮＭＲによる）および高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ、ゲル浸透クロマトグラフィー、「ＧＰＣ」としても知られている）のような、当業者に公知のさまざまな技術を使用して、ポリマー分子量を決定することができる。ある場合には、ポリマーの分子量は、「数平均」分子量（Ｍｎ）および／または「重量平均」分子量（Ｍｗ）という用語を用いて本明細書にさらに記載されており、これらの用語は両方とも同様にダルトンの単位で表され、当業者に知られている通常の意味を有する。
特に他のことが示されていない限り、置換基が「場合により置換された」とみなされる場合、その置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタン−スルホニル、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から個別に独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献に見出すことができる。
用語「放射線不透過性（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ）」、「放射線−不透過性（ｒａｄｉｏ−ｏｐａｑｕｅ）、「放射線不透過性（ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ）」、「放射線不透過性（ｒａｄｉｏ−ｏｐａｃｉｔｙ）」、「放射線不透過性（ｒａｄｉｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ）」および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、ポリマー組成物へ重原子を組み込み、医療イメージング技術（例えば、Ｘ線および／または蛍光透視法による）を使用して検出しやすくされているポリマー組成物を指すために使用することができる。このような組み込みは、混合によって、例えばバリウム塩または錯体などの放射線不透過性添加剤の有効量を混合することによって、および／またはポリマー組成物中の１または複数のポリマーに有効量の重原子を結合させることによって行うことができる。
特定の構成では、ポリマー組成物は本質的に放射線不透過性であってもよい。用語「本質的に放射線不透過性」は、ポリマーを放射線不透過性にするために十分な数の重原子が共有結合またはイオン結合によって結合されたポリマーを指すために本明細書において使用される。この意味は当業者の理解と一致し、米国特許出願公開第２００６／００２４２６６号を参照されたく、当該特許出願は放射線不透過性ポリマー物質を説明する特定の目的を含む、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
基が「場合により置換された」と記載されている場合はいつでも、その基は非置換であっても、または表記の置換基の１または複数で置換されていてもよい。同様に、「非置換であるか、または置換されている」と記載されるとき、基が置換されている場合、置換基は、１または複数の表記の置換基から選択することができる。
特に他のことが示されていない限り、置換基が「場合により置換された」または「置換された」とみなされる場合、置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノならびにこれらの保護された誘導体から個別に独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい基であることを意味する。同様に、用語「場合により環ハロゲン化された」は、アリールおよび／またはヘテロアリール環上に１または複数の（例えば、１，２，３または４個の）ハロゲン置換基を場合により含有する基を指すために使用することができる。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの文献に見出すことができ、当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１または複数のキラル中心を有する本明細書に記載の化合物のいずれにおいても、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は独立してＲ−配置またはＳ−配置またはそれらの混合物であってもよいことが理解されよう。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体混合物であってもよい。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１または複数の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は、独立してＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解されよう。同様に、すべての互変異性体も含まれることが意図されている。
さまざまなヨウ素化化合物を特定するために、以下の略語が使用される。ＴＥはチロシンエチルエステルを表し、ＤＡＴはデスアミノチロシンを表し、ＤＴＥはデスアミノチロシルチロシンエチルエステルを表す。ＰＴＥは、ヒドロキシ−フェノキシ−１−オキソエチルチロシンエチルエステルを表す。Ｔｙはチロソールを表す。ＤＴＥのホスゲン化によって得られたポリマーは、ポリ（ＤＴＥカーボネート）として表される。略語の前の「Ｉ」は、モノヨウ素化（例えば、ＩＴＥはモノヨウ素化ＴＥを表す）を示し、略語の前のＩ２はジヨウ素化を示す（例えば、Ｉ２ＤＡＴはジヨウ素化ＤＡＴを表す）。ＤＴＥにおいて、「Ｉ」がＤの前にある場合、それはヨウ素がＤＡＴにあることを意味し、「Ｉ」がＤの後にある場合、それはチロシン環にヨウ素があることを意味する（例えばＤＩ２ＴＥはチロシン環に２個のヨウ素原子を有するＤＴＥを表す）。以下の図は、この命名法をさらに例示している。
ヨウ素化ＤＴＥモノマーの一般構造
ＩＤＴＥ：Ｘ１ａ＝Ｉ、Ｘ１ｂ＝Ｈ、Ｘ２ａ＝Ｈ、Ｘ２ｂ＝Ｈ
Ｉ２ＤＴＥ：Ｘ１ａ＝Ｉ、Ｘ１ｂ＝Ｉ、Ｘ２ａ＝Ｈ、Ｘ２ｂ＝Ｈ
ＤＩ２ＴＥ：Ｘ１ａ＝Ｈ、Ｘ１ｂ＝Ｈ、Ｘ２ａ＝Ｉ、Ｘ２ｂ＝Ｉ
ＩＤＩＴＥ：Ｘ１ａ＝Ｉ、Ｘ１ｂ＝Ｈ、Ｘ２ａ＝Ｉ、Ｘ２ｂ＝Ｈ
本明細書で使用される場合、最も一般的な形態において、「ＨＢＡ」という略語は、ヒドロキシ安息香酸として知られているヒドロキシ−アリールカルボン酸部分のいずれかまたはすべてを指すことができ、モノヒドロキシ安息香酸の異なる異性体が３つあることわかっており：４−ヒドロキシ安息香酸（パラ−ヒドロキシ安息香酸、場合によってはＰＨＢＡと略記する）、３−ヒドロキシ安息香酸（メタ−ヒドロキシ安息香酸）および２−ヒドロキシ安息香酸（オルト−ヒドロキシ安息香酸またはサリチル酸）である。当業者には、各異性体の任意のさまざまな化学的および生物学的特性を正当に認識して、これらのいずれか１種が、ヒドロキシ安息香酸に関して本明細書に記載されている一般的なモノマーおよびポリマーの概念のさまざまなものに含まれていてもよいことが理解されよう。しかし、本明細書においてヒドロキシ安息香酸の最も典型的に好ましい例としては、４−ヒドロキシ安息香酸異性体が挙げられる。この理由から、特に他のことが示されない限り、ヒドロキシ安息香酸またはＨＢＡという用語は、本明細書において一般に、３つの可能な異性体の中の好ましい例として４−ヒドロキシ安息香酸を指しうる。
ＰＴＥ、ＰＴＨ、ＩＰＴＥ、Ｉ２ＰＴＥ、ＰＩ２ＴＥなどの場合、ＤＡＴ−ＣＨ２ＣＨ２−基は−ＯＣＨ２−で置き換えられる。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に他のことが示されない限り、それらの一般的な使用法、認識された略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＰ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２））に従う。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン原子」は、元素の周期表の第７欄の放射安定原子のいずれか１つ、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、臭素およびヨウ素が好ましい。
「エステル」という用語は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を有する化学部分であり、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、およびヘテロアリシクリル（環炭素を介して結合している）であり、ｎは０または１である。「エステル結合」は、２つの化学的部分を互いに連結するエステル基である。
本明細書で使用される場合、用語「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」は、本発明の化合物が天然の状態で通常会合している他の異種の化合物を実質的に含まない本明細書に開示の化合物を指し、したがって、本発明の化合物が、所与の試料の質量の少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、または２０重量％、および最も好ましくは少なくとも５０重量％または７５重量％を構成することを指す。
本明細書に記載のポリマーは、均質ポリマーとして、コポリマーとして、および／またはポリマーブレンドとして、本発明の好ましい態様に従って使用することができることが理解されよう。したがって、例えば、式（Ｉ）のポリマーに対する言及は、ホモポリマー、コポリマーまたはブレンドであり得る式（Ｉ）の反復単位を含むポリマーに対する言及であると理解されよう。同様に、別の例として、式（Ｉａ）のポリマーに対する言及は、ホモポリマー、コポリマーまたはブレンドであり得る式（Ｉａ）の反復単位を含むポリマーに対する言及であると理解されよう。
本発明者らは、いかなる特定の操作理論にも拘束されることを望まないが、本発明者らは、本発明の医療用デバイスに関連する特性の有益な組み合わせが、該デバイスを作製する式（Ｉａ）のポリマーの特定の特性に少なくとも部分的に起因すると考えている。
本発明の好ましい実施形態により開示された生体吸収性の、本質的に放射線不透過性のステントは、例えばカテーテルを介した送達を一般に含む伝統的な用途においてみられるように、血管を一時的に治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される、少なくとも１つの臭素またはヨウ素置換芳香族環を有する十分量のモノマー開始物質から調製されたポリマー、例えば米国特許第６，４７５，４７７号の開示、ならびに同じ継続中で共同所有の米国特許出願第１０／５９２，２０２号の開示に従って調製された放射線不透過性ジフェノール化合物から調製されるポリマーは放射線不透過性であり、当該文献両方の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明のヨウ素化および臭素化ジフェノールモノマーは、他のポリマー生体材料用の放射線不透過性、生体適合性非毒性添加剤として使用することもできる。
本発明の臭素およびヨウ素置換芳香族モノマーは、過度の実験をすることなく本明細書で提供される指針を考慮すれば、当業者が容易に実施できる周知のヨウ素化および臭素化技術によって調製することができる。いくつかの実施形態において、本発明のハロゲン化芳香族モノマーを製造するハロゲン化芳香族化合物は、典型的には、オルト指向ハロゲン化を経て調製される。用語「オルト指向」は、フェノキシアルコール基に対するハロゲン原子の配向を示すために本明細書において使用される。
本明細書に記載のポリマーは、ペンダント遊離カルボン酸基を有する式（ＩＩＩ）のモノマーを重合することによって調製されるポリマーを含む。しかし、ペンダント遊離カルボン酸基を有するポリマーを、ペンダント遊離カルボン酸基を有する対応モノマーから遊離カルボン酸基とコモノマーとの交差反応なしに重合することは不可能である。したがって、ペンダント遊離カルボン酸基を有する本発明によるポリマーは、本発明のベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルモノマーのホモポリマーおよびコポリマーから調製される。
ベンジルエステルホモポリマーおよびコポリマーは、同時係属中で共同所有の米国特許第６，１２０，４９１号明細書に開示されているパラジウム触媒水素化分解法によるベンジル基の選択的除去により、対応する遊離カルボン酸ホモポリマーおよびコポリマーに変換することができ、当該特許は参照により本明細書に組み込まれる。
ｔｅｒｔ−ブチルエステルホモポリマーおよびコポリマーは、上記で参照した米国特許出願第１０／５９２，２０２号明細書に開示されているアシドリシス（ａｃｉｄｏｌｙｉｓ）法によるｔｅｒｔ−ブチル基の選択的除去により、対応する遊離カルボン酸ホモポリマーおよびコポリマーに変換することができ、当該特許は参照により本明細書に組み込まれる。
重合後、本発明の好ましい実施形態によるポリマーの適切な後処理は、合成ポリマーの分野で一般的に使用されているさまざまな公知の方法のいずれかによって達成され、すべて組織適合性モノマーから誘導される有益な物理的および化学的性質を有するさまざまな有用な物品を製造することができる。有用な物品は、押出成形、圧縮成形、射出成形、溶剤キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸、これらの２つ以上の組み合わせなどの従来のポリマー成形技術によって成形することができる。ポリマーから調製された成形品は、とりわけ、医療用インプラント用途のための分解可能な生体材料として有用である。このような用途としては、血管グラフトおよびステントとしての成形品の使用が挙げられる。
本発明によるポリマーはまた、公知の方法に従って本発明のジフェノール化合物から調製することができるポリエーテル、ポリウレタン、ポリ（カルバメート）、ポリ（チオカーボネート）、ポリ（カルボジチオネート）およびポリ（チオカルバメート）を含む。
本発明のポリマーとポリ（アルキレンオキシド）とのランダムコポリマーまたはブロックコポリマーは、米国特許第５，６５８，９９５号に開示の方法に従って調製することができ、その開示もまた参照により組み込まれる。ポリ（アルキレンオキシド）は、好ましくは、典型的には約１０，０００／単位未満の分子量を有するポリ（エチレングリコール）ブロック／単位である。より典型的には、ポリ（エチレングリコール）ブロック／単位は、約４０００／単位未満の分子量を有する。分子量は、好ましくは約１０００〜約２０００／単位の間である。
または、本発明のポリマーのブロックコポリマーは、以下の式を有するポリ（アルキレンオキシド）マクロマーを含む：
（式中、Ｂは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｐ−Ｏ）ｑ−または−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ）ｑ−であり；
ｐは１〜約６、好ましくは１〜３の範囲の整数、より好ましくは２であり；
ｑは約５〜約３０００、好ましくは約１０〜約３００、より好ましくは約２０〜約２００、さらにより好ましくは約５０〜約１００であり；
Ａ１は、
からなる群から選択される
（式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、ならびにＲ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される））。
ブロックコポリマー中のポリ（エチレングリコール）単位のモル分率は、ゼロより大きく１未満であり、典型的には包括的にゼロより大きく約０．５以下である。より好ましくは、モル分率は約０．２５未満であり、さらに好ましくは約０．１未満である。より好ましいバリエーションにおいて、モル分率は、約０．００１より大きく約０．０８まで、最も好ましくは約０．０２５と約０．０３５の間で変化し得る。
特に他のことが示されない限り、本明細書に報告されるモル分率は、ポリマー中のポリ（アルキレングリコール）および非グリコール単位の総モル量に基づく。
重合後、本発明の好ましい実施形態によるポリマーの適切な後処理は、合成ポリマーの分野で一般的に使用されているさまざまな公知の方法のいずれかによって達成され、すべて組織適合性モノマーから誘導される有益な物理的および化学的性質を有するさまざまな有用な物品を製造することができる。有用な物品は、ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶融解温度を上回る場合に押出および射出成形のような従来のポリマー熱成形技術によって成形することができ、または圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸などの従来の非熱技術も使用することができる。２つ以上の方法の組み合わせを使用することができる。ポリマーから調製された成形品は、とりわけ、医療用インプラント用途のための分解可能な生体材料として有用である。
当業者は、可変基の適切な選択により、上記化合物の実施形態が、デスアミノチロシルチロシン（ＤＡＴ）またはヒドロキシフェニルアルケン酸などのヒドロキシフェニル−アルカン酸となり得ることを認識するであろう。式ＨＸ３-Ｄ１-Ｘ４Ｈの化合物がジオールである場合、２つの化合物は、以下に一般的に例示するように酸触媒フィッシャーエステル化反応で反応させることができる：
この反応は可逆的であるので、反応混合物から水を除去すると、平衡は右に移行する。水分除去は、通常、共沸蒸留によって達成されるが、当技術分野で公知の他の技術も同様に使用することができる。共沸蒸留が望ましい場合、反応に使用される溶媒は、水と共沸混合物を形成するように注意深く選択されることが好ましい。一般に、トルエン、ヘプタン、クロロホルム、テトラクロルエチレンなどの溶媒が好ましい。
この反応の主な利点は、第１級および第２級アルコールが酸触媒下でカルボン酸とエステルを形成するが、フェノール性ヒドロキシ基はこれらの条件下では反応しないことである。したがって、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（ＤＡＴ）および３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｉ２ＤＡＴ）などの特定の化合物のカルボン酸基は第１級または第２級アルコールと反応するが、フェノール基は無傷のままである。前述の例は、上記のスキーム４に概略的に例示されており、さらに合成スキーム１５に従う。
スキーム１５
スキーム１５において、Ｘは上記定義のＲ４ａであってよい。本明細書に記載のポリマー組成物はまた、ポリエーテル、ポリエステル、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステルおよびポリホスファジンを含む。当業者は、本明細書で提供される指針によって知らされた慣習的な実験を用いて、これらのポリマーを調製することができる。ポリエステル（特にポリ（エステルアミド））は、米国特許第５，２１６，１１５号に開示のプロセスにより調製することができ、この開示は参照により本明細書に組み込まれ、特にこのようなプロセスを説明する目的で記載されている。ポリイミノカーボネートは、米国特許第４，９８０，４４９号に開示のプロセスにより調製することができ、この開示は参照により本明細書に組み込まれ、特にこのようなプロセスを説明する目的で記載されている。ポリエーテルは、米国特許第６，６０２，４９７号に開示のプロセスにより調製することができ、この開示は参照により本明細書に組み込まれ、特にこのようなプロセスを説明する目的で記載されている。
医学的使用
組織適合性モノマーから好ましく誘導される、本明細書に記載のポリマー組成物のさまざまな実施形態を使用して、有益な物理的および化学的性質を有するさまざまな有用な物品を製造することができる。有用な物品は、ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶融解温度を上回る場合に押出および射出成形のような従来のポリマー熱成形技術によって成形することができ、または圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸などの従来の非熱技術も使用することができる。２つ以上の方法の組み合わせを使用することができる。ポリマーから調製された成形品は、とりわけ、医療用インプラント用途のための生体適合性、生分解性および／または生体吸収性の生体材料として有用である。
一実施形態において、医療用デバイスはステントである。ステントは、多くの異なるタイプの形態を含み得ることが企図される。例えば、ステントは、拡張可能なステントであり得る。別の実施形態において、ステントは、シートステント、編組ステント、自己拡張ステント、織ステント、変形可能ステント、またはスライド−アンド−ロックステントの形態を有するように構成することもできる。ステント製造プロセスは、レーザ切断、エッチング、機械的切断、または他の方法を介してポリマーの押出シートを切断する工程、および得られた切断部分をステントに組み立てる工程などの二次元製造方法、または固体形態からのデバイスの三次元製造の方法をさらに含む。
特定の他の実施形態において、ポリマーは、本明細書に記載のポリマーまたは金属などの別の材料のいずれかで作製された埋め込み型デバイス、特にステントの表面上のコーティングに形成される。このようなコーティングは、浸漬、スプレーコーティング、これらの組み合わせなどの技術を介してステント上に形成することができる。さらに、ステントは、少なくとも１つの繊維材料、硬化性材料、積層材料および／または織布材料から構成することができる。医療用デバイスはまた、ステントグラフトまたは塞栓療法に使用されるデバイスでもあり得る。
本明細書に記載のポリマーの好ましい実施形態に関連する特性の非常に有益な組み合わせは、これらのポリマーが、ステント以外のさまざまな再吸収性医療用デバイス、特に、好ましくは放射線不透過性、生体適合性であり、さまざまな生体再吸収時間を有する埋め込み型医療用デバイスの製造における使用に十分適していることを意味する。例えば、ポリマーは、他の医療システム、例えば、筋骨格系または整形外科系（例えば、腱、靭帯、骨、軟骨骨格、平滑筋）；神経系（例えば、脊髄、脳、眼、内耳）；呼吸器系（例えば、鼻腔および鼻洞、気管、喉頭、肺）；生殖器系（例えば、男性または女性の生殖器系）；泌尿器系（例えば、腎臓、膀胱、尿道、尿管）；消化器系（例えば、口腔、歯、唾液腺、咽頭、食道、胃、小腸、結腸）；外分泌機能（胆道、胆嚢、肝臓、虫垂、直腸肛門管）；内分泌系（例えば、膵臓／膵島、脳下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および松果体）；造血系（例えば、血液および骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、リンパ管）ならびに外被系（例えば、皮膚、毛髪、爪、汗腺、皮脂腺）に使用するための、治療剤を含む、および含まない再吸収性の埋め込み型デバイス、治療剤を含む、および含まないデバイス構成要素および／またはコーティングへの使用に適切である。
したがって、本明細書に記載のポリマーは、創傷閉鎖デバイス、ヘルニア修復メッシュ、胃ラップバンド、薬物送達インプラント、心臓デバイスの埋め込み用エンベロープ、他の心臓血管用途用のデバイス、胆道ステントなどの非心臓血管ステント、食道ステント、膣ステント、肺−気管／気管支ステントなどの製造に使用することができる。
さらに、再吸収性ポリマーは、埋め込み型の放射線不透過性ディスク、プラグ、および癌組織の切除および臓器切除などの組織切除の領域を追跡するために使用される他のデバイス、ならびに創傷閉鎖、組織の骨および／または軟骨への付着、出血（ホメオスタシス）の停止、卵管結紮、外科的癒着防止などへの使用に適したステープルおよびクリップの製造における使用に適している。出願人はまた、本明細書に記載のポリマーの好ましい実施形態が、医療用デバイス、特に埋め込み型医療用デバイス用のさまざまなコーティングの製造における使用に適していることを認識した。
さらに、いくつかの好ましい実施形態において、本ポリマーは、前十字靭帯（ＡＣＬ）、回旋腱板／回旋筋カップ（ｒｏｔａｔｏｒ ｃｕｐ）、および他の骨格変形の補正、予防、再建および修復を含む用途における使用のための、例えば、放射線不透過性生分解性スクリュー（干渉スクリュー）、放射線不透過性生分解性縫合アンカーなどを含むさまざまな再吸収性矯正装置の製造に有利に使用することができる。
本明細書に記載のポリマーの好ましい実施形態から有利に形成され得る他のデバイスとしては、組織工学で使用するためのデバイスが挙げられる。適切な再吸収可能なデバイスの例としては、組織工学の足場および移植片（例えば、血管移植片、神経再生に使用される移植片またはインプラント）が挙げられる。再吸収性ポリマーはまた、内傷の閉鎖に使用するための有効なさまざまなデバイスを形成するために使用することができる。例えば、さまざまな外科手術、美容用途、および心臓創傷閉鎖に使用するための生分解性の再吸収性の縫合糸、クリップ、ステープル、有刺またはメッシュ縫合糸、埋め込み型臓器支持体などを形成することができる。
歯科用に有用なさまざまなデバイスは、本明細書に記載の実施形態に従って有利に形成することができる。例えば、ガイドされた組織再生、義歯装着者の歯槽堤置換、および上顎−顔面骨の再生のためのデバイスは、外科医または歯科医が、このようなインプラントの配置および連続機能を単純なＸ線イメージングによって確認できるように、放射線不透過性であることにより利益を得ることができる。
本明細書に記載のポリマーの好ましい実施形態はまた、腫瘍および血管奇形、例えば子宮筋腫、腫瘍を治療するための一時的および治療的な制限または血液供給の遮断（すなわち、化学塞栓療法）、出血（例えば、出血を伴う外傷時）および動静脈奇形、瘻孔および動脈瘤のための、カテーテルまたはシリンジを用いて送達される生体吸収性の本質的に放射線不透過性のポリマー性動脈塞栓療法製品の製造にも有用である。本明細書に記載のポリマーが使用され得る塞栓療法製品および製造方法の詳細は、米国特許出願公開第２００５０１０６１１９号に開示され、特にこのような製品および方法を説明する目的でその開示が参照により組み込まれる。塞栓療法治療法は、その性質により全身性ではなく局所的なものであり、製品は、送達および治療の蛍光透視による監視を可能にするために、本明細書に記載の放射線不透過性ポリマーから製造されることが好ましい。
本明細書に記載のポリマーは、広範な種類の治療剤送達デバイスの製造においてさらに有用である。このようなデバイスは、例えば、医薬品（すなわち、薬物）を含む治療剤、および／または生体分子、遺伝物質、および処理された生物学的物質などを含む先に定義された生物剤とともに使用するように適合されてもよい。癌、血管内の問題、歯の問題、肥満、感染症などの治療における治療薬送達のためのデバイスを含む、治療剤を身体に送達することができる任意の数の輸送系を作製することができる。
ポリマー材料を含む医療用デバイスは、意図された用途に応じて、１または複数の追加の成分、例えば、可塑剤、充填剤、結晶化核形成剤、防腐剤、安定剤、光活性化剤などを含むことができる。例えば、一実施形態において、医療用デバイスは、有効量の少なくとも１種の治療剤および／または磁気共鳴増強剤を含む。好ましい治療剤の非限定的な例としては、化学療法剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤は、ポリマー材料と同時投与することができる。好ましい実施形態において、治療剤の少なくとも一部は、ポリマー材料内に含有される。別の実施形態において、治療剤の少なくとも一部は、医療用デバイスの表面のコーティング内に含有される。
好ましい化学療法剤の非限定的な例としては、タキサン、タキシニン、タキソール、パクリタキセル、ジオキソルビシン、シスプラチン、アドリアマイシンおよびブレオマイシンが挙げられる。好ましい非ステロイド系抗炎症化合物の非限定的な例としては、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｘｃｏｘｉｂ）、セレコキシブおよびバルデコキシブ）が挙げられる。好ましいステロイド系抗炎症化合物の非限定的な例としては、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンが挙げられる。１または複数の治療剤を含む混合物を使用してもよい。好ましい磁気共鳴増強剤の非限定的な例としては、炭酸ガドリニウム、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、およびこれらの混合物などのガドリニウム塩が挙げられる。
医療用デバイス中に存在する追加の成分の量は、好ましくは、意図される用途に有効であるように選択される。例えば、治療剤は、好ましくは、医療用デバイスが投与または埋め込まれた患者において所望の治療効果を達成するのに有効な量で医療用デバイス中に存在する。このような量は、日常的な実験によって決定することができる。特定の実施形態において、所望の治療効果は生物学的応答である。一実施形態において、医療用デバイス内の治療剤は、少なくとも１つの生物学的応答、好ましくは血栓症、細胞接着、細胞増殖、炎症細胞の誘引、マトリックスタンパク質の沈着、血栓症の阻害、細胞接着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症細胞の阻害、およびマトリックスタンパク質の沈着の阻害からなる群から選択される生物学的応答を促進するように選択される。医療用デバイス中の磁気共鳴増強剤の量は、放射線イメージングを容易にするのに有効な量であることが好ましく、日常的な実験によって決定することができる。
本明細書で使用する用語「医薬品」は、特定の生理的（代謝）反応を刺激する疾患の緩和、治療または予防を意図した物質を包含する。本明細書で使用される用語「生物学的薬剤」は、生体系において構造的および／または機能的活性を保有する任意の物質を包含し、限定するものではないが、臓器、組織または細胞に基づく誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、天然、および組換えおよび合成起源の、任意の配列およびサイズの核酸（動物、植物、微生物およびウイルス）、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、癌遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖類、脂質、リポソーム、または他の細胞成分もしくは細胞小器官、例えば受容体およびリガンドが挙げられる。さらに、本明細書で使用される用語「生物学的薬剤」は、ウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分または誘導体、アレルゲン産物もしくは類似の産物、またはアルスフェナミンまたはヒトの疾患または損傷を予防、治療もしくは治癒に適用可能なその誘導体（または任意の３価有機ヒ素化合物）（公衆衛生法（４２ＵＳＣ２６２（ａ））のセクション３５１（ａ）に基づく）。さらに、用語「生物学的薬剤」は、１）本明細書で使用される「生体分子」、天然または組換えの生物、抗体、組織または細胞株より産生され、精製された生物学的に活性なペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、もしくは核酸またはこのような分子の合成類似体を包含する；２）本明細書において使用される「遺伝物質」、核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）のいずれか）、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節遺伝子、オペレータ遺伝子、遺伝子相補体、ゲノム、遺伝コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソーム染色体外遺伝要素、細胞質遺伝子、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異、遺伝子配列、エクソン、イントロンを包含する；および３）本明細書で使用される「処理された生物製剤」、操作された細胞、組織または器官など、を含むことができる。治療剤としてはまた、ビタミンまたはミネラル物質または他の天然成分を挙げることができる。
血管系内に配置されたデバイス、例えばステントの場合、治療剤の量は、好ましくは、再狭窄または血栓症を抑制するために、またはステント留置された組織の他の状態に影響を及ぼす、例えば不安定プラークの治癒および／または破裂の予防、内皮化の刺激に十分な量である。（１または複数種の）薬剤は、本発明の好ましい実施形態に従って、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、および脂質低下剤、コレステロール改変剤、抗血栓剤および抗血小板剤からなる群から選択することができる。ステントのいくつかの好ましい実施形態において、治療剤は、該薬剤がポリマーと混合されるか、または当業者に公知の他の手段によって混合され、ステント内に含まれる。ステントの他の好ましい実施形態において、治療剤は、ステント表面上のポリマーコーティングから送達される。別の好ましい変形において、治療剤はポリマーコーティングを用いずに送達される。ステントの他の好ましい実施形態において、治療剤は、ステントの少なくとも１つの領域または１つの表面から送達される。治療剤は、ステントの少なくとも一部分において治療剤の送達に使用されるポリマーまたは担体に化学的に結合されてもよく、および／または治療剤は、ステント本体の少なくとも一部を構成するポリマーに化学的に結合されてもよい。好ましい一実施形態において、複数の治療剤を送達することができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載された前述のデバイスのいずれかは、（その任意の他の機能性に加えて）治療薬送達デバイスとしての使用に適合させることができる。治療剤、例えば生物学的または医薬として活性および／または受動的な薬剤が、ポリマーマトリックス内に物理的に包埋もしくは分散されているか、または本明細書に記載のポリマーと物理的に混合された、制御された治療薬送達システムを調製することができる。制御された治療剤送達システムはまた、生体吸収性ステントデバイス（本明細書に記載のポリマーの少なくとも１つを含む）のような埋め込み型医療用デバイスの表面に、コーティングとしてこれらポリマーを使用することなく治療薬を直接適用することによって、またはコーティングのための他のポリマーまたは物質の使用によって調製することができる。
さらに治療剤送達化合物が、送達されるべき治療剤を、当業者に周知の従来の技術を用いて本明細書に記載のポリマーと物理的にブレンドすることによって形成することができる。この治療剤送達の実施形態について、ポリマーが治療剤の共有結合のためのペンダント基を有することは必須ではない。
治療剤を含有する本明細書に記載のポリマー組成物は、それらがポリマーコンジュゲートの形態であるかポリマーと治療剤の物理的混合物の形態であるかにかかわらず、局所送達が望ましい用途、ならびに全身送達が望ましい状況に適している。ポリマーコンジュゲートおよび物理的混合物は、本質的に慣用であり当業者に周知の手順によって、それを必要とする患者の体内に埋め込むことができる。
ポリアリレートはまた、予測可能な制御放出時間内に薬理学的または生物学的に活性な薬剤を放出するように分解する薬物送達インプラントに形成することができる。このような制御された薬物送達システムは、ペンダント側鎖としてポリマー鎖に活性薬剤を組み込むことによって、またはペンダント側鎖を架橋して、活性剤が物理的に埋め込まれた、または分散されたポリマーマトリックスを形成することによって調製することができる。制御された薬物送達システムインプラントは、ポリアリレートを生物学的または薬理学的に活性な薬剤と物理的に混合することによっても形成することができる。前述の手順は、本質的に従来のものであり、当業者に周知である。
生物学的または薬理学的に活性な薬剤がポリマーマトリックス中に物理的に埋め込まれた、もしくは分散されているか、またはポリアリレート、と物理的に混合されている制御された薬物送達システムについては、適切な生物学的もしくは薬理学的活性薬剤は、原則として、長期にわたって繰り返し投与されなければならない任意の活性薬剤を含む。
本明細書に記載の放射線不透過性の生体吸収性ポリマーを治療剤送達用途に使用する利点は、治療剤の放出のモニタリングの容易性および埋め込み型治療薬送達システムの存在である。ポリマーマトリックスの放射線不透過性は、共有結合したハロゲン置換基に起因するため、放射線不透過性のレベルは、埋め込み後の任意の所与の時点でインプラント部位に依然として存在する分解性治療剤送達マトリックスの残量に直接関係する。好ましい実施形態において、分解性治療薬送達システムからの治療薬放出速度は、ポリマー再吸収速速度と相関する。このような好ましい実施形態において、放射線不透過性の残存度の直接的定量測定により、担当医に、埋め込まれた治療薬送達システムからの治療薬放出のレベルをモニターする方法が提供される。
本明細書の以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様を例示する。特に他のことが示されない限り、すべての部およびパーセンテージはモルパーセントであり、特に他のことが示されない限り、すべての温度は摂氏温度である。すべての溶媒はＨＰＬＣグレードであり、他のすべての試薬は、分析グレードであり、特に他のことが示されない限り、受け取ったまま使用した。
実施例
すべての試薬は市販の供給源から純粋な形態で購入し、受け取ったまま使用した。溶媒は「ＨＰＬＣ」または「ＡＣＳ試薬」グレードであった。
概して、ジフェノールモノマーを、溶媒のクロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン中の触媒量の４−トルエンスルホン酸と共に還流することによって、チロソールとフェノール酸（例えば、デスアミノチロシン、３，５−ジヨードデスアミノチロシンまたはジカルボン酸（０．５当量））とのフィッシャーエステル化によって調製した。改変ディーン・スターク・トラップを使用して、形成された水を除去した。純粋な形態または適切な混合物としてのジフェノールモノマーを、トリホスゲンを用いて対応するポリカーボネートに重合させた。ポリマーをフィルムに圧縮成形した。フィルムの機械的特性を試験したところ、全体として高いモジュラス、引張強度および破断伸びを示した。さらなる詳細を、以下に提供する。
［実施例１Ａ］
４−ヒドロキシフェネチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（ＤＴｙ）および関連するジフェノールモノマーの合成
オーバーヘッドスターラ、および水より重質の溶媒のための改変ディーン・スターク・トラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のチロソール、１３ｇ（７８ｍｍｏｌ）のデスアミノチロシン（ＤＡＴ）、０．６５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を添加した。水冷還流冷却器を改変ディーン・スターク・トラップの上に置き、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流した。反応は、ＤＣＥより上の改変ディーン・スターク・トラップに約１．４ｍＬの水が回収され、水の回収が本質的に停止するまで続けた（約４時間の還流）。反応混合物を室温に冷却し、粗生成物が灰白色結晶性固体として沈殿したら、これを１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１００ｍＬずつ５％重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、有機層を濃縮し、ヘキサンで沈殿させた。得られた白色結晶性固体を濾過により回収し、２５℃の真空オーブン中で乾燥させた。生成物を、元素分析、ＨＰＬＣ、および１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けた。
同様の手順を用いて、４’−（ヒドロキシフェネチル）−４−ヒドロキシフェニルアセテート（ＨＰＴｙ、Ｌ１＝Ｌ４＝結合、ｍ＝２、ｎ＝１、ｙ１＝ｙ２＝０である式（Ｖ）の化合物）を、デスアミノチロシンを４−ヒドロキシフェニル酢酸で置換することによって調製した。生成物を、ｈｐｌｃおよび１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられた。
同様の手順を用いて、４−ヒドロキシフェネチル２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アセテート（Ｌ１＝結合、Ｌ４＝−Ｏ−、ｍ＝２、ｎ＝１、ｙ１＝ｙ２＝０である式（Ｖ）の化合物）を、デスアミノチロシンを２−（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸で置換することによって調製した。同様の結果が得られる。
類似の手順を用いて、下記の構造（Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｘ１＝１、ｙ１＝２、ｙ２＝０である式（ＶＩ）の化合物）を有するモノマーを、Ｎ−アセチルチロシンが１，２−ジクロロエタンよりも可溶性である溶媒または溶媒混合物を使用して、Ｎ−アセチルチロシンとジヨードチロソールとを反応させることによって調製した。同様の結果が得られる。
類似の手順を用いて、下記の構造（Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ｙ１＝ｙ２＝０である式（ＶＩ）の化合物）を有するモノマーを、Ｎ−アセチルチロシンが１，２−ジクロロエタンよりも可溶性である溶媒または溶媒混合物を使用して、Ｎ−アセチルチロシンとチロソールとを反応させることによって調製した。同様の結果が得られる。
［実施例１Ｂ］
４−ヒドロキシ安息香酸（チロシル（４−ヒドロキシ−ベンゾエート）、ＢＴｙ）のチロソールエステルの合成
ディーン・スターク・トラップおよびオーバーヘッドスターラを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６９．０ｇ（０．５ｍｏｌ）のヒドロキシ安息香酸、６６．３ｇ（０．４９ｍｏｌ）のチロソールおよび０．２ｇのＳｂ２Ｏ３を添加する。フラスコを、オーバーヘッドスターラで撹拌しながら２１０℃に維持した油浴中で加熱する。固体混合物は溶融して透明液体となり、反応水は蒸留され、ディーン・スターク・トラップに回収される。水が止まると反応が停止した。反応混合物を室温に冷却した。固体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致する。生成物を再結晶により精製する。
［実施例２Ａ］
４−ヒドロキシフェネチル３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−プロパノエート（Ｉ２ＤＴｙ）および関連化合物の合成
オーバーヘッドスターラ、および水より重質の溶媒のための改変ディーン・スターク・トラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、３４．５ｇ（０．２５０ｍｏｌ）のチロソール、１０２ｇ（０．２４４ｍｏｌ）の３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロパン酸（Ｉ２ＤＡＴ）、４．７６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および５００ｍＬのＤＣＥを添加した。水冷還流冷却器を改変ディーン・スターク・トラップの上に置き、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流した。反応は、ＤＣＥより上の改変ディーン・スターク・トラップに約４．８ｍＬの水が回収され、水の回収が本質的に停止するまで続けた。反応混合物を室温に冷却させ、粗生成物が灰白色の結晶として沈殿したらこれを乾燥させ、次いで３５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ｔｈｆ）に溶解した。この溶液に、１Ｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液を撹拌しながら加え、１０分間撹拌した後、層分離するまで放置した。最上層を除去し、廃棄した。底層を、５００ｍＬずつ５％重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。Ｉ２ＤＴｙは白色の結晶性固体として沈殿した。これを濾過により単離し、３×５０ｍＬの脱イオン水で洗浄した。生成物を真空下、４０℃において２４時間乾燥させ、元素分析、ＨＰＬＣ、および１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けた。
同様の手順を用いて、４’−ヒドロキシフェネチル−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）アセテート（Ｉ２ＨＰＴｙ）を、Ｉ２ＤＡＴを２−（４−ヒドロキシ−３−５−ジヨードフェニル）酢酸に置換することによって調製し、ｈｐｌｃおよび１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けた。
同様の手順を用いて、４’−ヒドロキシ−３’、５’−ジヨードフェネチル−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロパノエートを、チロソールを４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヨードフェノールに置換することによって調製した。
［実施例２Ｂ］
３’、５’−ジヨードチロシル３，５−ジヨード（４−ヒドロキシベンゾエート）、（Ｉ４ＢＴｙ）の合成
上記のように、ハロゲン化前駆体の反応による、ヒドロキシ安息香酸を含むハロゲン化ジフェノールモノマーの調製は、反応中のハロゲン損失のために問題がある。したがって、ハロゲン化反応において非ハロゲン化ジフェノールＨＢＡ−チロソールエステル前駆体を使用することにより、多重ハロゲン化モノマーが調製される。実施例１Ｂで調製したチロシル（４−ヒドロキシベンゾエート）、（ＢＴｙ）を用いてもよい。
方法１：チロシル（４−ヒドロキシベンゾエート）（６４．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）を９５％エタノール２５０ｍＬと共に加熱し、Ｎ２雰囲気下で、オーバーヘッドスターラを備えた１Ｌの丸底フラスコ中で還流した。固体を部分的に溶解させ、懸濁液にヨウ素１３９．７ｇ（０．５５ｍｏｌ）を加えた。滴下漏斗を通して４４０ｍＬの脱イオン水に溶解した３９ｇ（０．０７ｍｏｌ）のヨウ素酸カリウムを反応混合物に１５分間かけて添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。ピンク色の沈殿物を濾過により単離し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した後、水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。生成物を再結晶により精製した。生成物を、１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、および元素分析によって特徴付けた。
方法２：５００ｍＬのフラスコ中で、１７．１ｇのチロシル（４−ヒドロキシベンゾエート）、３４ｇのヨウ素、１００ｍＬの９５％エタノール、および９ｍＬの硫酸の混合物をマグネチックスターラで撹拌し、水浴を用いて６０℃に加熱した。これに２１ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２水溶液を、滴下漏斗を用いて３０分かけて添加した。３０分間撹拌した後、混合物を冷却し、撹拌しながら４００ｍＬの水に加えた。沈殿物を濾過によって単離し、１００ｍＬずつ酢酸で２回、次いで１００ｍＬずつアセトンで２回洗浄した。生成物を真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。これを、１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、および元素分析によって特徴付けた。
［実施例３］
ジチロシルスクシネートの合成
オーバーヘッドスターラ、および水より重質の溶媒のための改変ディーン・スターク・トラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２５．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のチロソール、９．５６ｇ（０．０８８ｍｏｌ）のコハク酸、３．４４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬのＤＣＥを添加した。水冷還流冷却器を改変ディーン・スターク・トラップの上に置き、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流した。反応は、ＤＣＥより上の改変ディーン・スターク・トラップに約３．２ｍＬの水が回収され、水の回収が本質的に停止するまで続けた。反応混合物を室温に冷却し、撹拌を続けた。沈殿した生成物を濾過により単離し、２×５０ｍＬのＤＣＥで洗浄した。１Ｈ ＮＭＲは残留ＰＴＳＡおよびチロソールを示した。精製のために、固体を、オーバーヘッドスターラを用いて１５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３水溶液と共に３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、３×５０ｍＬの脱イオン水で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃において２４時間乾燥させた。生成物を真空下、４０℃において２４時間乾燥させ、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ分光法によって特徴付けた。
［実施例４］
ジチロシルオキサレートの合成
オーバーヘッドスターラ、および水より重質の溶媒のための改変ディーン・スターク・トラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２５．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のチロソール、８．００ｇ（０．０８８ｍｏｌ）のシュウ酸、３．４４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬの１，２−ＤＣＥ（ジクロロエタン）を添加した。水冷還流冷却器を改変ディーン・スターク・トラップの上に取り付け、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流した。反応は、ＤＣＥより上の改変ディーン・スターク・トラップに約３．２ｍＬの水が回収され、水の回収が本質的に停止するまで続けた。反応混合物を室温に冷却し、撹拌を続けた。沈殿した生成物を濾過により単離し、２×５０ｍＬのＤＣＥで洗浄した。精製のために、固体を、オーバーヘッドスターラを用いて１５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３水溶液と共に３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、３×５０ｍＬのＤＩ（脱イオン）水で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃において２４時間乾燥させた。生成物を真空下、４０℃において２４時間乾燥させ、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ分光法によって特徴付けた。
［実施例５］
トリホスゲンを用いたＤＴｙとＨＰＴｙとの重合
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた５００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、８．０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のＤＴｙ、９．５ｇ（０．１２モル）のピリジン、７０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）を入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（３．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、１００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。上記の洗浄を、さらに１００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を１２０ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で１５０ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において２４時間乾燥させた。このポリマーは１６０ＫｄａのＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量（移動相としてＴＨＦ）を有していた。このポリマーは半結晶質であり、Ｔｇは５１℃であり、Ｔｍは１８１℃であった。２２０℃で圧縮成形すると、急速冷却すると透明であり、ゆっくり冷却すると半透明でなフィルムが得られた。引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びはそれぞれ２１０ｋｓｉ、５ｋｓｉおよび５００％であった。
同様の手順を用いて、ＨＰＴｙ（実施例１に従って得られたような４’−ヒドロキシフェネチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート）を重合して、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量Ｍｗが１４０Ｋｄａ、Ｔｇが５５℃のポリ（ＨＰＴｙカーボネート）を得た。
［実施例６］
トリホスゲンを用いたＩ２ＤＴｙとＩ２ＨＰＴｙとの重合
機械的スターラおよび制御された液体添加装置を備えた５００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、２５ｇ（０．０４６ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、１４．３ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のピリジン、２００ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（５．１ｇ、０．０５２ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を反応フラスコに２〜３時間かけて加えた。添加が完了した後、２５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに２５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を３５０ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で２００ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において２４時間乾燥させた。このポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量１７６Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）１１２℃を有していた。２０５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ２３０ｋｓｉ、９．２ｋｓｉおよび２２０％を示した。同様の手順を用いて、（実施例２に従って得られた）Ｉ２ＨＰＴｙを重合して、ポリ（Ｉ２ＨＰＴｙカーボネート）を得た。
［実施例７］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−１０重量％ＰＥＧ２Ｋカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、９．０ｇ（０．０１７ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、１．０１ｇのＰＥＧ２０００、５．４ｇ（０．０６８ｍｏｌ）のピリジン、および６５ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（２．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、１００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに１００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で１５０ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた。このポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２５０Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）６４℃を有し、２０５℃における圧縮成形により透明なフィルムを得た。降伏点引張応力、引張弾性率および破断伸びはそれぞれ７．１ｋｓｉ、２３５ｋｓｉおよび３５０％であった。
［実施例８］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−５重量％ＰＥＧ２Ｋカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、１０ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、０．５３５ｇのＰＥＧ２０００、５．９ｍｌ（０．０７３ｍｏｌ）のピリジン、および６２ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（２．１ｇ、０．０２１ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、１００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに１００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で１５０ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた。このポリマーはＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２００Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）８４℃を有した。２０５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ２３２ｋｓｉ、８．２ｋｓｉおよび７０％を示した。
［実施例９］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−１０重量％ＰＴＭＣ５Ｋカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、９．０ｇ（０．０１７ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、１．００ｇのＭｎが５０００のポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ５Ｋ）、５．５ｍｌ（０．０６８ｍｏｌ）のピリジン、および６５ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（１．９ｇ、０．０１９ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、１００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに１００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で１５０ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた。このポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２５０Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）１０１℃を有した。２０５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ２０１ｋｓｉ、７．４ｋｓｉおよび１２０％を示した。
［実施例１０］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−５重量％ＰＴＭＣ５Ｋカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、１０ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、０．５３ｇのＰＴＭＣ５Ｋ、５．９ｍｌ（０．０７３ｍｏｌ）のピリジン、および６５ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（２．１ｇ、０．０２１ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、１００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに１００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で１５０ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた。ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２２５Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）１０６℃を有した。２０５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ２６６ｋｓｉ、８．４ｋｓｉおよび１８５％を示した。
［実施例１１］
１，３−プロパンジオールとＩ２ＤＡＴ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ）とのジエステルの合成
オーバーヘッドスターラ、ディーン・スターク・トラップおよび温度計を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、３．０４ｇ（０．０４０ｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール、３３．８ｇ（０．０８１ｍｏｌ）の３，５−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル（Ｉ２ＤＡＴ）、０．７６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸、および２００ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加した。フラスコを、オーバーヘッドスターラで撹拌しながら加熱マントルを用いて、１，２−ジクロロエタンおよび水がディーン・スターク・トラップに蒸留されるよう加熱した。水の回収が停止するまで加熱を続けた（約１．４５ｍＬの水を回収した）。反応混合物を５０℃に冷却し、次いで蒸発乾固させた。残留物にアセトニトリル１７５ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。分離した結晶性固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄した。灰白色の粗生成物を回収し、乾燥させた。
上記で得られた粗製ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ（ＨＰＬＣにより純度９８％）を、２００ｒｐｍのオーバーヘッドスターラを用いて１７５ｍＬのアセトニトリルと共に４時間撹拌した。生成物はほぼ無色の粉末として沈殿し、ＨＰＬＣにより約９８〜９９％の純度を示した。さらなる精製のために、生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、Ｎｏｒｉｔ（１０ｍｇのＮｏｒｉｔ／生成物１ｇ）と共に撹拌した。熱い溶液を濾過してＮｏｒｉｔを除去し、次いで再結晶のために氷水浴で冷却し、無色の粉末が得られ（ＨＰＬＣにより純度＞９９．５％）。生成物を真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。生成物は融点が８８℃（ＤＳＣによる）であり、元素分析および１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。
［実施例１２］
ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−１０重量％チロソールカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、２５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、２．７８ｇ（０．０２０ｍｏｌ）のチロソール、１５．４ｍｌ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および１７０ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（５．４ｇ、０．０５５ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、２００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに２００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で２００ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２００Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）９０℃を有した。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。２０５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力（σ）および破断伸びがそれぞれ２６０ｋｓｉ、９．７ｋｓｉおよび２２０％を示した。同様の手順を用いて、５％および１５％のチロソールとのコポリマーを以下のように調製した：
当業者には理解されるように、トリホスゲンは反応物質ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴとチロソールとの混合物にゆっくりと添加されるので、ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−チロソールカーボネート）生成物は主としてカーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）リンカーを介して連結されたランダムな順序のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソール単位を有するポリマー分子で構成される。すなわち、隣接する２つの単位は、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴとＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴとチロソール、またはチロソールとチロソールを含むことができる。チロソールの非対称構造を考えると、「ヘッド」（すなわち、「フェノキシ」部分）または「テール」（すなわち、「エチレンオキシ」部分）のいずれかを用いて、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ単位と連結させることができる。チロソール自体から形成される任意の２つの隣接する単位は、「ヘッド−ヘッド」、「ヘッド−テール」または「テール−テール」のいずれかの配置にすることができる。この実施例では、理論に拘束されことを意図するものではないが、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴがモル過剰で使用されたので、ポリマー分子は、互いに連結した「チロソール−カーボネート−チロール」単位の長いストリングを大量に含有しないと思われる。一方、反応混合物中のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴに対してチロソールの過剰量が多い場合、チロソールは互いに連結する機会がより多く、このような連結の比較的長いストリングを得ると思われる。
［実施例１３］
ポリ（チロソールカーボネート）
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた５００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、１０ｇ（０．０７３ｍｏｌ）のチロソール、２４ｍｌ（０．２９８ｍｏｌ）のピリジン、２００ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（７．７ｇ、０．０７８ｍｏｌのホスゲン）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、２５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに２５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で２００ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で６０℃において乾燥させた。このポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量１２６Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）５８℃を有した。１９５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ１９１ｋｓｉ、５ｋｓｉおよび４５０％を示した。
［実施例１４］
低分子量ポリ（炭酸チロソール）
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、１０ｇ（０．０７３ｍｏｌ）のチロソール、２２ｍｌ（０．２７７ｍｏｌ）のピリジン、６０ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（７．０ｇ、０．０７１ｍｏｌのホスゲン）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、１００ｍＬの０．２ＭのＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに１００ｍＬずつ０．２ＭのＨＣｌ水溶液で３回繰り返した。次いで、反応混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで１００ｍＬのヘキサンで沈殿させた。得られた粘稠な油を、生成物が固化して白色固体になるまで２００ｍＬの新鮮なヘキサンと共に撹拌した。生成物をガラス皿に移し、真空オーブン中で６０℃において乾燥させた。このポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算のＭｗ７５００ｄａおよびＭｎ５７００ｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）４８℃を有した。この方法を用いて、７５０ｄａ〜４０，０００ｄａの範囲のＭｗを有する多数のオリゴマーおよびポリマーを調製した。
［実施例１５］
マルチブロックポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−１０重量％チロソールカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、２５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、２．７８ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＭｎが５７００ｄａのオリゴ（チロソールカーボネート）、１５．４ｍｌ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および１７０ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（３．３ｇ、０．０５５ ０．０３４ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間撹拌した。粘稠な反応混合物に２００ｍＬの水を加え、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに２００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で２００ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２００Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）９０℃を有した。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。このポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１３で得られたランダムコポリマーとは有意に異なり、チロソール反復単位のブロック性を示している。
［実施例１６］
ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−１０重量％ＤＴｙカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、２５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、２．７８ｇ（０．０１０ｍｏｌ）のＤＴｙ、１５．４ｍｌ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および１７０ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（４．３ｇ、０．０４４ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、２００ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに２００ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを１Ｌの実験用ブレンダー中で２００ｍＬずつＩＰＡと共に２回粉砕した。生成物を真空濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。このポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン換算分子量２００Ｋｄａ（移動相としてＴＨＦ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）９５℃を有した。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。２０５℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、極限引張応力および破断伸びがそれぞれ２８０ｋｓｉ、１０ｋｓｉおよび２００％を示した。
［実施例１７］
チロソールまたは類似体系交互ポリカーボネートの調製
テール−テール、ヘッド−ヘッド、および／またはヘッド−テールの構成の規則的な配列を有する交互ポリマーが開示される。これらのポリマーは、テール−テール、ヘッド−ヘッド、および／またはヘッド−テール構成の特定の順序を有さないランダムポリマーとは明らかに異なる。具体的には、チロソールから誘導されるポリカーボネートは以下に示すような３タイプのカーボネート結合：芳香族−芳香族（ヘッド−ヘッドとも呼ばれる）、混合芳香族−脂肪族（ヘッド−テールとも呼ばれる）、および脂肪族−脂肪族（テール−テールとも呼ばれる）を有する：
Ｈ−Ｈ、Ｈ−ＴまたはＴ−Ｔ主鎖連結のランダム配列を有するポリマーは、主鎖連結の規則的な配列を有するポリマーとは明らかに異なる特性を有することができる。
Ｈ−Ｈ結合とＴ−Ｔ結合との規則的な交互配列を有する交互ポリマーを作製するために、モノマーをそれ自体と反応させて二量体を形成させた。次に、二量体を重合反応に供した。この実施例では、脂肪族ジチロソールカーボネートおよび脂肪族チロソールクロロホルメートをポリカーボネート合成のためのモノマーとして使用した。脂肪族ジチロソールカーボネートは、脂肪族カーボネート結合の柔軟性および立体的な接近可能性のために、酵素切断部位を導入する。反応工程を以下に概説する。
（Ａ）チロソールクロロホルメートの合成
チロソールを、不活性雰囲気下でオーバーヘッドスターラを備えた三首フラスコに入れた。シリンジから無水テトラヒドロフランを加え、混合物を撹拌しながら溶液を得た。溶液を氷／水浴で絶えず冷却した。トリホスゲンを無水テトラヒドロフランに溶解し、反応容器に滴下した。脂肪族チロソールクロロホルメートを１時間かけて得た。ほとんどの溶媒を蒸発させて後処理に備えた。残留物を溶解するために塩化メチレンを添加し、過剰のチロソールを濾別した。溶液を氷／水浴中で冷却した。冷却した脱イオン水を添加して、反応中に蓄積したＨＣｌの大部分を除去した。２つの層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させた後、脂肪族チロソールクロロホルメートを油状物として得た。
（Ｂ）脂肪族ジチロソールカーボネートの合成
脂肪族チロソールクロロホルメート（Ａ）とチロソールとを窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフランに溶解し、氷／水浴で冷却した。１当量のピリジンを、シリンジポンプを用いて１２時間にわたって滴下した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した。有機相を希ＨＣｌで４回、５％（ｗ／ｖ）重炭酸塩水溶液で４回、塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥後、ジチロソールカーボネートが白色固体として得られた。
（Ｃ）交互カーボネート結合配列を有するポリ（チロソールカーボネート）の合成
脂肪族ジチロソールカーボネートを窒素雰囲気下で塩化メチレンに溶解する。トリホスゲンを塩化メチレンに溶解し、反応混合物に滴下する。トリホスゲン添加後、数時間かけてピリジンを反応混合物に滴下する。交互のカーボネート結合配列を有するポリ（チロソールカーボネート）は、標準的な後処理手順によって得られる。
（Ｄ）カーボネート結合制御されたポリチロソールの合成
ジチロソールカーボネート（ｘ当量）およびチロソールカーボネート（ｙ当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却する。ピリジンを工程１において数時間かけて滴下する。次いで、無水テトラヒドロフランに溶解したトリホスゲンを反応混合物に滴下する。制御されたカーボネート結合の組成を有するポリ（チロソールカーボネート）は、標準的な後処理手順によって得られる。
当業者には、本発明の精神から逸脱することなく、多くのさまざまな変更を行うことができることが理解されよう。したがって、本明細書に記載された本発明のさまざまな実施形態は例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを明確に理解されたい。
［実施例１８］
ポリ（ＰｒＤＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−９％チロソール−ｃｏ−１％ＰＥＧ１Ｋカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、４５ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、４．５ｇ（３３ｍｏｌ）のチロソール、０．５ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＰＥＧ１０００、２５ｇ（３２０ｍｍｏｌ）のピリジン、および３０５ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（８．６ｇ、８７ｍｍｏｌのホスゲン）を３２ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、反応混合物を１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物でクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに３５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を５００ｍＬのアセトンで沈殿させた。得られたゲルを５００ｍＬのＩＰＡと共に撹拌し、ゲルが微粒子に分散した。粒子を２回粉砕し、濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーは、Ｍｗ４００Ｋｄａ、ガラス転移温度（Ｔｇ）９２℃を有した。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。１９０℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ２４０ｋｓｉ、９．１ｋｓｉおよび１０６％を示した。
［実施例１９］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−１０％チロソールカーボネート）の調製
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、４５ｇ（０．０８４ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）のチロソール、３５．５ｇ（０．４５ｍｏｌ）のピリジン、および３００ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（１２．３ｇ、０．１２５ｍｏｌのホスゲン）を３２ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、反応混合物を１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物でクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに３５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を６００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを４Ｌの高速ブレンダー中で２回粉砕した。得られた沈殿物を濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーは、Ｍｗ３１８Ｋｄａ、ガラス転移温度（Ｔｇ）１００℃を有した。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。１９０℃での圧縮成形により、均一な透明フィルムを得た。同様の手順を用いて、１５％のチロソールを含むコポリマーを調製した。ポリマーの特性を以下に示す：
［実施例２０］
エチレングリコールを開始剤として使用するＰＬＬＡジオール（ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ）の調製。
２５０ｍＬの丸底フラスコに１．２９ｇ（０．０２ｍｏｌ）のエチレングリコール、１．４４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＳｎ（ＩＩ）オクトエートおよび１４４．１ｇ（１．０ｍｏｌ）のＬ−ラクチドを移した。大きな卵形の撹拌棒をフラスコに導入した。フラスコを窒素の陽圧下に維持し、次いで１１０℃に維持した油浴に浸漬し、１時間加熱した後、ラクチドが融解した。温度を１４０℃に上げ、撹拌しながら４時間加熱した。次いでフラスコを油浴から取り出し、室温に冷却した。フラスコに３５０ｍＬのＤＣＭを加え、一晩撹拌してポリマーを溶解した。ポリマー溶液を１Ｌのヘプタンに撹拌しながらゆっくりと加えた。ポリマーを白色結晶性粉末として沈殿させ、これを濾過により単離した。沈殿物を２５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄して、未反応のラクチドを除去した。生成物を真空オーブン中で４０℃において２４時間乾燥させた。ＤＳＣはＴｇが４７℃であり、融点は１３４℃（５Ｊ／ｇ）および１４８℃（１５．５Ｊ／ｇ）であった。同様に、エチレングリコールの代わりに１，３−プロパンジオールを開始剤として用いてＰｒＤＰＬＬＡＤ７Ｋを調製した。
［実施例２１］
ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−ｃｏ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカーボネート）の調製。
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、３０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、３０ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ、１１．４ｇ（０．１４５ｍｏｌ）のピリジン、および３６０ｍＬのクロロホルムを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た（個の溶液はわずかに濁っていた）。トリホスゲン（３．９６ｇ、０．０４ｍｏｌのホスゲン）を１２ｍＬのクロロホルムに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、反応混合物を１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物でクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに３５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を７００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを４Ｌのブレンダー中で５５０ｍＬと共に２回粉砕した。生成物を濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。得られた５０％ＥＧＰＬＬＡＤポリマーの１９０℃での圧縮成形により、均一な透明フィルムを得た。
同様の手順を用いて、２０％および６５％のＥＧＰＬＬＡＤを含有するコポリマーも調製した。３種のポリマーサンプルの物理的性質を以下に示す。異なる物理的性質を有する他のポリマーは、本明細書で提供されるガイダンスによって知らされる日常の実験、例えばコモノマー含量、ポリマー分子量およびフィルム調製手順の適切な選択によって、調製することができる。
［実施例２２］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカーボネート）の調製。
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、２５ｇ（０．０４６ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、２５ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＥＧＰＬＬＡＤ、１４．８ｇ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および３０５ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（５．１９ｇ、０．０５３ｍｏｌのホスゲン）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、反応混合物を１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物でクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに３５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を６００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを４Ｌの高速ブレンダーで２回粉砕した。得られた沈殿物を濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は１００℃であった。ポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。１９０℃での圧縮成形により、均一な透明フィルムを得た。４５％および６０％のＥＧＰＬＬＡＤを含むコポリマーも、同様の手順を用いて調製し、特徴付けた。ポリマーの特性を以下の表に示す。同様の手順を用いて、Ｉ２ＤＴＥおよびポリグリコリド−ジオール（ＰＧＡＤ）を含むコポリマーを、上記の重合においてＰＬＬＡＤをＰＧＡＤに置き換えることによって調製することができる。
［実施例２３］
ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−５０％ＤＴｙカーボネート）の調製。
機械的スターラおよび液体添加装置を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、２５ｇ（０．０４６ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、２５ｇ（０．０８７ｍｏｌ）のＤＴｙ、４３ｇ（０．５５ｍｏｌ）のピリジン、および３０５ｍＬのＤＣＭを入れ、１５分間撹拌して透明な溶液を得た。トリホスゲン（１４．２ｇ、０．１４３ｍｏｌのホスゲン）を４３ｍＬのＤＣＭに溶解し、この溶液を２〜３時間かけて反応フラスコに導入した。添加が完了した後、反応混合物を１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物でクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。層を分離させた後、上部の水層を除去し、廃棄した。洗浄を、さらに３５０ｍＬずつＤＩ水で２回繰り返した。次いで、反応混合物を６００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを４Ｌの高速ブレンダーで２回粉砕した。得られた沈殿物を濾過により単離し、真空オーブン中で８０℃において乾燥させた。ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は６８℃であった。１７０℃での圧縮成形により均一な透明フィルムを得、引張弾性率、降伏点引張応力および破断伸びがそれぞれ１９５ｋｓｉ、４．３ｋｓｉおよび４７３％を示した。同様の手順を用いて、ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−ｃｏ−２０％ＤＴｙカーボネート）を調製した。
［実施例２４］
（４−（２−ヒドロキシエチル）２，６−ジヨードフェノール）の合成。
チロソールのヨウ素化は、１４０ｍＬの９５％エタノール中の２７．６ｇ（０．２モル）のチロソールに２００ｍＬのＫＩＣｌ２溶液（２Ｍ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌することによって行った。４００ｍＬの水で処理すると、油が分離し、これを１００ｍＬの２％チオ硫酸ナトリウム溶液と共に２時間撹拌した。得られた茶色の固体をエタノールに溶解し、木炭で処理し、濾過した。純粋なジヨードチロソール（４−（２−ヒドロキシエチル）２，６−ジヨードフェノール）が収率６５％で得られ、ｈｐｌｃおよびＮＭＲによって特徴付けた。
［実施例２５］
４−ヒドロキシフェネチル３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−プロパノエートの合成。
オーバーヘッドスターラ、および水より重質の溶媒のための改変ディーン・スターク・トラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のチロソール、３０ｇ（７８ｍｍｏｌ）のデスアミノチロニン、０．６５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を添加した。水冷式還流冷却器を改変ディーン・スターク・トラップの上に置き、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流する。反応は、ＤＣＥより上の改変ディーン・スターク・トラップに約１．４ｍＬの水が回収され、水の回収が本質的に停止するまで続ける（約４時間の還流）。反応混合物を室温に冷却し、粗生成物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１００ｍＬずつ５％重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水した後、有機層を濃縮し、ヘキサンで沈殿させる。得られた白色結晶性固体を濾過により回収し、真空オーブン中で２５℃において乾燥する。生成物は、元素分析、ｈｐｌｃおよび１Ｈ ＮＭＲにより特徴付けられる。
当業者には、本発明の精神から逸脱することなく、多くのさまざまな変更が可能であることが理解されよう。したがって、本明細書に記載された本発明のさまざまな実施形態および実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定する意図のものではない。

Claims (37)

  1. 以下の式の反復単位を含む生体適合性ポリマー：
    （式中、
    ｊおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜６から選択される整数であり、ただし、ｊおよびｋが両方とも０ではなく；
    Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり、ｙ１およびｙ２はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり；
    Ｌ１は、酸素（−Ｏ−）、−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｒ４ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｌ４は、結合、および場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
    Ｌ５は、結合および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
    Ｑ２は、出現ごとに独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または隣接するＱが存在する場合、２つの隣接するＱ２は二重結合を形成するか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成し；
    Ｚ２は水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであるか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成し；
    （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、非水素基は３０個までの炭素原子を含有し、ヘテロアルキル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）；ならびに
    Ａ１は、
    からなる群から選択される
    （式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、ならびに
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される））。
  2. 以下の式の反復単位を含む生体適合性ポリマー：
    （式中、
    ｊおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜６から選択される整数であり、ただし、ｊおよびｋが両方とも０ではなく；
    Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり、ｙ１およびｙ２はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり；
    Ｌ１は、酸素（−Ｏ−）、−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｒ４ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｌ４は、結合、および場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
    Ｌ５は、結合および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
    Ｑ２は、出現ごとに独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または隣接するＱが存在する場合、２つの隣接するＱ２は二重結合を形成するか、またはＺ２と隣接するＱ２とが二重結合を形成し；
    Ｚ２は水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであるか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成する
    （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、非水素基は３０個までの炭素原子を含有し、ヘテロアルキル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する））。
  3. Ｌ１が酸素であり、Ｌ４が結合であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  4. Ｌ１が酸素であり、Ｌ４が結合であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
  5. Ｌ１が酸素であり、Ｌ４が結合であり、ならびにＱ２が水素であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  6. Ｌ１が酸素であり、Ｌ４が結合であり、ならびにＱ２が水素であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
  7. Ｌ５が結合であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  8. Ｌ５が結合であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
  9. 前記反復単位ののフェニル基がパラ位にフェノール性酸素を有する、請求項７または８に記載の生体適合性ポリマー。
  10. Ｌ４が結合であり、Ｌ１が酸素であり、ならびにＱ２およびＺ２が共に水素である、請求項７から９のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー。
  11. ｊ＝ｋ＝１であり、Ｌ１が酸素であり、Ｌ４およびＬ５がそれぞれ結合であり、ならびにＱ２およびＺ２がそれぞれ水素であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  12. ｊ＝ｋ＝１であり、Ｌ１が酸素であり、Ｌ４およびＬ５がそれぞれ結合であり、ならびにＱ２およびＺ２がそれぞれ水素であり、式：
    の反復単位を提供する、請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
  13. Ｘ１およびＸ２がヨウ素であり、ｙ１およびｙ２の少なくとも１つがゼロではない、請求項１１または１２に記載の生体適合性ポリマー。
  14. Ｘ１およびＸ２がヨウ素であり、ｙ１およびｙ２の少なくとも１つが２であり、ならびに前記反復単位のフェニル基がパラ位にフェノール性酸素を有する、請求項１１または１２に記載の生体適合性ポリマー。
  15. 場合によりヨウ素化されたチロソールの第２反復単位をさらに含むポリカーボネートである、請求項１１または１２に記載の生体適合性ポリマー。
  16. 場合によりヨウ素化されたチロシンまたは場合によりヨウ素化されたチロシンエステル反復単位と、ＨＢＡ（ヒドロキシベンゾイド酸（ｂｅｎｚｏｉｄ ａｃｉｄ））、モノヨウ素化ＨＢＡおよびジヨウ素化ＨＢＡからなる群から選択される第２の反復単位とを含む生体適合性ポリウレタン。
  17. 請求項１から１６に記載のポリマーのいずれか１つの反復単位を含み、さらに、式：
    （式中、Ａ１は、
    （式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、ならびに
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニルおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される）からなる群から選択される）のチロソール反復単位を含む生体適合性コポリマー。
  18. 請求項１から１６に記載のポリマーのいずれか１つの反復単位を含み、さらに、式：
    （式中、Ｒ１５はＨまたはＣＨ３であり、ｒは１〜約３００であり、ならびにＡ１は、
    （式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、ならびに
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニルおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される）からなる群から選択される）の反復単位を含む生体適合性コポリマー。
  19. 前記ポリマーが、式：
    （式中、Ｂは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｐ−Ｏ）ｑ−または−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ）ｑ−であり；
    ｐは１〜約６の範囲の整数であり、ｑは約５〜約３０００であり；ならびに
    Ａ１は、
    （式中、Ｒ８は、結合、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレンおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンから選択され、ならびに
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ３０アルケニル、Ｃ２−Ｃ３０アルキニル、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニルおよびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される）からなる群から選択される）のマクロマーを有するブロックコポリマーであることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー。
  20. 請求項１から１６に記載のポリマーのいずれか１つの反復単位を含み、さらに、式：
    （式中、Ｘ１はＢｒおよびＩから選択され、ｙ１＝０、１または２である）のｐ−ヒドロキシベンゾエート反復単位を含む生体適合性コポリマー。
  21. 式：
    を特徴とする請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  22. 式：
    を特徴とする、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  23. 式：
    を特徴とする、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  24. 式：
    （式中、Ｒ１５＝ＨまたはＣＨ３であり、ｒ＝１〜約３００である）
    を特徴とする、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
  25. 式：
    を特徴とする、請求項１５に記載の生体適合性ポリマー。
  26. 以下の式を有するジフェノール化合物：
    （式中、
    ｊおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜６から選択される整数であり、ただし、ｊおよびｋが両方とも０ではなく；
    Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり、ｙ１およびｙ２はそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり；
    Ｌ１は、酸素（−Ｏ−）、−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｒ４ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキレン、Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン、Ｃ６−Ｃ３０アリーレン、Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン、Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン、およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｌ４は、結合、および場合により置換されたフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
    Ｌ５は、結合および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
    Ｑ２は、出現ごとに独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または隣接するＱが存在する場合、２つの隣接するＱ２は二重結合を形成するか、またはＺ２と隣接するＱ２とが二重結合を形成し；
    Ｚ２は水素、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであるか、またはＺ２と隣接するＱ２とは二重結合を形成する
    （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｘおよびＲｙは、出現ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキルアリールからなる群から選択され、非水素基は３０個までの炭素原子を含有し、ヘテロアルキル基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する））。
  27. 前記フェノール性ヒドロキシ基がパラ位にあり、式：
    を有する化合物を提供する、請求項２６に記載のジフェノール化合物。
  28. Ｌ５が結合である、請求項２６または２７に記載のジフェノール化合物。
  29. Ｌ４およびＬ５がそれぞれ結合であり、Ｌ１が酸素であり、Ｚ２が水素であり、ならびにＱ２が水素である、請求項２６または２７に記載のジフェノール化合物。
  30. Ｌ４およびＬ５がそれぞれ結合であり、Ｌ１が酸素であり、Ｚ２が水素であり、Ｑ２が水素であり、ならびにｋ＝ｊ＝１である、請求項２６または２７に記載のジフェノール化合物。
  31. Ｌ４およびＬ５がそれぞれ結合であり、Ｌ１が酸素であり、Ｑ２およびＺ２が両方とも水素であり、ｋ＝ｊ＝１であり、Ｘ１およびＸ２がヨウ素であり、ｙ１およびｙ２の少なくとも１つがゼロではない、請求項２６または２７に記載のジフェノール化合物。
  32. 請求項１から２５のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物。
  33. 請求項１から２５のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマーを含む医療用デバイス。
  34. 前記生体適合性ポリマーに組み込まれた生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項３３に記載の医療用デバイス。
  35. 前記生物学的に活性な化合物が、化学療法剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項３４に記載の医療用デバイス。
  36. ステントである、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
  37. 請求項１から２５のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマーを含むステント。
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